JPS624286A - Novel amino acid derivative - Google Patents
Novel amino acid derivativeInfo
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- JPS624286A JPS624286A JP14359385A JP14359385A JPS624286A JP S624286 A JPS624286 A JP S624286A JP 14359385 A JP14359385 A JP 14359385A JP 14359385 A JP14359385 A JP 14359385A JP S624286 A JPS624286 A JP S624286A
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
(1、発明の名称
〔産業上の利用分野〕
本発明の目的は医薬品として有用な一般式(式中のXは
低級アルコキシカルボニル基またはヒドロキシメチル基
であり、Yは水素原子または水酸基であり、HisはL
−ヒスチジル基であり、nは0または1であり、Zは一
〇−または−NH−であり、Rは炭素数1〜7の直鎮状
または枝分かれ状のアルキル基である)で表される新規
なアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩を提供することである。さらに詳しくいえば、
ヒトレニン(human renin)阻害作用を有し
、経口投与可能な高血圧症の治療剤として有用な前記一
般式で表される新規なアミノ酸誘導体およびそれらの薬
理学的に許容できる酸付加塩を提供することである。Detailed Description of the Invention (1. Title of the Invention [Industrial Application Field] The object of the present invention is to obtain a compound having a general formula (wherein X is a lower alkoxycarbonyl group or a hydroxymethyl group, and Y is a lower alkoxycarbonyl group or a hydroxymethyl group) A hydrogen atom or a hydroxyl group, His is L
- histidyl group, n is 0 or 1, Z is 10- or -NH-, R is a straight or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms) An object of the present invention is to provide novel amino acid derivatives and their pharmacologically acceptable acid addition salts. In more detail,
To provide a novel amino acid derivative represented by the above general formula and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, which has a human renin inhibitory effect and is useful as an orally administrable therapeutic agent for hypertension. It is.
レニンは腎臓の傍系球体細胞から遊離する蛋白分解酵素
である。このものは血漿のα2グロブリン分画中にある
レニン基質と反応し、アンジオテンシンI (ang
iotensin I)を生成させる。生成したアン
ジオテンシンIはアンジオテンシン変換酵素によりアン
ジオテンシンII (angiotensin II
)に変換される。このアンジオテンシン■は血管収縮作
用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリウムや水
の代謝に影響するアルドステロン(aldo−ster
one)を分泌させる高血圧症の一つの因子である。Renin is a proteolytic enzyme released from paraglobular cells of the kidney. This substance reacts with the renin substrate present in the α2 globulin fraction of plasma, and angiotensin I (ang
iotensin I). The generated angiotensin I is converted to angiotensin II by angiotensin converting enzyme.
) is converted to This angiotensin ■ has a vasoconstrictive effect, and also acts on the adrenal cortex, and induces aldosterone (aldo-sterone), which affects sodium and water metabolism.
One of the factors that causes hypertension.
このような、レニンとレニン基質との反応を阻害し、ア
ンジオテンシン■の生成を抑制する化合物は新しい作用
機作による高血圧治療剤として注目されており、その開
発が強く要望されている。Compounds that inhibit the reaction between renin and renin substrates and suppress the production of angiotensin 2 are attracting attention as antihypertensive agents with a new mechanism of action, and their development is strongly desired.
今迄にレーンとレニン基質との反応を阻害、すなわち、
レニン活性阻害作用を有する化合物として、多くのペプ
チド誘導体が知られている(日本特許公告公報昭58−
39149号、日本特許公開公報昭59−110661
号、同昭和59−155345号、同昭59−2278
51号、ヨーロッパ特許公開公報707029号、同7
7028号、同81783号)
これらの特許出願の中で、特に日本特許公開公報昭59
−155345号には一般式
(式中のAは水素原子、フェニル基、10.11−ジヒ
ドロ−5日−ジベンゾ[a、 d ]シクロヘプテニル
基すどであり、Bは一ロー、−CH=CH−1−C)+
2−などで示される結合のいずれかであり、pおよびq
は同じでも異なっていてもよくそれぞれ0または1〜3
の整数であり、Dは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、フェニル基、フェニルアルキル基などであ
り、Eはフェニル基、シクロヘキシル基、イソプロピル
基などであり、HisはL−ヒスチジル基であり、rは
アミノ酸残基、例えば、L−ロイシル基、L−イソロイ
シル基、L−ロイシル−し−フェニルアラニル基、L−
フェニルアラニル−L−フェニルアラニル基、L−アラ
ニル−L−フェニルアラニル基などであり、Gはアミノ
酸C末端の保護基、例えばアミノ基、アルキルアミノ基
、アリルアルキルアミノ基、アルコキシ基などである)
で表されるペプチド誘導体を開示している。Until now, the reaction between lane and renin substrate has been inhibited, i.e.
Many peptide derivatives are known as compounds that inhibit renin activity (Japanese Patent Publication No. 1983-
No. 39149, Japanese Patent Publication No. 59-110661
No., 1982-155345, 1984-2278
No. 51, European Patent Publication No. 707029, No. 7
(No. 7028, No. 81783) Among these patent applications, especially Japanese Patent Publication No. 1983
-155345 has the general formula (A in the formula is a hydrogen atom, a phenyl group, a 10.11-dihydro-5-dibenzo[a, d] cycloheptenyl group, and B is one rho, -CH=CH -1-C)+
2-, etc., and p and q
may be the same or different, each being 0 or 1 to 3
is an integer, D is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a phenyl group, a phenylalkyl group, etc., E is a phenyl group, a cyclohexyl group, an isopropyl group, etc., and His is an L-histidyl group. , r is an amino acid residue, for example, L-leucyl group, L-isoleucyl group, L-leucyl-phenylalanyl group, L-
phenylalanyl-L-phenylalanyl group, L-alanyl-L-phenylalanyl group, etc., and G is a protecting group at the C-terminus of the amino acid, such as an amino group, an alkylamino group, an allylalkylamino group, an alkoxy group, etc. )
Discloses a peptide derivative represented by:
また、日本特許公開公報昭59−227851号には、
一般式
(式中のR’CD−はN−置換アミノ酸のアシル基、例
えばベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボ
ニル基、α−ナフトキシアセチル基、フェニルフチリル
基、3−(3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル)チ
オプロピオニル基、9−フルオレニルメチロキシカルボ
ニル基などでアミン基が置換されたアミノ酸、たとえば
し−フェニルアラニル基、L−トリフトフィル基、し−
チロシル基、L−シスチル基、3−(1−ナフチル)−
し−アラニル基、L−フェニルグリシル基、■−アミノ
ー4−フェニルブチリル基、1,2゜3.4−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン−5−L−カルボ基、またはホル
ミル基であり R3は水素原子、アルキル基、置換基と
して水酸基、メルカプト基、アミ7基、カルバモイル基
、ホルミル基、アリール基または異項環基を有している
置換アルキル基を示す)で表されるペプチド誘導体を開
示している。Also, in Japanese Patent Publication No. 59-227851,
General formula (where R'CD- is an acyl group of an N-substituted amino acid, such as benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, α-naphthoxyacetyl group, phenylphthyryl group, 3-(3-nitro- Amino acids whose amine groups are substituted with 2-pyridinesulfenyl)thiopropionyl groups, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl groups, etc., such as phenylalanyl groups, L-triftphyll groups,
Tyrosyl group, L-cystyl group, 3-(1-naphthyl)-
-alanyl group, L-phenylglycyl group, ■-amino-4-phenylbutyryl group, 1,2゜3.4-tetrahydro-β-carboline-5-L-carbo group, or formyl group, and R3 is Discloses a peptide derivative represented by a hydrogen atom, an alkyl group, or a substituted alkyl group having a hydroxyl group, a mercapto group, an ami7 group, a carbamoyl group, a formyl group, an aryl group, or a heterocyclic group as a substituent. are doing.
前記の特許出願等に開示されている化合物群はほとんど
ポリペプチドでその合成が厄介であり、かつ、体内の蛋
白分解酵素、例えば、キモトリプシ7 (chymot
rypsin)で分解され、経口投与においてはその薬
理効果を発揮することが期待できない。Most of the compounds disclosed in the above-mentioned patent applications are polypeptides, which are difficult to synthesize, and are difficult to synthesize using proteolytic enzymes in the body, such as chymotrypsis 7 (chymotrypsis 7).
rypsin), and cannot be expected to exert its pharmacological effects upon oral administration.
前記一般式(II)で表されるペプチド誘導体はトリま
たはテトラペプチド誘導体であり、他のポリペプチド誘
導体に比べ製造が比較的容易ではあるが、この化合物も
前記の特許出願等に開示されているポリペプチド誘導体
と同様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口投与によって
その薬効を発揮することが期待し難い。The peptide derivative represented by the general formula (II) is a tri- or tetra-peptide derivative, and although it is relatively easy to manufacture compared to other polypeptide derivatives, this compound is also disclosed in the above-mentioned patent application etc. Like polypeptide derivatives, it is unstable to proteolytic enzymes, and it is difficult to expect that it will exhibit its medicinal efficacy when administered orally.
