JPS6084267A - アミノシクロペンタン類、それらの製法および薬学的調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

エンドペルオキシド型のプロストグランジンＧ２および
■■２ならびにト畠ルキサンＡ２は、ヒ１〜の血小板中
に天然に産出するアラキドン酸の反応性新陳代削（物で
ある。これらは、効力ある凝焦剤であるのみならず、血
管および気管支の平滑筋の収縮剤であるので、それらの
効果に拮抗する物質は。 ヒ１−１の［１薬に大いにＵｕ味がある。 本出騨（人による莢田特許明Ｍｎ１Ｆ第２０２８８０５
Ａ号は。 新Ｊ、１１な一群のアミノシクロペンタン誘導体を開示
する。そ］しらを本明細テ！：゛では２部分式で表わす
。英国特許明細書第２０２８１１０５Ａ号の化合物は、
血小板凝４１コおよび気管支収縮を抑止する。極めて広
範囲の化合物が記載されているが、それら　□の化合物
の主たる特徴の一つは、２位の７ミノ置換基−ＮＲｂＲ
’である。このアミン基は多くのタイプの非環式または
複素環式基であることができる。 １位の置換基−Ｃ１１２ＸＲ’も変化でき、Ｘが−Ｃ１
１２ＣＩ＋２−または−Ｃ１１−＝　Ｃ１１−であり、
そしてＲ′″は末端がカルボキシル酸またはエステル官
能で置換されたいろんな鎖長のアルキル鎖である飽和お
よび不飽和構造のものであることができる。−ＮＲ’Ｒ
’および−Ｃ１１２ＸＲ″が前記のように変化しうろこ
とに加え。 これらの化合物は、３位および／または５位のオキサ官
能の存在に依存し、かっ４，５位または３゜４位におけ
る二重結合の有無に依存し、８通りの相異なる基本的環
構造の任意の−っをとることができる。標上のオキサ官
能は、広範囲の可能性から、たとえば、ヒドロギシ、オ
キソ、エーテルおよびエステル基から選択できる。 英国特許明細書、第２０２８８０５Ａ号は、多くの相異
なる一般的な可能性を包含するものであり、多くの個々
の化合物が例示されている。それらの殆んどすべては、
３位および５位の両方にオキサ官能を官能をもつ化合物
が好ましいとされている。この型の化合物の有用性は、
さらに英国特許明細書第２０７０５９１Ａ号、同第２０
７５５０３Ａ号、同第２０７９２８１Ａ号。 同第２０り７３９７Ａ号および同第２１０８１１６Ａ号
にも強調されている。これらの英国特許明細書も、新規
なアミノシクロペンタン誘導体群を開示するものであり
、そ九らの化合物も血小板凝猿および気官支収縮を抑止
するが、この活性は３位および５位にオキサ官能のある
シクロペンタン環構造の化合物に特有のものである。 本発明によれば、３位にオキサ官能のない新しい一群の
アミノシクロペンタン誘導体が、驚くべきことには、極
めて良好なエンドペルオキシドおよびトロンボキサンに
対する拮抗活性を有することがわかった。本発明の新規
化合物は、特に有利な活性プロフィルを有し、循環器病
、ぜんそくおよび成人呼吸鎧症候群の処置に、腎移植お
よび透析での使用に、かつ治った消化器官潰損の再発防
止に特に興味がある。本発明の新規化合物はいろいろな
製法によってＲ１造でき、それらの方法の多くは、　ｆ
；（：来提案されている多くの３−オキサ置換アミノシ
クロペンタン誘導体の合成法よりも簡単でかつ経費がか
からない。 かくして本発明は、一般式（１日）および（ｌｂ）Ｒ２ ９Ｉく２ の化合物、それらの薬】１目〕支障のない塩ならびにそ
九らの溶媒和物を提供する。」二記式中。 Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキルもしくはＣ７−
Ｉｎアラルキル（たとえばフェニルアルギル）基であり
； Ｗは直鎖もしくは分岐鎖のＣト７アルギレンであり： ＸはシスまたはＩ−ランス−ＣＩｌ　＝　Ｃ１１−であ
り；Ｙは５〜８環員の飽和複素環式アミノ基（窒素原子
を介してシクロペンタン環に結合）であって。 （ａ）Ｑ中に−ｏ−，−ｓ−、−５ｏ２−または−ＮＲ
３−（ここでＲ３は水素原子ｒ　Ｃｌ−７アルキルまた
はＣｌ−４アルキル部分のアラルキルである）を含んで
もよく、そして／または（ｂ）１個もしくはそれ以上の
ｃトイアルキル基で置換さねていてもよく； Ｒ２は１）（ａ）フェニルＣＣＩ−ａアルギルｔ　Ｃ５
−７シクロアルキルｙ　ｃｔ−ａアルキル部分のアラル
キル、チェニル、フェニル（ＣＩ−４アルキル、ｃト、
アルコキシまたはフェニルで置換されていてもよい）で
置換されていてもよい〕で、（ｂ）チェニル（Ｃ５−７
シクロアルキルまたはフェニル（ＣＩ、アルキルｅ　ｃ
ｔ−ａアルコキシもしくはハロゲンで置換されていても
よい〕で、または（ｃ）ナフチル（ＣＩ−４アルキルも
しくはＣｌ−４アルコキシで置換されていてもよい〕で
置換された直鎖または分岐鎖の０１−５アルキルまたは
（ｉｉ）シンナミルであり；そして Ｚは−ＣＩＩ□０１１．−Ｃ１１０または一〇〇Ｎｌｌ
８４（ここでＲ４は水素原子もしくはメチル甚である）
である。 本発明による化合物は、望ましい活性選択性を有するこ
とに加え、右利なことには２すぐれた効力と良好な化学
的安定性を兼備する。加えて水。 特に生理的ｐｌ＋の水に溶けるので、極めて好都合にｒ
ａ　Ｊ玲投与用に調合できる。 本明細書に示す構造式は２表示される各化合物のエナン
チオマーならびにラセミ体のようなエナンチオマーの混
合物を含むものと了解されたい。 もっとも表示された正確な構造は一つのエナンチオマー
にのみ関するものである。 一般には９式（１ａ）の化合物が好ましい。 一般式（］　ａ　）および（１ｂ）の化合物の薬理」二
支障のない塩としては無機酸および有機酸から誘導され
る酸付加塩、たとえば無機塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、マレイン酸、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ク
ロル安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、ヒド
ロキシナフタレンカルボン酸塩（たとえば１−ヒドロキ
シ−または３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸
塩）やフラン酸塩がある。本発明の化合物はまたしかる
べき塩基と塩を形成することもできる。かような塩の例
としては、アルカリ金属（たとえばすトリウムおよびカ
リウム）塩、アルカリち属（たとえばカルシウ１１やマ
グネシウム）塩、アンモニウム塩および置換アンモニウ
ム（ジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、
２−ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム、ピペラジ
ン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジン、ピペリジン、エチ
レンアミンおよびコリン）塩がある。 複素環式アミノ基は、たとえば５，６または７員環たと
えばピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ。 ピペラジノ、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモ
ルホリノ、ホモモルホリノおよびヘキサメチレンイミノ
をもっことができる。環中の第二の窒素原子上に存在し
てもよい随意・の置換基（Ｒ３）の例としてはメチル、
エチル、ブチル、ヘキシル、ベンジルおよびフェネチル
がある。複素環の炭素原子は、たとえばメチル、エチル
またはブチルで置換されていてもよい。 ■はピロリジノ、ピペリジノまたはへキサメチレンイミ
ノであるのが一般に好ましく、１個または２個の６１−
４アルキル（特にメチル）で置換さ九ていてもよい。（
たとえば４−メチルピペリジノ）。Ｙがピペリジノであ
る式（１ａ）の化合物は、効力。 安定性および溶解４１：、特に効力の点で特に好ましし
）。 基Ｒ１の例はベンジルおよびＣ１−３アルキル基（たと
えばメチルまたはエチル）である。一般にＲ１は水素原
子またはメチル基、特に水素原子であるのが！ｌｆまし
い。 Ｒ２が置換されたアルキル基である場合には、そのアル
キレン部分はメチレン、エチレンまたはプロピレン基、
特にメチル基であるのが好ましい。 （ｊ）（わ）型のＲ２基では、当該フェニル基はたとえ
ばメチル、エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル。 チェニル、ベンジル、フェネチルまたはフェニル（メチ
ル、エチル、メ１）キシもしくはブＩ〜キシで置換され
ていてもよい）基で置換されていてもよい。 （ｉ）（ｂ）型のＲ２基では、当該チェニル基はたとえ
ばシクロヘキシルまたはフェニル（メチル、エチル、メ
１〜キシ、エトキシ、クロルもしくはブロムで置換され
ていてもよい）基で置換されていてもよい。 一般にＲ２は、　（ｉ）（ａ）フェニルによりまたはフ
ェニルＣｌ−３アルキル、チェニル、フェニルｒ　Ｃｌ
−４アルキルフエニルもしくはｃ、−４アルコキシフエ
ニルで置換されたフェニルにより、（ｂ）チェニルもし
くはフェニルチェニルによりまたは（ｃ）ナフチルによ
り置換されたＣ８−５アルキル（特にメチル、エチルま
たはプロピル）であるか、または（ｊｉ）シンナミルで
あるのが好ましい。 特にＨましいＩＩ”ｉ、Ｉｉは、（Ｄナフチルにより、
好ましくはパラ位がフェニルや置換フェニル（チェニル
、ベンジル、フェニルで好ましくはパラ位が１１１換さ
れたフェニル）で置換されたチェニルによりまたはメチ
ルやメ１−キシで好ましくはパラ位が置換されたフェニ
ルにより置換されたメチル、エチルまたはプロピル（特
にメチル）、または（ｉｉ）シンナミルである。 とりわけ好ましいＲ２基は、フェニル、メチルフェニル
またはメ１へキシフェニルで置換されたベンジル、たと
えば［（１，１’−ビフェニル）−４−イルコメチル、
［４′−メチル（１，、Ｉ’−ビフェニル）−４−イル
コメチルまたは［４′メ１−キシ（＋、Ｉ’−ビフェニ
ル）−４−イルコメチル、特に［（１，１’−ビフェニ
ル）−４−イルコメチルである。 Ｘはシス−Ｃ１ｌ　＝　Ｃ１１−であるのが好ましい。 ｔｔｌは直鎖または分岐鎖中にたとえば１〜５個の炭太
力；〔子をもっことができ、たとえば−（ＣＩ＋２）２
−または−（Ｃ１ｈＬ−２特に前者であることができる
。 −鍛ニ、−（Ｃｌｈ）２ＸＷｃＯＯＲ１基の結合シテイ
ル炭素原子がＲ形態にある式（１ａ）の化合物（および
かような異性体）を含む混合物が好ましい。 １１ｆ［記した各好適性（優先性、すなわちりｆましい
こと）は、単独でまたは組合わせて成立する。したがっ
て、本発明の好ましい一群の化合物は、Ｒ１が水素原子
またはメチル基であり、Ｖが−（ＣＩ＋２）２−であり
、 Ｘがシス−ＣＩｌ　＝　Ｃ１１−であり、Ｒ２が本発明
の化合物の一般的定義に関し前記したものまたは前記し
た好ましいＲ１２，２，ｆ：であり、そして ■がピペリジノである 式（１ａ）の化合物ならびにそれらの薬理］−支障のな
い塩および溶媒和物である。 かような型の化合物、特にＲ１が水素原子またはメチル
（４、？に水素原子）で、そしてＲ２がフェニルにより
またはフェニル、Ｃｌ−４アルキルフェニル（たとえば
メチルフェニル）、Ｃｌ−４アルコギシフエニル（たと
えばメ１ヘキシフェニル）、チェニルもしくはフェニル
Ｃ１−３アルキル（たとえはベンジル）で置換されたフ
ェニルにより置換されたｃｌ−３アルキルであるか、ま
たはナフチルメチル、チェニルメチルまたはシンナミル
である化合物のＩＲ異性体が−ｊ投に好ましい。Ｒ２が
フェニル、メチルフェニルまたはメｉ−キシフェニルで
置換されたベンジルであるこの型の化合物が特に好まし
い。この型の特に重要な化合物は、Ｒ２が［（１，１’
−ビフェニル）−４−イルコメチル、［４′〜メチル（
１，１’−ビフェニル）−４−イルコメチルまたは［７
１′−メ１〜キシ（１，１’−ビフェニル）−４−イル
コメチル特に［（１，１’−ビフェニル−１）−４−イ
ルコメチルであるものである。 ４ｔ７に重要な本発明の化合物は、 ［■α（Ｚ）　、　２α、５βコー（±）−７−［２−
［［］、、　］１．’−ビフェニル−４−イルコメ１−
キシコー５−（］−ピペリジニルンシクロペンチル］−
４−ヘプテン酸、 ［＋１１−［１α（Ｚ）、２α、５β］−（±）−７−
［２−［［（１，１’−ビフェニル）−４−イルコメ１
へキシ］−５−（１−ピペリジニル）シクロペンチル］
−４−ヘプテン酸、 ［１α（Ｚ）、２α、５β］−（±）−７−［２−［［
４’−メ］・キシ（１゜１′−ビフェニル）−４−イル
コメ１−ギシ］−５−（］−ピペリジニル）シクロペン
チルコー４−ヘプテン酸およびそのＩＲ異性体、 ［１α（Ｚ）　、　２α、５β］−（±）−７−［２−
［４−（フェニルメチル）フェニルメ１−ギシ］−５−
（＋−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−ヘプテン
酸およびそのＪＲ異性体、［１α（Ｚ）　、　２α、５
β］−（±）−７−［２−、、［４’−メチル（１゜１
′−ビフェニル）−４−イル］メトキシコ−５−（１−
ピペリジニル）シクロペンチル］−４−ヘプテン酸およ
びそのＩＲ異性体、 ［１α（Ｚ）　、　２β、５αコー（±）−７−［２−
（］−ピペリジニル）−５−［４−（２−チェニル）フ
ェニルメトキシ］−シクロペンチル］−４−ヘプテン酸
オよびその１Ｒ異性体、［１α（Ｚ）　、　２α、５β
］−（±）−７−［２−［３−［（１，１’−ビフェニ
ル）−４−イル］プロポキシル］−５−（］−ピペリジ
ニル）シクロベンチルト４−ヘプテン酸およびそのＪＲ
異性体 ならびにそれらの薬理上支障のない塩（特に塩酸塩）お
よび溶媒和物である。 式（１ａ）および（１ｂ）の化合物は、血小板凝集、気
管支収縮および血管収縮を抑＋ｌする。血小板凝集の抑
止を測定するテストは、伏設Ｍ４剤（ｐｒｏ−ａｇｇｒ
ｅｇａｌ；ｏｒｙ　ａｇｅｎｔ）としてＡＤＰの代りに
