JPS61267514A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はセレン化合物を含有する抗腫瘍剤に関する。

〔従来の技術〕

フェニル岨セレン酸及びその低級アル′キルエステル、
オキシ塩化セレンとピリジン類との錯体はすでに知られ
ている〔ジャーナルオプダケミカルソサイエテイ（、Ｔ
、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　）１９６２年、２０８９ペ
ージ、ジャーナルオプザソサイエテイオブケミカルイン
ダストリー（Ｊ、　Ｂｏａ、　ＣｈｅＨｌ、Ｉｎ（１，
）　５５巻、１９３６年％　１９２Ｔ及びジャーナルオ
ブジアメリカンケミカルソサイエテイ（Ｊ、ムｍ、　Ｃ
ｈｅｍ・Ｅｌｏｃ、　）　６２巻％　１９４０年５４４
ページ参照〕。

しかしそれらの化合物の医薬用途に関する報告。

例えば抗腫瘍作用についての報告は現在まで存在しない
。

〔発明が解決すべき問題点〕

悪性腫瘍はその性質が千差万別であし、又。

抗腫瘍剤の使用によりそれに対する耐性も出てくるため
、新規な抗腫瘍剤の開発が望まれている。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者らは抗腫瘍作用を有する化合物を種々探
索した結果一般式ＣＩ） Ｒ４−Ｂｅ　”−Ｒ２・（Ｘ）ｎ　　　　　　（１）〔
式中、Ｒ１ハハロゲン原子、フェニル基。

低級アルコキシ基、ハロゲンで置換された低級アルコ牛
シ基、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基
、ハロゲンで置換された低級アルコキシ基、又は、Ｒ１
とＲ２が結合る基（ここでＲ，、Ｒ４はそれぞれ水素又
は、低級アルキル基である）であり、Ｘはピリジン。

キノリン、インキノリン又はジオキサンでありｎはロー
２の整数である〕 又は一般式（ＩＩ） ｓｅ　（１１１）４−　（Ｙ）ｍ（ＩＩ）〔式中Ｈａｌ
はハロゲン原子でありＹはピリジンであり、ｍは０又は
２である〕で表わされるセレン化合物が抗腫瘍作用を有
することを見い出した。

本発明は上記知見により完成されたものである。

上記一般式（１）においてＲ１，Ｒ２のハロゲン原子と
しては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげら
れ、塩素、臭素が好ましい。Ｒ１，Ｒ２における低級ア
ルコキシ基としては炭素数１−５個のものが好ましく１
例えばメトキシ、エトキシ。

プロポ午シ、インプロポキン、ブトキシ、１ｉｅＣ−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ベンチルオΦシなどがアケラれ
、エトキシ基、プロポキシ基が好ましい。

ハロゲンで置換された炭素数２−３のものが好まシく、
例えば２−クロロエトキシ基、２−クロロプロポキシ基
などがあげられる。

又、Ｒ，、Ｒ２が結合した場合のＲ３、Ｒ４における低
級アルキル基としては例えばメチル基があげられあげら
れる。

一般式（１）にオイてＲ１、Ｒ２、Ｘ　、　ｎ　ノ好ま
しい組合せとしてはＲ１，Ｒ２がいずれも塩素、エトキ
シ基、又はＲ１とＲ２が結合した。８〕　　でありＸが
ピリジンであり、ｎが０又は２である組合せがあげられ
る。