また、前記式(I[)で表される化合物は他のペプチド
誘導体に比べ製造が容易ではあるが、この化合物も前記
の特許出願等に開示されているポリペプチド誘導体と同
様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口投与によってその
薬効を発揮することが期待し難い。Furthermore, although the compound represented by formula (I[) is easier to produce than other peptide derivatives, this compound is also susceptible to proteolytic enzymes like the polypeptide derivatives disclosed in the aforementioned patent applications. On the other hand, it is unstable and it is difficult to expect that it will exhibit its medicinal efficacy when administered orally.
本発明者らはこのような問題を解決すべく種々検討した
結果、前記一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩が比較的簡易
に製造することができ、強いレニン活性阻害作用を示し
、かつ低毒性で経口投与が可能なものであり、前述の問
題点を解決しうるものであることを見出した。As a result of various studies to solve these problems, the present inventors have found that the amino acid derivatives represented by the general formula (I) and their pharmacologically acceptable acid addition salts can be produced relatively easily. It has been found that it has a strong renin activity inhibiting effect, has low toxicity, can be administered orally, and can solve the above-mentioned problems.
(2)発明の構成
〔問題点を解決するための手段および作用〕本発明の前
記一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体およびそれら
の薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−羊レニ
ン基質系およびヒト高レニン血漿で強いレニン活性阻害
作用を示し、さらにキモトリプシン、ペプシンのような
蛋白分解酵素に安定である。また、このものは高レニン
状態のサルにおいて経口または静脈内注入で明らかな降
圧効果を発揮する。(2) Structure of the invention [Means and effects for solving the problems] The amino acid derivatives of the present invention represented by the general formula (I) and their pharmacologically acceptable acid addition salts are human renin-sheep renin. It exhibits a strong renin activity inhibitory effect in substrate systems and human high-renin plasma, and is stable against proteolytic enzymes such as chymotrypsin and pepsin. Additionally, this product exhibits a clear hypotensive effect when injected orally or intravenously in monkeys with high renin status.
このことは本発明の前記一般式(I)で表されるアミノ
酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
が強いレニン活性阻害作用を有し、しかも低毒性で経口
投与可能な高血圧症治療剤として有用であることを示し
ている。This means that the amino acid derivatives of the present invention represented by the general formula (I) and their pharmacologically acceptable acid addition salts have a strong renin activity inhibiting effect, and can be administered orally with low toxicity. It has been shown to be useful as a therapeutic agent.
本発明の前記一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体は
、一般式
(式中のXおよびYは前記と同じ意味を持つ)で表され
る化合物と、一般式
は前記と同じ意味を持つ)で表される化合物とをジフェ
ニルリン酸アジドを用いて縮合させることにより製造す
ることができる。The amino acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a compound represented by the general formula (in which X and Y have the same meanings as above), and the general formula has the same meanings as above. ) using diphenylphosphoric azide.
この反応で出発原料として用いられる前記一般式(rV
)で表されるカルボン酸は文献記載の方法またはその類
似方法によって製造することができる。例えば、1−ナ
フトアルデヒドとコハク酸ジエチルとを反応させて、式
で表される化合物を得、これを水酸化ナトリウムで加水
分解してジカルボン酸とした後、無水酢酸で閉環させて
、式
で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式(■)の
無水コハク酸誘導体に、一般式(式中のXおよびYは前
記と同じ意味を持つ)で表される環状アミンを反応させ
て、式
(式中のXおよびYは前記と同じ意味を持つ)で表され
る化合物を得、これをパラジウム炭素の存在下に水添す
ることにより製造することができる。The general formula (rV
The carboxylic acid represented by ) can be produced by a method described in the literature or a method similar thereto. For example, 1-naphthaldehyde and diethyl succinate are reacted to obtain a compound represented by the formula, which is hydrolyzed with sodium hydroxide to form a dicarboxylic acid, and then ring-closed with acetic anhydride to obtain the compound represented by the formula. The succinic anhydride derivative shown is obtained. This succinic anhydride derivative of formula (■) is reacted with a cyclic amine represented by the general formula (X and Y in the formula have the same meanings as above). It can be produced by obtaining a compound represented by (having the same meaning as ) and hydrogenating this in the presence of palladium on carbon.
また、前記一般式(IV)で表される化合物でXがヒド
ロキシメチル基である化合物、は前記一般式(IV)で
表される化合物でXが低級アルコキシカルボニル基であ
る化合物を適当な還元剤、例えば水酸化ホウ素ナトリウ
ムを用いて還元することによっても製造することができ
る。Furthermore, the compound represented by the above general formula (IV) in which X is a hydroxymethyl group, the compound represented by the above general formula (IV) in which X is a lower alkoxycarbonyl group is treated with a suitable reducing agent. , for example, by reduction using sodium borohydroxide.
本発明の製造方法でもう一方の出発原料として用いられ
る一般式(V)の化合物は、アミン基を適当な保護基で
保護したし一ヒスチジンメチルエステルをメタノール溶
液中ヒドラジンと反応させて一般式
記と同じ意味を持つ)で表される化合物を得る。The compound of the general formula (V) used as the other starting material in the production method of the present invention can be prepared by protecting the amine group with an appropriate protecting group and reacting histidine methyl ester with hydrazine in a methanol solution. ) has the same meaning as ).
この化合物を亜硝酸イソアミルと反応させた後、一般式
(式中のC,n、ZおよびRは前記と同じ意味を持つ)
で表される化合物と反応させ、次いで保護基を離脱させ
ることにより製造することができる。After reacting this compound with isoamyl nitrite, the general formula (C, n, Z and R in the formula have the same meanings as above)
It can be produced by reacting with a compound represented by and then removing the protecting group.
前記一般式(X I )で表される化合物は文献記載の
方法またはその類似方法により製造することができる。The compound represented by the general formula (X I ) can be produced by a method described in the literature or a method similar thereto.
例えば、一般式(XI)の化合物でnが0である化合物
は、ザ ジャーナル オブ オルガニック ケミストリ
ー[J、 Org、’C’4+em、 〕45巻、2
288〜2290ページ(’1980年)に記載された
方法と同様な方法により3−アミノ−2−ヒドロキシ−
5−メチルヘキサン酸を得、これを常法によりエステル
化またはアミド化することにより製造される。For example, a compound of general formula (XI) in which n is 0 is described in The Journal of Organic Chemistry [J, Org, 'C'4+em,] Vol. 45, 2.
3-amino-2-hydroxy- by a method similar to that described on pages 288-2290 ('1980).
It is produced by obtaining 5-methylhexanoic acid and esterifying or amidating it by a conventional method.
また、一般式(XI)の化合物でnが1である化合物は
スタチンまたはN−(tert−ブチル茅キシカルボニ
ル)スタチンを常法によりエステル化また。はアミド化
することにより製造される。Further, the compound of general formula (XI) in which n is 1 can be obtained by esterifying statin or N-(tert-butyloxycarbonyl)statin by a conventional method. is produced by amidation.
本発明の前記一般式(rV)で表される化合物と一般式
(V)で表される化合物との反応は常法に従って行うこ
とができる。本反応を好適に実施するには一般式(I’
V)で表される化合物およびこれと等モルの一般式(V
)で表される化合物とをN。The reaction between the compound represented by the general formula (rV) of the present invention and the compound represented by the general formula (V) can be carried out according to a conventional method. To carry out this reaction suitably, the general formula (I'
A compound represented by V) and an equimolar amount of the general formula (V
) and the compound represented by N.
N−ジメチルホルムアミドに溶解し、これに水冷攪拌下
等モルのジフェニルリン酸アジドおよびトリ本発明の一
般式(I)で表されるアミノ酸誘導体にはし一ヒスチジ
ン部分の不斉炭素を含め5〜6個の不斉炭素があり、個
々の不斉炭素15おける置換基の立体配置により種々の
異性体が存在する。Dissolved in N-dimethylformamide, stirred and cooled with water, and added equimolar amounts of diphenyl phosphoryl azide and the amino acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention, including the asymmetric carbon of the histidine moiety. There are 6 asymmetric carbon atoms, and various isomers exist depending on the configuration of substituents at each asymmetric carbon 15.
これらの不斉炭素における置換基の立体配置は一般式(
I)で表される化合物のもつレニン阻害活性に対し影響
を与えるが、本発明においてはこれらの異性体について
し一ヒスチジン部分以外の不斉炭素の立体配置を特に限
定するものではない。The configuration of substituents at these asymmetric carbon atoms is expressed by the general formula (
Although it affects the renin inhibitory activity of the compound represented by I), the present invention does not particularly limit the configuration of the asymmetric carbon atoms other than the one-histidine moiety regarding these isomers.