コラーゲンを用いる以外、Ｎａｔｕｒｅ　１９４．９２
７−９２９（１９６２）所載のＧ、　Ｖ、　Ｒｏｒｎの
方法に７（「ミする。テストに当っては、供試化合物を
しかるべきビヒクルに含めて飢えたギネアビッグに経口
投与する。各動物から血小板に富むプラズマを調製して
、ある濃度範囲のコラーゲンに勾し、凝県をｎｏｒｎの
方法により測定する。各プラズマ試料に対しコラーゲン
濃度効果曲線を算出し、結果を当該化合物で処理したこ
とによる曲線のシフ１〜として表す。 本発明化合物の血管もしくは気管支収縮抑止能は、！１
Ｒ１ｔ　Ｌ／たそれらの組織（たとえば、らせん状に切
断したラン１への大動脈片またはギネアビッグの肺実質
片）を用い、供試化合物の組織収縮に及ぼす効果を、［
］Ｒ７［１α、４α、５β（Ｚ）、６α（ＩＩＥ、３Ｓ
）］コ−７−［６−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル
）−２−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプー５−チル
］−５−ヘプテン酸（［Ｊ−４６６腎移植Ｊ−；よび透
析で用いる血小板？ｂｆ、集および血栓）１１の抑１１
．剤として、また７１〜ローム性動脈硬化、末端血管病
、ｌ１１Ｍ＋血管病のような閉塞性血管病たとえば一過
性虚面発作、肺動脈水栓症、４１，１（尿性網膜′Ｊ＋
ｉ（、手術後の血栓症、アンギナおよび心筋梗塞などの
処置および予防に興味がある。 本発明の化合物はまた、成人呼吸困難症候群の処置に、
また治った消化器潰瘍の再発防止に潜在用 的に有効である。 本発明の化合物は、一種またはそれ以上の薬学的キャリ
ヤーを用い、常法により製剤して使用することができる
。 経ロ投ｉｙ、用としては、許容し得る助剤を用いて常法
により製剤してたとえは錠剤、カプセル、粉末、溶液、
シロップまたは懸濁液の形の薬学的組成物とすることが
できる。 本発明の化合物は、連続浸出法により腹腔投与用に製ｙ
ｔ＋ｒできる。注射Δ１１は、防腐剤を加えて単ｆヶ投
り、量毎にアンプルに容れた形に、または複数個の投Ｉ
ｉ量を容器に容れた形に、製造できる。薬剤は、油性ま
たは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液の形と
することができ、かつ懸濁剤。 安定剤才９よび／または分散剤のような製薬助剤を含有
さぜることができる。また、活ｆ’ｌ：成分を粉末形と
し、使用１）Ｉノにしかるべきビヒクルたとえば消毒し
た２発熱因子を含まない水に分散するようにしてもよい
。 吸入投！ｊ、のためには２本発明の化合物を加圧パンク
または噴出器からエアロゾルスプレィできる形で、また
は適切な装置により粉末組成物を吸入できるカー１〜リ
ツジとして出荷するのが好都合である。加圧エアロゾル
の場合には＋　ｆ？ｌ’　ｆ＋；、’を放出する弁を設
けることにより単位役！５．量を決定できる。 抗血栓剤として用いる場合には２本発明の化合物を、た
とえば０．０５〜１．Ｏｍｇ／ｋｇ体重の宿で、目に１
ないし４回経口投与するか、またはたとえば０．０１〜
２５ｍｇ／ｌ＜ｇ体重の°量で２日に１ないし４回静脈
注射するのが好ましい。 ぜんそくのり！１置に用いる場合には９本発明の化合物
を０，０５〜Ｉ　ＯＩｌＩ　Ｃ／　ｋ　ｇ体重の（１１
−て口に１ないし４回経口投！ｊ、シてもよいが、　０
．０２〜３０ｍＨ好ましくば０゜０２〜３　ｍｇ、／　
ｋ　Ｅ体重の獣で口に１ないし４回吸入投すするのが好
ましい。他の抗せんそく剤と共に本発明の化合物を用い
ることもてきる。 正確な投Ｌｉ、　鼠が、患者の年令および条件に依存す
ることはいうまでもない。 式（１）の化合物は９次のような方法により製造できる
。なお、基Ｒ’ないしＲ’、Ｗ、ＸおよびＹけ、特にこ
とわらない限り前に定義したとおりである。 （ａ）式（］　ａ　）の化合物は２式（２）Ｒ２ の化合物を適当な１１　ｊ　ｔ、ｔ　ｉ　ｇ試薬たとえ
ば式１１３５Ｐ＜）ＩＷＣ０２ｒｌ’　（式中Ｒ５はＣ
１−６アルキルまたはアリールたとえばフェニルのよう
な’ｌ’−１１アリール）のホスホランまたはその塩た
とえばカリウム塩と反応させることにより製造できる。 適切な反応溶りＩＬとしてはｌ　ｂ＜化水素（たとえば
ベンゼンおよび１−ルエン）、エーテル（たとえばテ１
−ラヒドロフラン）およびジアルキルスルホキシド（た
とえばジメチルスルホキシド）がある。反応は、　−７
０″〜５０’Ｃの任意のしかるべき温度好ましくは室温
で行える。 この反応は、Ｒ１が水素原子である化合物の製造に特に
適している。 式（２）のアルデヒド中間体は２次の手順で製造できる
。 （’）ＩＴ 式（４）のラクトンは、対応する式（３）のラクトンか
ら、たとえば活性戻に担持したロジウ１１のような触媒
を用い、酢酸エチルのようなｉ８媒中で、接触水添する
ことにより製造する。次いで式（４）のラフトンを対応
するラフ１〜−ル（５）に、たとえばジクロルメタンの
ような溶媒中低温たとえば一７８℃において水素化ジイ
ソブチルアルミニウムで還元する。次いでラフ！・−ル
（５）を適当なｕｊｔｔｊ、ｇ試薬たとえば１１３’Ｐ
＝ｃＩＩＯＲ６（Ｒ’は前に定義したとおりであり、そ
してＲ６はＣ１，４アルキルである）で。 方法（ａ）について前記したようにして処理し、ヒドロ
キシ化合物（６）を得る。次いでそのヒドロキシ化合物
（６）を適当な試薬Ｒ２Ｌ（Ｌは離脱基たとえばハロゲ
ンまたは１〜シレート）でエーテル化することにより、
たとえばしかるべき溶媒（たとえばジメチルホルムアミ
ド）中しかるべき塩基（たとえば水素化すトリウム）の
存在下で室温において反応させることにより、基］（２
を導入する。得られたビニルエーテル（７）は、たとえ
ば塩酸のような希酸を用いしかるべき溶媒（たとえばア
セトン中で。 これを加水分部；シて、所望のアルデヒド（２）とする
。 式（３）のラクトンは、適当なアミンＹｌ＋を用い。 英国１、′ｉ訂明細書第２０２８８０５Ａ号記４（（の
方法により製ｉ告できる。 式（７）のビニルエーテルはまた。木明細書に後記する
如く、シクロペンタナール中間体を脱ヒドロキシル化し
次いで変性する一連の反応によっても製造できる。 （１））　Ｉｔ’が水素原子である式（１ａ）の化合物
は、対応するエステルアミドまたはニトリルの加水分解
により製造できる。 これらの出発物質の加水分解は、一般に酸性または塩」
１（性条件下で常法により、たとえば有機溶媒または水
性有機溶媒中、還流点以下の任意の適切な温度において
実施できる。適切な塩基としては、アルカリ金属の水酸
化物（たとえばＮａ０１１）および炭酸塩（たとえばに
２Ｃ０３）ならびにアルカリ土金属の水酸化物（たとえ
ばＩ’ｌａ　（０１（）２　）のような無機塩基がある
。適切な有機塩基としては、水酸化テトラアルキルアン
モニウム、（たとえば（ｎ−１’３ｕ）４Ｎ＋ＯＲ−）
がある。適切な酸としては、塩酸のような無機酸ならび
に酢酸およびトリプルオロ酢酸のような有機酸がある。 適切な溶媒としては、エーテル（たとえばジエチルエー
テル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン）、ハロゲ
ン化戻化水素（たとえばＣＩｌ□Ｃｌ２Ｌ炭化水素（た
とえばトルエン）、双極性中性溶媒（たとえばアセトン
、アセトニトリル。 ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド）な
らびにアルコール（たとえばメタノール、エタノールお
よびエチレングリコール）がある。所望なら、これらの
溶媒と水とを併用することもできる。 加水分解の具体的な操作および条件が、与えられた出発
物質の種類に依存するであろうことはいうまでもない。 生成した式（１ａ）の液、たとえば塩酸のような無機酸
の塩の形でｔｌを離できる。これは、加水分解を塩酸で
行う場合、塩の生成と加水分解とが同一反応工程でおこ
ることになり、特に好都合かつ有利である。 方法（ｂ）の出発物質は、対応するカルボン酸。 すなわち１（１が＝１１である式（１日）の化合物から
常法により、たとえば莢国特許明細書第２１２！１７９
６Ａ号に記載のようにして、製造できる。別法としては
、前記方法（ａ）において式Ｔｏ５Ｐ”ＣＩＩＷｃＮの
Ｉｌｌｉｔｔｉｇ試薬を用いることにより−ＣＮ基を心
入することもできる。 （ｃ）　Ｒ’がＣ１−６アルキルまたはＣ７−１゜アラ
ルキルである式（１ａ）の化合物は、対応するカルボン
酸のエステル化により製造できる。常用のエステル化技
法、たとえば塩酸または硫酸のような鉱酸の存在下での
適当なアルコールとの反応を使用できる。 別法としては、出発カルボン酸を、たとえばトリエチル
アミンやピリジンのようなしかるべき塩基の存在下でク
ロルギ酸アルキル（たとえばクロルギ酸イソブチルと反
応させることにより、たとえば対応する混合酸輝水物の
ような活性化誘導体となした後、これを適当なアルコー
ルと、たとえばアセ１−ンのような溶媒を用い一１０℃
ないし室温の温度反応させることもできる。 （ｄ）式（１ａ）の化合物は９式（９）Ｒ２ の対応するアルコールの脱ヒドロキシル化（炭素−酸素
結合のホモリシス開裂）により、たとえばチオカルボニ
ルイミダゾリドのようなチオエステル誘導体の水素化＋
、　ンプチルーブチルスズ還元反応により製造できる。 この反応は　Ｒ１がアルキルかアラルキルである化合物
の製造に特に適切である。 この還元反応は、炭化水素溶媒（たとえばトルエン）中
、還流までの温度において、遊離開始剤たとえばアゾビ
スイソブチロニトリルの存在下で行うのが好ましい。 チオエステル誘導体は、アルコール（９）から。 適切な試薬（たとえば１，１′−チオカルボニルジイミ
ダゾール）を用い適切な溶媒（たとえばテトラヒドロフ
ラン）中、室温において、好都合に製造できる。 式（９）のアルコールは、英国特許明細書第２０７５５
０３Ａ号および第２０９７３９７Ａ号に一般的に記載さ
れた方法により製造できる。 （ｅ）式（１ａ）の化合物は、Ｘがアセチレン基である
式（１ａ）の対応する化合物の還元によっても製造でき
る。適切な還元法では、触媒たとえば支持体（たとえば
ＣａＣ０：＋やｎａｓＯ４）に担持したパラジウム（た
とえば鉛やキノリンは触媒毒）の存在下水素を用いる。 適切な溶媒としては酢酸エチルおよびメタノールがある
。この反応は、Ｘがシス−ＣＩＩ＝Ｃ１１−である化合
物の’Ｊ（Ｊ　１１に特に適している。 Ｘがアセチレン基である式（Ｉａ）の化合物は、Ｘがア
セチレンＪ、（である式（９）の化合物から、（ｄ）に
前記した方法により製造できる。 Ｘがアセチレン基である式（９）の化合物は、英国特許
明細書第２０７５５０３Ａ号および同第２０９７３！１
７Ａ号に一般的に記載された方法により製造できる。 （ｆ）　Ｘが１〜ランス−Ｃ’Ｈ＝　Ｃ１１−である式
（１ａ）の化合物は対応する化合物の異性化により製造
できる。この異性化は、たとえばジオキサン中（たとえ
ば還流下で）ｐ−トルエンスルフィン酸で処理すること
により、またはたとえばベンゼンのような炭化水Ａ・ｊ
溶媒中還流までの温度においてアゾビスイソブチロニト
リルおよびチオフェノールで処理することにより行える
。 （ｇ）　Ｒ’が水素原子である式（１ａ）の化合物はま
た。 対応するアルデヒドまたは第一級アルコールすなわちＺ
が−Ｃ１１０または−ＣＩ１２０１１である式（１ｂ）
の化合物を酸化することによってもＨａできる。 ■ 適切な酸化法では、適切な溶媒中でＣｒ　酸化剤。 たとえばアセ１〜ン中クロム酸（たとえばＪｏｎｅｓ試
薬。 セライトのような珪藻土の存在下で使用が好ましい）や
ピリジン中ＣｒＯ３を使用する。これらの試薬はたとえ
ば一２０℃ないし室温の温度で使用する。 酸化反応は、二酸化白金のような触媒の存在下。 しかるべき溶媒（たとえばアセトン）中、昇温（たとえ
ば５０°Ｃ）によりいて、酸素で行うこともできる。 （ｈ）　ｚが−ＣＩ＋２０１１である式（１ｂ）の化合
物は、Ｒ１がメチル基である式（１ａ）の対応する化合
物をたとえば１．ｉＡ］ＩＩ４で還元することによって
も製造できる。 （ｉ）　Ｚが−Ｃ１１０である式（１ｂ）の化合物は、
Ｚが−ＣＩ＋２０１１である式（１ｂ）の対応する化合
物を、たとえば活性化イオウ試薬で、たとえば０）シか
るべき溶媒（たとえばＩ−ルエンまたはジクロルメタン
）中、たとえば−２５〜２５°Ｃ好ましくは０〜５℃の
温度においてＮ−クロルスクシンイミド−ジメチルスル
フィドコンプレックスで、または（ｊｉ）ジメチルスル
ホキシド中ピリジンー８０３コンプレックスで好ましく
は０℃なしいし室温において、酸化することにより製＋
１できる。 （ｊ）　Ｚが−ＣｎＮＩＩＲ４である式（Ｉ＋））の化
合物は、カルボン酸母体、すなわちＲ１が水素原子であ
る式（１ａ）の対応する化合物のアミド化により製造で
きる。 酸をアミドにかえる常用の方法を使用できる。 たとえば、酸を１−リエチルアミンの存在下でクロルギ
酸イソブチルで処理し、得られたカルボン酸の反応性誘
導体をアンモニアまたはアミシＲ４Ｎ１＋２と反応させ
るのである。 （ｋ）本発明化合物の塩が所望の場合には、かような塩
は常法により、たとえば酸でまたは塩基で処理すること
により形成できる。 処理は、たとえばエーテル（たとえばジエチルエーテル
）、アセ１−二トリル、アセ１〜ン、クロロホルム、ジ
クロルメタン、酢酸エチルまたはアルコール（たとえば
メタノール、エタノールもしくけイソプロパツール）の
ような適切な溶媒中で行える。 塩はまた２本発明の化合物の−の塩を、たとえば常法の
イオン交換法にＪ：す、他の塩にかえることによっても
形成できる。 式（１）の特別なエナンチオマーが必要な場合に゛は、
−Ｉ〕記の各方法において、所望の立体構造をもった出
発原料を使用しなければならない。このような出発原料
は、たとえばヨーロッパ特許明細書第７４８５６号に記
載のようなビシクロへブテノンエナンチオマーから、英
国特許明細書第２０２８８０５Ａ号。 同第２０７５５０３Ａ号および同第２０９７８３９７Ａ
