【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体に
関する。
５−フルオロウラシルはハイデルベルガー
（Heidelberger）らにより移植癌に対する抗腫瘍
作用を有すること〔キヤンサー リサーチ、第18
巻、第305頁、1958年参照〕が明らかにされて以
来、抗腫瘍剤として繁用されている。最近ギレル
（Giller）らによつて５−フルオロウラシルの誘
導体である式
The present invention relates to novel 5-fluorouracil derivatives. 5-Fluorouracil has an antitumor effect on transplanted cancers [Cancer Research, No. 18] by Heidelberger et al.
Vol., p. 305, 1958], it has been frequently used as an antitumor agent. Recently, by Giller et al., a derivative of 5-fluorouracil, the formula
【式】で表わされる１−
（テトラハイドロ−２−フラニル）−５−フルオロ
ウラシルが開発された。この化合物は５−フルオ
ロウラシルよりも低毒性であり、経口投与された
場合でも血中で安定で長時間高濃度で維持され肝
で活性化されて５−フルオロウラシルとなり抗腫
瘍作用を発揮する。さらに該化合物は副作用が少
なく投与方法が簡便であるために、外来での長期
投与も可能な薬剤として高く評価されている。し
かしながらこの１−（テトラハイドロ−２−フラ
ニル）−５−フルオロウラシルは抗腫瘍作用に於
て５−フルオロウラシルよりも劣つており、従つ
て低毒性の故に５−フルオロウラシルよりも数倍
も多い投与が可能であるが同一効果を得るために
多量投与しなければならないという欠点がある。
本発明者は斯かる現状に鑑み１−（テトラハイ
ドロ−２−フラニル）−５−フルオロウラシルに
比し一段と優れた抗腫瘍作用を有する５−フルオ
ロウラシル誘導体を開発すべく種々の研究を重ね
るうち本発明を完成するに至つた。
本発明の化合物は文献未載の新規化合物であ
り、一般式
〔式中R1は低級アルキル基またはフエニル基を示
す。〕で表わされる。該化合物は、１−（テトラハ
イドロ−２−フラニル）−５−フルオロウラシル
に比し一段と優れた抗腫瘍作用を有すると共に、
低毒性で副作用も少ない、投与方法が簡便である
等他の点においては１−（テトラハイドロ−２−
フラニル）−５−フルオロウラシルと変わるとこ
ろはない。また、本発明化合物は、他の５−フル
オロウラシル誘導体の合成中間体としても有用で
ある。
式中、R1で示される低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基等の炭
素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
本発明の化合物は種々の方法により合成される
が、その好ましい一例を挙げれば一般式
〔式中R1は前記と同じ意味を有する。〕で表わさ
れる化合物にシリール化剤を反応させた後この反
応生成物に一般式
〔式中R2はハロゲン原子またはアシロキシ基を示
す。〕で表わされる化合物を反応させることによ
り一般式（）で表わされる本発明化合物が製造
される。ここで、R2で示されるハロゲン原子と
しては、塩素原子、臭素原子等を挙げることがで
きる。また、アシロキシ基としては、ベンゾイロ
キシ基等の芳香族アシロキシ基、アセチロキシ、
プロピオニロキシ、ブチリロキシ基等の炭素数２
〜４の脂肪族アシロキシ基等を挙げることができ
る。
また本発明化合物をアルカリ処理することによ
り、一般式
で表わされる５−フルオロウラシル誘導体を製造
することができる。
本発明化合物製造の出発原料である一般式
（）の化合物は公知化合物である〔ケミストリ
ー レターズ、第129頁、1975年参照〕。また本発
明の他の出発原料である一般式（）の化合物も
公知の化合物である〔コンプト レンデユー
（Comptes rendus）、第228巻、第102頁、1949
年；ジヤーナル オブ ヘテロサイクリツク ケ
ミストリー、第５巻、第25頁、1968年参照〕。シ
リール化剤も入手容易な化合物である。
一般式（）で表わされる化合物としては、例
えば１−（メタンスルフオニル）−５−フルオロウ
ラシル、１−（ブタンスルフオニル）−５−フルオ
ロウラシル、１−（ベンゼンスルフオニル）−５−
フルオロウラシル等が挙げられ、また一般式
（）で表わされる化合物としては、例えば２−
クロロテトラハイドロフラン、２−ブロモテトラ
ハイドロフラン、２−アセトキシテトラヒドロフ
ラン、２−ベンゾイロキシテトラハイドロフラン
等が挙げられる。シリール化剤としては公知のも
のを広く使用でき、例えばＮ・Ｏ−ビス（トリメ
チルシリール）−アセトアミド、Ｎ・Ｏ−ビス
（トリメチルシリール）−トリフルオロアセトアミ
ド、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロ
シラン等を挙げられることができる。シリール化
剤の使用量は特に限定されず大過剰量用いても差
し支えないが、一般式（）の化合物に対し0.5
〜２倍モル使用するのが望ましい。一般式（）
の化合物とシリール化剤との反応は通常有機溶媒
中で行なわれる。使用される溶媒としてはジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ニ
トロメタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等を例示でき
る。この反応の反応温度は通常０〜100℃、反応
時間は通常0.5〜５時間である。
一般式（）の化合物とシリール化剤による反
応生成物と、一般式（）の化合物との反応は通
常上記と同じ有機溶媒中で行なわれる。一般式
（）の化合物の使用量は特に限定されず広い範
囲内で適宜選択されるが、一般式（）の化合物
に対して等モル〜２倍モル使用するのが好まし
い。この反応では三弗化硼素エチルエーテル、塩
化第２錫、四塩化チタン、四塩化ケイ素、五塩化
アンチモン等のルイス酸、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等のアルカリ金属ハライド等を触媒
として使用すると、反応条件を緩和にし反応時間
を短縮し収率を向上させることができる。触媒と
してルイス酸を使用する場合は一般式（）の化
合物に対対して通常0.001〜３倍モル、好ましく
は0.01〜等モル量用いるのがよく、またアルカリ
金属ハライドを使用する場合は一般式（）の化
合物に対して通常0.01〜５倍モル、好ましくは
0.1〜３倍モル量用いるのがよい。この反応の反
応温度は特に限定がなく加熱下で或いは冷却下で
行なつてもよく通常−30〜50℃であり、反応時間
は通常１〜20時間である。斯くして本発明化合物
が製造される。
一般式（）で表わされる５−フルオロウラシ
ル誘導体への変換は、本発明化合物をアルカリ処
