JPS60100587A - チアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、抗炎症性、鎮痛性および抗リウマチ性薬剤
として有用な新規チアジン誘導体に関するものであシ、
医療の分野で利用される。

〔従来技術〕

従来、抗炎症作用を有するチアジン誘導体としては、米
国特許第３５９１５８４号、特開昭５１−４８６９４号
公報および特開昭５２−８３４！；１５号公報などに記
載のものが知られている。

〔発明の目的〕

この発明は、抗炎症作用、鎮痛作用および抗リウマチ作
用を有する新規なチアジン誘導体を堤供することを目的
とするものである。

〔発明の構成〕

、この発明の目的化合物であるチアジン誘導体は次の一
般式ＣＩ）で表される。

（式中、Ｒ１は水素原子またはアシル基；Ｒ２は水素原
子または低級アルキル基、　Ｒ３は水素原子、水酸基、
ハロゲン原子、低級アルキｐ基または低級アルコキシ基
；太線は単結合または二重結合；およびＺは隣接する炭
素原子と一緒になって形成される不飽和複素環をそれぞ
れ意味し、該不飽和複素環はフェニル基、ハロゲン原子
、アシル基または低級アルキル基で置換されていてもよ
い）なお、Ｒ１が水素原子の時、１−１的化合物〔■〕
には次式に示されるような互変Ｊ、ｌ性平衡が存在する
。

（Ａ） （Ｂ） （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｚおよび太線はそれぞれ前と同じ
意味である） 目的化合物は、これらの互変異性体（Ａ）または（Ｂ）
の形で存在するか、またはそれらの平衡混合物として存
在し、いずれの場合もこの発明の範囲内に包含される。

しかし々がら、この明細書においては便宜上、目的化合
物ＣＩ）を上記の式（Ａ）で表わす。

この発明の目的化合物ＣＩ）およびその塩は、次の方法
によシ製造される。

製造法ｌ （■）　ＣＩｌ［） （Ｊ、） またはその塩 またはその塩　反応性誘導体またはそれらの塩Ｃ■ｂ） またはその塩 製造法３ （ＩＣ） またはその塩 ＣＩａ） またはその塩 （式中、Ｒ′、Ｒ２、Ｒ３、Ｚおよび太線はそれぞれ前
と同じ意味であり、ＲＩａ、およびＲＩｂはそれぞれア
シル基を意味する） この明細書中の各定義について以下詳細に説明する。

低級アルキル基、低級アルコキシ基における「低級」と
は特にことわりのない限り、炭素原子１〜６個を有する
基を意味する、。

１？１、八およびＲ１１）におけるアシル基の好適な例
としては、低級アルカノイル ミル基、アセチノン基、プロピオニル基、ヘキサノイル
ｕ等）　、アロイル基（例えばベンゾイル基、カフトイ
／１／基等）、アル（低級）アルケノイル基（例えばシ
ンナモイル基等）などが挙げられる。

Ｒ２およびＲ３における低級アルギル基の好適な例とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、インプロピル
、ブチル、イソブチル、第三級グチル、ペンチル、ヘキ
シル等のＣｆ鎮状または分枝鎮状のアルキル基が挙げら
れる。

Ｒ３における低級アルコキシ基の好適な例としては、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ
、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ等が挙げられる。

Ｒ３におけるハロゲン原子の好適な例としては、塩素、
臭素、ヨウ素、フッ素が挙げられる。

Ｚで表わされる不飽和複素環には、酸素原子、硫黄原子
または窒素原子からなるペテロ原子を少くとも１個有す
る単環式不飽和複素環および多環式不飽和複素環が包含
される。これらの複素環の好適な例としては、不飽和の
５〜６員単環式複素ｆｆｌ（例，ｔハ、フラン、チオフ
ェン、ピロール、イミダゾ−ノン、ピリジン等）、およ
び不飽和複素環ｉｍ（例えばベンゾフラン、ベンゾチオ
フェン、インドール、キノリン等）などが挙げられる。