号に一般的に記載された方法を用いて製造できる。 次に具体例をあげ本発明を説明する。 これらの例中、温度は℃である。「乾燥しＪは。 Ｍｇ５Ｏ，での軸無をいう。ｒｔｌｙｆｌ−ｏＪは濾剤
である。 クロマＩへグラフィおよび薄層クロマ１−グラフィ（ｔ
、１．ｃ、）は、特にことわらない限りシリカゲルを用
いたものである。次の略記を用いた。 Ｔ　ＨＦ−テ１〜ラヒドロフラン； １）ＭＦ−ジメチルホルムアミド； Ｄ、１ｂａｌ−水素化ジイソブチルアルミニウム（ムギ
サン中ＩＭ）； １）　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ジメチルスルホキシド；１、！：　
Ａ　−ｉｌ、酸エチル； ＥＲ−ジエチルエーテル； Ｐ　Ｅ−石油エーテル（ｂ、ｐ、　４０〜６０°）；丁
１）Ａ−酢酸イソブロピル； Δ丁ＢＮ−アゾビスイソブチロニ１〜リル；〔Ｃ−〕−
濱出出として−を用いたクロマトグラフィ 次の中間体Ｊないし３の製法は英国特許明３ｍ書第２０
１７３９７Ａ号に記載されている。 ４」」旧４壮↓− ［ＩＲ−（エンド、アンチ）コー（−）−６−［［（１
、］］’−ビフェニル＋イルコメ１−キシコー８−でペ
リジニル）−２−オキサビシクロ［：’１．２．１１オ
クタンー３−オン。 中−間−イ本−２− ［］ｒｔ−１ｊα（Ｚ）　、　２β、３β、５α］］−
（＋）−メチル７−　［５−［［（］、］＋’−ビフェ
ニル−４−イルコメ１〜キシ］−３−ヒドロキシ−２−
（］−ピペラジニル）シクロペンチル］−４−ヘプテノ
ニー１−。 ！１す！ｉＩ（イト〜□（炙− ［ＩＲ−［］α（Ｚ）　、　２β、３β、５α１１−（
＋）−７（５−［：［（１，＋’−ビフェニル）−４−
イルコメ１−キシ］−３−ヒドロキシ−２−（４−モル
ホリニル）シクロペンチルコー４−ヘプテン酸９ 次の中間体４の製法は、英国特許明細書第２１２９７９
６Ａ号に記Ｉｌ曳されている。 沖−聞イ（失 ［］ｒｌ−［１α（Ｚ）、２β、３α、５αコ］−（＋
）−メチル７−　［３−ヒドロキシ−５−［［４’〜メ
１〜ギシ（１，１’−ビフェニル）−４−イルコメ１〜
ギシコー２−（１−ピペリジニル）シクロペンチルコー
４−ベブテノエ−１〜塩酸塩。 中間一体−テ 「ＩＲ−［１α（Ｚ）　、　２β、３β、５α月−（＋
）−メチル７−［５−１１：（１，、］］’−ビフェニ
ル−４−イルコメ１ヘキシ］−３−ヒドロキシ−２−（
／Ｉ−モルホリニル）シクロペンチル］−４−ヘプテノ
ニー１−。 中間体３の１．！、ｊ酸塩（１、３５ｇ）の１９＝１メ
タノール−濃硫酸（１抛Ｑ）中の溶液を室温て］　ｓ　
ｌ＋￥間保持し　ｇ　％Ｎａ１１Ｃ（１３溶液（１００
ｍＱ）で希釈し、そしてｃｏ２ｃ、＋２（３Ｘ２５　＋
ｎρ）で抽出した。抽、１１寵皮を一緒にし、乾燥し。 蒸発し、そして残１〆ｉを精製［’Ｃ（４Ｒ次いでＩ！
１：Ｉ　ＥＲ〜メタノール〕して標記化合物をオイル（
０，！１６ｇ）として得た。 Ｌｒ、（Ｃ１ｌｎｒ３）　３５５０．　３１６０−３２
００．　１７２８ｃｍ−’「αコＩ）　：＋７８．２°
　（ＣＩＩＣｌ３）史−間イ４＜２− ［ＩＲ−１α（Ｚ）　、　２β、５αコ］−（−）−メ
チル７−　［５−［［４’−メトキシ（１，１，’−ビ
フェニル）−４−イルコメ１−キシ］−３−オキソ−２
−（１−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−へブテ
ノニーｌへ 中間体４塩Ｊｕｌ：（８，４７ｃ）のＶｔ３Ｎ（１３，
５ｍ　Ｑ　）、　Ｃ１１Ｃ１１２Ｃ１２（３０およびＤ
ＭＳＯ（２０ｍ　Ｑ　）中の冷溶液（０°）に。 ピリジン−３Ｏ３コンプレツクス（１０，３３ｇ）の乾
燥ＤＭＳＯ（１７ｍＱ）中の溶液を加えた。０°で１時
間後、混合物をｐＨｆｉ、５のリン酸Ｊ！Ｘ　Ｂ衝液（
１，４ｏｎ＋Ｑ）で希釈し。 そしてＩＥＡ（３Ｘ５０ｍ（１）で抽出した。−緒にし
た抽出液を乾燥し、蒸発いそして残渣を精製（Ｃ−］、
　：　３ＥＡ−１）Ｆ）シ？標記化合物を固体（５，６
Ｆ、）として得た。一部を１ｉＩｌ−円三から再結晶し
た。 ｍ、ｐ、　６１．５−６２．５°。 ［α］Ｐ°２・１つ、８°（ＣＩＩＣｂ）史−間」（ム ［ＩＲ−［１α（Ｚ）、２β、３β、５α］コー（＋）
−メチル７−［３−ヒドロキシ−５−［［４’−メトキ
シ（１，，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］
−２−（］−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−ヘ
プテノエート ２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（３０
，７５ＥＸ）の乾燥トルエン（３５０ｍ　Ｏ，）中の冷
溶液（−５°）をかきまぜながら、　ｌ１ｉｂａ］（！
１３ｍ　Ｑ　）を滴加した。−５℃で１時間後混合物を
一７０’に冷却し、そして中間体６（Ｌ６７＋：）の１
〜ルエン（！’ｉ０ｍ　Ｄ、　）中の溶液を滴加した。 −７０℃で１時間次いで一１０℃で１時間保持した後混
合物を２ＮＩＩＣ１，（７Ｘ　ｆ’ｉＱｍ　Ｑ　）で洗
浄して１−ルエンを排除した。−緒にした酸性抽出液を
５ＮＮａＯＩＩ溶液（２００ｍＱ）で中和し、ぞしてＣ
ｌ１２Ｃ１２（４Ｘ　８０ｍ　Ｑ　）で抽出した。−緒
にした抽出液をりｔｇ燥し、蒸発し、そして残渣を精製
［Ｃ−１７：３Ｉ’：Ｉ’！−メタノールコして標記の
化合物（７；０２ｇ）をオイルとしてｔｌ）た。 分析測定値：　Ｃ，７３，５；　Ｉ＋、８．５；　Ｎ、
２．７゜Ｃ３２１’＋４３ＮＯ５としての計算値　Ｃ，
７１，７；　Ｉ＋、８．３；Ｎ、２．７％。 ［α回’＝＋６３．２°（ＣＩＩＣｌ、３）−中一聞イ
トー剣９ ［［−（］α、２β、３α、５α）］−（＋）−メチル
５−［［（＋−。 １′−ビフェニル）−４−イル］メトキシコー３−ヒド
ロギシ−２−（］−ピペリジニル）シクロペンタンアセ
テ−１ｍ中間体１．　（３，５ｇ）のメタノール（５０
ｍ　Ｑ　）およびエーテルイノｌｌＩＣ］　（５０ｍ　
Ｑ　）中の溶液を室温で２０時間保持した。溶媒を真空
除去し、そして残渣を８％Ｎａ１ｌＣＯ３溶液（１００
ｍ　Ａ　）に溶かした後Ｃｌ１２（：］２（４Ｘ　７５
ｍ　Ｑ　）で抽出した。−緒にした抽出液を乾燥し、蒸
発して固体（３，７８ｇ）を得た。一部をＥＡ−Ｐεか
ら再結晶してイ票記の化合物ｍ、ｐ、　１０５〜１０７
°を得た。 ［αコＩＦ＋６６°　（ＣＩＩＣｌ、３）、＜ｔｘ、！
ｉｉ！−（４（、？− ａ）　［Ｉｒ１−［＋　ａ　（Ｚ）、２β、３β、５　
α］］−（＋）−メチル７−５−１：［（］　、　］］
］’−ビフェニル４−イル］メトキシ］−３−［（１１
１−イミダゾール−１−イル）チオキソメ１−キシ］−
２−（１−ピペリジニル）シクロベンチルコー４−ヘプ
タノニー１〜 中間体２　（３，］ｇ）および１，１′−チオカルボニ
ルジイミダゾール（１，３５，、）の（４ｉ（４ＴＩＩ
Ｆ（１２ｍ　Ｑ　）中の溶液を室温に２時間保持した後
、溶媒を真空除去した。 残渣をＩ’：Ａ　（１００ｍ　Ｑ　）にとり、　ｐＨ６
のリン酸緩衝液で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発し
て標記の化合物（３，７ｇ）をオイルとして得た。Ｔ、
］、ｃ、　ＲＲＲｆＯ，３７゜ 同様にして以下の化合物を製造した。 ｂ）　［Ｉｎ−（Ｉα、２β、３α、５α）コー（＋）
−メチル［５−［［（Ｌｌ’−ビフェニル）−４−イル
コメ１−キシ］−３−［（Ｉｎ−イミダゾール−１−イ
ル）チオキソメ１〜キシ］−２−（＋−ピペリジニル］
シクロペンタンアセテートｒ　ｍ−Ｐ。 ９４〜９８°、中間体８からの製造。 ｃ）　［］］Ｒ−ｊ：＋ａ　（Ｚ）、２β、３β、５α
］コー（＋）−メチル７−Ｉ’：５−［［（１、１′−
ビフェニル）−４−イルコメトキシ］−３−［（Ｉ　Ｉ
＋−イミダゾール−１−イル）チオキソメトキシコー２
−（４−モルホリニル）シクロペンチル］−４−ヘプテ
ノニー　１．　、中間体５から５り造。Ｔ、ｉ、ｃ、　
ＦＡ　Ｒｆ　Ｏ，７Ｉ７゜ｄ）　［ＩＲ−１α（Ｚ）　
、　２β、３β、５α］］−（＋）−メチル７−［３−
［（ＩＩ＋−イミダゾール−１−イル）チオキソメｉ〜
キシ］−５−［［４’−メ１−ギシ（１，１’−ビフェ
ニル）−４−イルコメ１〜キシ］−２−（＋−ピペリジ
ニル）シクロペンチルコ−４−へブテノニー１〜．中間
体７から。 Ｔ、１．ｃ、　ＩＥＲＲｆ　Ｏ，３６゜！１＋ｊｊ［一
体−２，。 １ＪＲ−（Ｉα、２α、５β）］−（＋）−メチル２−
［［：（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ
］−５−（１−ピペリジニル）シクロペンタンアセテ−
１〜 ＡＩｎＮ　（０，４１１ｇ）および水素化トリーローブ
チルスズ（２２，７２，、）のトルエン（８０ｎ＋　Ｑ
　）中の溶液を１０分かけて、中間体０ｈ（２５，５ｇ
）のｌ〜ルエン（２５０ｍ　Ｑ）中の懸濁液にかきませ
ながら９５〜１００°において窒素下で加えた。さらに
１５分１００°に保った後、混合物を真空濃縮し、精製
［Ｃ−１９：１１’Ｅ−ＣＲ次いで２５：２５：１ｒ’
Ｅ−ｒｉＲ−ＩＥｔ３Ｎ］　ｔ、、て、標記の化合物を
固体（９，１２ｇ）として得た。一部をエタノール−Ｐ
Ｃから再結晶した。 ｍ、ｐ、　１１３−１１６″。 ［α］Ｐ＝＋７４．４°（ＣＩＩＣｌ、３）ｐｉ間イ忙
１ユ ［Ｉｎ−（１α、２α、５β）コー（＋）−２−［［（
］、］］］’−ビフェニル４−イル］メトキシコー５−
（１−ピペリジニル）シクロペンタンエタノール、塩酸
塩 中間体１．０（８，２７ｇ）のＣ１１２Ｃ］、２　（２
００ｍ　Ｑ　）中の冷溶液（−６５°）を窒素下でかき
まぜながら、　ｒ）ｉｂａｌ（７５ｍ　Ｄ、　）を０．
５時間にわたって加えた。溶液を２時間放置してＯｏに
加温した後メタノー′ル（２００ｍ　ｆｌ　）を加えた
。 さらに１時間後、混合物を濾過し、ｉｆ！液を真空蒸発
した。残渣をｒＥＲ（３００ｍ　Ｑ　）に溶かし、濾過
し、蒸発して標記の化合物、塩基（７，０６ｇ）を得た
。一部をＣＲにとり、過料のエーテル性１１Ｃ１で処理
し、そして得ら九た固体をＣ１１２Ｃ１２−Ｔ１１Ａか
ら再結晶して標記の化合物ｍ、ｐ、　＋６５−１６８°
を得た。 ［α］６２＝÷５６°（ＣＩＩＣｌ、３）鼾１１．□Ｉ
ｎｎ　イ仁梓 ［ＩＲ−（ｌα、２α、５β）］−（＋）−２−［［（
１，１’−ビフェニル）−４−イルコメｌ−キシ］−，
５−（］−ピペリジニル）シクロペンタンアセ１〜アル
デヒド 中間体＋　＋　（０，３り７ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０，
７２ｍ１．）のＣ１Ｃ１１２ＣＩ２（５，）中の冷溶液
（５°）をかきまぜながら、ピリジン−８Ｏ３コンプレ
ツクス（０，５ｇ）のＤＭＳＯ（３ｍ１．）中の溶液を
加えた。１時間後、混合物を３０％Ｎ１１４ＣＩ溶液（
ｌｆ’１ｎｌ］）で希釈し、２層に分離した。水性層を
Ｃ１Ｃ１１２ＣＦ２（２Ｘ７．）で抽出した。−緒にし
た抽出液を乾燥し。 蒸発した。残渣をクロマトグラフィにより精製して標記
の化合物（０，１８ｇ、油状）を得た。 ｒ、ｒ、（Ｃｌｌ口ｒ３）　２７４０．　１７１０ｃｍ
−’［αコＰ＝＋ｊｏｎ、−ｙ°　（ＣＩＩＣｌ３）沖
」１体−リ ａ）　（３ａ　ａ　、４　ａ　、６ａ　ａ　）−（±）
−３，３ａ、４，６ａ−テｌ〜ラヒドロ−４−（１−ピ
ペリジニル）−２１１−シクロペンタ［ｂ］フラン−２
−オン （３ａα、６α、６ａα）−６−ブロム−３，３ａ、６
，６ａ−テ１〜ラヒドロー２１１−シクロペンタ［ｂ］
フラン−２−オン（５，１ｇ）のアセトン（６０ｍ１．
）中の冷溶液（０°）をかきまぜながら、ピペリジン（
８，ｈ）を加え、混合物を室温で２０時間かきまぜた。 混合物を水（２００ｍ１．）および飽和ＮａＣ１，（１
００ｍｌ）中に注ぎ、　ＥＡ（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出
した。水性層をｐｌＩ　Ｏに調節した後ＦＡ　（２Ｘ　
］０００ｍ１）で再抽出した。−緒にした抽出液を乾燥
し、蒸発し。 そして残渣を精製［（ニー４：Ｉ　ＥＡ−メタノールコ
して。 標記の化合物、油状（３，２ｇ）を得た。Ｉ　、ｒ、　
（Ｃｌｌｎｒａ　）１７６０ｒ＝ｍ−’。 同様にして下記の化合物を製造した。 ｂ）　（３ａａ　、４　ａ　、６ａ　ａ　）−（±）−
３，３ａ、４．６ａ−テ１ヘラヒドロ−４−（４−チオ
モルホリニル）−２１１−シクロペンタ［ｂ］フラン−
２−オン（ｍ、ｐ、　８７−８９°）力喰ツチオ干ルホ
リンおよびジイソプロピルエチルアミンを使用。ｃｉ＋
２ｃ］２−Ｆｒ＋−ｐＥから再結晶により精製。 ｃ）　（３ａα、＋α、６ａα）＝（±）−３，３ａ、
４，６ａ−テトラヒドロ−４−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−２１１−シクロペンタ［ｂ］コツラン２−
オン、　ｍ、ｐ、　６２−６４°。Ｎ−メチルピペラジ
ンおよびジイソプロピルエチルアミンを使用。ＰＥ−Ｉ
ＥＲから再結晶により精製。 ｄ）　（３ａ　ａ　、４　ａ　、６ａ　α）−（±）−
３，３ａ、４．６ａ−テトラヒドロ−４−（４−メチル
−１−ピペリジニル）〜２１１−シクロペンタ［１）コ
ツラン−２−オン４−メチルピペリジン使用。精製は、
　［Ｃ−ＩＥＡ、　Ｅｔ３Ｎ脱活性化シリカ−１−で。 Ｔ、ｒ、（Ｃｌｌ口ｒ３）　１７［ｉｏｃｍ−’ｅ）　
（３ａα、４α、６ａα）−（±）−３，３ａ、４，６
ａ−テトラヒドロ−４−（１−ピペリジニル）−２１１
−シクロペンタ［ｂ］コツラン２−オンピロリジン使用
。精製［Ｃ−７９：　２０：　］］ＥＡ−メタノールー
Ｆｌ：　３　Ｎ　］。］’、、ｒ、’　（Ｃ，ｌｌ１１
ｒ３．）　１７６５ｃｍ−’「）（３ａα、４α、６ａ
α）−（±・）−３，３ａ、４，６ａ−テトラヒドロ−
４−（ヘキサヒドロ−ｌＩｌ−アゼピン−１−イル）−
２１１−シクロペンタ［ｂ］コツラン２−オン、ヘキサ
ヒドロ−１１１−アゼピン使用。精製［Ｃ−１，：］　
Ｃ１Ｉ□Ｃ，＋２−ＩＥＲ次いでｒＥＲ，ＩＥｔ３Ｎ脱