本発明の一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体中、一
般式(XI)で表される化合物部分においてアミノ基が
置換されている炭素原子の立体配置はS配置であること
が好ましいが、水酸基が置換されている炭素原子の立体
配置は活性に与える影響が比較的小さく、S配置、R配
置のいずれでもまたその混合物でもよい。In the amino acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention, the configuration of the carbon atom substituted with the amino group in the compound moiety represented by the general formula (XI) is preferably the S configuration, The configuration of the carbon atom on which the hydroxyl group is substituted has a relatively small effect on the activity, and may be either the S configuration or the R configuration, or a mixture thereof.
一般式(IV)で表されるカルボン酸の立体構造も本発
明の一般式(I)で表される化合物のもつレニン阻害活
性にある程度影響を与える。このアシル部分の中でα−
ナフチルメチル基が置換されている炭素原子の立体配置
はS配置、R配置のいずれか一方に強い阻害活性が認め
られるが、その混合物でもよい。The steric structure of the carboxylic acid represented by the general formula (IV) also affects the renin inhibitory activity of the compound represented by the general formula (I) of the present invention to some extent. In this acyl part, α−
Strong inhibitory activity is observed in either the S configuration or the R configuration of the carbon atom substituted with the naphthylmethyl group, but a mixture thereof may be used.
このような光学活性化合物の製造に用いられる光学活性
出発原料は常法により光学分割するか、または光学活性
な化合物を用いることにより製造される。The optically active starting materials used in the production of such optically active compounds are produced by optical resolution by conventional methods or by using optically active compounds.
例えば前記一般式(XI)で表される化合物のアミノ基
で置換されている炭素原子の立体配置がS配置である化
合物はL−ロイシンまたはスタチンを用いることにより
製造される。For example, a compound represented by the general formula (XI) in which the carbon atom substituted with the amino group has the S configuration is produced by using L-leucine or statin.
本発明の前記一般式(I)で表される化合物は常法に従
い、薬理学的に許容できる酸付加塩とすることができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、p−)レニ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等をあげることが
できる。これらの酸付加塩も強いレニン活性阻害作用を
有し、蛋白分解酵素に安定であり、経口投与によって高
レニン状態のサルの血圧を明らかに下降させる。The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable acid addition salt according to a conventional method,
Examples of these salts include hydrochloride, sulfonate, p-)reninsulfonate, acetate, and citrate. These acid addition salts also have a strong renin activity inhibiting effect, are stable to proteolytic enzymes, and clearly lower blood pressure in monkeys with high renin status when administered orally.
本発明の一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体および
その薬理学的に許容できる酸付加塩は常法に従い医薬品
組成物とすることができる。そのような医薬品組成物と
して例えば、錠剤、カプセル剤、頚粒剤、注射剤をあげ
ることができる。The amino acid derivative represented by general formula (I) of the present invention and its pharmacologically acceptable acid addition salt can be made into a pharmaceutical composition according to a conventional method. Examples of such pharmaceutical compositions include tablets, capsules, granules, and injections.
前記一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体および薬理
学的に許容できる酸付加塩は強いレニン活性阻害作用を
有し、ヒトレニン−羊レニン基質系またはヒト高レニン
血漿での50%阻害活性値(ICso)はそれぞれ1.
2 Xl0−7〜2.3 Xl0−8モル濃度および2
.9X10−’〜1.5X10−8モル濃度でアリ、高
レニン状態のコモンマーモセットの血圧を明らかに下降
せしめ、かつ低毒性である。この一般式(I)で表され
るアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる酸付
加塩を含有する医薬品組成物を治療に用いる場合、その
投与量は疾病の程度、患者の性、年齢、体重等により調
整されるが、経口投与では概ね成人1日当たり5 mg
〜5000mg、非経口投与では1日当たり1 mg〜
100100Oの範囲内で投与することができる。The amino acid derivatives and pharmacologically acceptable acid addition salts represented by the general formula (I) have a strong renin activity inhibitory effect, with a 50% inhibitory activity value in the human renin-sheep renin substrate system or in human high-renin plasma. (ICso) is 1.
2 Xl0-7 to 2.3 Xl0-8 molar concentration and 2
.. At a molar concentration of 9X10-' to 1.5X10-8, it clearly lowers the blood pressure of common marmosets in a high renin state, and has low toxicity. When a pharmaceutical composition containing the amino acid derivative represented by general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is used for treatment, the dosage is determined based on the degree of disease, sex, age, and weight of the patient. However, oral administration is approximately 5 mg per day for adults.
~5000 mg, parenterally 1 mg per day~
It can be administered within the range of 100,100O.
本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のNMRスペクト
ルは日本電子JNM−GX270型高分解能核磁気共鳴
装置を用いて測定した。Massスペクトルは日本電子
JMS−DX300型マススペクトロメーターを用いて
FAB法により測定した。薄層クロマトグラフィーはメ
ルク社のプレコートプレートシリカゲル(precoa
ted plates 5ilica gel )6
0F2S4を、カラムクロマトグラフィーはメルク社の
キーゼルーゲル(Kieselgel) 60 (23
0−400メツシユ)を用いて行った。また薄層クロマ
トグラフィーの展開溶媒はクロロホルム/メタノール/
水=8/3/1の混合液の下層およびクロロホルム/メ
タノール=5/1の混合液の2種類を用い、Rf値(R
f+およびRf2)を算出した。In order to further explain the present invention in detail, reference examples and examples are given below. Note that the melting points of the compounds in each Reference Example and Examples are uncorrected. In addition, the NMR spectra of each compound were measured using a JEOL JNM-GX270 high-resolution nuclear magnetic resonance apparatus. The mass spectrum was measured by the FAB method using a JEOL JMS-DX300 mass spectrometer. Thin layer chromatography was performed using Merck's precoated plate silica gel (precoa).
ted plates 5ilica gel)6
Column chromatography was performed using Merck's Kieselgel 60 (23
0-400 mesh). The developing solvent for thin layer chromatography is chloroform/methanol/
Using two types, the lower layer of a mixture of water = 8/3/1 and the mixture of chloroform/methanol = 5/1, the Rf value (R
f+ and Rf2) were calculated.
参考例 1
コハク酸エチル32.3gと1−ナフトアルデヒド29
.0gを無水エタノール320 TlLi2に溶解し、
水冷下に50%水素化ナトリウム(油性)10.7gを
加えたのち、0.5時間加熱還流する。この溶液に1規
定水酸化ナトリウム水溶液230 mAを加え、1.0
時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水
を加え中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層に濃
塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層
を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に、ベンゼンを
加え、析出結晶をろ取し、黄色結晶の2−(1−ナフチ
ルメチレン)コハク酸26.5gを得る。Reference example 1 32.3 g of ethyl succinate and 29 g of 1-naphthaldehyde
.. Dissolve 0 g in absolute ethanol 320 TlLi2,
After adding 10.7 g of 50% sodium hydride (oil-based) while cooling with water, the mixture was heated under reflux for 0.5 hour. Add 230 mA of 1N sodium hydroxide aqueous solution to this solution,
Heat to reflux for an hour. The solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, the neutral part is extracted and removed with ether, the aqueous layer is acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ether. After washing the ether layer with saturated brine, it is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, benzene was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 26.5 g of 2-(1-naphthylmethylene)succinic acid as yellow crystals.
2〜(1−ナフチルメチレン)コハク酸24.5gに無
水酢酸260 llL12を加え、60℃で1時間加熱
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物にベンゼン/ヘキ
サン−1/1の混液を加え、析出結晶をろ取し、橙黄色
結晶の2−(1−ナフチルメチレン)無水コハクツ酸1
6.0gを得る。Add 260 llL12 of acetic anhydride to 24.5 g of 2-(1-naphthylmethylene)succinic acid and heat at 60°C for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, a 1/1 mixture of benzene/hexane was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 2-(1-naphthylmethylene)succinic anhydride 1 as orange-yellow crystals.
Obtain 6.0g.
1、−プロリンメチルエステル塩酸塩348 mgを塩
化メチレン15dに溶かし、これにトリエチルアミン0
.29mNおよび2−(1−ナフチルメチレン)無水コ
ハク酸500 mgを加え、室温で2時間攪拌する。反
応液を希塩酸、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
フラッシニ力ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロ
ロホルム/メタノール=15/1)で精製し、白色粉末
の2−(1−ナフチルメチレン)−3−(2S−メトキ
シカルボニルピロリジノカルボニル)プロピオン酸66
1mgを得る。このプロピオン酸600 mgをメタノ
ール25誦に溶解し、10%パラジウム炭素1.20
mgを加えて常圧で水添する。触媒をろ去後誠圧下に溶
媒を留去し、白色粉末状の2−(1−ナフチルメチル)
−3−(2S−メトキンカルボニルピロリジノカルボニ
ル)プロピオン酸543 mgを得る。1. Dissolve 348 mg of -proline methyl ester hydrochloride in 15 d of methylene chloride, and add 0.0 ml of triethylamine to this solution.