これらの不飽和複素環はフェニル基または前記のような
ハロゲン原子、アンル基もしくは低級アルキル基で置換
されていてもよい。

そのような置換基を有する不飽和複素環の好適な例とし
ては、例えば３−メチルチオフェン、５−メｆルベンゾ
チオフエン、４−エチルベンゾチオフェン、３−メチル
フラン、５−メチルベンゾフラン：　３−メチルピロー
ル等の低級アルキル置換不飽和複素環、例えば３−フェ
ニルチオフェン、２−フェニルチオフェン、３−フェニ
ルフラン、５−フェニルベンゾフラン等ノフエニ）Ｖ置
換不飽和複素環、例えば３−クロロチオフェン、５−ク
ロロベンゾチオフェン、３−ゾＩｆｆモフラン、５−ク
ロロベンゾフラン等のへロゲン置換不飽和複素叩、例え
ば３−ア七チルチオフェン、３−グロピオニ／レチオフ
エン、３−アセチルフラン、５−アセチルベンゾフラン
等のアンル置換不飽和複素環等が挙げられる。

目的化合物〔１〕の医薬とし−（、　＋ｔ’ｌ容される
好適な塩とは、慣用の無毒性塩であり、例えばアルカリ
金属塩（すトリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ
土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）のよう
な金属塩、アンモニウム塩、有機塩法との塩（トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキＶ’ｌレアミン塩、Ｎ，１１１’−
ジベンジルエチレンジアミン塩等）、有機酸との塩（ギ
酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メタンヌルホン酸塩、ベンゼンヌルホン酸塩、
）ルエンヌｐホン酸塩等）、無機酸との塩（塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミノ酸との塩（
アルギニン塩、オルニチン塩等）などが例示される。

化合物（Ｉａ）、（Ｉ’ｂ）および〔ＩＯ３は化合物（
１）の定義の範囲内に含まれ、したがって化合物ＣＩａ
）、（Ｉｂ）および〔ＩＯ３の好適な塩としては、化合
物ＣＩ）について例示した塩と同じものを挙げることが
できる。

目的化合物ＣＩ）およびその塩の製造法を以下に詳細に
説明する。

製造法ｌ 目的化合物（Ｉ）およびその塩は、化合物（１１．Ｊも
しくはそのカルボキシ基におりる反応性誘導体またはそ
れらの塩と、化合物（ＩＩＩ）もしくはそのアミン基に
おける反応性誘導体またはそれらの塩とを反応させるこ
とにより製造することができる。

化合物（１０のカルボキシ基に訃ける好適な反応性誘導
体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、エステ／ｌ／
、活１生アミド等が含１れる。

そのような反応性誘導体の好適な例としては、例えば低
級アルキルアミン）Ｖ（メチルエステル、工ｆ）レエス
テル、プロピルエステル、ヘキシルエステル等）マた１
ｄＮ−ヒドロキシヌクシンイミド、１１−ヒドロキシフ
タルイミドもしくは１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾ
トリアゾール等との活性エステルのようなエステル類、
酸塩化物；酸臭化物：酸アジド；置換されたリン酸（ジ
アルキルリン酸、）Ｉ　：　）ｖリン酸等）　、　ＩＪ
？ｔｆｌ／ｊ＆カルボン酸（ピバリン酸、酢酸、トリク
ロｌ’　ｌ’ｉ’ｌ酸等）などの酸との混合酸無水物；
対称酸無水物；イミダゾール、トリアゾールまたはジメ
チルビフゾーｐ等との活性アミドなどが挙げられる。

化合物Ｃｕ１ｌ）のアミン基における好適な反応性誘導
体としては、アミド化に使用される慣用の誘導体、例え
ば化合物〔１ｕ〕とカルボニル化合物との反応によって
生成するシッフの塩基型イミノまたはそのエナミン型互
変異性体、化合物〔１旧とトリメチルシリルアセトアミ
ド ル によって生成するシリル誘導体、化合物（ＩＩ）と三塩
化リンあるいはホスゲンとの反応によって生成する誘導
体等が挙げられる。