活性化シリカ」二］。１．ｒ、　（Ｃ１ｌＢｒ＋）　１
７６０Ｃｎｌ” 一東…Ｌ僅Ｍ （３ａα、４α、６ａα）−（±）−３，３ａ、４．６
ａ−テトラヒドロ−４−（４−チオモルホリニル）−２
１１−シクロペンタ［ｂ］コツラン２−オン、　Ｓ、Ｓ
−ジオキシド中間体１３ｂ（Ｉｇ）のＣ１１２Ｃ１２（
１０ｍｌ−）中の溶液をかきまぜながら、過酢酸（酢酸
中６．１４モル、　５ｍ］、）を滴加した６７２時間後
、混合物を２０％Ｎａ２Ｓ０１濱液（２０ｍｌ）に滴加
し、そして混合物を室温で１時間かきまぜた。Ｒ’１分
）＃Ｉ　Ｌ、　、水性層をＣｌｌ２Ｃ］、２　（２Ｘ　
２０ｍ］、）で抽出した。−緒にした有機層を８％Ｎａ
１ｌＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で洗い、乾燥しそして蒸発
した。残った固体の一部（１，０２ｇ）をＥＡ−メタノ
ールから再結晶して標記の化合物（ｍ、ｐ、　１４７−
１５０’　）を得た。 」ＩＬ…！韮−秒 ａ）　（：１ａα、４α、６ａα）−（±）−へキサヒ
ドロ−４−（１−ピペリジニル）−２１１−シクロペン
タ［ｂ］コツラン２−オン、塩酸塩 中間体１３ａ（７，８ｇ）のＥＡ（１００ｍｌ）中の溶
液を、　ＥＡ（Ｉ００ｍ’ｌ）中Ｃ上ロジウ１１の５％
懸濁液（予備還元済み）上で大気圧下室温において５時
間水素添加した。 触媒を濾別（Ｉｌｙｆｌ、ｏ）　Ｌ；　、そして濾液を
８％Ｎａ１ｌＣＯ３溶７１１２　（５０ｍｌ　）で洗い
、乾燥しそして蒸発してオイル（２，０ｇ）を得た。一
部をＥＲにとり、過剰のエーテル性１１Ｃ１で処理し、
得られた固体をメタノール−ＥＡから再結晶して標記の
化合物（ｌＩｌ、ｐ、＋！１８−［！１°）を得た。 同様にして次の化合物を製造した。 ｔ＋　）　（３ｔ＋α、４α、６ｔＩα）−（±）−へ
キサヒドロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
２１１−シクロペンタ［ｂ］コツラン２−オン、　ｍ、
ｐ、！１３−９６″。中間体１３ｃから、アルミナ−に
ロジウム５％を用いて製）告。ＥＡ−ＰＰ、がら再結晶
精製。 ｃ）　（３ａα、４α、６ａα）−（±）−へキサヒド
ロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２１１−
シクロペンタ［ｂコツラン−２−オン。中間体＋３ｄか
らエタノール中アルミナ上ロジウム５Ｉを用いてＩｉＬ
　Ｔ、ｒ、（ＣＩＩ１１ｒ３）　１７６０ｃｍ−’。 ｄ）　（３ａα、４　ａ　、６ａ　α）−’（±）−へ
キサヒドロ−４−（１−ピベ′リジニル）−２１１−シ
クロペンタ［ｂ］コツラン２−オン、　ｍ、ｐ、　４７
−５０″。中間体］、３ｅからエタノール中５１のアル
ミナ］二ロジウムを用いて製造。精製［Ｃ−ＥＡ。 ＩＥ　ｔ　３Ｎ脱活シリカ上］。 ｃ）　（３ａα、４α、６ａα）＝（±）−へキサヒド
ロ−４−（４チオモルホリニル）−２１１−シクロペン
タ［ｂ］コツラン２−オンＳ、Ｓ−ジオキシド、　ｍ、
ｐ、１６７−１７１°。中間体１４からメタノール−水
中５％のＣ上ロジウムを用いて製造。ＥＡ−メタノール
から再結晶精製。 Ｉｌ、１　Ｉｊｊ！一体−１１ （３ａα、４α、６ａα）−（±）−へキサヒドロ−４
−（ヘキサヒドロ−１１１−アゼピン−１−イル）−２
１１−シクロペンタ［ｂコツラン−２−オン 中間体＋３ｆ（１，１ｇ）の５Ｎ　Ｎａ０Ｉｌ　（］０
０ｍ１および水（６０１ｎ１）中の溶液を、水（３０ｍ
ｌ）中５％のＣｌロジウム（２５０ｍＨ）を予め水素で
飽和させたもので水添した。水素の吸収が止んだ後、触
媒を濾別（Ｉｌｙｆｌｏ）　Ｌ　、濃ｌＩＣ１，（１５
ｍ］、）を濾液に加えた。３時間後溶液を、２５％に２
ＣＯ３溶液で、塩基性にし、そしてＣ１１２Ｃ］、２　
（３Ｘ　４０耐）で抽出した。−緒にした抽出液を乾燥
し、蒸発し、そして残渣をＥＲにとり、濾過し、そして
溶媒を除去して油状の標記化合物（１，０４ｇ）を得た
。 丁、ｒ、（ＣＩＩｒｌｒ３）　１７６０ｃｍ−’中−間
−イ４；＋７− ａ）　（３ａα、４α、６ａα）＝（±）−へキサヒド
ロ−４−（１−ピペリジニル）−２１１−シクロペンタ
［ｂ］フラン−２−オール 中間体１５ａ（塩基８．３ｇ）のＣｌｌ２Ｃ］−２（４
０ｍ］　）中の溶液を窒素下−７８°でかきまぜながら
、これにＤｊｂａｌ（６０＋ｃｌ）をゆっくり加えた。 ２時間後メタノール（４０ｎ１１）をゆっくり加え、そ
して混合物を数百して室温にしだ後１８時間かきまぜた
。固体を濾別（ｉｌｙｆｌ、ｏ）し、そして濾液を真空
蒸発して標記の化合物（７，６ｇ）　＋ｎ、ｐ、７７−
８］°　を１！）だ。 同様にして次の化合物を製造した。 ｂ）　（３ａ　ａ　、４　ａ　、６ａα）−（±）−へ
キサヒドロ−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−
２１１−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール、　ｍ
、ｐ、　８０−８５°。中間体＋５ｃから。 ｃ）　（３ａα、４α、６ａαン一（±）−へキサヒド
ロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２１１−
シクロペンタ［１）］］フランー２−オール中間体１５
ｂから。 １、ｒ、　（ＣＩ１１３ｒ３）　３５８０ｃｍ−’ｄ）
　（３ａ　ａ　、４　ａ　、６ａ　ｒｔ　）−（±）−
へキサヒドロ−４−（４−チオモルホリニル）−２１１
−シクロペンタ［ｂｌフラン−２−オールＳ、Ｓ−ジオ
キサイド。中間体］、５ｅから。 １、ｒ、　（ＣＨＢｒ３）　３５８０ｃｍ−’　。 。）（３ａα、４α、６ａα）−（±）−へキサヒドロ
−４−（１−ピロリジニル）−２１１−シクロペンタ［
Ｌ、］］フランー２−オールｍ、ｐ、　７！１−８２°
。中間体１５ｄから。 ｆ）　（３ａａ　、４　ａ　、６ａ　ａ　）−（±）−
へキサヒドロ−４−（ヘキサヒドロ−１１１−アゼピン
−］−イル）−２１（−シクロペンタ［ｂ］フラン−２
−オール。中間体１６から。１．ｒ。 （ＣＩＩ１１ｒ３）　３５８０ｃｍ−１！、１Ｉ−１川
−イイ５−Ｉ ａ）　（Ｉｒｈ、２α、３β）−（±）−２−（３−メ
トキシ−２−プロペニル）−３−（＋−ピペリジニル）
シクロペンタノール カリウム１．−ブＩ−キシド（５，６ｇ）の乾燥ＴＩＩ
Ｆ中の冷溶液（０°）をかきまぜながら、塩化（メ１〜
キシメチル）Ｉ−リフェニルホスホニウム（１６，５ｇ
）を小量宛加えた。０．５時間後中間体＋７ａ（３，５
ｇ）の乾燥ＴＩＩＦ（２０ｍｌ）中の溶ｔ１＋ｊ、を滴
加し、そして攪１１゛を２時間継続した。 混合物を８％Ｎａ１ｌＣ（１３溶液（２５０ｍ１．）中
に注ぎ、そして有機層を分ｔ１「シた。水性層をｆ”、
ｌ１２ｃ］−２（３Ｘ　Ｉ　００ｍ１　）で抽出し、そ
して−緒にした抽出液を乾燥い蒸発した。残斌を精製［
Ｃ−Ｑ：］　］ＴＥＡ−メタノールし旭で８５：１ｏ：
Ｆｉ　ＩＥＡ−メタノール−Ｉ７ｔ、、Ｎコして、油状
の標記化合物（：Ｌ５Ｈ）を１ｒ′Ｆだ。Ｔ、ｒ、　（
（’、ＩＩＩＸｒ３）　３（ｉｎＯ，３！’ｉ００゜１
（ｉ５Ｆｉｃｍ−’　。 同様にして次の化合物を製造した。 ｂ）　［２１ｉ−（Ｉα、２β、３β）］−（＋）−＋
−［３−［［＋、＋’−ビフェニル）−４−イルコメ１
〜キシ］−２−（３−メ１〜キシー２−２５ニア５：＋
　ＰＥ（４Ｒ−１１；３Ｎ］。 ［α］Ｗ’惟千７４．５°（ｒ：ｎｃ１３）ｃ）　（Ｉ
α、２α、３β）−（±）−２遭グ′＋−キシ−２−プ
ロペニル）−３−（４−メチル−１−ピペリジニル）シ
ロベン再りロマｌへグラフィ］。 Ｔ、ｒ、　（Ｆｊｌｍ）　３４００．１６５２ｃｍ−’
ｄ）（１α、２α、３β）−（±）−２−（３−メ１−
キシー２−プロペニル）−３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）シクロペンタノール。中間体１．”ｌｃから
。精製［Ｃ−４！１：Ｉ　Ｖ、Ａ−ＩＥ　ｔ　：、　Ｎ
次いで７５：２５：２１？Ａ−メタノール−１’１ｔ３
Ｎコ。１．ｒ。 （Ｆｉｌｍ）　３４００（ｂｒ）、　１６６０ｃｍ−’
。 （・）　（１α、２α、３β）−（±）−２−（３−メ
１〜キシー２−プロペニル）−’３−（４−チオモルホ
リニル）シクロペンタノールＳ、Ｓ−ジオキシド。中間
体１７ｄから。精製［Ｃ−１：Ｉ　ＩＥＡ−ＰＩＥ次い
でＩＥＡコ。Ｔ、ｒ、　（Ｆｉｌｍ）　３４００　（ｂ
ｒ）。 １６！’ｉ５ｃｍ−’ 「）　（１α、２α、３β）−（±）−２−（３−メ１
〜キシー２−ブＥ１ベニル）−３−（］−ピロリジニル
）シクロペンタノール。中間体１７ｅから。精ＩＪ［ｃ
−８０：２０：Ｉ　ＥＡ−メタノール−Ｅｔ３Ｎ］。１
．ｒ、　（ｆｊ、］、ｍ）　３／１００（ｂｒ）、　１
６５０ｃｍ−’。 ｇ）　（］α、２α、３β）−（±）−３−（ヘキサヒ
ドロ−１１１−アゼピン−１−イル）−２−（３−メ１
〜キシー２−プロペニル）シクロペンタノール。中間体
１７ｆから。精製［Ｃ−Ｅｌ（、活性度２のアルミナ上
コ。１．ｒ、　（フィルム）３’１５（’ｌ（１＋ｒ）
、１６５５ｃｍ−’。 １円１ｉｊ一体１−ｐ （１α、２β、３β）−（±）−１−［３−［［（＋、
、　Ｌ’−ビフェニル）−４−イルコメ１〜キシコー２
−（３−メ１−キシー２−プロペニル）シクロペンチル
コピペリジン 中間体＋８ａ（］、７７ｇ、水素化す１−リウム（０，
６４ｇ。 油中８０％分散液）および乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）の混合
４勿を０°でかきまぜながら、４−プロ１１メチル（１
，１’−ヒ゛フェニル）　（４、９ｇ）を加えた。室温
で３時間後、混合物を注意深く水（３０ｍ］、）中に注
ぎ、そしてＣ１１２Ｃ］、２（３Ｘ　３０ｍ１　）で抽
出した。−緒にした抽出液をくｉ乾燥し。 蒸発し、そして残渣を精製［Ｃ−９：Ｉ　、Ｉ’ＥＡ−
メタノール次いで８５：１．Ｏ：５１ＥＡ−メタノール
−Ｅｔ３Ｎコし、η１１状の標記化合物（１，４５ｇ）
を得た。 分析測定値：　Ｃ，７Ｆ１．７；　ＩＩ、８．６；　Ｎ
、３．６’：２７１１３５ＮＯ２としてＲ１算値　Ｃ，
８０，０；　Ｉｔ、８．７；　Ｎ、３．４５％。 ｙ用助用婬共 （１α、２β、３β）＝（±）−１−［３−［４−（＋
、、１−ジメチルエチル）フェニルメ１−キシ］−２−
（３−メ１〜キシー２−プロペニル）シクロペンチルコ
ピペリジン Ｎ、ａ　Ｏ１ｌ粉（４０３ｎ＋ｇ）を窒素下で、中間体
］、８ａ　（２００ｍｇ）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ　）
中の溶液にかきまぜながら加えた。１０分後に１−ブロ
ムメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼン（
２１０ｍｇ）を加え、　Ｊｆｔ　＋’ｌ’を４時間継続
した。混合物をｐＨ６，５のリン酸塩緩衝液（３０ｍ１
．）で希釈し、そしてＩＥＡ　（３Ｘ　２０ｍ１　）で
抽出した。−緒にした抽出液を乾燥し、蒸発し、そして
残渣を精製［Ｃ−４：］　］ＥＡ−メタノールして標記
の化合物（２００ｍＢ）を１１トた。Ｔ、１．ｃ、　／
Ｉ：Ｉ　ＩＥＡ−メタノールＲｆ　Ｏ，４１゜中間イ・
ト？−１ ａ）（１α、２β、３β）−（±）−１−［２−（３−
メトキシ−２−プロペニル）−３−ＩＴ［／Ｉ−（フェ
ニルメチル）フェニル］メトキシ］シクロペンチルコピ
ベリジン中間体１８８（０，７２ｇ）のに：ＳＤＭＦ（
１０ｍｌ）中の溶液をかきまぜながら、水素化す］・リ
ウｌ、［油中６０χ分散？ｆν２４０ｍｇ］を加えた。 混合物を釣部、８０°に加熱して水素を完全に放出させ
た後冷却（０°）して】−（ブロムメチル）−４−（フ
ェニルメチル）ベンゼン（０，７８ｇ）を加えた。２時
間後混合物を塩水（２００ｍｌ）で希釈し１ｉＡ（３Ｘ
　７５ｍ１）で抽出した。−緒にした抽出液をＪｆ、Ａ
水（１００ｍ　１．　）で洗い、乾燥し、蒸発し、そし
て残渣を精製［Ｃ−９！１：　Ｉ　ＩＥＡ−Ｅｆ：３Ｎ
コして油状の標記化合物（０，８５５ｇ）、を得た。 分析イ１１１定値：　Ｃ，７！１．８；　１１，８．り
；　Ｎ、３．７゜Ｃ２Ｂ１１３＋Ｎ０２としてＲ１算値
　Ｃ，８０，２；　ＩＩ、８．！１；　Ｎ、３．３％。 同様にして次の化合物を製造した。 ｂ）　（Ｉα、２β、３β）−（±）−１−［２−（３
−メ１−キシーＺ−プロペニル）−３−［［４’−メチ
ル（］、］ｌ’−ビフェニル−４−イルコメ１〜キシ］
シクロペンチル］ピペリジン。ｒｊ＋間体＋８０および
４−ブロムメチル−４′−メチル（１，１’−ビフェニ
ル）から。精製［Ｃ−９り：　Ｉ　ＥＡ−ＩＥ１１３Ｎ
］。 分析測定値：　Ｃ，８０，１；　Ｈ，８，０；　Ｎ、３
，７゜ｃ、、、Ｃ３，Ｎｏ、、として計算値　Ｃ，８０
，２；　ＩＩ、８．０；　Ｎ、３．３％。 ｃ）　［＋　ａ　、２β、３β（ＩＥ）］−（±）−１
−［２−（３−メ１−キシー２−プロペニル）−３−［
（３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］シグロペン
チルコピペリジン。中間体］８ａ才♂よび臭化シンナミ
ルから。精製［Ｃ−１９！１：Ｉ　ＩＥＡ−ｌｐ　Ｉ：
　３Ｎ次いで＋９７：２：１　ｔＥＡ−メタノール次Ｃ
２３１１，３ＮＯ２として７ｉ、ｌ算値　Ｃ，７７，７
；　Ｉｔ、ｆｌ、４；　Ｎ、３．部。 ｄ）（１α、２β、３β）−（±Ｅｌ−［２−（３−メ
トキシ−２−プロペニル）−３−（フェニルメ１−キシ
）シタロペンチルコピペリジン。中間体１８８および塩
化ベンジルから。精製［Ｃ−ＥＡ次いで＋９！］：１１
”：Ａ−Ｅｔ３Ｎ：］分析ｉｎｉ定値：　Ｃ，７６，５
；　Ｉｔ、Ｌ７；　Ｎ、４．２゜Ｃ，、、＋１３．ＮＯ
□としてｎ−１算値　Ｃ，７（ｉ、６；　ＩＩ、９．ｓ
；　Ｎ、４．２５０ ｅ）（１α、２β、３β）−（±）−１−［２−（３−
メ１ヘキシ−プロペニル）−３−（２−ナフタレニルー
メｌへキシ）シクロペンチルコピペリジン。中間体］８
ａおよび２−（ブロムメチル）ナフタレンから。精製［