.. Add 29 mN and 500 mg of 2-(1-naphthylmethylene)succinic anhydride and stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with dilute hydrochloric acid and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform/methanol = 15/1) to obtain a white powder of 2-(1-naphthylmethylene)-3-( 2S-methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionic acid 66
Obtain 1 mg. Dissolve 600 mg of this propionic acid in 25 methanol and add 1.20 mg of 10% palladium on carbon.
mg and hydrogenated at normal pressure. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under real pressure to obtain 2-(1-naphthylmethyl) as a white powder.
543 mg of -3-(2S-methquinecarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionic acid are obtained.
Rf、: 0.65
融 点 : 77〜83℃
IR(KBr): vco 1740.1640
Cm−’参考例 2
参考例1と同様にして次のカルボン酸を合成した。Rf: 0.65 Melting point: 77-83°C IR (KBr): vco 1740.1640
Cm-'Reference Example 2 The following carboxylic acid was synthesized in the same manner as in Reference Example 1.
ピオン酸
Rf、: Q、52
融 点 : 79〜85℃
IR(KBr): vco 1735. 1620
cm−’2−(1−ナフチルメチル)−3−(2R
−メトキシカルボRf、: 0.65
融 点 ; 62〜65℃
IR(KBr): vco 1735. 1640
cm−’参考例 3
2−(1−ナフチルメチル)−3−(23−メトキシカ
ルボニルピロリジノカルボニル)プロピオン酸80mg
と水酸化ホウ素す) IJウム82mgをtert−ブ
チルアルコール2献に溶かし、乾燥メタノール1 +1
1i2を滴下し、室温で30分間攪拌する。減圧下に溶
媒を留去した後、残留物に1規定塩酸を加え、pH1〜
2とし、酢酸エチルで抽出する。水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末
状の2−(1−ナフチルメチル)−3−(2S−ヒドロ
キシメチルピロリジノカルボニル)プロピオン酸72m
gを得る。Pionic acid Rf: Q, 52 Melting point: 79-85°C IR (KBr): vco 1735. 1620
cm-'2-(1-naphthylmethyl)-3-(2R
-Methoxycarbo Rf: 0.65 Melting point: 62-65°C IR (KBr): vco 1735. 1640
cm-' Reference Example 3 2-(1-naphthylmethyl)-3-(23-methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionic acid 80 mg
and boron hydroxide) Dissolve 82 mg of IJ in 2 parts of tert-butyl alcohol, 1 part of dry methanol + 1 part of dry methanol.
Add 1i2 dropwise and stir at room temperature for 30 minutes. After distilling off the solvent under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added to the residue to adjust the pH to 1~
2 and extracted with ethyl acetate. After washing with water, dry with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 72m of 2-(1-naphthylmethyl)-3-(2S-hydroxymethylpyrrolidinocarbonyl)propionic acid as a white powder.
get g.
Rfl: 0.62
融 点 : 63〜67℃
IR(KBr): vco 1710. 1600
cm−’参考例 4
(2R5,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−
メチルヘキサン酸
N−カルボベンゾキシ−I5−ロイシナール2.81g
に亜硫酸水素ナトリウム3.43gの水2〇−溶液を加
え水冷下に14時間攪拌する。この反応液にシアン化カ
リウム1.41gの水50献溶液と酢酸エチル200d
を加え室温で4時間攪拌する。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、無色油状の3−カルボベンゾキシ
アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンニトリル
2.54gを得る。Rfl: 0.62 Melting point: 63-67°C IR (KBr): vco 1710. 1600
cm-' Reference example 4 (2R5,3S)-3-amino-2-hydroxy-5-
N-carbobenzoxy-I5-leucinal methylhexanoate 2.81g
A solution of 3.43 g of sodium bisulfite in water was added to the mixture, and the mixture was stirred for 14 hours while cooling with water. Add a solution of 1.41 g of potassium cyanide to 50 g of water and 200 d of ethyl acetate to this reaction solution.
and stirred at room temperature for 4 hours. After washing the ethyl acetate layer with saturated brine, it is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.54 g of 3-carbobenzoxyamino-2-hydroxy-5-methylhexanenitrile as a colorless oil.
コノニトリル500 mgにジオキサン20献と濃塩酸
20薇の混液を加え、12時間加熱還流する。減圧下に
溶媒を留去し残留結晶を陽イオンカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒:2規定アンモニア水)により精製し、
無色結晶の(2R3,3S)−3−アミノ−2−ヒドロ
キシ−5−メチルヘキサン酸254 mg (2R:2
Sの比が約7;3の混合物)を(尋る。A mixture of 20 parts of dioxane and 20 parts of concentrated hydrochloric acid was added to 500 mg of cononitrile, and the mixture was heated under reflux for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the remaining crystals were purified by cation column chromatography (elution solvent: 2N aqueous ammonia).
Colorless crystals of (2R3,3S)-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoic acid 254 mg (2R:2
(A mixture with a S ratio of about 7:3).
融 点 : 137〜140℃
IR(KBr) : vco 1570 c+r
+−’NMR(020)
δ: 0.8〜1.0(m、 6H)、 1.2〜1.
4(m、 2H)。Melting point: 137-140℃ IR (KBr): vco 1570 c+r
+-'NMR (020) δ: 0.8-1.0 (m, 6H), 1.2-1.
4 (m, 2H).
1.55〜1.8(+n、 LH)、 3.0〜3t4
(m、 LH)。1.55~1.8 (+n, LH), 3.0~3t4
(m, LH).
3.89(d、 0.7H,J=3.3Hz)、 4.
00(d。3.89 (d, 0.7H, J=3.3Hz), 4.
00(d.
0.3H,J二3.3Hz)
MS : MH”、 162
参考例 5
(2R3,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−
メチルヘキサン酸4.0gをインプロパツール50mj
2に溶解し、水冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込み、乾
燥ベンゼン100 dを加えて、生成する水を除去しな
がら、 10分間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮
乾固し、白色粉末状の(2R3,3S)−3−アミノ−
2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸イソプロピル塩
酸塩5,7gを得る。0.3H, J23.3Hz) MS: MH", 162 Reference example 5 (2R3,3S)-3-amino-2-hydroxy-5-
4.0g of methylhexanoic acid in Impropatool 50mj
2, hydrogen chloride gas is blown into the solution while stirring under water cooling, 100 d of dry benzene is added, and the mixture is heated under reflux for 10 minutes while removing the water produced. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a white powder of (2R3,3S)-3-amino-
5.7 g of isopropyl 2-hydroxy-5-methylhexanoate hydrochloride are obtained.
IR(KBr): vco 1725 cm−’
NMR(02[1)
δ: 0.8〜1.1(m、 6H)、 1.29(d
、 6H,J=6.6Hz)、 L5〜2.0(+n、
3H)、 3.6〜3.’75(m、 IH)、 4
.3〜4.7(m、 LH)、 5.Q 〜5.2(m
、 LH)
参考例 6
参考例5と同様にして次のエステルを合成した。IR (KBr): vco 1725 cm-'
NMR (02[1) δ: 0.8-1.1 (m, 6H), 1.29 (d
, 6H, J=6.6Hz), L5~2.0(+n,
3H), 3.6-3. '75 (m, IH), 4
.. 3-4.7 (m, LH), 5. Q ~5.2(m
, LH) Reference Example 6 The following ester was synthesized in the same manner as in Reference Example 5.
白色粉末
IR(KBr) : vco 174Q cm−
’NMR(D2[])
δ: 0.85〜1.0(m、 6)1)、 1.4〜
1.9(m、 3H)。White powder IR (KBr): vco 174Q cm-
'NMR(D2[]) δ: 0.85~1.0(m, 6)1), 1.4~
1.9 (m, 3H).
3.65〜3.8(m、 IH)、 3.83(s、
3H)。3.65-3.8 (m, IH), 3.83 (s,
3H).
4、45〜4.7 (m、 LH)
参考例 7
(2R3,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−
メチルヘキサン酸3.22gとトリエチルアミン3.0
8dを水30dに溶解し、2−(tert−ブチルオキ
シカルボニルオキシイミノ)−2−7エニルアセトニト
リル5.41g′のジオキサン30mA溶液を加えたの
ち室温で16時間攪拌する。反応液に水100 mI2
を加え、中性部を酢酸エチルで抽出除去したのち、水層
にクエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、淡黄色
油状の(2gS、 3S)−3−tert−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキ
サン酸5.10gを得る。4,45-4.7 (m, LH) Reference example 7 (2R3,3S)-3-amino-2-hydroxy-5-
3.22g of methylhexanoic acid and 3.0g of triethylamine
8d was dissolved in 30 d of water, a dioxane 30 mA solution of 5.41 g' of 2-(tert-butyloxycarbonyloxyimino)-2-7enylacetonitrile was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Add 100 mI2 of water to the reaction solution.
After adding and removing the neutral part by extraction with ethyl acetate, the aqueous layer is made acidic by adding an aqueous citric acid solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 5.10 g of (2gS, 3S)-3-tert-butyloxycarbonylamino-2-hydroxy-5-methylhexanoic acid as a pale yellow oil.