化合物〔■〕および（［）の反応性誘導体は、化合物（
ＩＩ）およびＣｌｌｌ）の種類によってそれぞれ適宜選
択される。

化合物（■〕、（ＩＩＩ）およびそれらの反応性誘導体
の好適な塩は、化合物（１）について例示した塩と同じ
ものを挙げることができる。

化合物〔■〕が遊離のカルボン酸またはその塩の形で使
用される場合には、慣用の縮合剤、例えばＮ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ′−モルボリノエチルヵルポジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ′＋＋　（　３−ジメチｌレアミノプロピル）カルボ
ジイミド、塩化チオニル、塩化オキザリル、低級アルコ
キγカルポ二μハライド（例えばクロロギ酸エチル、ク
ロロギ酸インブチＩし”Ｆ　）　、ｌ　−’（　Ｉ）−
クロロベンゼンスルホニルオキシのγｆ．在下で反応を
行うのが好丑しい。

この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、Ｊ％ｉ化エチレン、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメブルポルムアミド、ピリジンのような慣用
の溶媒中で行なわれるが反応に悪影響を及ぼさない有機
溶媒であればいずれも使用することができる。また、こ
れらの溶媒のうち、親水性溶媒は水と混合し°Ｃ使用し
てもよい。

この反応は、例えば水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（
炭酸水メ≦ノートリクム，次酸水素カリウム等）、第三
級（低級）アルキルアミン（　トリメチルアミン、トリ
エアルアミン等）、ヒリシンマたはその誘導体（ピコリ
ン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）のよう
な無機または有機塩基の存在下で行うのが好ましい。

なお上記の塩基または縮合剤が液体のときは、溶媒を兼
ねて用いることもできる。

反応温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱下のいか
なる温度でも行うことができる。

製造法２ 目的化合物（Ｉｂ）およびその塩は、化合物（ｊａ）ま
たはその塩と化合物（ＩＶ）もしくはそのカルボキシ基
における反応性誘導体またはそれらの塩とを反応させる
ことにより製造することができる。

化合物（ＩＶ）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、化合物（ＩＩ）について例示した反応性
誘導体と同じものが挙げられる。

化合物（ＩＶ）およびそのカルボキシ基における反応性
誘導体の好適な塩としては化合物ｒＩＩ）で例示した塩
と同じものが挙げられる。

この反応は製造法１．！：実質的に同様の方法で行うこ
とができるので、反応条件（例えば縮合剤、塩基、溶媒
、反応温度等）は、製造法１で例示したものを参照でき
る。

製造法３ １」的化合物〔■υ、〕およびその塩は、化合物〔■り
またはその塩を加水分解反応に何すことにより製造する
ことができる。

この反応は通常、酸または＞ｉｇ　ＩＭ；の存在下で行
われる。

好適な酸としては、例えば力（（機酸（塩酸、臭化水素
酸、硫酸等）、有機酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、プロヒメン酸、ベンゼンスルホン酸、ＴＪ　−１−／
ｌ／エンスルホン酸等）、酸性イオン交換樹脂等が挙げ
られる。

好ましい塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩（例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸す１−リウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム
、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、水酸化
アンモニウムのような無機塩基；上記金属のアルコキシ
ドまたはフェノキシト（例えばナトリウノ、メトキシド
、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド、
ナトリウムフェノキシド、リチウムフェノキシト等）、
モノ、ジまたはトリアルキルアミン（例えハ、メチルア
ミン、エチルアミン、グロピルアミン、インプロピルア
ミン、ブチルアミン、Ｎ、Ｎ／−ジメチル−１，３−プ
ロパンジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン
等）、ｍ置換またはモノもしくはジ置換アリールアミン
（例えばアニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン等）、複素環塩基（例えばピロリジン、モ
ルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ　、　Ｎ’−ジメチルピペラジン、ビリンン等）
、ヒドラジン（例えばヒドラジン、メチルヒドラジン、
エチルヒドラジン等）のような有機塩基；塩基性イオン
交換樹脂等が挙げられる。