Ｃ−ＥＡ、Ｅ’ｔ３Ｎ脱活シリカ」二］。 分析測定値：　Ｃ，７８，９；　ＩＩ；８．６；　Ｎ、
３．５゜０２Ｇ＋１３３ＮＯ２として計算値　ｃ、７９
．１；　ＩＩ、８．８；　Ｎ、３．７％。 ｆ）（１α、２β、３β）−（±）−ト［２−（３−メ
１〜キシー２−プロペニル）−３−［［４−（２−チェ
ニル）フェニルコメＩ・キシコシクロペンチルコピベリ
ジン。中間体１８ａおよび２−　［／Ｉ−（ブロムメチ
ル）フェニルコチオフェンから。精１［ｃ−ＥＡ、　Ｅ
ｔ３Ｎ脱活シリカ上コ。 分析８１１Ｉ定値：　Ｃ，７３，０；　１１，８．２；
　Ｎ、３．３゜Ｃ２５１１３３ＮＯ２Ｓとして計算値　
Ｃ，７３−０；　ＩＩ、８．１；　Ｎ、３．４ｇ）（１
α、２β、３β）−（±）−１，−［３−［３−［（１
，１’−ビフェニル）−４−イル］プロボキシコ−２−
（３−メ１〜キシー２−プロペニル）シクロペンチルコ
ピベリジン。中間体１８８および３−［（１，１’−ビ
フェニル）−４−イル］プロパツール、４−メチルベン
ゼンスルホネ−１〜から。 イ：１７製［Ｃ−ＩＥＡ、Ｅｔ、、Ｎ脱活シリカ」二］
。 分析ΔＩＩＩ定値：　Ｃ，８０，０；　ＩＩ、り、０；
　Ｎ、３．２゜［’：２９＋１３９ＮＯ２として計算値
　ｃ、８０．３；　＋ｌ、９．Ｉ；　Ｎ、３．２％。 ｈ）　（Ｉα、２β、３β）−（±）−１−［２−（３
−メ１〜キシー２−プロペニル）−３−［（５−フェニ
ル−３−チェニル）メ］〜キシ］シクロペンチル］ピペ
リジン。中間体１８ａおよび４−（ブロムメチル）−２
−フェニルチオフェンから。 精製［Ｃ−ＥＡ、　Ｅｔ３Ｎ脱活シリカ」二］。 分析ａ１り定値：　Ｃ，７２，４；　ＩＩ、８．０；　
Ｎ、３．３゜Ｃ２５１１３３ＮＯ２として計算値　Ｃ，
７２，９５；　ＩＩ、８．１；　Ｎ、３．４で。 １）（１α、２β、３β）−（±）−１−［３（［（１
，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−（
３−メトキシ−２プロペニル）シクロペンチル］−４−
メチルピペリジン。中間体１８ｃおよび４−ブロムメチ
ル（１，１’−ビフェニル）から。精製［Ｃ−１：Ｉ　
ＲＲ−ＰＥ］分析測定値：　Ｃ，７９，９；　ＩＩ、８
．７ｉ　Ｎ、３．７゜Ｃ２８１１３，ＮＯ□として計算
値　Ｃ，８０，１５；　Ｈ，８，９；　Ｎ、３．３％。 ｊ）（１α、２β、３β）−（±）−１−［３−［［（
１，１’−ビフェニル）−４−イルコメトキシ］−２−
（３−メ１〜キシー２−プロペニル）シクロペンチル］
−４−メチルピペラジン。 中間体＋８ｄおよび４−ブロムメチル（１，１’−ビフ
ェニル）カラ。精製［Ｃ−５０：Ｉ　ＥＡ−Ｅｔ３Ｎ次
いで８５：１５：ＩＥＡ−メタノール−Ｅｒ３Ｎ］。’
ｆ、ｒ、　（Ｎｅａｔ）　１６５３ｃｍ−’ｋ）（１α
、２β、３β）−（±）−４−［３−［［（１，１’−
ビフェニル）−４−イルコメトキシト２−（３−メトキ
シ−２−プロペニル）シクロペンチルコチオモルホリン
１．１−ジオキシド。ｍ、ρ、　０２−９３’。中間体
１．８ｅおよび４−ブロムメチル（１、１’−ビフェニ
ル）から。精ｌ　ＥＣ−ＥＲＡ。 １）（１α、２β、３β）−（±）−１−［３−［［（
１，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−
（３−メトキシ−２−プロペニル）シクロペンチルコピ
ベリジン。中間体１８　ｆおよび４−ブロム−メチル（
１，］、］’−ビフェニル力１１３゜４゛青製［Ｃ−！
１４：５：Ｉ　ＥＡ−メタノール−Ｅｔ３Ｎ］。 分析測定値：　Ｃ，１１０，０；　Ｉｆ、８．５；　Ｎ
、３．８゜Ｃ２６Ｉ（３３ＮＯ２として計算値　Ｃ，７
９，７５；　ＩＩ、８．５；　Ｎ、３．６％。 ｍ）　（１α、２β、３β）＝（±）−］−［３−［［
（１、１’−ビフェニル）−４−イルコメ１−キシコー
２−（３−メトキシ−２−プロペニル）シクロペンチル
］へキサヒドロ−１１１−アゼピン。中間体１Ｂ、およ
び４−ブロムメチル（１，１’−ビフェニル）から。精
製［Ｃ−１：　］　Ｃ１１２Ｃ１，２−ＩＥＲ次いでＥ
Ｒ。

【ミ１，３Ｎ脱活シリカ」二］。 分析測定値：　Ｃ，７０，９；　ＩＩ、８．７；　Ｎ、
３．５゜（：２８１１：ｌｌＮＯ３として計算値　（’
、、８０．＋５；　ＩＩ、８．９；　Ｎ、３．３０ 東Ｉ旧ｔり７− ａ）　（１ａ　、Ｚａ　、５β）−（±）−２−［［（
Ｌｌ’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−５−（
＋−ピペリジニル）シクロペンタンプロパナール 中間体ｔ９（＋、３ｇ）の分析紙アセトン（１抛１）お
よび５Ｎ　ＩＩｃＩ（３ｍｌ）中の溶液を室温で３時間
かきまぜた。 ５Ｎ　Ｎａ０１ｌ　（３ｍ’ｌ　）および８％Ｎａ１ｌ
ＣＯ３溶液（２０ｍ１．）を用いて混合物を約ｐ１１８
に調節した後、　Ｃ１１２Ｃ］、２　（３Ｘ　５０ｍ１
）で抽出した。−緒にした抽出液を乾燥し、蒸発して、
標記化合物（１，１８ｇ）　ｍ、ｐ、　６５−６８°暫
得た。 同様にして次の化合物を製；告した。 ｂ）　［］Ｒ−（ｉα、２α、５β）］−（＋）−２−
［［（１，ｔ′−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］
−５−（１−ピペリジニル）シクロベンタンプロバノー
ル、　ｍ、ｐ、　８８−９２°。中間体＋８ｂから。 ［α鈴４＝４７６．１°（ＣＩｌＣ１３）ｃ）　（１ａ
　、２ａ　、５β）−（±）−２−［４−（１，１−ジ
メチルエチル）フェニルメトキシ］−５−（１−ピペリ
ジニル）シクロペンタンプロパナール。中間体２０から
。 Ｔ、ｒ、（Ｃ１ｌ口ｒ：＋）　１７１５ｃｍ−’ｄ）（
１α、２α、５β）−（±）−２−［［４−（フェニル
メチル）フェニルコメ１〜キシ］−５−（１−ピペリジ
ニル）シクロペンタンプロパナール。中間体２１ａから
。 １、ｒ、　（ＣｌｌＩ３ｒａ）　２７３０．１７２０ｃ
ｍ−’ｅ）（１α、２α、５β）−（±）−２−［［４
’−メチル（１，１’−ビフェニル）−４−イルコメト
キシ］−５−（１−ピペリジニル）シクロペンタンプロ
パナール、中間体２１ｂから。 Ｔ、、ｒ、　（ＣＩＩ１１ｒ３）　２７２５．１７＋５
ｃｍ−’ｆ）（１α、２α（ＩＥ）、５β）−（±）−
２−［（３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］−５
−（１−ピペリジニル）シクロペンタンプロパナール。 中間体２１ｃから。 Ｔ、ｒ、　（Ｃ１ｌｎｒ：＋）　２７４０．　＋７２２
．０７０ｃｍ−’［）（１α、２α、５β）−（±）−
２−（フェニルメトキシ）−５−（１−ピペリジニル）
シクロペンタンプロパナール。中間体２１ｄから。 丁、ｒ、（ＣＩＩＩ’１ｒ３）　２７４０．　１．７２
０ｃｍ−’ｈ）　（Ｊα、２α、５β）−（±）−２−
（２−ナフタレニルメ１〜キシ）−５−（＋−ピペリジ
ニル）シクロペンタンプロパナール。中間体２１．ｅか
ら。 Ｔ、ｒ、　（ＣＩＩ１１ｒ３）　２７２０．１７２０ｃ
ｍ−’ｊ）（１α、２β、５α）−（±）−２−（１−
ピペリジニル）−５−［［４−（２−チェニル）フェニ
ル］メトキシ］シクロペンタンプロパナール。中間体２
］ｆから。 １、ｒ、　（ＣＩＩｎｒ３）　２７２０．１７２０ｃｍ
−’ｊ）（１α、２α、５β）−（±）、２−［３−［
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］プロボキシコ−
５−（１−ピペリジニル）シクロベンタンプロバノール
。中間体２１ｇから。 Ｌｒ、　（ＣＩＩ１１ｒ３）　２７２０．１７２０ｃｍ
−’ｋ）（１α、２α、５β）−（±）−２−［（５−
フェニル−３−チェニル）メ１〜キシコー５−（１−ピ
ペリジニル）シクロペンタンプロパナール。中間体２］
ｈから。 Ｌｒ、　（ＣＩＩｎｒ３）　２７３０．１７１．５ｃｍ
−’］）（１α、２α、５β）＝（±）−２−［［（１
，１’−ビフェニル）−４−イルコメ１−キシ］　−５
−（４−メチル−１−ピペリジニル）シクロペンタンプ
ロパナール。中間体２１ｊから。 Ｔ、ｒ、（ＣＩＩＩｌｒ３）　２７２０．１７２０ｃｍ
−’ｍ）（Ｉａ、２α、５β）−（±）−２−、［［（
１，１’−ビフェニル）−４−イルコメ１〜キシ］　−
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）シクロペンタン
プロパナール。中間体２１ｊから。 Ｔ、ｒ、　（ＣＩｌｎｒ３）　１７２０ｃｉ＋−’ｎ）
　（Ｉａ、２ｔｘ、５β）−（±）−２−［１，ｔ’−
ビフェニル）−４−イル］メトキシ］　−５−（４−ヂ
オモルホリニル）シクロペンタンプロパナールＳ、Ｓ−
ジオキシド。 中間体２］ｋから。 Ｔ、ｒ、　（ＣＩＩｒｌｒ３）　２７２０．１７２０．
’　１３３０ｃｍ”ｏ）（１α、２α、５β）−（±）
−２−［［（１，１，’−ビフェニール）−４−イル］
メトキシ］−５−（１−ピロリジニル）シクロペンタン
プロパナール。中間体２１Ｑから。 Ｌｒ、　（ＣＩＩ１１ｒ３）　２７２０．１７１５ｃｍ
−’ｐ）（］α、２α、５β）−（±）−２−［［（１
，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−５−（
ヘキサヒドロ−１１１−アゼピン−１−イル）シクロペ
ンタンプロパナール。中間体２１ｎ１から。 Ｔ、ｒ、　（ＣｌｌＩｌｒ３）　２７２０．１７１５ｍ
−’実施例１ 、］）　［］１ｔ−［１α（Ｚ）、２α、５βコ］−（
±）−メチル７−［２−［［（＋、＋’−ビフェニル）
−４−イル］メトキシ］−５−（＋−ピペリジニル）シ
クロペンチル］−４−ヘプテノニー１− 窒素下で、水素化トリｎ−ブチルスズ（１８，７２ｃ）
オよびＡＴｌｌＮ（８４７ｍｇ）のトルエン（５５ｍｌ
）巾の溶液を。 １０分にわたって、中間体Ｄａ（２５，１１ｇ）のトル
エン（１４０□＋１）中の溶液（］００°）に加えた。 混合物を還流下で１５分加熱し、冷却しそして真空蒸発
した。残渣をクロマ１−グラフィにより精製（２回）し
た。−回目は＋！１　：　］　ＰＥ−ｌＥｒ１　を溶出
液として用い、２回目は溶出液を４０　：　１５　：　
ｉ　ＰＥ−ＩＥＲ−ＩＥｔ３Ｎから２５　：　２５　：
　］］ｒ’ｆＥ−ＥＲ−ＩＥｔまで変えた漸次溶出によ
った。油状の標記化合物（１，３，３１ｇ）を得た。Ｔ
、ｒ、　（ＣＩＩｒｌｒ３）　１７３０ｃｍ−１゜ 分析測定値：　Ｃ，７８，１；　Ｉ＋、８．５　；　Ｎ
、２．９゜Ｃ３１１１４１ＮＯ３として計算値Ｃ，７８
，３；　Ｉ＋、８．７　；　Ｎ、２．９５゜［α］　Ｉ
）　＝＋７５．８’　（ＣＩＩＣＩ３）同様にして次の
化合物を製造した。 ｂ）　［Ｉ＋？−［１α（Ｚ）　、　２α、５βココ−
（±）−メチル７−［２−［、［（］、］Ｊ’−ビフェ
ニル−４−イル］メトキシコ−５−（４−モルホリニル
）シクロペンチル］−４−ヘプテノニー１〜。中間体９
ｃから。 クロマトグラフィによる精製、最初は活性度２のアルミ
ナ」二で３：２１ＥＲＰＥによる溶出９次いでシリカＪ
：ＩＥＲにより溶出。Ｌｒ、　（ＣＩＩＩ３ｒ＋）　１
７２３ｃｍ−’分析測定値：　Ｃ，７４，９；　Ｉ＋、
８．５　；　Ｎ、３，３゜Ｃ３０１１３＋１ＮＯ４とし
て計算値Ｃ，７５，４；　Ｉ＋、８．２　；　Ｎ、２．
９％。 ［α］６１°２＝＋８０．４°（ＣＩＩＣｌ、３）ｃ）
　［ｌＲ−［１α（Ｚ）、２α、５βコ］−（＋）−メ
チル７−［２−［［４’−メトキシ（＋、、１’−ビフ
ェニル）−４−イルコメ１〜キシ］　−５−（＋−ピペ
リジニル）シクロペンチル］−４−へブテノニー１へ。 中間体９ｄから。精製［Ｃ−１，：Ｉ　Ｔ’ｌＥ　：　
１７Ｒ次いで／Ｉ’）　：　４９：　２　ＰＩＥ−ＥＲ
−ＩＦｔ３Ｎコ、　Ｔ、ｒ。 （ＣＩＩｎｒ３　）　＋　７３０ｃｍ−’分析；Ｕり定
値：　Ｃ，７！’１．９　某Ｉｆ、８．６　；　Ｎ、３
．２゜Ｃ３，、＋１４３Ｎ０４として貫（算値Ｃ，７６
，０；　１５Ｂ、６　；　Ｎ、２．８％。 ［αコＰ＝＋６８°　（ＣＩＩＣＩ　３　）実施例２ ａ）’［１α（Ｚ）、２α、、５β］−（±）−メチル
１−［２−［１，１’−ビフェニル）−４−イルコメ１
〜キシ］−５−（１−ピペリジニル）シクロペンチル−
４−へブテノニー１〜 カリウムｔ−ブ）−キシド（１，！ｌ］５ｇ）の乾燥Ｔ
ＩＩＦ（３０ｍ１．）中の溶液をかきまぜながら、臭化
（３−カルボキシプロピル）］・リフェニルホスホニウ
Ａ（３，０ｇ）を加えた。０．５時間後、中間体Ｚ２ａ
（１，１Ｈ）の＜ｅｉ　３９　Ｔ　Ｉｔ　Ｆ（５ｍ１．
）中の溶液を加え、そして混合物を室温で２時間かきま
ぜた。メタノール（］、Ｏｍ］、）を加え、そして混合
物を真空濃縮した。［１α（Ｚ）　、　２α、５β］−
（±）−７−［２−［［（１，、］］’−ビフェニル−
４−イルコメ１〜キシ］−５−（］−ピペリジニル）シ
クロペンチルコー４−ヘプテン酸を含む残渣を、濃１１
２３Ｏ４（５１＋１１−）含有メタノール（３０ｍ］）
にとり、室温で１８時間保持した後真空濃縮した。残渣
を５Ｎ　Ｎａ０１１（５ｍｌ）および８％Ｎａ１ｌＣＯ
３溶液（２００ｍ　、１−　）でｐ１１８に調節した。 混合物をＣ１１２Ｃ１，２（３Ｘ１００＋ｎｌ）で抽出
し、そして−緒にした抽出液を乾燥し蒸発した。残渣を
精製［Ｃ−４９：　１１ＥＲ−Ｅｔ３Ｎコして、油状の
標記化合物（０，６４ｇ）を得た。１．ｒ。 （ＣＩＩＢｒ３）　１７３０ｃｍ−’。 分析■り定値：　Ｃ，７８，２５；　ＩＩ、８．８　；
　Ｎ、２．８゜Ｃ３，ＩＩ４．ＮＯ３として計算値Ｃ，
７８，３；　ＩＩ、８．７　；　Ｎ、２．９％。 同様にして次の化合物を製造した。 ｂ）［１α（Ｚ）、２α、５β］−（±）−メチル７−
　［２−Ｃ４−ＣＩ、Ｖ−ジメチルエチル）フェニルメ
１〜キシコー５−（１−ピペリジニル）シクロペンチル
コー４−ヘプテノニー）−６中間体２２ｃから。精１　
ｒＣ−８０：　２０：　１１Ｅ八−ＰＥ４１；３Ｎコ　
。　Ｌｒ、（ＣＩＩＲｒ３）　＋７３０ｃｍ−’　。 分析Ｘｌｌ］定値、’　Ｃ，７６，５；　ＩＩ、１０．
５　；　Ｎ、３．１゜Ｃ２゜ＩＩ、５ＮＯ３としてＨｊ