IR(KBr): vco 1710. 1675
cm−’NMR(CDCl2)
δ: 0.8〜1.0(m、 6tO,1,2〜1
.85(m、 12H)。IR (KBr): vco 1710. 1675
cm-'NMR (CDCl2) δ: 0.8-1.0 (m, 6tO, 1,2-1
.. 85 (m, 12H).
3.95〜4.4(m、 2H)、 4.8〜5.
0(br、 IH)。3.95-4.4 (m, 2H), 4.8-5.
0 (br, IH).
9.4〜10.4(br、 LH)
参考例 8
(2R3,3S)−3−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸2
61 mg。9.4-10.4 (br, LH) Reference example 8 (2R3,3S)-3-tert-butyloxycarbonylamino-2-hydroxy-5-methylhexanoic acid 2
61 mg.
イソアミルアミン0.12meおよび1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール176mgをN、N−ジメチルホルム
アミド2−とテトラヒドロフラン2mlの混液に溶かし
、水冷攪拌下にジシクロへキシルカルボジイミド206
mgを加え、そのまま16時間攪拌する。反応液を氷
冷し、不溶物をろ去したのち、減圧下に溶媒を留去する
。残留物を酢酸エチルに溶かし、クエン酸水溶液、5%
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗っ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュ力ラムクロ
マトグラフイー(溶出溶媒:クロロホルム)で精製し、
白色粉末状の(2R3,3S)−3−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−5−メチル
ヘキサノイルイソアミルアミド185 mgを得る。(
IR(KBr) :’Co 1700. 1635
cm−’)上記アミド180 mgをメタノール20
ntf2に溶解し、2規定塩酸8献を加え60℃で1時
間加熱する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の(2
R3,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチ
ルヘキサノイルイソアミルアミド塩酸塩138 mgを
得る。(IR(KBr)ニジCo 1640 cm
−’ :]参考例 9
参考例8と同様にして次のアミンを合成した。Dissolve 0.12 me of isoamylamine and 176 mg of 1-hydroxybenzotriazole in a mixture of N,N-dimethylformamide 2- and 2 ml of tetrahydrofuran, and add 206 mg of dicyclohexylcarbodiimide while stirring under water cooling.
mg and stirred for 16 hours. After cooling the reaction solution with ice and filtering off insoluble matter, the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in ethyl acetate, add citric acid aqueous solution, 5%
After sequentially washing with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, it is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform).
185 mg of (2R3,3S)-3-tert-butyloxycarbonylamino-2-hydroxy-5-methylhexanoylisoamylamide is obtained in the form of a white powder. (
IR(KBr) :'Co 1700. 1635
cm-') 180 mg of the above amide was mixed with 20 mg of methanol.
Dissolve in ntf2, add 8 parts of 2N hydrochloric acid, and heat at 60°C for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a white powder (2
138 mg of R3,3S)-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoylisoamylamide hydrochloride are obtained. (IR (KBr) Niji Co 1640 cm
-':]Reference Example 9 The following amine was synthesized in the same manner as in Reference Example 8.
参考例 10
クキシー5−メチルへキサン酸イソプロピル・2p−L
−ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩10.0gを乾燥
クロロホルム200 mgに懸濁し、冷却下トリエチル
アミン18.4mAと4−メトキシベンジルオキシカル
ボニルアジド10.2gを加え、0℃で16時間攪拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物に5%炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗った
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルフラッシニ力ラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒:クロホルム/メタノール=1
0/1)で精製シ、黄色油状のN−(4−メトキシベン
ジルオキシカルボニル)−L−ヒスチジンメチルエステ
ル11.0gヲ得る。このエステル10.9gをメタノ
ール112 mNに溶解し、ヒドラジン1永和物9.9
mj2を加え、室温で4時間攪拌する。減圧下、に溶媒
を留去し、残留物をエタノールで洗浄後、減圧下に40
℃以下で乾燥し、白色粉末状のN−(4−メトキシベン
ジルオキシカルボニル)−L−ヒスチジンヒドラジド4
.9gを得る。Reference example 10 Isopropyl cuxi-5-methylhexanoate 2p-L
- Suspend 10.0 g of histidine methyl ester dihydrochloride in 200 mg of dry chloroform, add 18.4 mA of triethylamine and 10.2 g of 4-methoxybenzyloxycarbonyl azide under cooling, and stir at 0°C for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, a 5% aqueous sodium bicarbonate solution was added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform/methanol = 1
0/1) to obtain 11.0 g of yellow oily N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-L-histidine methyl ester. 10.9 g of this ester was dissolved in 112 mN of methanol, and 9.9 g of hydrazine 1 permanent was dissolved in 112 mN of methanol.
Add mj2 and stir at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was washed with ethanol, and then evaporated under reduced pressure for 40 min.
Dry at below ℃ to obtain N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-L-histidine hydrazide 4 in the form of white powder.
.. Obtain 9g.
このヒドラジド485 mgをN、N−ジメチルホルム
アミド5rnlに懸濁し、−20℃で攪拌下に5.1規
定乾燥塩化水素/N、N−ジメチルホルムアミド0.9
0d、続いて亜硝酸イソアミル0.23n+j2を加え
る。ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一
30℃まで下げてトリエチルアミン0.67mAで中和
し、N−(4−メトキシベンジルオキシカルボニル)−
シーヒスチジンアジド冷溶液を調整する。別に(2R3
,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘ
キサン酸イソプロピル塩酸塩350 mgとトリエチ
ルアミン0.46−の乾燥N、N−ジメチルホルムアミ
ド8mA溶液に水冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、1
6時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し7、残留物に5
%炭酸水素す) IJウム水溶液を加えて酢酸エチルで
抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、
白色粉末状のN−(4−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル)−シーヒスチジル−(2R3,3S) −3−ア
ミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸イソプロ
ピル325 mgを得る。このヘキサン酸イソプロピル
320 mgをイソプロピルアルコール46mNに溶解
し、p−)レニンスルホン酸(無水)300mgおよび
10%パラジウム炭素48mgを加え、常圧で水添する
。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の
(2R3,3S)−3−(L−ヒスチジル)アミノ−2
−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸イソプロピル・2
pトルエンスルホン酸塩513 mgヲflる。485 mg of this hydrazide was suspended in 5 rnl of N,N-dimethylformamide, and mixed with 5.1N dry hydrogen chloride/0.9 N,N-dimethylformamide with stirring at -20°C.
0d followed by 0.23n+j2 of isoamyl nitrite. After confirming the disappearance of hydrazide, the temperature of the reaction solution was lowered to -30°C, neutralized with 0.67 mA of triethylamine, and N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-
Prepare a cold solution of histidine azide. Separately (2R3
,3S)-3-Amino-2-hydroxy-5-methylhexanoic acid isopropyl hydrochloride (350 mg) and triethylamine (0.46 mA) in dry N,N-dimethylformamide (8 mA) was cooled with water, and the above cold azide solution was added dropwise. ,1
Stir for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was
% hydrogen carbonate) is added and extracted with ethyl acetate, then washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform/methanol = 20/1).
325 mg of isopropyl N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-sehistidyl-(2R3,3S)-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoate in the form of a white powder is obtained. 320 mg of this isopropyl hexanoate is dissolved in 46 mN of isopropyl alcohol, 300 mg of p-)reninsulfonic acid (anhydride) and 48 mg of 10% palladium on carbon are added, and the mixture is hydrogenated at normal pressure. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (2R3,3S)-3-(L-histidyl)amino-2 as a white powder.
-Isopropyl-hydroxy-5-methylhexanoate 2
513 mg of p-toluenesulfonate.
Rf、: 0.09
IR(KBr): νco 1720. 1680
cm−’参考例 11
参考例10と同様にし次のアミノ酸誘導体を合成した。Rf: 0.09 IR(KBr): νco 1720. 1680
cm-'Reference Example 11 The following amino acid derivative was synthesized in the same manner as in Reference Example 10.
白色粉末
Rfl: 0.15
IR(KBr): vco 158Q cm−’
2塩酸塩
白色粉末
Rf、: 0.16
IR(KBr) : vco 155Q c+y
r’白色粉末
RL: 0.29
IR(KBr): L/CO1680Cm−’実施例
1
2−(1−ナフチルメチル)−3−(2S−メトキシカ
ルボニルピロリジノカルボニル)プロピオン酸346
mgと3−L−ヒスチジルアミノ−2−ヒドロキシ−5
−メチルヘキサン酸イソプロピル中2p−トルエンスル
ホン溶かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド0、
24mj2およびトリエチルアミン0.43−を加え、
そのまま−夜攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール
=30/1)で精製し、白色粉末状の(2RS. 3S
)−3− (N− C2− (1−ナフチルメチル)−
3−(2S−メトキシカルボニルピロリジノカルボニル
)プロピオニル〕−し− ヒスチジル)アミノ−2−ヒ
ドロキシ−5−メチルヘキサン酸イソプロピル117m
gを得る。White powder Rfl: 0.15 IR (KBr): vco 158Q cm-'
Dihydrochloride white powder Rf: 0.16 IR (KBr): vco 155Q c+y
r'White powder RL: 0.29 IR(KBr): L/CO1680Cm-'Example 1 2-(1-naphthylmethyl)-3-(2S-methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionic acid 346
mg and 3-L-histidylamino-2-hydroxy-5
- Dissolve 2p-toluenesulfone in isopropyl methylhexanoate, add 0 diphenyl phosphate azide under stirring under water cooling,
Add 24mj2 and triethylamine 0.43-
Leave as is - stir overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water, it is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform/methanol = 30/1) to obtain a white powder (2RS.