一般式（ＩＩ）においてＨａｌ及びＹ、ｍの好ましい組
合せとしてはＨａｌが塩素、臭素であり、Ｙがピリジン
であり１ｍが０又は２である組合せがあげられる。

次に一般式（１）又は（Ｉｆ）の代表的化合物の例を示
す。但しく　）内は略称である。

１、フェニル亜セレン酸　　　　　　　　　　（−）２
、フェニル亜セレン酸エチルエステル　　　（−）３、
オキシ塩化セレン　　　　　　　　　　（ＳＣ）４、オ
キシ塩化セレン−ピリジン錯体　　　　（ｓ　ｃｐｙ）
５、オキシ塩化セレン−キノリン錯体（ＥＩＣＧＬｎ）
６・　オキシ塩化セレン−イソキノリン錯体（ＳＣ工Ｑ
ｎ）７、オキシ塩化セレン−ジオキサン錯体　　（ＳＣ
ＤＸ）８、オキシ臭化セレン−ジオキサン錯体　　　（
８ＢＤＩ）９、ジエチルセレニド　　　　　　　　　　
　　（ｓｏｎ七）１０、ジー（ｎ−プロピル）　セｖ＝
ト　　　　　（ＳＯＰｒ）１１、ジインプロピルセレニ
）　　　　　　　　　（８０工ｐ）１２・　ジー（２−
クロロエチル）セレニ）　　　　（ＳＯＣＢ）１３、ジ
ー（２−クロロプロピル）セレニド　　（ＳＯＣＰ）Ｒ
４，１，２−エタンジオールセレニド　　　　　（ＢＯ
ＦＩＣ）１５、　１ｊ２−プロパンジオールセレニ）　
　　　　（ＳＯＭＩＣ）１６、　２．３−ブタンジオー
ルセレニ）　　　　　　（ＳＯＤＥＧ）１７、　１．３
−プロパンジオールセレニド　　　　（ｓｏｐｃ）１９
、テトラクロルセレン　　　　　　　　　　（Ｃ４ｆ３
　）２０．テトラブロムセレン　　　　　　　　　（Ｂ
４Ｓ　）２１、テトラクロルセレン−ピリジン錯体　　
　（Ｃ４ＳＰＹ）これらの化合物のうち好ましいものと
しては。

例えば墓４．Ｓ、９，１４，１９，２０．２１の化合物
があげられる。

フェニル亜セレン酸は、例えば、ナトリウム塩。

カリウム塩、アンモニウム塩などの塩の形でも良い。こ
れらの化合物及びフェニル亜セレン酸のエチルエステル
の合成法については、　、Ｔ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏａ＋
１９６２年、２０８９ページ（Ｇ、Ａｙｒｅｙら）に記
載されている。

オキシ塩化セレンあるいはテトラクロルセレンとピリジ
ンとの錯体については、その製法が。

Ｊ、　Ｂｏａ、　Ｃｈｅｍ、工ｎｄ、　５５巻、１９３
６年、１９２Ｔ（Ｂ、　Ｉｄｇｉｎｇｔｏｎ　＆、　Ｊ
、　Ｂ、　Ｆｉｒｔｈ　）に報告されている。この錯体
は、オキシ塩化セレンとピリジンのモル比が１：１およ
び、１：２の２種類存在し。

本発明にはどちらも含まれる。

オキシ塩化セレンとキノリンあるいはイソキノリンとの
錯体にライては、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
　６２巻。

１９４０年、５４４ページ（Ｊ、　Ｊａｃｋａｏｎ　＆
、　Ｇ、Ｂ、ＬＳｍｉｔｈ　）に合成法の記載がある。

との錯体についても１モル比１２１，１７２の２種存在
し１本発明はどちらも含有する。

オキシ塩化セレンあるいは、オキシ臭化セレンとジオキ
サンとの錯体、および、ジー（２−クロロエチル）セレ
ニ）、　ジー（２−／ロロプロビル）セレニドの製造法
は、Ｚｈ、　０ｂｓｈｃｈ、　Ｋｈｉｍ、　５１巻。

４００６頁　１９６１年（Ｎ、　Ｎ、　Ｙａｒｏｖｅｕ
ｋｏら）。

又、ジエチルセレニド、ジー（ｎ−プロピル）七にニド
、ジインプロピルセレニドの製法は、Ｂｕｌｌ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓ６ｃ、　Ｊｐｎ、　５２巻、８０７頁、
　１９７９年（Ｆ、　ＡｎａＯら）、１．２−エタンジ
オールセレニド。

２．２−ジメチル−１，３−プロパンジオールセレニド
の製法は、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏａ、　　１
０５巻、２５４０頁、１９８１年（Ｄ、Ｂ、Ｄｅｎｎｅ
ｙら）。