この反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、特
に反応に悪影脅を及ぼさない溶媒であればいかなる溶媒
中でも行うことができるが、通常使用される溶媒として
は水、７μコール（例えばメタノール、エタノーノＶ１
　プロパツール％　）　、ｙセトン、Ｎ、Ｎ’−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルスルホキシドのような現水性溶媒あるいはそれら
の混合溶媒、およびベンゼン、ジエチルエーテルのよう
な疎水性溶媒が挙げられる。なおこの反応で使用する酸
または塩基が液体であるときには、それらを溶媒を兼ね
て用いることもできる。

反応温度は特に限定されないが、通常、室温、加温下ま
たは加熱下で反応が行われる。

上記の各製造法で得られる化は物ＣＩ）、（Ｉａ）およ
び（Ｉｂ）は再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈
殿のような慣用の方法で単離、精製することができる。

化合物（１）、（Ｉａ、）、（Ｉｂ、：］、ｔＨＩＣ）
、（ＩＩ）、〔１旧および（Ｊ）には、分子中の一個も
しくはそれ以上の不斉炭素原子による立体異性体が含ま
れるが、そのような異性体およびそれらの混合物はすべ
てこの発明の範囲に含まれる。

原料化合物〔■〕のうち新規な化合物は、これらと構浩
的に類似するｒヒ合物の製造法として知られている方法
で製造することができる。

この発明のチアジン誘導体〔１１１および医薬と月経病
のような各種疼痛お梁びリウマチの治療に有効である。

この発明の目的化合物は、経口用、非経１＝１川あるい
は外用に適した有機もしくは無機の固体状′または液状
の慣用担体と混合して、慣用の医薬製剤、例えばカプセ
ル剤、錠剤、顆粒剤もしくは坐剤のような固形製剤また
は液剤もしくは乳剤のような液状製剤の形で使用され得
る。

なお、上記製剤中には、安定化剤、湿潤剤、乳化剤等の
慣用の添加剤が適宜含まれていてもよい。

目的化合物ＣＩ）の投与量は患者の年令、体重、症状等
にもよるが通常−回約ｏ、１ｍｇないし］−０００■の
範囲で投与される。

化自物（Ｉ）の代表例について薬理試験結果を以下に示
す。

試験Ａ　（カラゲニン足浮Ｗ１）ニ ー（１）試験法： 体重約２０ｏｒのスプラーギュ・ドーリ−系雄性ラット
を一群５匹として使用した。

１％カラゲニン（０，１ｍｇ／ラット）を右後足踪部に
皮下注射して、カッゲニン足浮腫を作成した。

ス 試験鍋物をメチルセルローＸ゛に懸濁してカラゲニン投
与６０分前に経口投与した。

定容積をプレチヌモ計（ニーゴー・バシル社製）を用い
、腓骨外巣の直」二まで浸ｔｒ！１する水置換法により
測定した。カラゲニン投与前と投与３時間後との定容積
の差を浮腫容積と見なした。試験結果はスチューデンＩ
−を−検定により統計処理を行なって解析した。

（２）試験化合物： （ａ）４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（工−オキシ
−２，４，６−シクロヘブタトリエンー２−イｚ＋ｚ）
−２Ｈ−チ１／　（２，３−ｅ　）　−１，２−チアジ
ン−３−カルボキサミド　ｌ。

１−ジオキシド （ｂ）４−ヒドロキシ−２−メチルＬ／−Ｎ−（１−オ
キシー２．４．６−シクロＩ＼ゲタトリエンー２−イル
）　−２Ｈ−（１）ベンゾチェノ〔２゜３−θ）−１，
２−チアジン−３−カルボキサミド　１，１−ジオキシ
ド （３）試験結果： 試験Ｂ　（アｌレサス足浮腫）： （］、）試験法： 体重約２００２のスプラーギュ・ドーリ−系ＭＬ性フラ
ット一群５匹として使用した。