)-3- (N- C2- (1-naphthylmethyl)-
Isopropyl 3-(2S-methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionyl]-histidyl)amino-2-hydroxy-5-methylhexanoate 117m
get g.
融 点 : 90〜94℃
Rfl: 0.68
Rf2: 0.65
MS : MH”、 692実施例 2
プロピル
2−(1−ナフチルメチル)−3−(4−ヒドロキシ−
2S−メトキシカルボニルピロリジノカルボニル)プロ
ピオン酸17mgと3−シーヒスチジルアミノ−2−ヒ
ドロキシ−5−メチルヘキサン酸イソプロピル・2p−
)レニンスルホン酸塩28 mg ヲN, N−ジメ
チルホルムアミド2mlに溶かし、水冷攪拌下にジフェ
ニルリン酸アジド0.012 mlおよびトリエチルア
ミン0. 021屁を加え、そのまま−夜攪拌する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物に5%炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残
留物をプレパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=5/1)で
、Rf2が0.63に相当する部分を単離精製し、白色
粉末状の(2RS, 3S)−3− (N−C2− (
1−ナフチルメチル)−3−(4−ヒドロキシ−2S−
メトキシカルボニルピロリジノカルボニル)プロピオニ
ル] −L− ヒスチジル)アミノ−2−ヒドロキシ−
5−メチルヘキサン酸イソプロピル28mgを得る。Melting point: 90-94°C Rfl: 0.68 Rf2: 0.65 MS: MH”, 692 Example 2 Propyl 2-(1-naphthylmethyl)-3-(4-hydroxy-
17 mg of 2S-methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionic acid and isopropyl 3-histidylamino-2-hydroxy-5-methylhexanoate 2p-
) 28 mg of renin sulfonate was dissolved in 2 ml of N,N-dimethylformamide, and 0.012 ml of diphenylphosphoryl azide and 0.01 ml of triethylamine were added under stirring while cooling with water. Add 021 fart and stir overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water, it is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to preparative silica gel thin layer chromatography (developing solvent: chloroform/methanol = 5/1) to isolate and purify the portion corresponding to Rf2 of 0.63, yielding white powder (2RS, 3S)-3. - (N-C2- (
1-naphthylmethyl)-3-(4-hydroxy-2S-
methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionyl] -L- histidyl)amino-2-hydroxy-
28 mg of isopropyl 5-methylhexanoate is obtained.
融 点: 105 〜 108℃
Rf+: o.65
Rf2: 0.63
MS : MH”、708
実施例 3
2−(1−ナフチルメチル)−3−(2−メトキシカル
ボニルピロリジノカルボニル)プロピオン酸31mgと
3−(L−ヒスチジル)アミノ−2−ヒドロキシ−5−
メチルヘキサン酸メチル2塩酸塩40mgをN、N−ジ
メチルホルムアミド3威に懸濁し、水冷攪拌下にジフェ
ニルリン酸アジド0.022 mff1とトリエチルア
ミン0、038屁を加え、そのまま16時間攪拌する。Melting point: 105-108°C Rf+: o. 65 Rf2: 0.63 MS: MH”, 708 Example 3 31 mg of 2-(1-naphthylmethyl)-3-(2-methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionic acid and 3-(L-histidyl)amino-2- Hydroxy-5-
40 mg of methylhexanoate dihydrochloride was suspended in 3 parts of N,N-dimethylformamide, and 0.022 mff1 of diphenylphosphoric acid azide and 0.038 mff of triethylamine were added to the suspension while stirring under water cooling, and the mixture was stirred for 16 hours.
減圧下に溶媒を留去し、残留物に5%炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。The solvent was distilled off under reduced pressure, and a 5% aqueous sodium bicarbonate solution was added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパラティブシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム
/メタノール=5/1)でRf2が0.48に相当する
部分を単離精製し、白色粉末状の(2R3,3S)−3
−(N−C2−(1−ナフチルメチル)−3−(2S−
メトキシカルボニルピロリジノカルボニル)プロピオニ
ル〕−シ= ヒスチジル)アミノ−2−ヒドロキシ−5
−メチルヘキサン酸メチル13mgを得る。The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (developing solvent: chloroform/methanol = 5/1) to isolate and purify the portion corresponding to Rf2 of 0.48, which gave a white powder. (2R3,3S)-3
-(N-C2-(1-naphthylmethyl)-3-(2S-
methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionyl]-cy-histidyl)amino-2-hydroxy-5
-13 mg of methylhexanoate are obtained.
融 点 : 102〜107℃
Rt、 : 0.60
tu2: 0.48
M5 : MH“、664
実施例 4
2−(1−ナフチルメチル)−3−(2−メトキシカル
ボニルピロリジノカルボニル)プロピオン酸37mgと
3−(L−ヒスチジル)アミノ−2−ヒドロキシ−5−
メチルヘキサノイルイソアミルアミド2塩酸塩44mg
をN、N−ジメチルホルムアミド3ndに懸濁し、水冷
攪拌下にジフェニルリン酸アジド0.03m1とトリエ
チルアミン0.05dを加え、そのまま16時間攪拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物に5%炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、水で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。Melting point: 102-107°C Rt: 0.60 tu2: 0.48 M5: MH", 664 Example 4 2-(1-naphthylmethyl)-3-(2-methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionic acid 37 mg and 3-(L-histidyl)amino-2-hydroxy-5-
Methylhexanoylisoamylamide dihydrochloride 44mg
was suspended in 3nd N,N-dimethylformamide, 0.03 ml of diphenylphosphoric azide and 0.05 d of triethylamine were added while stirring under water cooling, and the mixture was stirred for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a 5% aqueous sodium bicarbonate solution was added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパラティブシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム
/メタノール=5/1)で、Rf2が0.51に相当す
る部分を単離精製し、白色粉末状の(2R3,3S)−
3−(N−C2−(1−ナフチルメチル)−3−(2S
−メトキシカルボニルピロリジノカルボニル)プロピオ
ニル]=し−ヒスチジル)アミノ−2−ヒドロキシ−5
−メチルヘキサノイルイソアミルアミド13mgを得る
。The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to preparative silica gel thin layer chromatography (developing solvent: chloroform/methanol = 5/1) to isolate and purify the portion corresponding to Rf2 of 0.51, resulting in a white powder. (2R3,3S)-
3-(N-C2-(1-naphthylmethyl)-3-(2S
-methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionyl]=shi-histidyl)amino-2-hydroxy-5
-13 mg of methylhexanoylisoamylamide are obtained.
融 点 = 103〜108℃
Rf、: 0.65
Rf2 : 0.51
M5 : MH”、 719
実施例 5
2−(1−ナフチルメチル)−3−(2S−メトキシカ
ルボニルピロリジノカルボニル)プロピオン酸20mg
とL−ヒスチジルースタチルイソアミルアミド・2p−
トルエンスルホン酸塩40mgをN、N−ジメチルホル
ムアミド2dに溶かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸
アジド0.014 IrLi2およびトリエチルアミン
0.025−を加え、そのまま−夜攪拌する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
プレパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展
開溶媒:クロロホルム/メタノール=5/1)で、Rf
2が0.66に相当する部分を単離精製し、白色粉末状
のN−C2−(1−ナフチルメチル)−3−(2S−メ
トキシカルボニルピロリジノ)カルボニル〕−L−ヒス
チジルースタチルイソアミルアミド15mgを得る。Melting point = 103-108°C Rf: 0.65 Rf2: 0.51 M5: MH”, 719 Example 5 2-(1-naphthylmethyl)-3-(2S-methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionic acid 20 mg
and L-histidyl-statyl isoamylamide 2p-
40 mg of toluene sulfonate was dissolved in 2 d of N,N-dimethylformamide, and 0.014 IrLi2 of diphenylphosphoric acid azide and 0.025 of triethylamine were added to the mixture while stirring under water cooling, and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water, it is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to preparative silica gel thin layer chromatography (developing solvent: chloroform/methanol = 5/1) to obtain Rf
The part corresponding to 0.66 was isolated and purified to obtain white powdery N-C2-(1-naphthylmethyl)-3-(2S-methoxycarbonylpyrrolidino)carbonyl]-L-histidyl rustatyl. 15 mg of isoamylamide are obtained.