算値Ｃ，７６、’ｌ　；　ＩＩ、１０．０　；　Ｎ、３
．１χ。 ｃ）　ｌＴ］α（Ｚ）、２α、５β］−（±）−メチル
７−　［２−［：　［４−（フェニルメチル）フェニル
コメ１〜キシコー５−（１−ビペリジニ、ル）シクロペ
ンチル］−４−ヘプテノニー１・。１１１７ｉ１体２２
ｄカラ。苗ＭＵ　［Ｃ−Ｅｎ、ｒｇｔ３Ｎ７１１２活シ
リカ」ニコ。］’、、ｒ、（ＣＩｌｆｌｒ３）　＋７２
５ｒ、ｍ−’。 分析測定値：　Ｃ，７８，７；　ＩＩ、８．７　；　Ｎ
、３．２゜Ｃ３２１１４３ＮＯ３として計算値Ｃ，７Ｂ
、５　；　１１，８．９　；　Ｎ、２．０％、ｄ）［１
α（Ｚ）、２α、５βコー（±）−メチル７−［２−［
［４′−メチル（＋、、］’−ビフェニル）−４−イル
コメ１〜キシ］−５−（＋−ピペリジニル）シクロペン
チル］−４−へブテノニー１−０中間体２２ｅから。精
製［Ｃ−１”ｉＲ。 臼、Ｎ脱活シリカ−Ｊ：］　ａ　Ｔ、ｒ、　（Ｃ１ｌｎ
ｒ：＋）　１．７２５ｃｍ−’。 分析ｔ１１Ｉ定値；　Ｃ，７８，３；　ＩＩ、８．６　
；　Ｎ、２．６゜Ｃ３２１１４３ＮＯ３として割算値Ｃ
，７８，５；　ＩＩ、８．９　；　Ｎ、２．０％０ｅ）
　［１ａ　（Ｚ）、２α（Ｅ）、５β］−（±）−メチ
ル７−［２−（３−フェニル−２−プロペニル）オキシ
］　５−（１−ピぺ１１Ｓ、；二）１ノ）シ々ロペン千
Ｊし］−４−へず千ノエー１−中間体２２ｆから。精ｉ
ｄ　［Ｃ−１，：　］　Ｃ１１２Ｃ１２−ＥＲ次いでＩ
ＥＲ，Ｅｔ３Ｎ脱活シリカ」ニコ。 Ｔ、ｒ−（ＣＨＢｒ３）　１７３０．９７０ｃｍ−’　
。 分析測定値：　Ｃ，７６，２；　１１．！１．５　；　
Ｎ、３．４゜Ｃ２，ＩＩ３９ＮＯ３として計算値Ｃ，７
６，２；　ＩＩ、９．２　；　Ｎ、３．３％。 ｆ）［１α（Ｚ）　、　２α彌、５β］−（±）−メチ
ル７−［２−フェニルメ１〜キシ）−５−（］−ピペリ
ジニル）シクロペンチル］−４−へブテノニー１−、、
中間体２２Ｆ、から。 ’！’＋’ｉ製［Ｃ−枳→Ｃｔ！２Ｃ］２−ＥＲ次いで
ＩＥＲ，Ｅｔ３Ｎ脱活シリカ−１−コ、　Ｔ、ｒ、　（
Ｃ１ｌＩ３ｒ３）　１７３０ｃｍ＝’。 分析測定値：　ｃ、７５．１；　ＩＩ、０．７　；　Ｎ
、３．８゜Ｃ２，，１１３１ＮＯ３として計算値に、７
５．ｉ５　；　ＩＩ、！１．３　；　Ｎ、３．５％。 ｇ）［１α（Ｚ）、　２α、５βコー（±）−メチル７
−　［２−（２−ナフタレ；２Ｉ−メ１へキシ）−５−
（］−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−ヘプテノ
ニー１〜。中間体２２ｈから。 精製［Ｃ−ＥＲ，Ｅｔ３Ｎ脱活シ脱活シリカエコｒ、（
ＣｔｌＢｒ３）　１７２６ｃｍ”　Ｏ分析）■り定値：
　Ｃ，７７，４；　ＩＩ、８．５　；　Ｎ、２．９゜Ｃ
２ｇ１１３．ｇＮ（ｈとして計算値Ｃ，７７，５；　１
１，８．７　；　Ｎ、３．１％。 ニル）−５−［［４−２−（チェニル）フェニルコメ１
〜キシ］シクロペンチル］−４−へブテノニー１へ。中
間体２２ｉから。精製ｃｃ−［：ｎ、　ｒｉｔ、３Ｎ脱
活シリカＪ−］　、　：ｒ、ｒ。 （Ｃｌｌｌｌｒａ）　１７２５ｃｍ−’。 分析ｔ１り定値：　Ｃ，７２゜８　；’Ｉ＋、８．２　
；　Ｎ、２．８゜Ｃ２９１１３９Ｎ（＋３３としてＪ１
算値Ｃ，７２，３；　ＩＩ、１１．１　；　Ｎ：２．９
１゜ｉ）［１α（Ｚ）、２α、５β］−（±）−メチル
７−　［２−［３−［（１，１’−ビフェニル）−４−
イル］プロポキシ］−５−（１−ピペリジニル）シクロ
ペンチル］−４−へブテノエート。中間体２２ｊから。 精製［Ｃ−ＩＥＲ，Ｅｔ３Ｎ脱活シリカｌ］　ａ　Ｌｒ
、（ＣＩＩｎｒ３）　１７２５ｃｍ−’。 分析測定値二Ｃ，７８，５；　ＩＩ、９．０　；　Ｎ、
２．８゜Ｃ７０ＩＩ、、Ｎ（１３として８１嘗値Ｃ，７
８，７；　ＩＩ、９．０　；　Ｎ、２．８％。 、ｉ）［］α（Ｚ）、２α、５β］−（±）−メチル７
−［２−［（’：５−フェニルー３−チェニル）メトキ
シ］−５−（］−ピペリジニル）シクロペンチルコ−４
−へブテノニー１・。中間体２２ｋから。精製［Ｃ−１
：　］　］Ｃ１１２Ｃ］、、、−Ｅｌｌｌ、いでＥＲ。 ■ミし：１Ｎ脱活シリカー１ユ］、　］’、、ｒ、（Ｃ
ＩＩｒｌｒ３）　１．７３０ｃｍ−’。 分析′ｄｌｌ定値：　Ｃ，７２，６５；　Ｉｆ、８．４
　；　Ｎ、２．９゜Ｃ２ｇ１Ｌ＋ｇＮＯ３Ｓとして計算
値Ｃ，７２，３；　ＩＩ、８．２　；　Ｎ、２．９％。 ｋ）　［ｌトＥｌα（Ｚ）、２α、５β］コー（＋）−
メチル９−［２−［［（Ｌｌ’−ビフェニル）−４−イ
ルコメ１−キシコー５−（１−ピペリジニル）シクロペ
ンチル］−６−ノネノエーｌ−、中間体２２ｂおよび臭
化カルボキシペンチル）１へリフェニルホスホニウ１１
から。ｆｎ’ｌｄ　［ｃ〜５０＝１１”’Ｉｔ−ＩＥＩ
：３Ｎ］　。Ｔ、ｒ、　（Ｃ１ｌｌｌｒ３）　１７３０
ｃｍ−’。 分析測定値：　Ｃ，７８，３；　ＩＩ、８．６　；　Ｎ
、２．５゜Ｃ３：１１１４５ＮＯ３トＬ　テＲＪ算値Ｃ
，７８，７；　ＩＩ、！１１．０　；　Ｎ、２．８％。 ｌ）［１α（Ｚ）　、　２α、５βコー（±）−メチル
７−［２−［［１゜１′−ビフェニル）−４−イルコメ
１〜キシコー５−ヘキサ上１〜ローＩＩ＋−アゼピン−
１−イル）シクロペンチル］−４−へブテノニー１・。 中間体２２ｐかｌ）。’Ｉ’＋７　’ｊｔ’Ｊ　Ｅ　Ｃ
−（Ａ１２（：１．！次イテ！１　：　］　Ｃｌｌ２Ｃ
Ｉ２−ＩＥＲから２　：　］　Ｃ１１２Ｃ１，２テ漸次
溶出、　ＩＥｔ３Ｎ脱活シリカ上］　、　１．ｒ、　（
Ｃ１ｌｌｌｒ３）＋７３０（：ｌ１１−’　。 分析１１１１１定値：　Ｃ，７８，６；　ＩＩ、８．０
　；　Ｎ、３．２５Ｃ３２１１４３Ｎ（’１３としてｄ
１算値Ｃ，７８，５；　ＩＩ、８．８５　；　Ｎ、２．
９％。 ■）［１α（Ｚ）　、　２α、５β］−（±）−メチル
７−　［２−［鴨１′−ビフェニル）−４−イルコメ１
−キシ］　−５−（４−チオモルホリニル）シクロペン
チルコ−４−へブテノニー＋−Ｓ、Ｓ−ジオキシド。中
間体２２ｎから。精製［Ｃ−ＩＥＲ］Ｔ、１．ｃア？：
ｒ　Ｏ，４Ｔ、ｒＪＣＩＩｎｒ３）　１７２５ｃｍ−’
。 ｎ）　［１α’（Ｚ）、２　ａ　、５β］−（±）−メ
チル７−［２−［［（１゜１′−ビフェニル）−４−イ
ルコメ１〜キシコー５−（４−メチル−１、、ｒ、　（
ＣＩＩ１１ｒ３）　１７３０ｃｍ−’。 分析測定値：　Ｃ，７８，７；　ＩＩ、８．６　；　Ｎ
、３．２゜Ｃ３２＋１４３ＮＯ３として割算値Ｃ，７８
，５；　ＩＩ、８．８５　；　Ｎ、２．１％。 ｏ）［１α（ｚ）、２α、５β］−（±）−メチル７−
［２−［［（１゜１７−ビフェニル）−４−イルコメ１
ヘキシ］　−５−（１−ピペリジニル）シクロペンチル
コ−４−へブテノエート。中間体２２ｏから。精製［Ｃ
−２：　１　ｒＥＲ−ｒ’ｌ’：、　ｌ’１ｔ３Ｎ脱活
シリカｊ−］　。１’、ｒ、（Ｃｌｌ口ｒ３）　１７３
０ｃｍ−’。 分析ａｔす定値：　’　Ｃ，７８，１；ＩＩ、８．８；
Ｎ、３．４゜Ｃ３ｏ１１３９Ｎ０３として計算値Ｃ，７
ＬＯ５；　ＩＩ、８．５　；　Ｎ、３．’０１ ｐ）　［１α（Ｚ）　、　２α、５βコー（±）−メチ
ル７−［２−［［（１゜１′−ビフェニル）−４−イル
コメ１〜キシ］　−５−（’Ｉ−メチルー１−ピペラジ
ニル）シクロペンチルコ−４−へブテノニー１−０中間
体２２ｍから。精製［Ｃ−ｒ：１１次いで９０：１０：
］］ＦＲ−メタノールーＥｔ３Ｎコ　Ｌｒ、　（ＣＩｌ
ｎｒ３）　１７２５分析ｉｌｌり定値：　Ｃ，７５，６
；　Ｉｔ、８．６　；　Ｎ、５．４゜Ｃ３１１１４□＋
−＋２０ａとして計算値Ｃ，７５，！’］　；　ＩＩ、
８．６　；　Ｎ、５．７％。 実施例；３ ａ）　［Ｉｎ−［１ａ　（Ｚ）、２α、５β］］−（→
−）−７−［２−［［（］。 ］１′−ビフェニル−４−イルコメ１〜キシコー５−（
１−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−ヘプテン酸
、臭化水素酸塩 ５Ｎ　Ｎａ０１１　（０，５ｍ１）をメタノール中の実
施例１日の化合物（０，４ｇ）に加え混合物を室温で２
４時間かきまぜた。殆んどのメタノールを真空除去し、
そして５Ｎ　ｌＩＣ１，（０，５ｍ１．）およびｐＨ６
リン酸塩緩衝液を用い、残渣をｐＨ１６に調節した。混
合物をＣ１１２Ｃ１２（３Ｘ　５０ｍ１　）で抽出し、
そして−緒にした抽出液を乾燥し、蒸発した。溶出液に
８５　：　１０　：　５ＣＩＩ２Ｃ１２−メタノール−
ＩＥ　Ｉ；　３Ｎを用いて残渣をクロマ１〜グラフイに
より精製し、油を得た。この油のＣｌ１２Ｃ１２（２０
ｍ１．）中の溶液をｐ１１６リン酸塩緩衝液（１０ｍ１
．）で洗い、軸帰し、そして、蒸発した。残渣をＣ１１
２Ｃ］、２　（２’ｍ１．）にとり、過剰のエーテル性
臭化水素で処理した。ネｊトられた［、’ｉＴ体をＥＲ
で洗し、乾燥して標記の化合物（０，２７ｋ）を得た。 １；、ρ、１３４−＋３６°　［α］６３°’＝＋６！
１°（ＣＩＩＣ］３）。 分析測定値：　Ｃ，６６、：１　；　ＩＩ、７．４　；
　Ｎ、２．６゜Ｃ３ｏｌ１３ｇＮＯ３１１ｎｒとして計
算値Ｃ，６６，４；　ＩＩ、７．４　；　Ｎ、２．６％
。 １））　［ＩＲ−［１α（Ｚ）　、　２α、５βコー（
＋）−７−［２−［［：（＋、＋’−ビフェニル）−４
−イルコメ１〜キシ］　−５−（１−ピペリジニル）シ
クロペンチルゴー４−ヘプテン酸、塩酸塩 ５Ｎ　Ｎａ０１１　（２５＋ｎ、１）をメタノール（１
３０ＩＩ＋１）中の実施例１１】の化合物（２０，］ｇ
）に加え、そして混合物を一晩激しくかきまぜた。混合
物を５Ｎ　ＨＣｌ、　（２５ｍｌ）およびｐｌ＋　６．
５リン酸塩緩衝液（２５ｍｌ）で中和した後真空濃縮し
た。溶液をＣｌ１２Ｃ１２（３Ｘ　１２５ｍ１）で抽出
した。−緒にした抽出液を乾燥し、真空蒸発して泡状物
を得た。これをＣ１１２Ｃ１，２（８０ｍ１．）に溶か
し。 過剰のエーテル性ＨＣ１，（２Ｍ、　４０ｍ１．）で処
理し、真空蒸発した後、乾燥ＥＲ（５０ｍｌ）を加えて
共蒸発した。油状の残渣を乾１ｌ１３１ＥＲ（４Ｘ　＋
ＯＯｎ＋１）で研和し。 晶出させた。混合物を濾過し、真空乾燥して標記の化合
物（２０，４７ｇ）を得た。ｍ、Ｐ、１４４−１．４６
°。 Ｔ、］、、ｃ、　１７　：　２　：　］、　］Ｃ１１２
ＣＩ−２−エタノールーＥｔ＋ＮＲｆＯ，＋８゜ ［α］　Ｄ−＋７！１．７°（ＣＩＩＣ］、３）実施例
４ ；ｉ）　［ＩＲ−［１α（Ｚ）、２α、５β］　］　−
Ｃ＋）−７−［２−［［４′−メ１〜キシ（］、］］］
’−ビフェニル４−イルコメ１−キシ］−５−（］−ピ
ペリジニル）シクロペンチルゴー４−ヘプテン酸、塩酸
塩 実施例１ｃの化合物（１−’１５ｇＬメタノール（１０
ｍｌ）および５Ｎ　ＮａＯｌｌ（２ｍｌ）の混合物を室
温で５時間激しくかきまぜた。混合物を真空濃縮し、　
５Ｎ　ＩＩｃＩ（２耐）およびｐＨ，６，５リン酸緩衝
液（１０ｍｌ）で中和し、そしてＣ１１２Ｃ１，２（３
Ｘ　１０＋１１１）で抽出した。−緒にした抽出液を乾
燥し、蒸発し、そしてＣ１１２Ｃ］、２（４川Ｊ）にと
った残渣を過剰のエーテル性１１Ｃ１で処理した。 溶媒を真空除去し、そして残渣をＩＥＲで研和し。 固体を得た。Ｃ１１２Ｃ，＋２−Ｉ巳から再結晶して標
記の化合物（０，８ｈ）　ｍ、ｐ、１２７．５−１３１
°を得た。 分析測定値：　Ｃ，？０．４　；　Ｉｔ、７．８　；　
Ｎ、２．７５゜Ｃ３，ＩＩ４．　ＮＯ４・１１Ｃ１とし
て計算値ｃ、７０．５　；　１１．＋３．ｏ　；　Ｎ、
２．６５％。 ［α］　Ｐ＝＋７９．７°（ＣＩＩＣ］３）同様にして
次の化合物を製造した。 １、）　［ＩＲ−［１α　（Ｚ）、２　α、５β］　コ
　−（＋）−７−［２−［［（＋、ｒ−ビフェニル）−
４−イル］メトキシ］　−５−（４−モルホリニル）シ
クロペンチルコー４−ヘプテン酸。 塩酸塩 ＋ｎ、ｐ、＋３８−１３！’）°実施例１ｂの化合物か
ら。 分析測定値：　Ｃ，６！１．２　；　ＩＩ、？、７　；
　Ｎ、２．７゜Ｃ２（１１１３＋　ＮＯ４・ＩＩｃＩと
して計算値Ｃ，６０，６５；　ＩＩ、７．７；　Ｎ、２
．８ヅ、。 ［（ｚ　］　’ｆ）２＝　＋６５．５６（ＣＩｌＣ１３
）−％　ｒ＋−、ｌｑＸ　Ｑ−（４］　−／−１−）−
’７−　ｒｑ−ｒ　ｒ／１　１’−ビフェニル）−４−
イルコメトキシコ−５〜（１−ピペリジニル）シクロペ
ンチルゴー４−ヘプテン酸、塩酸塩ｍ、ｐ、１１．０−
１１４１°実施例２ａの化合物から。最初の精製［Ｃ−
１７：　２　：　Ｉ　Ｃ１１２Ｃ１，２−エタノール−
Ｈｔ、、Ｎｌ。 １、？、　（ＣＩＩｎｒ３）　３／１８０．３３００−
２／１００．１７２０ｃｍ−’。 ｄ）［１α（Ｚ）　、　２α、５βコー（±）−７−［
２−ｒ　［４−（１，１’−ジメチルエチル）フェニル
メｊ・キシ］　−５−（１−ピペリジニル）シクロペン
デル］−４−ヘプテン酸、塩酸塩 ｍ、ｐ、１０８−１１０’実施例２ｂの化合物から。 分析ａｌｌｌ定値：　Ｃ，７０，２；　ＩＩ、９．２；
　Ｎ、２．７゜Ｃ２ａｌ＋４３ＮＯ３・１１Ｃ１として
割算値Ｃ，７０，３；　ＩＩ、９．３　；　Ｎ、２．９
％ｅ）　［１，ａ　（Ｚ）、２α、５β］−（±）−７
−［２−［４−（’：）ｘニルジメチル）フェニルメト
キシ］　、５−　（］−ピペリジニル）シクロペンチル
ゴー４−ヘプテン酸、塩酸塩ｍ、ｐ、ＩＩ］−１１２°
実施例２ｃの化合物から。メタノール−ＦＡから再結晶
により精製。 分析測定値　Ｃ，？２．３；　ＩＩ、８．２；　Ｎ、２
．６゜Ｃ３１１１４１ＮＯ：ｌ・１１Ｃ】としての計算
値Ｃ，７２，７；　ＩＩ、８．３　；　Ｎ、２．７％。 ｉ）［１α（Ｚ）、２α、５βコー（＋）−７−［２−
［（４’−（メチル（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル］メトキシコ−５−（１−ピペリジニル）シクロペン
チルゴー４−ヘプテン酸。 塩酸塩 ｍ、（＋、　＋３３−＋３４°実施例２ｄの化合物から
。メタノール−ＥＡから再結晶により精製。 分析ｉ（＋！Ｉ定値　Ｃ，７２，８；　ＩＩ、８．２　
；　Ｎ、２．６Ｃ，、ＩＩ４．ＮＯ３・１１Ｃ１として
の削算値Ｃ，７２，７；　ＩＩ、８．３；　Ｎ、２．７