理することによつて行われる。アルカリ処理は、
例えば水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸
塩若しくは重炭酸塩の水溶液、水酸化バリウム等
のアルカリ土類金属の水酸化物の水溶液、アンモ
ニア水、メタノール、エタノール、アセトン、ア
セトニトリル等にアンモニアガスを吸収させた溶
液中等で行なうことができる。本発明化合物が水
に溶解しない場合には、メタノール、エタノー
ル、アセトン等の水和溶媒に溶解して行なうのが
望ましい。このアルカリ処理は加熱下、冷却下の
いずれで行なつてもよく反応温度は通常０〜50℃
である。また反応時間は通常0.5〜15時間であ
る。斯くして一般式（）で表わされる化合物が
製造される。
本発明化合物は従来公知の慣用手段、例えば再
結晶、カラムクロマトグラフイー等により容易に
精製される。一般式（）で表わされる化合物は
極めて優れた抗腫瘍作用を発揮する。また本発明
化合物はそれ自身抗腫瘍剤として有用であると共
に一般式（）で表わされる化合物を合成する中
間体として極めて重要な化合物である。
本発明をより一層明らかにするために以下に実
施例及び参考例を示す。
実施例 １
ジクロロメタン50ml中に１−（ベンゼンスルフ
オニル）−５−フルオロウラシル5.4ｇ及びＮ・Ｏ
−ビス（トリメチルシリール）−アセトアミド4.1
ｇを加えて室温で３時間反応後、塩化第二錫0.8
ｇ及び２−アセトキシテトラハイドロフラン2.6
ｇを加えて室温で４時間反応を行なう。反応終了
後、氷水を加えてよく振り、有機層を分取する。
有機層を無水芒硝で脱水、減圧濃縮し、残渣をエ
タノールより再結晶し、１−（ベンゼンスルフオ
ニル）−３−（テトラハイドロ−２−フラニル）−
５−フルオロウラシル6.0ｇ（88％）を得る。mp
130〜133℃
元素分析 C14H13FN2O5Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％） 49.41 3.85 8.23
測定値（％） 49.03 3.89 8.26
実施例 ２
アセトニトリル60ml中に１−（メタンスルフオ
ニル）−５−フルオロウラシル4.2ｇ及びＮ・Ｏ−
ビス（トリメチルシリール）−アセトアミド4.1ｇ
を加えて室温で３時間反応後、ヨウ化ナトリウム
3.0ｇ及び２−アセトキシテトラハイドロフラン
3.9ｇを加えて室温で13時間反応を行なう。反応
後減圧濃縮し、残渣に氷水を加え、不溶物を取
する。取物をジメチルホルムアミド90mlで抽出
し、抽出液を減圧濃縮する。残渣をエタノールよ
り再結晶して１−（メタンスルフオニル）−３−
（テトラハイドロ−２−フラニル）−５−フルオロ
ウラシル4.2ｇ（75.5％）を得る。mp 125〜128
℃
元素分析 C9H11FN2O5Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％） 38.85 3.98 10.07
測定値（％） 38.66 4.03 10.21
参考例 １
１−（ベンゼンスルフオニル）−３−（テトラハ
イドロ−２−フラニル）−５−フルオロウラシル
3.4ｇを０℃アンモニアガス飽和メタノール100ｍ
中に加えて室温で10時間反応を行なう。反応後、
反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒クロロホルム）を行ない、溶出
液を分取し、減圧濃縮する。残渣をエタノールよ
り再結晶し、３−（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）−５−フルオロウラシル1.5ｇ（75％）を得
る。mp 126〜129℃
元素分析 C8H9FN2O3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％） 48.00 4.53 13.99
測定値（％） 48.15 4.45 14.01
参考例 ２
１−（メタンスルフオニル）−３−（テトラハイ
ドロ−２−フラニル）−５−フルオロウラシル5.5
ｇを０℃アンモニアガス飽和メタノール100ml中
に加えて室温で30分間反応を行なう。反応後、反
応液を減圧濃縮し、残渣をエタノールより再結晶
し、３−（テトラハイドロ−２−フラニル）−５−
フルオロウラシル3.6ｇ（90％）を得る。mp
127.5〜129℃
元素分析 C8H9FN2O3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％） 48.00 4.53 13.99
測定値（％） 48.23 4.50 13.80
参考例 ３
ジクロロメタン60ml中に１−（ベンゼンスルフ
オニル）−５−フルオロウラシル5.4ｇ及びＮ・Ｏ
−ビス（トリメチルシリール）−アセトアミド4.4
ｇを加えて室温で３時間反応後、塩化第二錫0.3
ｇ及び２−クロロテトラハイドロフラン2.8ｇを
加えて室温で５時間反応を行なう。反応後、氷水
を加えてよく振り、有機層を分取する。有機層を
無水芒硝で脱水、減圧濃縮し、残渣を得る。この
残渣は粗１−（ベンゼンスルフオニル）−３−（テ
トラハイドロ−２−フラニル）−５−フルオロウ
ラシルである。この残渣を精製することなしに０
℃アンモニアガス飽和メタノール200ml中に加え
て室温で８時間反応を行なう。反応後減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒
クロロホルム）を行ない、溶出液を減圧濃縮す
る。残渣をエタノールより再結晶し、３−（テト
ラハイドロ−２−フラニル）−５−フルオロウラ
シル2.9ｇ（72.5％）を得る。mp 126〜129℃
元素分析 C8H9FN2O3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％） 48.00 4.53 13.99
測定値（％） 48.09 4.54 13.871-(Tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil represented by the formula has been developed. This compound is less toxic than 5-fluorouracil, and even when administered orally, it is stable in the blood and remains at a high concentration for a long time, and is activated in the liver to become 5-fluorouracil, exhibiting antitumor effects. Furthermore, since the compound has few side effects and is easy to administer, it is highly evaluated as a drug that can be administered on an outpatient basis over a long period of time. However, this 