融 点 = 80〜85℃
Rf、: 0.68
Rf2: 0.66
M5 : MH”、 733
実施例 6
2−(1−ナフチルメチル)−3−(2S−ヒドロキシ
メチルピロリジノカルボニル)プロピオン酸21mgと
3=し一ヒスチジルアミノー2−ヒドロキシ−5−メチ
ルヘキサン酸イソプロピルl2p−トルエンスルホン酸
塩40mgをN、N−ジメチルホルムアミド2mNに溶
かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド0.016
mNおよびトリエチルアミン0.028 mlを加え
、そのまま−夜攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。残留物をプレパラティブシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホル
ム/メタノール=5/1)で、Rf2が0.59に相当
する部分を単離精製し、白色粉末状の(2R3,3S)
−3−(N−C2−(1−ナフチルメチル)−3−(2
S−ヒドロキシメチルピロリジノカルボニル)プロピオ
ニル〕−し−ヒスチジル)アミノ−2−ヒドロキシ−5
−メチルヘキサン酸イソプロピル16mgを得る。Melting point = 80-85°C Rf: 0.68 Rf2: 0.66 M5: MH”, 733 Example 6 2-(1-naphthylmethyl)-3-(2S-hydroxymethylpyrrolidinocarbonyl)propionic acid 21 mg 40 mg of isopropyl 1-histidylamino-2-hydroxy-5-methylhexanoate was dissolved in 2 mN of N,N-dimethylformamide, and 0.016 g of diphenyl phosphoryl azide was dissolved under stirring under water cooling.
Add mN and 0.028 ml of triethylamine and stir overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water, dry with anhydrous magnesium sulfate,
The solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to preparative silica gel thin layer chromatography (developing solvent: chloroform/methanol = 5/1) to isolate and purify the portion corresponding to Rf2 of 0.59, and white powder (2R3,3S) was obtained.
-3-(N-C2-(1-naphthylmethyl)-3-(2
S-hydroxymethylpyrrolidinocarbonyl)propionyl]-histidyl)amino-2-hydroxy-5
-16 mg of isopropyl methylhexanoate are obtained.
融 点 二 86〜92℃
Rf、 + 0.60
Rf2 : 0.59
M5 : MH” 、 664実施例 7
2−(1−ナフチルメチル)−3〜(2R−メトキシカ
ルボニルピロリジノカルボニル)プロピオン酸20mg
と3−L−ヒスチジルアミノ−2−ヒドロキシ−5−メ
チルヘキサン酸イソプロピル・ 2p−トルエンスルホ
ン酸塩39mgをN、N−ジメチルホルムアミド5mA
に溶かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド0.0
14−およびトリエチルアミン0.025 mAを加え
、そのまま−夜攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。残留物をブレパラティブシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホル
ム/メタノール=5/1)で、Rf2が0.56に相当
する部分を単離精製し、白色粉末状の(2R3,3S)
−3−(N−C2−(1−ナフチルメチル)−3−(2
R−メトキシカルボニルピロリジノカルボニル)プロピ
オニル〕−し−ヒスチジル)アミノル2−ヒドロキシ−
5−メチルヘキサン酸イソプロピル7 mgを得る
融 点 : 99〜103℃
Rfl: 0.62
Rf2 + 0.56
M5 + MH”、 692
実施例 8
ヒトレニン−羊レニン基質でのレニン活性阻害作用
pH7,4の125 mM ピロフォスフェート緩衝液
(pyrophosphate buffer) 20
0逆とアンジオテンシン変換酵素阻害剤として20mM
のし一フェニルアラニルーL−アラニル−L−プロリン
の水溶液25d、2000ngアンジオテンシンI当量
/dの部分精製羊レニン基質50成、脱イオン水150
逆と本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液50d
またはコントロール群としてジメチルスルホキシド50
dの溶液中に20〜30 ngアンジオテンシンI /
ml /時間の精製ヒトレニン25通を加え、37℃
の水浴中で15分間インキュベー) (incubat
e) シたのち、この反応液を100℃の水浴中に5分
間入れ、反応を停止する。Melting point 2 86-92°C Rf, + 0.60 Rf2: 0.59 M5: MH”, 664 Example 7 2-(1-naphthylmethyl)-3-(2R-methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionic acid 20 mg
and 39 mg of isopropyl 3-L-histidylamino-2-hydroxy-5-methylhexanoate 2p-toluenesulfonate were mixed with 5 mA of N,N-dimethylformamide.
Diphenyl phosphoryl azide 0.0
Add 0.025 mA of 14- and triethylamine and stir overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water, dry with anhydrous magnesium sulfate,
The solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to bleparative silica gel thin layer chromatography (developing solvent: chloroform/methanol = 5/1) to isolate and purify the portion corresponding to Rf2 of 0.56, and white powder (2R3,3S) was purified.
-3-(N-C2-(1-naphthylmethyl)-3-(2
R-methoxycarbonylpyrrolidinocarbonyl)propionyl]-histidyl)aminol 2-hydroxy-
Melting point to obtain 7 mg of isopropyl 5-methylhexanoate: 99-103°C Rfl: 0.62 Rf2 + 0.56 M5 + MH”, 692 Example 8 Inhibition of renin activity with human renin-sheep renin substrate pH 7,4 125 mM pyrophosphate buffer 20
0 reverse and 20mM as angiotensin converting enzyme inhibitor
Noshiichi 25d aqueous solution of phenylalanyl-L-alanyl-L-proline, 50% partially purified sheep renin substrate containing 2000ng angiotensin I equivalent/d, deionized water 150%
Reverse and dimethyl sulfoxide solution of the compound of the present invention 50d
or dimethyl sulfoxide 50 as a control group.
20-30 ng angiotensin I/in solution of d.
Add 25 replicates of purified human renin at ml/hr and incubate at 37°C.
(incubate for 15 minutes in a water bath)
e) After that, place the reaction solution in a 100°C water bath for 5 minutes to stop the reaction.
冷却後200 dを分取し、レニン添加によって生成さ
れたアンジオテンシン■の量をラジオイムノアッセイ
(radioimmuno assay)法で定量し、
下式により阻害活性を求めた。After cooling, 200 d was collected and the amount of angiotensin produced by the addition of renin was measured by radioimmunoassay.
(radioimmuno assay) method,
Inhibitory activity was determined using the following formula.
阻害活性(%)−
コントロール 本発明の化合物
上式により求められた阻害活性から50%阻害活性モル
濃度(ICso ’)を求め、その結果を以下に示す。Inhibitory Activity (%) - Control The 50% inhibitory activity molar concentration (ICso') was determined from the inhibitory activity determined by the above formula of the compound of the present invention, and the results are shown below.
化合物名 IC5o値(モル)化合物名
IC50値(モル)実施例 9
ヒト高レニン血漿におけるレニン活性阻害作用ヒト高レ
ニン血漿500通に14 mM BDTA 2 Na
と0.3%ネオマイシン硫酸を含むpH7,0の0.
5M リン酸緩衝液(phosphate buff
er) 350m、アンジオテンシン変換酵素阻害剤と
して20 mMのし一フェニルアラニルーし一アラニル
ーし一プロリンの水溶液50成、および本発明の化合物
のジメチルスルホキシド溶液 100通またはコントロ
ール群としてジメチルスルホキシド100 dを加える
。この反応液のうち、200通を4℃の水浴中に入れ、
残った800成を37℃の水浴中で60分間インキニベ
ートする。Compound name IC5o value (mol) Compound name
IC50 value (mol) Example 9 Inhibitory effect on renin activity in human high-renin plasma 14 mM BDTA 2 Na in 500 volumes of human high-renin plasma
and 0.3% neomycin sulfate at pH 7.0.
5M phosphate buffer
er) 350m, 50ml of an aqueous solution of 20mM phenylalanyl-mono-alanyl-proline as an angiotensin-converting enzyme inhibitor, and 100 doses of a dimethyl sulfoxide solution of the compound of the present invention or 100 d of dimethyl sulfoxide as a control group. . Of this reaction solution, 200 copies were placed in a 4°C water bath.
Incubate the remaining 800 ml in a 37°C water bath for 60 minutes.
37℃でインキュベートした反応液より2004を分取
し、ただちに氷冷し氷浴中でインキュベートした反応液
と共にアンジオテンシン■量をラジオイムノアッセイ法
で定量する。2004 is taken from the reaction solution incubated at 37°C, immediately cooled on ice, and the amount of angiotensin is quantified by radioimmunoassay along with the reaction solution incubated in an ice bath.
血漿レニン活性は37℃でインキュベートした反応液中
のアンジオテンシン■量から4℃でインキュベートシた
反応液中のアンジオテンシンIIを差し引くことにより
算出する。阻害活性(%)は下式により求めた。Plasma renin activity is calculated by subtracting the amount of angiotensin II in the reaction solution incubated at 4°C from the amount of angiotensin II in the reaction solution incubated at 37°C. Inhibitory activity (%) was determined by the following formula.