％。 ｇ）　［Ｉα（Ｚ）、２α（Ｅ）、５β］　−（＋）−
７−［２−［（３−フェニル−２−プロペニル）オキシ
］−５−（＋−ピペリジニル）シクロペンチルゴー４−
ヘプテン酸、塩酸塩ｍ、’ｐ、１２３−１．２５６実施
例２ｅの化合物から。 ｒ、ｒ、（ＣＩｌｎｒａ）　２７００．２２５０．１７
２０ｃｍ−’。 ｈ）　［＋　ａ　（Ｚ）、２　ａ　、５β］−（±）−
７−［２−に＋ｒ：ニルメ１〜キシ）−５−（１−ピペ
リジニル）シクロペンチルゴー４−ヘプテン酸 実施例２ｆの化合物から。Ｔ、１．ｃ、　２５　：　１
５　：　８　：　２Ｆ、Ａ−’１Ｐｒ０１１−１１２０
−Ｎｌ１４０１１　Ｒｆ　Ｏ，３１、ｒ、　（フィルム
）３２００−１９００．１７１０．１．６００−１．５
５０ｃｍ−’。 ｉ）［１α（Ｚ）　、　２α、５βコー（±）−７−［
２’−（２−ナフタレニルメ１〜ギシ）−５−（］−ピ
ペリジニル）シクロペンチルコー４−ヘプテン酸、塩酸
塩、　ｍ＋ｐ、１５４°、実施例２ｇの化合物から。Ｃ
ｌｌ２ＣＩ２−ＴＩ’Ａから再結晶により精Ｃ２８１１
，、ＮＯ３・１１Ｃ１としてＨ１算値Ｃ，７１，２；　
１１，８．Ｉ　Ｎ、３．０％。 、ｉ）　［１α（Ｚ）　、　２β、５α］−（±）−７
−［２−（１−ピペリジニル）−５−［［４−（２−チ
ェニル）フェニルコメトキシコシクロペンチルコ−４−
ヘプテン酸、実施例２ｈの化合物から。 丁、］、ｃ、２５　：　］５　：　８　：　２　ＥＡ−
ｉＰｒＯｌｌ−Ｈ２Ｏ−ＮＨ４０１１Ｒｆｏ、４９ Ｔ、ｒ、（ＣＩＩ１１ｒ＋）　１７２０．１７０５．１
５０６ｃｍ−’。 ｋ）　［１ａ　（Ｚ）、２α、５β］−（＋）−７−［
２−［３−［（ｔ、ｔ’−ビフェニル）−４−イル］プ
ロポキシ］　−５−（１−ピペリジニル）シクロペンチ
ルコー４−ヘプテン酸、実施例２！の化合物から。 Ｔ、　１．、ｃ、　２５　：　１．５　：　８　：　２
　ＥＡ−ｊ、Ｐｒ０１１−）＋２Ｏ−ＮＨ４０１１Ｒｆ
Ｏ１５５ 丁、Ｃ７，（Ｃ１ｌｎｒ：＋）　３］００−２２００．
．１７０５．　１５９８ｃｍ−’。 幻［１α（Ｚ）　、　２α、５β］−（±）−７−Ｃ２
−［（５−フェニル−３−チェニル）メｊ・キシ−５−
（１−ピペリジニル）シクロペンチルコー４−ヘプテン
酸、塩酸塩、　ｍ、ｐ、＋２０−１２３°実施例２ｊの
化合物から。 Ｌｒ、　（ＣＩＩＩｌｒ＋）　３４８０．１７１６ｃｍ
−’。 ｍ）　［ＩＲ−［１ａ　（Ｚ）、２α、５β］　］　−
（＋）−９−［２−［［（Ｌｌ’−ビフェニル）−４−
イル］メトキシ］　−５−（１−ピペリジニル）シクロ
ペンチル］−６−ノネン酸、塩酸塩、　ｍ、ｐ、９Ｌ５
−１０１°実施例２にの化合物から。 Ｃｌ１２Ｃ１２−Ｉｒ”Ａから再結晶により精製。 分析測定値　Ｃ，７２，８５；　１１，８．２；　Ｎ、
２．５゜Ｃ３２１１４３Ｎ０３・１１Ｃ１としての計算
値Ｃ，７３，０５；　１１，８．４；　Ｎ、２．７％。 ［α］　Ｄ＝＋８０．８６（ＣＩＩＣＩ３）ｎ）　［Ｉ
Ｒ−［１ａ　（Ｚ）、２α、５β］　］　−（＋）−７
，［２−［［（１，１’−ビフェニル）−４−イルコメ
；・キシ］　−５−（１−ピペリジニル）シクロペンチ
ルゴー４−ヘプテン酸、塩酸塩、　ｍ’、ｐ、＋０３．
５−１０７°実施例５の化合物から。 分析測定値　Ｃ，７２，１：　ＩＩ、７．７５；　Ｎ、
２．８゜Ｃ３ｏ１］３９ＮＯ３としての計算値 Ｃ，７２，３；　ＩＩ、８．１；　Ｎ、２．８％。 ［α］　Ｐ＝＋７１．３°（Ｃ１ｌＣ］３）ｏ）［Ｉ　
α（Ｚ）、２ｒｚ　、５β］−（±）−７−［２−［［
（１，１’−ビフェニル）−４−イルコメ１〜キシ］−
５−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル）シク
ロペンチルゴー４−ヘプテン酸、実施例２Ｑの化合物か
ら。 Ｔ、　１．ｃ、　２５　：　１５　：　８　：　２　Ｅ
Ａ−’ｌＩ’ｒ０１１−１１２０−ＮＩＩ４０ＨＲｆ　
Ｏ，３６ Ｔ、ｒ、　（ＣＩＩｎｒ３）　１７００．１５９５ｃｍ
−’。 Ｐ）［１α（Ｚ）　、　２α、５β］−（±）−７−［
２−［［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキ
シ］−５〜（４−チオモルホリニル）シクロペンチルコ
ー４−ヘプテンＭ、Ｓ、Ｓ−シ ジオキ”ｌ＝Ｉ’ド塩酸塩、　ｍ、ｐ、１１．０−１．
１５°実施例２ｍの化合物から。 分析測定値　Ｃ，６３，１：　１１，６．８；　Ｎ、２
．４゜Ｃ２，ＩＩ３．Ｎ０５Ｓ・１１Ｃ１としての計算
値Ｃ，６３，５；　−１ｔ、７．０　；　Ｎ、２．６％
。 ｑ）［１α（Ｚ）　、　２α、５β］−（±）−７−［
２−［［（Ｌｌ、’−ビフェニル）−４−イルコメ１ヘ
キシコ−５−（４−メチル−１−ピペリジニル）シクロ
ペンチル］−４−ヘプテン酸。 塩酸塩、実施例２ｎの化合物から。ＰＥで餌料して標記
の化合物を熱定形固体として得た。 Ｔ、１．ｃ、　２５　：　１５　：　８　：　２　Ｆ、
Ａ−、！Ｐｒ０１１−１１２０−ＮＩＩ４０１１ＩＩ　
ｒ　０　、５２ Ｔ、ｒ、　（ＣＨＢｒ３）　３５００−２２００．１７
１５ｃｍ−’。 ｒ）「１α（Ｚ）、２α、５β］−（±）−７−［２−
［［（１，１’−ビフェニル）−４−イルコメトキシ］
　−５−（］−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−
ヘプテン酸、実施例２゜の化合物から。 Ｔ、　Ｉ、ｃ、　２５　：　４５　：　８　：　２　Ｈ
Ａ−＞Ｐｒ０１１−Ｉ２０−ＮＩＩ４０１１Ｒｆ　Ｏ，
３７ Ｔ、ｒ、（ＣＩＩＩｌｒ３）　２３８０（ｂｒ）、１７
０５．　１５！１７（：ｌ１１−’　。 ｓ）［］α（Ｚ）、２ａ、５β］−（±）−７−［２−
［［（＋、＋′−ビフェニル）−４−イルコメトキシ］
−５−（４−メチル−１−ピペラジニルコシクロペンチ
ルＪ−４−ヘプテン酸。 二塩酸塩、実施例２ｐの化合物から。ＰＲで餌料し。 標記の化合物を吸湿性の固体として得た。 Ｔ、］、ｃ、２５　：　１５　：　８　：　２　ＥＡ−
ｉＰｒｏｌｌ−１１２０−ＮＩ１４０１１Ｒｆ　０．３
６ ｒ、ｒ、　（ＣＩＩＩｌｒ３）　２３００（ｂｒ）、　
１７］５．１５！１５ｃｍ−’。 実施例５ ［ＩＲ−［１α（ｒＥ）、２α、５β］　］−（＋）−
メチル７−［２−［［（１，１’−ビフェニル）−４−
イルコメ１−キシコー５−（ｌ−ピペリジニル）シクロ
ペンチル］−４−へプテノエ　１一 実施例１ａの化合物（０，９１５ｇ）および４−１〜ル
エンスルフイン酸（０，３８ｇ）のジオキサン（ｌＯＯ
ｍｌ、）中の溶ンルを窒素ドで５時間還流温度に加熱し
た。冷却後溶液をＥＡ　（］　５５０ｍ１）で希釈し、
８％Ｎａ１ｌＣＯ３溶液（ｌＯＯｍｌ）で洗い、乾燥し
そして蒸発した。硝酸銀（３０ｇ）を含浸させたシリカ
（３００ｇ）上で、溶出液として始めは１２：１の後で
は１０：１のエタノールを用いて。 残渣をクロマトグラフィにより精製した。ＩＥＡ　（３
０ｍ１．）にとった生成物を水（２５ｍｌ）で洗い、乾
燥し。 蒸発した。残渣を精製［Ｃ−４９：　４９　：　２　Ｉ
’Ｅ−ＥＲ−Ｅｔ３Ｎコしてガム状の標記化合物（０，
３８ｇ）を得た。１．ｒ。 （Ｃ１ｌＢｒ３）　１７３０ｃｍ−’　。 分析測定値　Ｃ，７８，３；　Ｉｆ、８．６；　Ｎ、３
．１゜Ｃ３＋　１１４　ＨＮＯ３として計算値Ｃ，７８
，３；　１１，８．７　；　Ｎ、２．９５％。 ［αコＰ　＝　十ｆｉｇ、　７°　（ＣＩＩＣＬ＋）実
施例６ ［＋Ｒ−［１α（Ｚ）、２α、５β］］−（→−）−７
−［２−［［（１゜１′−ビフェニル）−４−イルコメ
１ヘキシコー５−（１−ピペラジニル）シクロペンチル
］−４−へブテンアミ１ぐ実施例３の化合物、塩Ｍ＃、
Ｘ　（１，０１２Ｆ！、）よりよびＥｔ：　３　Ｎ（１
，１ｍ１．）のアセ１−二トリル（１５ｍ１．）中の冷
汗１ン皮（−１０°）をかきまぜなから、タロルギ酸イ
ソフ′チル（０，！１ｍ１）を加えた。０．５時間後

【
こ？１ν体アンモニア（２ｍｌ）を加え、そして混合物
を−】０°で１時Ｉ’ｌｌジ＜シ１で室温で０．５時間
かきまぜた。混合物を３０ヅ、ＮｌＩ４Ｃ１溶液（５０
ｍｌ）で希釈しそしてＥＡ　（３Ｘ　３０ｍ１．）でＪ
ｌｌｌ　ｉ、１．’＋　シた。−緒にした抽出液を乾燥
し、蒸発し、そして残渣ｆ、　ｉ：ｌＩｆ製［Ｃ−５０
：　１０：　Ｉ　ＥＲ−メタノール−ＩＥｔ３Ｎ］して
、標記の化合物（０，７５５ｅ；）　ｍ、ｐ、８７−！
１０°を１ひた。 分析ルＩｌｌ定値　Ｃ，７７，４１；　ｌｌ、８．９　
；　Ｎ、６．１゜Ｃ３０１１４ＯＮ２０２として割算値 Ｃ，７８，２；　Ｉｔ、８．７５　；　Ｎ、６．１％。 ［αコＤ　＝＋７９°　（ＣｕＣｌ２）実施例７ ［ＩＲ−［］α（Ｚ）、２α、５βコ　］　−（十）−
７−［２−［［１，。 １′−ビフェニル）−４−イルコメ１〜キシ］　−５−
（＋−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−ヘプテン
−１−オール、塩酸塩 １゜１ＡＩａｌ１４　（２（ｉ７ｍａ）中のＩ３　Ｓ　
ＴＩＩＦ　（３０ｍ　ｌ　）中の溶液を窒素下でかきま
ぜながら、これに乾燥ＴＩＩＦ（６ｍ１．）中の実施例
１ａの化合物（１ｇ）を室温でゆっくり加えた。 １時間後、　！１：　］　ＴＩＩＦ−水（］５ｍ、１．
）を注意深く加えた後。 混合物をａ、ひ過し、濾液を真空蒸発した。得られた油
をｒ：Ｂ４ｍｌ）にとり、過剰のエーテル性１１Ｃ］で
処理し、そして溶媒を真空蒸発した。ガム状の残渣をＥ
ｌｌで餌料し゛て標記の化合物（０，９１５ｇ）ｍ、ｐ
、　＋２７−１３２°を得た。 分析測定値　Ｃ，７３，！］　；　Ｉｆ、８．５　；　
Ｎ、２．０゜Ｃ３ｏＩ＋４．ＮＯ２・ｌｌＣｌとして計
算値Ｃ，７４，４；　１１，８．７；　Ｎ、２．９％。 ［α］６２°’＝−１−７９°（Ｃ！ＩＣ］３）実施例
８ ［＋１１−　［１α（Ｚ）　、　２α、５β］　］−（
＋）−７−［２−［［（１゜１′−ビフェニル）−４−
イルコメｊ−ギシコー５−（１−ピペリジニル）シクロ
ペンチル］−４−ヘプテナール実施例７の化合物（０，
３０６Ｈ）のＣｌｌ２ＣＩ−２（５ｍ］−）中の溶？１
ｋを２Ｎ　Ｎａ２ＣＯ３溶液（ＩＱｍｌ、）で洗った。 水性層をＣｌ１２ＣＩ２（５＋ｎ＋）で抽出し、そして
得られた有機層を−・諸にして乾燥し、約４　ｍ　］に
まで真空蒸発した。 １ｉ１．：＋Ｎ（ｎ、５ｍ１）を加えた移溶液を冷却（
−１５°）した。 １）ＭＳＯ（４＋ｕｌ）中のピリジン−５Ｏ３コンプレ
ツタス（ｏ、ｓｌｇ）を加え、混合物を一１５°で１時
間かきまぜた後。 ３０％Ｎ１１４ＣＩ溶液（１５ｍ１．）で急冷した。水
性層をＣＩＩ□Ｃ］２　（２Ｘ　ＩＱｍｌ、）で抽出し
、得られた有機層を一緒にしｒ　’ｊ４燥し、薫発した
。残渣を精製［Ｃ−６０：４０：１次いて５０　：　５
０　：　１　［’Ｅ−ＥＲ−Ｅｔ３Ｎ］　シて油状の標
記化合物（０１，６４ｇ）を得た。 Ｔ、ｒ、　（Ｃｌｌｎｒ：＋）　２７：１０．１７２０
ｃｍ−’。 分析測定値　Ｃ，８０，９；　Ｉ＋、９．ＯＮ、３．１
゜Ｃ３０１１：１９Ｎ０２として計算値 Ｃ，８０，Ｑ；　Ｉ＋、８．８；　Ｎ、３．１％。 ［α］　Ｉ）　＝　＋８０’　（ＣＩＩＣＩ−３）型剤
−火施−例− 以下の実ＩＩ！ｉ例においてｒ活イク１ミ成分Ｊなる語
は。 本発明の化合物をいい、たとえば［］ｒｌ−［１α（Ｚ
）。 ２α、５β］　−（＋）−７−［２−［［（１，１’−
ビフェニル）−４＝イルコメｊ〜ギシ］−５−（１−ピ
ペリジニル）シクロペンチル］−４−ヘプテン酷のよう
な前記実施例のいずれかによる化合物であることができ
る。またＢＰは莢田薬局方のｌｌｉ、ｑ記である。 彩ｔ−−−ｊ１り 錠剤は、直接圧縮法または湿式顆イ′１γ法により製造
できる。直１妾圧縮法が好ましいが、与えられた活性成
分の投−υ量しベルおよび物理的特性によっては適しな
いこともある Ａ、直接圧縮錠剤　ｍｇ／錠 活付活性成分　］、００．００ 微結晶性セルロースｎｌ’０　２９８．００ステアリン
酸マグネシウム　−２，００圧縮重量　４００．００ｍ
ｇ 活性成分を２５０ｍ−’篩に通しｒ　ｙＪＩＣ形剤とブ
レンドし。 そしてＩＯ，０ｍｍパンチを用いて圧縮する。圧縮重量
を変えてかつふされしいパンチを用いれば９強度が異な
る錠剤を製造できる。 ＋１．湿式顆粒錠剤　＋ｎｇ／錠 話性成分　１００．００ 乳４唐　１１Ｐ　２３８　、００ 殿粉ｎｐ　４ｏ、ｏ。 予め醪化したメース（Ｍａｊｓｅ）ｊｉＱ粉Ｉｌ＋’　
２．００ステアリン酸マグネシウムＩｌ　ｌ）　２　、
０−！１１圧縮鼠　４００．００ 活性成分を２５０ｍ−’篩に通しそして乳糖、殿粉およ
び−ｒめ膠化した殿粉とブレンドする。混合した粉を鈍
化した水で湿し、造粒し、乾燥し２判別検査しそしてス
テアリン酸マグネシウムとブレンドする。このようにし
て潤滑化した顆粒を、直接）Ｔ描法に関し前記した如く
打錠する。 錠１１ηには、たとえばメチルセルロースやヒトロキシ
ブロピルメチルセルロースのような適切なフィル１１形
成材で標準的技法によりフィルｌ−被覆を施すことがで
きる。また、糖衣錠とすることもできる。 カプセル カプセル　ｍｇ／カプセル 活性成分　＋００．００ ＊５ＴＡ−ＲＸ　１５００　４Ｈ１，００ステアリン酸
マグネシウｚ、　３．　、　ＯＱ−充填重量　２００．
００ ＊　Ｋ　ｃ　ｎ　を州Ｏｒｐｊｎｇｔ：ｏｎのＣｏＪｏ
ｒｃｏｒＪｌ市版の直接圧縮可能の殿粉 活性成分を２５０ＩＩ＋−６篩に通し、そして他の材料
とブレンドする。しかるべき充転機械を用いて、ミック
スをＮｏ、　２硬質ゼラチンカプセルに充填する。充填
重量を加え、かつ必要ならカプセルの大きさをそれにあ
わせることにより、異なる投与量のカプセルを製造でき
る。 、及人ブーニド隻スク １吸入カートリッジ　ｍ（Ｈ／カートリッジ活性成分（
ミクロ化）　３．００ 乳４店ＢＰ　２５．００になる二叶 活性成分を流体エネルギーミルで微粉域にミクロ化した
後、高エネルギミキサで通常の錠剤級乳糖とブレンドす
る。しかるべきカプセル化装置で。 粉末ブレンドをＮｏ、　３硬質ゼラチンカプセルに充填
する。 カー１ヘリツジの内容物は、粉末吸入器を用いてＰンＬ
ｊできる。 五μψ西 計、量投与量加圧エアロゾル　ｍｇ／計算投与量　カン