卵白アルブミン（ｏ、５ｍ２．／ラット）の静脈内注射
および抗卵白アルブミン血清（０，１ｍｌ／ｍｌ／ラフ
の踏部皮下注射により、アルサス型足浮腫を作成した。

試験薬物をメチルセルローヌに懸濁し、上記抗原・及び
（抗体の投与６：０分前に経口投与した。

定容積をプレチスモ計（ニーゴー・バシル社製）を用い
、腓骨外渠の直上まで浸漬する水置換法により測定した
。抗原及び抗体の投与前と投与３時間後との定容積の差
を浮腫容積と見なした。試験結果はスチューデン）１−
検定にょシ、統計処理を行なって解析した。

（２）試験化合物： ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
１−オキシー２．４．６−シクロへ１タトリエン−５−
イル）　−２Ｈ−テｘノ（ｇ、５−ｅ）−１、２−チア
ジン−３−カルボキサミド　１，１−ジオキシド （３）試験結果： 〔効果〕 上記の試験結果に示されるように、この発明の目的化合
物であるチアジン銹導（４＝ＣＩ’）は、カラゲニン、
アルサヌ両足浮腫に対し顕著な抑制効果を示し、炎症、
各種疼痛およびリッマチに対する医薬として有用である
。

〔実施例〕

次に、この発明を実施例にょシ説明する。

実施例１ ３−エトキシカルポニ／ｌ／−４−ヒドロキ￥−２−メ
チ／Ｌ’−２Ｈ−チェノ（２，３−ｅ）−１，２−チア
ジン　１，１−ジオキシド（０，２７ｆ　）および２−
アミノトロポン（０，１２４Ｐ）のキシレン（６ｍｌ）
溶液を１０時間還流した後、室温で一夜放置する。析出
した結晶性沈殿を戸数し、トルエンで洗浄して、４−ヒ
ドロキＶ−２−メチル−Ｎ　−（ｌ−オキソ−２、４，
６−シクロへ１タトリエン−２−イ／Ｌ’　）　−２Ｈ
−チエノＣ２，３−ｅ　）−１，２−ｆ７シ：ｉ・−３
−カルボキサミド　１．ｌ−ジオキシド（０，３Ｆ　）
を得る。

融点：　２４２−２４５℃。

工Ｒ（ヌジョ−／Ｌ／）：　３２２０％　１６１５．１
５６０゜１５１０（！１７１ 元素分析値”　Ｃ１５ＨｓｚｌｌＪ＋０６Ｓ２として計
算値：　Ｃ１４９，４４ｉ　ｆ（、３，３２；　Ｎ、　
７．（３９実測値：　Ｃ，４９，１’ｉ’　；　Ｈ，３
，３４；　Ｎ、　７．６８実施例２ ４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−メチル
−２Ｈ−チェノ〔２，３−・θ）　−　１．　２　−チ
アジン　Ｊ−、１−ジオキシド（　１．Ｏ　ｆ　）およ
び２−アミノ−５−クロロｌ゛ロボン（０．０２１Ｆ）
のキシレン＜２５ｍｌ）溶液を２１時間還流した後、室
温で放置する。析出した結晶性沈殿をＶ取し、トルエン
で２回洗浄して、４−ヒドロキシ−２−メチル−　１１
１　−　（　５−クロロ−１−オキソ−２．　４．　６
−シクロへ１タトリエン−２−イ／Ｌ’）−２Ｈ−チェ
ノ〔ａ，ａ−ｅ）−１．２−チアジン−３−カルボキサ
ミド　１，］−ジオキシド（　１．２　２　Ｆ　）を得
る。融点：２４３−２４５℃。