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil is inferior to 5-fluorouracil in its antitumor effect, and therefore, due to its low toxicity, it can be administered several times more than 5-fluorouracil. However, the drawback is that large doses must be administered to obtain the same effect. In view of the current situation, the present inventor has conducted various studies to develop a 5-fluorouracil derivative that has a more excellent antitumor effect than 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil, and has developed the present invention. I was able to complete it. The compound of the present invention is a new compound that has not been described in any literature, and has the general formula [In the formula, R 1 represents a lower alkyl group or a phenyl group. ]. The compound has a more excellent antitumor effect than 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil, and
1-(tetrahydro-2-
There is no difference from furanyl)-5-fluorouracil. The compounds of the present invention are also useful as intermediates for the synthesis of other 5-fluorouracil derivatives. In the formula, the lower alkyl group represented by R 1 includes alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, and butyl groups. The compound of the present invention can be synthesized by various methods, but one preferred example is the compound of the general formula [In the formula, R 1 has the same meaning as above. ] After reacting the compound represented by the silylating agent with the silylating agent, the reaction product has the general formula [In the formula, R 2 represents a halogen atom or an acyloxy group. The compound of the present invention represented by the general formula () is produced by reacting the compound represented by the formula (). Here, examples of the halogen atom represented by R 2 include a chlorine atom and a bromine atom. In addition, examples of the acyloxy group include aromatic acyloxy groups such as benzyloxy groups, acetyloxy groups,
2 carbon atoms such as propionyloxy and butyryloxy groups
-4 aliphatic acyloxy groups, etc. can be mentioned. Furthermore, by treating the compound of the present invention with an alkali, the general formula A 5-fluorouracil derivative represented by the formula can be produced. The compound of general formula (), which is the starting material for producing the compound of the present invention, is a known compound [see Chemistry Letters, p. 129, 1975]. The compound of general formula (), which is another starting material of the present invention, is also a known compound [Comptes rendus, Vol. 228, p. 102, 1949
(see Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, p. 25, 1968). A silylating agent is also an easily available compound. Examples of the compound represented by the general formula () include 1-(methanesulfonyl)-5-fluorouracil, 1-(butanesulfonyl)-5-fluorouracil, 1-(benzenesulfonyl)-5-
Examples of the compound represented by the general formula () include 2-fluorouracil, etc.
