JPS61172868A - ４′−デオキシアントラサイクリン類のエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な抗朧瘍アントラサイクリン類に関する。

さらに詳しく云えば、本発明は式 （式中、Ｒは置換されているかまたは置換されていない
１〜２０−藩の炭素原子を有する。脂肪族モノカルボン
酸または脂肪族ジカルボン酸、芳香族酸、脂環式酸、ア
リール脂肪族酸、および複素環式酸（置換基はハロゲン
原子、水酸基、アルキル基、アルキルオキシ基、遊離ア
ミノ基、モノアルキルまたはジアルキル置換されたアミ
ノ基およびニトロ基からなる群よ力選択されるものとす
るンからなる群、アルキル訣酸または了り−ル炭ｒＲ，
カルバミンｆＩＩｔたはアルキルカルバミン酸およびス
ルホン酸から選択される酸のアシル基である）を有する
４′−デオキシードキンルビシンの１４−位置における
エステル類に関する。

本出願人の米国特許第４，０６７．９６９号明細書には
、多くの他の化合物の間に抗朧瘍抗生物質として有用で
ある４′−デオキシドキソルビシンおよび４′−デオキ
シードキンルビシンが記載すれ、且特許請求されている
。

アント２サイクリン類の分野で出願者によシ実施された
実験操作中、驚くべきことに前記式Ｉを有する４′−デ
オキシードキンルビシンの１４−位置におけるエステル
類はある場合には凍化合物よルも高い抗腫瘍活性を示す
のみならず。

毒性も減少されることが見出された。

本発明の別の目的は本出願人による米国特許第４．０６
７．９６９号明細誉に記載され且脣許請求されている４
′−デオキシ−ダウノルビシンから出発して、式Ｉの４
１−デオキシドキソルビシンの１４−エステル類を製造
する方法である。

室温でたとえばメタノールおよびクロロホルムのような
適当な無水有機溶媒またはそれの混合物中において塩、
好ましくは塩酸塩の形態における４′−デオキシ−ダウ
ノルビシンを臭素と反応させて対応する１４−ブロモー
４′−デオキシダウノルビシンを生成させ、それを既知
方法にしたがって塩、たとえば塩酸塩として単離させる
。

前記式■を有する本発明の４′−デオキシドキソルビシ
ンのエステルは１４−ブロモー４１−チオキシダウノル
ビシンまだはそれの塩の１種１［％好ましくは塩酸塩を
所望される酸の塩と反応させることによシ製造される。

さらに詳しく云えば、本発明方法はｚ−−１０モー４″
−デオキシダウノルビシン塩酸塩を式ＲＯＭ　（式中、
Ｒは勘違の意味を有し、Ｍはアルカリ金ＩＦ４またはア
ルカリ土類金ｍまたは場合によってはアルキル基によシ
置換された第４アンモニウム基である）を有する塩と反
応させることからなる。この反応は短時間、瀕騰温度で
ま九は長期反応時間、冷やでたとえばアセトンのような
不活性極性溶媒の存在下において実施される。

こうして得られた４′−デオキシドキソルビシンの１４
−エステル類はそのままで単離されるかあるいは有機１
種！または無機酸の塩に変換されついで抽出および精製
によシ精製される。

以下に本発明を実施例によシ説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。

実施例　１ ４′−デオキシドキソルビシン−１４−アセテートｔ８
ｊ１の４′−デオキシダウノルビシン塩酸塩ｅ２００ｕ
ｔのクロロホルムＫＪＩ解し、クロロホルム中における
２ｓＡ素溶液９２５戯で処理した。

反応混合物を室温で一夜放置し、得られた結晶性生成物
を戸去し、酢酸エチルから再結晶させて１４５１の１４
−ブロモ−４′−デオキシダウノルビシン塩酸塩を得た
。

１０Ｆの１４−ブロモー４′−デオキシダウノルビシン
を６５０１種１ｊの無水アセトンＫＭ濁し、微細に分割
された３、　Ｏｐの酢酸カリウムで処理した。

この溶液を５０分間攪拌下で還流し、溶媒を真空中で戸
去した。残留物を０．１Ｎ　塩酸溶液と一緒にし、その
溶液を４０ｍ１のクロロホルムで３回ついでブタノール
で抽出した。濃縮後０．７０ｐの４′−デオキシドキソ
ルビシン−１４−アセテート塩酸塩が得られた。

冥施例　２ ４′−デオキシドキソルビシン−１４−オクタノエート
実施例１に記載のようにして製造された２、８Ｐの１４
−ブロモー４′−デオキシダウノルビシンをｓｏｏｍｅ
の無水アセトンに懸濁し、これに４ｐの乾燥されたオク
タン酸ナトリウムを加えた。

反応混合物を１時間４０分還流し、濾過しそして溶媒を
真空中で蒸発させた。残留物を１５０ｍｆｆ１のクロロ
ホルムおよび５０ｍ１のメタノールと一緒にし、塩酸の
メタノール溶液で酸性にした。