当り活性成分（ミクロ化）　０．５００　１２０ｍ（Ｈ
オレイン酸口Ｐ　０．０５０　１２ｍＨトリク［Ｉルフ
ルオルメタンｌ’ｌＰ　２２．２５　５．３％ジクロル
ジフルオル；Ａ　’）　？／　ｎＰ　６０．００　１４
．６２（Ｈ活性成分を流体エネルギミルで微粉域にミク
ロ化する。オレイン酸をＩｎ−１５℃の温度で１、リク
ロルフルオルメタンと混合し、そして得られた溶液中に
ミクロ化した活性成分を高剪断ミキサーにより混入する
。ＴＭ！濁液をアルミニウムエアロゾルカンに計量し、
＠濁液の計量投与量Ｊ１５ｍ（Ｈを放出する弁をカンに
取りつけ、そしてその弁からカン中にジクロルジフルオ
ルメタンを加圧封入する。 ２見久ズ シロップ　ｍｇ１５ｍｌ投与量 活性成分　］、００．００ 緩衝液　必要全 容　１斗 着色剤 防腐剤 増粘剤 は味剤 純化した水　５．００ｍ１になる量 活性成分、緩衝液、香料９着色剤、防腐剤、増粘剤およ
び１１−味剤を若干の水に溶かし、容量を調節し、よく
混合する。得られたシロップを濾過により透明にする。 ７）Ｈ３ｔ　？＄ 静脈注射液 活性成分　５０ｍｇ 注射用水ＩＭＰ　５ｍｌになる全 溶液の有効浸透圧当量を調節するために、塩化すｌ・リ
ウムまたはその他の適宜の物質を加えてもよく、かつ希
酸もしくはアルカリの使用またはしかるべき！２２衝性
塩の添加により、Ｐｌｌを活性成分が最も安定であるＰ
ｌｌに調節することもできる。溶液を調製し、透明にし
、適当な大きさのアンプルに填め、ガラスを溶かして封
止する。注射器はオートクレーブで受容された加熱サイ
クルで加熱滅菌する。また、注射液は、濾過により滅菌
し、消毒したアンプルに無菌条件下で充填する。注射液
は。 窒素の不活性雰囲気下で封入できる。 圏−３」液 懸濁液　ｍ　Ｂ　／　５　Ｉｎ（Ｈ投与量（活性成分　
ｔｏｏ、ｏ。 千ノヅステアリン酸アルミニウム　７５．００甘味剤　
必要量 香料 着色剤 精留したココナツ油　５．００ｍ１になる量モノステア
リン酸アルミニウムを精留ココナツ油の約９０％中に調
合する。得られた懸濁液をかきまぜながら、１１５℃に
加熱する。冷却後、甘味剤。 香料および着色剤を加え、そして活性成分を適切に分散
する。残りの精留ココナツ油で量を按配し。 そして混ぜあわせる。 通ｔ　／Ｊ％　＋ｐＪ　４ＪＩＪ！ｉ口１百り世本発明
の化合物の血小板凝集抑止能を２人の血小板を用いて確
めた。テストはＧ、　Ｖ、　ｌ１ｏｒｎ（Ｎａｔｕｒｅ
、　１！１６２．　］！１４．９２７−９２９）の方法
によったが。 伏設集剤としてＡＤＰの代りにコラーゲンを用いた。 血小板試料をいろいろな濃度（０，０’１〜１．０μｇ
／ｍｌ）の供試化合物と一緒に５分間予備保温する。次
いでコラーゲン（１μｇｌＩ１１１）を加え、血小板凝
集をモニターする。血小板の同一試料につき、供試化合
物を加えないコン］・ロールも実施する。両者の５分後
における血小板凝北を比較することにより。 各供試化合物につき、投与量応答曲線が得られる。 結果をＦ、ＣＯｏで表わす。ＥＣ５０は、　１　μｇ／
ｍｌのコラーゲンによっておこる血小板ＩＪ４ＪＳを５
０％抑止する供試化合物の濃度である。 一連の実験によれば実施例記載の化合物につき。 次表に示すＥＣ５ｏ値が得られた。 化−合−物轄施清１番−号つ−匹」９工Ｊ」力ｎｌ）＋
ａ）　０．０５０ ２ａ）　ｏ、ｏ７ｇ ２ｃ）　０．０３５ ２ｄ）ｏ、１５゜ ２ｅ）　０．０４８ ２ｆ）　０．１８０ ２ｈ）　０．１９０ ２１）　ｏ、ｏ９ｓ ２ｏ）　０．１９０ ２ｐ）　ｏ、　７５０ ：３ｂ）　０．０７０ ４ａ）　０．０２］ ４ｂ）　０．６２０ ４ｃ）　０．Ｏ］、］ ’ｌｅ）　０．０５２ ４ｆ）　０．０５６ ４ｇ）　０．０４０ ４ｊ、）　０．２ ４ｊ）　０．０７０ ／Ｉｋ）　０．０１４ ４１）、　０・１ ４ｎ）　０．４８０ ４ｏ）　０．０２９ ４ｑ）　０．０５１ ４ｒ）　０．１．７０ なお２表示の値は絶対的なものではなく、用いる血小板
源により各化合物につき実験毎にかわるものであること
を了解されたい。たとえば実施例４ｄの化合物を用いた
数多くの実験では、　ｏ、ｏｇ−０、／Ｉ］μＢ　／　
ｍ　］　の範囲のＥＣ５０値が得られている。 を町−（！１゜ 本発明の化合物は、化学療法的投与量では無毒性である
。たとえば、これらの化合物を犬に１ｍｇ／に、経口投
与したが、悪影響は認められなかった。 特許出願人　グラクツ・グループ・リミテッド代理人弁
理士松井政広（外１名） 第１頁の続き ［相］ＩｎＪＣＩ、４　識別記号　庁内整理τ優先権主
張　■１９８４？−６月８日［相］イギリス（ＧＢ）［
株］８４１＠発　明　者　クリストファー・ジョ　イギ
リス国、ノン・ウオーリス　マーケット・〔 ト拳ハウス（看 ０発　明　者　ノーマン・フランク・　イギリス国、ノ
ヘイズ　トヒル・ロード ６７６ −−トフオードシヤー、ロイストン、ニュー・−ド、ヌ
ーンズ・フオリイ、ザ・ホヮイｉ地なし） １−トフオードシャー、ヒツチイン、ホヮイ２０１、ブ
レイマー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１ａ）および（１ｂ） Ｒ２ Ｒ２ 式中。 Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキルもしくはＣ７−
   Ｉｎアラルキル基であり； Ｗは直鎖または分岐鎖の０１−７アルキレンであり；Ｘ
   はシスまたはｌ−ランス−ＣＩｌ　＝　ＣＩｌ−であり
   ；Ｙは５〜８Ｎ２員の飽和複素環式アミノ基（窒素原子
   を介してシクロペンタン環に結合）であって。 （ａ）環中に−ｏ−，−ｓ−、−ｓｏ□−または−ＮＲ
   ココ−ここでＲ３は水素原子ｔ’ｃ１−７アルキルまた
   はＣ１−４アルキル部分の７ラルキルである）を含んで
   もよく、そしてｌまたは（ｂ）１個もしくはそれ以上の
   ０１−４アルキル基で置換されていてもよく： Ｒ２は（ｉ　）（ａ）フェニル［Ｃ５−ａアルキルｙＣ
   ６−７シクロアルキル、Ｃトコアルキル部分のアラルキ
   ル。 チェニル、フェニル（ＣＩ−４アルキルキシまたはフェ
   ニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい
   ］で、（ｂ）チェニル（Ｃ５−７シクロアルキルまたは
   フェニル（Ｃｌ−３アルキル。 ＣＩ−３アルコキシもしくはハロゲンで置換されていて
   もよい〕で、または（Ｃ）ナフチル（ＣＩ−４アルキル
   もしくはＣ，−、アルコキシで置換されていてもよい〕
   で置換された直鎖または分岐鎖の０１−５アルキルまた
   は（ｊｉ）シンナミルであり；そしてＺは一Ｃｌ１２０
   １１，　−ＣＩＩＯまたは一ＣＯＮＩＩＲ’　（ここで
   Ｒ４は水素原子もしくはメチル基である）マ“′Ａろ。 の化合物ならびにそれらの薬理」二支障のない塩および
   溶媒和物。 ２．　式（１ａ）の特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３、Ｙがピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミ
   ノまたは４−メチルピペリジノである特許請求の範囲第
   １項または第２項記載（（の化合物。 ４、Ｙがピペリジノである特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の化合物。 ５、Ｘがシス−ＣＩｌ　＝　Ｃ１１−である特許請求の
   範囲前記いずれかの１項に記載の化合物。 ６、Ｘがシス−Ｃ１１＝Ｃ１ｌ−でＷが−（Ｃ１１２）
   ２−または−（ＣＩＩ２）じである特許請求の範囲前記
   いずれかの１項に記載の化合物。 ７、　Ｒ１が水素原子またはメーチル躯である特許請求
   の範囲前記いずれかの１項に記載の化合物。 ８、　Ｒ１が水素原子である特許請求の範囲前記いずれ
   かの１項に記載の化合物。 ９、　Ｒ１が水素原子またはメチル井であり、Ｗが−（
   Ｃ１１２ｈ−であり、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＩ＋−であり
   、そしてＹがピペリジノである特許請求の範囲第２項記
   １１ｉ９の化合物ならびにそれらの薬理」二支障のない
   塩および溶媒和物。 １０、　Ｒ２が（ｊ）（ａ）フェニルによりまたはフェ
   ニルＣ１−３アルキル、チェニル、フェニルｒ　Ｃｌ−
   ４アルキルフエニルもしくはｃｌ−４アルコキシフエニ
   ルで置換されたフェニルにより、（ｂ）チェニルもしく
   はフェニルチェニルにより、または（Ｃ）ナフチルによ
   り置換されたｃ、−５アルキルであるが、または（１１
   ）シンナミルである特許請求の範囲前記いずれかの１項
   に記載の化合物。 ＋１．　Ｒ２がｌ）フェニル（それ自体ベンジル、チェ
   ニル、フェニル、メチルフェニルもしくはメトキシフェ
   ニルで置換されている）、フェニルチェニルもしくはナ
   フチルで置換されたメチル、エチルまたはプロピル、ま
   たは（ｊｉ、　）シンナミルである特許請求の範囲第９
   項または第１ｏ項記載の化合物。 １．２．　Ｒ２がフェニル、メチルフェニルまたはメト
   キシフェニルにより置換されたベンジルである特許請求
   の範囲第９項記載の化合物。 ＋３．　ｉＲ−異性体の形にある特許請求の範囲前記い
   ずオしかの１項に記載の化合物。 ＋４．　［１α（Ｚ）、２α、５βコー（±）−７−［
   ２−［［／Ｉ’−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−
   ４−イル］メトキシコ−５−（１−ピペリジニル）シク
   ロペンチル］−４−へ７０テン酸もしくはその１Ｒ異性
   体、； ［１α（Ｚ）、２α、５β］−（±）−７−［２−［／
   ｌ−（フェニルメチル）フェニルメ１−ギシ］−５−（
   ＋−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−ヘプテン酸
   もしくはその１Ｒ異性体； ［１α（Ｚ）、２α、５βコー（±）−７−［２−’［
   ［／ｌ’ｌツール（１゜１７−ビフェニル）−４−イル
   コメ１−ギシ］−５−（］−ピペリジニル）シクロペン
   チルツー４−ヘプテン酸、もしくはその１Ｒ異性体； ［１α（Ｚ）、２β、５α］−（±）−７−［２−（１
   −ピペリジニル）−５−［（／Ｉ−チエ北斗−２−イル
   ）フェニルメトキシ］−シクロペンチルコ−４−ヘプテ
   ン酸もしくはその１Ｒ異性体； ［１α（Ｚ）、２α、５β］−（±）−７−［２−［３
   −［（］、　］］］’−ビフェニル４−イル］プロポキ
   シ］−５−（１−ピペリジニル）シクロペンチルツー４
   −ヘプテン酸もしくはその］Ｒ異性体： である特許請求の範囲第２項記載の化合物、ならびにそ
   れらの薬理」二支障のないＪＡＡおよび溶媒和物。 １５、　［１α（Ｚ）、２α、５βコー（±）−７−［
   ２−［１，１’−ビフェニル）−４−イルコメ１〜キシ
   ］］−５＝（１−ピペリジニル）シクロペンチル］−４
   −ヘプテン酸である特許請求の範囲第２項記載の化合物
   ならびにその薬理上支障のない塩および溶媒和物。 １．６．　［ＩＲ−［１α（Ｚ）、２α　、　５βコ］
   −（＋）−７−［２−［［（１。 １′−ビフェニル）−４−イルコメトキシコ］−５−（
   １−ピペリジニル）シクロペンチルツー４−ヘプテン酸
   である特許請求の範囲第２項記載の化合物ならびにその
   薬理−に支障のない塩および溶媒和物。 １７、特許請求の範囲第１５項および第１６項記載の化
   合物の塩酸塩。 １８、特許請求の範囲前記いずれかの１項に記載の化合
   物と一種またはそれ以」−の薬学的担体とからなる薬学
   的組成物。 １９６特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造する方
   法であって。 （ａ）　式（１ａ）の化合物を製造するにあたり９式Ｒ
   ２ Ｙ の化合物を式Ｒ３’Ｐ＝ＣＩｌｌＩＧＯＯＲ’　（式中
   Ｒ″はｃ、−６アルキルまたはフェニルである）または
   その塩と反応させること； （ｂ）Ｒ１が水素原子である式（１ａ）の化合物を製造
   するにあたり、対応するエステル、アミドまたはニトリ
   ルを加水分解するとと； （ｃ）Ｒ’がＣ７−６アルギルまたはＣ７，、Ｉｏフェ
   ナルキルである式（］ａ）の化合物を製造するにあたり
   。 対応するカルボン酸をエステル化すること；（ｄ）式（
   １ａ）の化合物を製造するにあたり９式（９）Ｒ２ １１（）Ｙ の対応するアルコールまたはそのチオエステルを脱ヒド
   ロキシル化すること： （ｃ）式（１ａ）の化合物を製造するにあたり、Ｘがア
   セチレン基である対応する化合物を還元すること： （ｆ）　Ｘが１−ランス−Ｃ１！　＝　Ｃ１１−である
   式（１ａ）のｆヒ合物を製造するにあたり、夕・１応す
   るシス化合物を異性化すること； （＋＜）　Ｒ＋が水素原子である式（１ａ）の化合物を
   製造するにあたり、Ｚが−ＣＩ＋２０１１または−Ｃ１
   １０である式（Ｉ　＋））の対応する化合物を酸化する
   こと；（ｈ）　Ｚが−ＣＩＩ２０１１である式（１ｂ）
   の化合物をｆ！Ｊ造するにあたり　Ｒ１がメチル基であ
   る式（１ａ）の対応する化合物を還元すること； （ｉ）　Ｚが−ＣＩＩＯである式（１ｂ）の化合物を製
   造するにあたり、Ｚが−ＣＩＩ２０１１である対応する
   化合物を酸化すること； （ｊ）　Ｚが−ＣＯＮ　１＋　Ｉ＋　４である式（１ｂ
   ）の化合物を製造するにあたり、Ｒ１が水素原子である
   式（１ａ）の対応する化合物をアミド化すること；また
   は（ｋ）塩を製造するにあたり１式（１ａ）もしくは（
   Ｉ　＋））の化合物を酸もしくけ塩基で処理するか、ま
   たは式（１ａ）もしくは（１ｂ）の化合物の一つの塩を
   他□　の１：；、；に変えることからなる方法。