Examples include chlorotetrahydrofuran, 2-bromotetrahydrofuran, 2-acetoxytetrahydrofuran, 2-benzoyloxytetrahydrofuran, and the like. A wide variety of known silylating agents can be used, such as N.O-bis(trimethylsilyl)-acetamide, N.O-bis(trimethylsilyl)-trifluoroacetamide, hexamethyldisilazane, trimethylchlorosilane, etc. can be mentioned. The amount of silylation agent used is not particularly limited and may be used in large excess, but 0.5
It is desirable to use ~2 times the mole. General formula ()
The reaction between the compound and the silylating agent is usually carried out in an organic solvent. Examples of the solvent used include dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, nitromethane, benzene, toluene, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide. The reaction temperature of this reaction is usually 0 to 100°C, and the reaction time is usually 0.5 to 5 hours. The reaction of the reaction product of the compound of general formula () with the silylating agent and the compound of general formula () is usually carried out in the same organic solvent as above. The amount of the compound represented by the general formula () to be used is not particularly limited and may be appropriately selected within a wide range, but it is preferably used in an amount of equimolar to twice the molar amount of the compound represented by the general formula (). In this reaction, when Lewis acids such as boron trifluoride ethyl ether, stannic chloride, titanium tetrachloride, silicon tetrachloride, and antimony pentachloride, and alkali metal halides such as sodium iodide and potassium iodide are used as catalysts, The reaction conditions can be relaxed, the reaction time can be shortened, and the yield can be improved. When a Lewis acid is used as a catalyst, it is usually used in an amount of 0.001 to 3 times the mole of the compound of the general formula (), preferably 0.01 to equimole, and when an alkali metal halide is used, the amount of the compound of the general formula ( ), usually 0.01 to 5 times the mole, preferably
It is preferable to use 0.1 to 3 times the molar amount. The reaction temperature for this reaction is not particularly limited and may be carried out under heating or cooling, and is usually -30 to 50°C, and the reaction time is usually 1 to 20 hours. The compound of the present invention is thus produced. Conversion to the 5-fluorouracil derivative represented by the general formula () is carried out by treating the compound of the present invention with an alkali. Alkaline treatment is
For example, aqueous solutions of alkali metal hydroxides, carbonates, or bicarbonates such as potassium hydroxide, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, aqueous solutions of alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, aqueous ammonia, methanol, This can be carried out using a solution such as ethanol, acetone, acetonitrile, etc. in which ammonia gas is absorbed. When the compound of the present invention is not soluble in water, it is preferable to dissolve it in a hydration solvent such as methanol, ethanol, acetone or the like. This alkali treatment may be carried out either under heating or cooling, and the reaction temperature is usually 0 to 50°C.