この溶液を濃縮し、得られた沈殿をメタノール−クロロ
ホルムから再結晶させて１．８１の４′−デオキシドキ
ソルビシン−１４−オクタノエート塩酸塩を得た。

実施例　３ ４′−デオキシドキソルビシン−１４−（ンゾエート７
５０１種１種の無水１セトン中におけるｔ２ｐの１４−
ブロモー４′−チオキシダウノルビシンの懸濁液を五５
ｐの安息香酸ナトリウムで処理し丸。

この浴液を３時間攪拌下で還流しついで溶媒を真空中で
沖去した。残留物に１００！１ｌｆｆｉの水中における
２、５９の炭酸水素ナトリウム溶液ついで１５０ｍｔの
クロロホルムを加えて攪拌した後に水性相を分離し、ク
ロロホルムで再び抽出した。

有機抽出物を一緒にし、それを蒸発させて容量を少なく
しついでメタノール中の１Ｎ塩酸で酸性にした。得られ
た沈殿よジメタノ−ルークロロホルムからの再結晶で０
．９　ｊｌの４′−チオキシドキンルビシン−１４−ベ
ンゾエートヒドロキシクロライドが得られた。

実施例　４ ４′−チオキシドキンルビシン−１４−ニコチネート ６５０峨の無水アセトン中に懸濁させた１、２９の１４
−ブロモ−４１−デオキシダウノルビシンを６．５２の
ニコチン酸ナトリウムで処理し、その混合物を攪拌下で
３時間還流しついで冷却し、濾過しついで真空中で蒸発
乾固させた。

残留物を１００ｍｔのクロロホルムおよび１０　（Ｉｒ
ｎ１の２チ炭酸水素ナトリウム溶液と一緒にした。

攪拌後、水性相を分離し、クロロホルムで再抽出し、ク
ロロホルム抽出物を一緒にしそしてそれを洗浄しついで
蒸発させて容量を少なくした。

１Ｎ塩酸のメタノール溶液を加え、その沈殿をメタノー
ル−クロロホルムから晶出させて０．７２の４’−−７
’オキジドキソルビシン−１４−ニコチネート塩酸塩を
得た。

他の酸の適当な塩を用いる以外は前記実施例に記載のよ
うに操作して４′−チオキシドキンルビシンの以下のエ
ステル、すなわち１４−ホルメート、１４−プロピオネ
ート、１４−グリシネート、１４−エミスクシネートお
よび１４−シフ四ペンチルプロピオネートが製造された
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）室温で無水有機溶媒またはその混合物中において４
   ′−デオキシダウノルビシンを臭素と反応させて対応す
   る１４−ブロモ−誘導体を生成させ、この１４−ブロモ
   −誘導体またはその塩の１種を不活性極性溶媒中におい
   て式ＲＯＭ（式中、Ｒは置換されているかまたは置換さ
   れていない１〜２０個の水素原子を有する、脂肪族モノ
   カルボン酸または脂肪族ジカルボン酸、芳香族酸、脂環
   式酸、アリール脂肪族酸、複素環式酸（置換基はハロゲ
   ン原子、水酸基、アルキル基、アルキルオキシ基、遊離
   アミノ基、モノアルキルまたはジアルキル置換されたア
   ミノ基およびニトロ基からなる群より選択されるものと
   する）からなる群、アルキル炭酸またはアリール炭酸、
   カルバミン酸またはアルキルカルバミン酸およびスルホ
   ン酸から選択される酸のアシル基であり、Ｍはアルカリ
   金属、アルカリ土類金属、第４アンモニウム基およびア
   ルキル基により置換された第４アンモニウム基からなる
   群より選択される）の化合物と反応させついで得られた
   生成物を単離させることからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは前述の意味を有する）を有する４′−デオ
   キシドキソルビシン−１４−エステル類の製法。 ２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは置換されているかまたは置換されていない
   １〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族モノカルボン酸
   、または脂肪族ジカルボン酸、芳香族酸、脂環式酸、ア
   リール脂肪族酸、複素環式酸（置換基は、ハロゲン原子
   、水酸基、アルキル基、アルキルオキシ基、遊離アミノ
   基、モノアルキルまたはジアルキル置換されたアミノ基
   およびニトロ基からなる群より選択されるものとする）
   からなる群、アルキル炭酸またはアリール炭酸、カルバ
   ミン酸またはアルキルカルバミン酸およびスルホン酸か
   ら選択される酸のアシル基である）の化合物。 ３）４′−デオキシドキソルビシン−１４−アセテート
   。 ４）４′−デオキシドキソルビシン−１４−オクタノエ
   ート。 ５）４′−デオキシドキソルビシン−１４−ベンゾエー
   ト。 ６）４′−デオキシドキソルビシン−１４−ニコチネー
   ト。