阻害活性(%)−
コントロール 本発明の化合物
上式により求められた阻害活性から50%阻害活性モル
濃度(ICso )を求め、その結果を以下に示す。Inhibitory Activity (%) - Control The 50% inhibitory activity molar concentration (ICso) was determined from the inhibitory activity determined by the above formula of the compound of the present invention, and the results are shown below.
化合物名 IC5o値(モル)スフナル4
ソT′:、ルア(r:
化合物名 IC5o値(モル)実施例 1
0
コモンマーモセットに対する血圧下降作用ホフバウアー
(K、 G、Hofbauer)らによりクリニカル
アンド エクスペリメンタル ハイパーテア シE :
/ 〔(CIin、巳xp、Hypertens、)
A5巻、7〜8号、1237〜1247ページ、198
3年〕に報告されているコモンマーモセット(comm
on marmoset) を用い、経口的にフロセ
ミド15.mg / kg / dayを1日おきに3
回投与して人為的な高レニン状態を作り出す。フロセミ
ド投与中止後3臼目に有意識下に血圧を測定する。Compound name IC5o value (mol) Sufunal 4
SoT':, Lua (r: Compound name IC5o value (mol) Example 1
0 Blood pressure lowering effect on common marmosets Clinically conducted by Hofbauer et al.
AND EXPERIMENTAL HYPERTHEASE:
/ [(CIin, Snake xp, Hypertens,)
Volume A5, No. 7-8, Pages 1237-1247, 198
The common marmoset (comm
Furosemide 15. mg/kg/day every other day 3
Administer twice to create an artificially high renin state. Blood pressure was measured consciously at the third molar after discontinuation of furosemide administration.
測定方法
体重390gおよび365gの雄性コモンマーモセット
を小型サル用の固定台に有意識下に固定し、廻動脈圧を
非観血的血圧測定装置を用いて測定する。本発明の化合
物は希塩酸に溶かし、胃ゾンデを用いて経口的に投与す
る。100mg/kg投与例の結果を以下に示す。Measurement method: Male common marmosets weighing 390 g and 365 g are consciously fixed on a small monkey fixing table, and the arterial pressure is measured using a non-invasive blood pressure measuring device. The compound of the present invention is dissolved in dilute hydrochloric acid and administered orally using a gastric tube. The results of the 100 mg/kg administration example are shown below.
100 mg / kg経口投与(例数2)平均血圧(
mmHg)
コントロール 94.0
投与後1時間 77.5
2時間 74.0
3時間 70.0
5時間 92.2
7時間 101.5
〔発明の効果〕
本発明の一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体および
それらの薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−
羊レニン基質系でのレニン活性阻害試験において50%
阻害活性値(ICso )が1.2×10−7〜2.3
X 10−8モル濃度であり、さらにヒト高レニン血
漿おけるレニン阻害試験においても50%阻害活性値(
ICso )が2.9 X 10−7〜1.5 X 1
0−8モル濃度という強いレニン活性阻害作用を示し、
かつ低毒性である。また、本発明の一般式(I)で表さ
れるアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る酸付加塩は、蛋白分解酵素、たとえばキモトリプシン
、ペプシンのような酵素に対し安定であり、経口投与に
より高レニン状態のサルの血圧を下降させることができ
る。100 mg/kg oral administration (2 cases) mean blood pressure (
mmHg) Control 94.0 1 hour after administration 77.5 2 hours 74.0 3 hours 70.0 5 hours 92.2 7 hours 101.5 [Effects of the invention] The compound represented by the general formula (I) of the present invention Amino acid derivatives and their pharmacologically acceptable acid addition salts are human renin-
50% in renin activity inhibition test using sheep renin substrate system
Inhibitory activity value (ICso) is 1.2 x 10-7 to 2.3
X 10-8 molar concentration, and also showed a 50% inhibitory activity value (
ICso) is 2.9 x 10-7 to 1.5 x 1
It exhibits a strong renin activity inhibitory effect at a concentration of 0-8 molar,
and has low toxicity. Furthermore, the amino acid derivatives represented by the general formula (I) of the present invention and their pharmacologically acceptable acid addition salts are stable against proteolytic enzymes such as chymotrypsin and pepsin, and are stable against oral administration. can lower blood pressure in monkeys with high renin status.
したがって、本発明の一般式(I)で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩は
経口投与可能な高血圧症治療剤として有用である。Therefore, the amino acid derivatives represented by general formula (I) of the present invention and their pharmacologically acceptable acid addition salts are useful as orally administrable antihypertensive agents.
Claims (1)
キシメチル基であり、Yは水素原子または水酸基であり
、HisはL−ヒスチジル基であり、nは0または1で
あり、Zは−O−または−NH−であり、Rは炭素数1
〜7の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基である)で
表されるアミノ酸誘導体およびそれらの薬理的に許容で
きる酸付加塩。 2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のX、Y、His、n、ZおよびRは前記と同じ
意味を持つ)で表される特許請求の範囲第1項記載のア
ミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付
加塩。 3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のC^*はS配置を示し、X、Y、His、n、
ZおよびRは前記と同じ意味を持つ)で表される特許請
求の範囲第2項記載のアミノ酸誘導体およびそれらの薬
理学的に許容できる酸付加塩。 4)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のX、Y、His、C^*、ZおよびRは前記と
同じ意味を持つ)で表される特許請求の範囲第3項記載
のアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩。 5)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のX、Y、His、C^*、ZおよびRは前記と
同じ意味を持つ)で表される特許請求の範囲第3項記載
のアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩。 6)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のHisおよびC^*は前記と同じ意味を持つ)
で表される特許請求の範囲第4項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 7)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のHisおよびC^*は前記と同じ意味を持つ)
で表される特許請求の範囲第4項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 8)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のHisおよびC^*は前記と同じ意味を持つ)
で表される特許請求の範囲第4項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 9)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のHisおよびC^*は前記と同じ意味を持つ)
で表される特許請求の範囲第4項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 10)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のHisおよびC^*は前記と同じ意味を持つ)
で表される特許請求の範囲第4項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 11)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のHisおよびC^*は前記と同じ意味を持つ)
で表される特許請求の範囲第5項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。[Claims] 1) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (In the formula, X is a lower alkoxycarbonyl group or a hydroxymethyl group, Y is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and His is L- is a histidyl group, n is 0 or 1, Z is -O- or -NH-, and R has 1 carbon number.
~7 linear or branched alkyl groups) and pharmacologically acceptable acid addition salts thereof. 2) The claim set forth in claim 1 expressed by the general formula ▲ includes mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (X, Y, His, n, Z and R in the formula have the same meanings as above) Amino acid derivatives and their pharmacologically acceptable acid addition salts. 3) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (C^* in the formula indicates S configuration, X, Y, His, n,
3. Amino acid derivatives and pharmacologically acceptable acid addition salts thereof according to claim 2, wherein Z and R have the same meanings as above. 4) Claim 3 expressed by the general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (X, Y, His, C^*, Z and R in the formula have the same meanings as above) The described amino acid derivatives and their pharmacologically acceptable acid addition salts. 5) Claim 3 represented by the general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (X, Y, His, C^*, Z and R in the formula have the same meanings as above) The described amino acid derivatives and their pharmacologically acceptable acid addition salts. 6) Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (His and C^* in the formula have the same meaning as above)
The amino acid derivative according to claim 4 represented by: and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. 7) Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (His and C^* in the formula have the same meaning as above)
The amino acid derivative according to claim 4 represented by: and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. 8) Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (His and C^* in the formula have the same meaning as above)
The amino acid derivative according to claim 4 represented by: and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. 9) Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (His and C^* in the formula have the same meaning as above)
The amino acid derivative according to claim 4 represented by: and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. 10) Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (His and C^* in the formula have the same meanings as above)
The amino acid derivative according to claim 4 represented by: and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. 11) Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (His and C^* in the formula have the same meaning as above)
The amino acid derivative according to claim 5, represented by: and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP14359385A JPS624286A (en) | 1985-06-28 | 1985-06-28 | Novel amino acid derivative |
EP86304849A EP0206807A3 (en) | 1985-06-28 | 1986-06-24 | Novel amino acid derivatives |
US06/879,741 US4857650A (en) | 1985-06-28 | 1986-06-27 | Novel renin inhibitory amino acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP14359385A JPS624286A (en) | 1985-06-28 | 1985-06-28 | Novel amino acid derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPS624286A true JPS624286A (en) | 1987-01-10 |
JPH0378863B2 JPH0378863B2 (en) | 1991-12-17 |
Family
ID=15342329
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14359385A Granted JPS624286A (en) | 1985-06-28 | 1985-06-28 | Novel amino acid derivative |
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Country | Link |
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JP (1) | JPS624286A (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6313094B1 (en) | 1990-12-11 | 2001-11-06 | Japan Energy Corporation | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors |
-
1985
- 1985-06-28 JP JP14359385A patent/JPS624286A/en active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6313094B1 (en) | 1990-12-11 | 2001-11-06 | Japan Energy Corporation | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0378863B2 (en) | 1991-12-17 |
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