１．２−プロパンジオールセレニ）、２．５−７’タン
ジオールセレニド、１．Ｓ−プロパンジオールセレニド
の製法は、Ｊ、工ｕａｉａｎ　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏａ、　
　４２巻。

８１４頁、１９６５年、　（Ｒ，Ｃ，Ｍｅｈｒｏｔｒａ
　＆　Ｓ、　Ｈ。

Ｍａｔｈｕｒ　　’） オキシ塩化セレンの製法は、工ｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ・
５巻。

６７７頁、１９４６年（Ｄｒａｇｏ　＆　Ｗｈｉ七ｔｅ
ｎ　）テトラクロルセレンについては、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｊ。

３０巻、２０９頁、１９０３年（Ｌａｍｂ　）テトラブ
ロムセレンについては、　Ａｎｎ・１２８巻。

３２７頁１８６６年（Ｐｏｇｇ　） に夫々記載されている。

本発明の抗腫瘍剤の製剤化および投与方法は従来公知の
種々の方法が適用できる。すなわち、投与方法としては
注射、経口、直腸投与などが可能である。製剤形態とし
ては注射剤、粉末剤、顆粒剤１錠剤、坐薬などの形態が
とり得る。

製剤化の際にはセレン化合物に悪影響を与えない限り、
医薬用に用いられる種々の補助剤、すなわち、担体やそ
の他の助剤１例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤
、乳化剤等が必要に応じて使用されうる。例えば、賦形
剤、安定剤としては。

マンニトール、乳糖、・マルトース、テキストラン。

デンプン類、ポリエチレ・ングリコールナト。

防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアル
コール、パラベン類。

無痛化剤としては、ベンジルアルコール、イノシトール
、ブドウ糖、など、 乳化剤としては、ポリソルベート類、脂肪酸エステル類
。

坐薬の基材としては、脂肪酸トリグリセリド、ポリエチ
レングリコール、ポリビニルアルコール。

等が必要に応じて使用されうる。

製剤において、セレン化合物の含量は製剤形態等により
広範囲に変えることが可能であり、一般にはセレン化合
物を０．０１〜１００％（重量）、好ましくは０．１〜
７０％（重量）含有し、残りは通常医薬用に使用される
担体その他の補助剤からなる。

本発明薬剤はその有効量を上記の製剤の形態で腫瘍患者
に投与される。その１日当りの投与量は、基礎薬効実験
から経口的には、０．０１７７９〜１０キ／ＫＰ、好ま
しくは０・１〜２■／ＫＰ、注射剤とじてはＯ，ｊｌ　
１〜５２１９　／　Ｍｙ　、好ましくはｏ、ｔ　〜１１
１１１Ｆ／１１゜層剤テハ０−０１　Ｗ〜１０　ｑ／’
？−好ましくは０．１〜２岬／ＫＰが望ましい。

〔作　用〕

次に本発明で使用するセレン化合物の抗腫瘍作用を実験
例により示す。

実験例１ 培養Ｈｅ’１ａ８３細胞に対する増殖阻害効果〔試料〕 オキシ塩化セレン−ピリジン（１：１）錯体を試料とし
た。

〔実験方法〕

プラスチック・シャーレの培養基（１０チ仔牛血清添加
Ｎ］Ｉ！Ｍ）にＨｅ１ａ　ｓ３細施を接種し、２日後に
、有機セレン化合物を添加した。

さらに５日間培養を続けたのち、細患数を測定した。増
殖阻害率は１次式 阻害率（チ）＝１００Ｘ（Ｂ−ム）／（Ｂ−Ｃ）〔式中
、ムは被験試料添加後５日月の最終細鹿数、Ｂは被験試
料を添加しない対照における最終細胞数、Ｃは被験試料
添加時の細胞数を表わす。〕 を用いて算出した。試料濃度と阻止率のグラフからＩＣ
５ｏ値（５０％阻害のための濃度）を求めた。