It is. Moreover, the reaction time is usually 0.5 to 15 hours. In this way, a compound represented by the general formula () is produced. The compound of the present invention can be easily purified by conventionally known conventional means such as recrystallization, column chromatography, etc. The compound represented by the general formula () exhibits an extremely excellent antitumor effect. The compound of the present invention is itself useful as an antitumor agent, and is also an extremely important compound as an intermediate for synthesizing the compound represented by the general formula (). Examples and reference examples are shown below to further clarify the present invention. Example 1 5.4 g of 1-(benzenesulfonyl)-5-fluorouracil and N.O in 50 ml of dichloromethane
-bis(trimethylsilyl)-acetamide 4.1
After reacting at room temperature for 3 hours, add 0.8 g of stannic chloride.
g and 2-acetoxytetrahydrofuran 2.6
g and the reaction was carried out at room temperature for 4 hours. After the reaction is complete, add ice water, shake well, and separate the organic layer.
The organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol to give 1-(benzenesulfonyl)-3-(tetrahydro-2-furanyl)-
6.0 g (88%) of 5-fluorouracil is obtained. mp
130-133℃ Elemental analysis C 14 H 13 FN 2 O 5 As C H N Calculated value (%) 49.41 3.85 8.23 Measured value (%) 49.03 3.89 8.26 Example 2 1-(methanesulfonyl) in 60 ml of acetonitrile -5-Fluorouracil 4.2g and N.O-
Bis(trimethylsilyl)-acetamide 4.1g
After reacting at room temperature for 3 hours, sodium iodide
3.0g and 2-acetoxytetrahydrofuran
Add 3.9 g and carry out the reaction at room temperature for 13 hours. After the reaction, concentrate under reduced pressure, add ice water to the residue, and remove insoluble matter. Extract the sample with 90 ml of dimethylformamide, and concentrate the extract under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give 1-(methanesulfonyl)-3-
4.2 g (75.5%) of (tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil are obtained. mp 125~128
°C Elemental analysis C 9 H 11 FN 2 O 5 As S 2-furanyl)-5-fluorouracil
3.4g in 0℃ ammonia gas saturated methanol 100m
and react at room temperature for 10 hours. After the reaction,
The reaction solution is concentrated under reduced pressure, the residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform), and the eluate is fractionated and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to obtain 1.5 g (75%) of 3-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil. mp 126-129℃ Elemental analysis C 8 H 9 FN 2 O 3 as C H N Calculated value (%) 48.00 4.53 13.99 Measured value (%) 48.15 4.45 14.01 Reference example 2 1-(methanesulfonyl)-3-( Tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil 5.5
g was added to 100 ml of methanol saturated with ammonia gas at 0°C, and the reaction was carried out at room temperature for 30 minutes. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol to give 3-(tetrahydro-2-furanyl)-5-
3.6 g (90%) of fluorouracil are obtained. mp
127.5-129℃ Elemental analysis C 8 H 9 FN 2 O 3 as C H N Calculated value (%) 48.00 4.53 13.99 Measured value (%) 48.23 4.50 13.80 Reference example 3 1-(benzenesulfonyl)- in 60 ml of dichloromethane 5.4g of 5-fluorouracil and N.O.
-bis(trimethylsilyl)-acetamide 4.4
After reacting at room temperature for 3 hours, add 0.3 g of stannic chloride.
g and 2.8 g of 2-chlorotetrahydrofuran were added, and the reaction was carried out at room temperature for 5 hours. After the reaction, add ice water, shake well, and separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. This residue is crude 1-(benzenesulfonyl)-3-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil. 0 without purifying this residue.
The mixture was added to 200 ml of methanol saturated with ammonia gas and reacted at room temperature for 8 hours. After the reaction, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform), and the eluate is concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to obtain 2.9 g (72.5%) of 3-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil. mp 126-129℃ Elemental analysis C 8 H 9 FN 2 O 3 C H N Calculated value (%) 48.00 4.53 13.99 Measured value (%) 48.09 4.54 13.87