〔実験結果〕

結果を次に示す。

実験例２ エーリツヒ腹水腫瘍に対する抗朧瘍効果表１，２に示し
た化合物を試料とした。

表Ｉ　　　Ｒ１８＠　Ｒ２・（Ｘ）ｎ 表２　　　８ｅ（Ｈａｌ）４．　（Ｙ）。

〔実験方法〕

５退会の工ＣＲマウス（雄）を用い、腹腔内にニーすツ
と腹水腫瘍（Ｅｈｒｌｉｃｈ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　）
約１０６細胞１０・２ｄｔ−接種し、翌日から１日１限
７日間薬剤を腹腔内に投与した。薬物無処置群は生理食
塩液を同様に投与した。投与後の観察期間をＳ０日とし
、薬物処置群及び無処置群の平均生存日数（それぞれＴ
、（：）から、　Ｔ／Ｃパーセント（Ｔ／Ｃｘ１ｏｏ）
を求めた。

又、試験化合物を投与した担癌マウスが毒性死する画数
から５０％致死量（ＬＤｓｏ　）を求めた。

結果を表３に示す。

この表から明らかなように、試験化合物はいずれも高い
延命率を示した。

実験例３　抗変異原性 実験方法 被検菌として、　　Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉ
ｍｕｒｉｕｍＴム−９８，（ＴＡ−９８）変異剤として
Ｂｅｎｇｏ（ａ：１ｐｙｒｓｎｅ　（Ｂ（ａ）Ｐ）を用
いて、　Ａｍｅｌｌ法により行なった。

８−９ｍ１ｘ０．５ｄ、　ＴＡ−９８菌５ｕｓｐｅｎｓ
ｉｏｎＯ・１ｄに、　Ｂ（α）Ｐ　５μｍと適当な量の
本発明化合物を含む溶液０．１ｄを加え、３７℃で２０
分間プレインキエベートを行なう。

これに軟寒天２ｄを加え、混合後、グルコース最少寒天
培地平板上に一様に広げ、３７℃４８時間インキニーベ
ートし、復帰突然変異により生じたコロニー数を数える
。

Ｂ（α）Ｐ及び１本発明化合物を含まないときのコロニ
ー数をパックグラウンドトシタ。

抗変異原性は、催変異作用の阻害率として、下記式によ
り求めた。

結果を表４に示す。

この表から明らかなように、試験化合物はいずれも抗変
異原性を示した。

〔効　果〕

以上の記載から明らかなように本発明で使用するセレン
化合物はいずれも担癌マウスに対し、高い延命作用を示
し、又、細菌に対する抗変異原性を有し、抗腫瘍剤とし
て期待される。

次に本発明の抗腫瘍剤の製剤例を示す。

製剤例啼 オキシ塩化セレン−キノリン（１２２）錯体１ｔを生理
食塩水２００ｄに溶解後ミリポアフィルターＧ８タイプ
を用いて除菌ろ過する。このろ液２ｄを１０ｍのアンプ
ルに充填した後凍結乾燥し。

薬剤１０■を含有する注射剤を得た。

製剤例２ フェニル亜セレン酸１０重量部、結晶乳糖１２０部、結
晶セルロース１６７部及びステアリン酸マグネシウム３
部をＶ凰混合機で混合した後打錠機で打錠し、１錠ＩＧ
Ｏ１ｎｇの錠剤を得た。。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は（１）ハロゲン原子、（２）フェニル基
   、（３）低級アルコキシ基、（４）ハロゲンで置換され
   た低級アルコキシ基、Ｒ＿２は（１）ハロゲン原子、（
   ２）水酸基、（３）低級アルコキシ基、（４）ハロゲン
   で置換された低級アルコキシ基、又は、Ｒ＿１とＲ＿２
   が結合した▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数
   式、化学式、表等があります▼で示される基 （ここでＲ＿３、Ｒ＿４はそれぞれ水素又は、低級アル
   キル基である）であり、Ｘはピリジン、キノリン、イソ
   キノリン又はジオキサンでありｎは０−２の整数である
   〕 又は一般式 Ｓｅ（Ｈａｌ）＿４・（Ｙ）＿ｍ 〔式中Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｙはピリジンであ
   り、ｍは０又は２である〕で表わされるセレン化合物を
   有効成分とする抗腫瘍剤。