１Ｂ（ヌジョ−７ｖ）：　３２６０，１６４’５，１６
０５、１５６０、１５］．０．１３５０ｃｍ 元素分析値：　Ｃ，５Ｈ鼠Ｊ　Ｎ２０５Ｓ２とシーＣ計
算値：　Ｃ．　４５．１７　ｉ　Ｈ，　２．’ｌｆ３　
ｉ　Ｎ，　７．０２実測値：　Ｃ，　！５．０７　；　
Ｈ，　３．０１　；　Ｎ，　７．０４実施例３ ４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−、）’
チ／ｌ／ー２Ｈーチェノ（２．３−ｅ）−１．２−チア
ジン　１，１−ジオキシド（　１．０　ｆ　）および５
−アミノ−２−ヒドロキシトロポン（　０．５　５　ｒ
　）のキシレン（２５Ｍ）溶液を２１時間還流した後、
室温で放置する。析出した結晶性沈殿を戸数し、トルエ
ンで洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドでｔ”＋■
結晶して４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−１−オキソ−２．　４．　６−シクロヘブタト
リエンー５−イ／ｌｚ）−２Ｈ−チェノＣ−ｚ，ｓ−ｅ
）−１、２−チアジン−３−カルボキサミド　１．１−
ジオキシド＜　０．８　２　Ｓｉ’　）を得る。融点：
　２３１　−　２３２℃。

工Ｒ（ヌジョ−／Ｌ’）：　３６００，３３５０，３２
５０，ｉ６４５、１６０５、１５３０、１２　０　０　
ｃｒｎＮ　Ｍ　Ｒ　（　ＮａＯＤ　＋Ｄ２０　＋　ＣＤ
３０Ｄ　、δ）　：　３．００　（　３Ｈ，Ｓ　）、７
、０　−　７．８　（酊，ｍ） 元素分析値：　Ｃ１６ＨＩ２Ｎ２０６Ｓ２　・０．５Ｈ
２０　トシテ計算値：　Ｃ，　４６．２７　ｉ　Ｈ，　
３．６２　；　Ｎ，　７．１９実測値：　Ｃ，　４６．
１６　；　Ｈ，　３．６３　；　Ｎ，　７．３１実施例
４ ４−ヒドロキシ−３−メトキシ力ルボニ）ｖ−２−メチ
／ｌ／−　２Ｈ　、−　（１）ベンゾチェノ（　２，　
３　−　ｅ　、”３−１，２−チアジン　１．１−ジオ
キシド（　１．２　ｆ　）および２−アミノトロポン（
　０．５　Ｆ　）のキシレン（３０ｍｌ　）溶液を２４
時間還流する。−ｒ＜溶物をただちにｐ去し、Ｐ液を室
温で放置する。析出した結晶性沈殿を戸数し、キシレン
で洗浄し、クロロホルムで再結晶して４−ヒドロキシ−
２−メチル−Ｎ−（１−オキソ−２．　４．　６ーシク
「１ヘプタトリエン−２−、イ）ｖ　）　−　２Ｈ　−
　Ｃｌ）ベンゾチェノ（２．３−ｅ）−］、］２ーチア
ジンー３ーカルボギサミドｌ，１−ジオキシド（　０．
７　ｆ　）を得る。融点＝２４４℃（分解）。

１１ｔ（ヌジョ−／Ｌ／）：　３２００，　１４＋＞ｏ
％　１４７０、１３６０側 ＮＪｔ４Ｒ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　３．０’
？　（　３ｆｌ，　＋＋　）、’７．２　３　−　９．
０　６（　９Ｈ，　ｍ　） 元素分析値：　０１ｇＦ（１４Ｎ２０５Ｓ２・０．３１
．ｌ□０として計算値：Ｃ，５４。２７　ｉ　ＩＩ，　
３．５２　；Ｎ，　６．６６実測値：　ｃ，　５３．８
３　；　Ｈ，　３．５９　；　Ｎ，　６．５６実施例５ ２、７−シメチルー４−ヒドロキシ−３−メトキンカル
ボ＝／し・−２Ｉｌ−チェノ（２．　３　−　ｅ　、ｌ
　−　１．　２−チアジン　１，１−ジオキシド（０，
６グ）および２−アミノトロポア（０．２９ｆ）のキシ
レン（１５ｍｌ’）溶液を６時間還流した後、室温で放
置する。析出した結晶性沈殿を戸数して、クロロホルム
とメタノールの混液から再結晶して、２，７−シメチル
ー４−ヒドロキシ−Ｎ−（　１−オキソ−２．　４．　
６−シクロヘブタトリエンー２−イル）−２Ｈ−チェノ
〔２、３　−　８　）　−　１．２−９７ジンー３−カ
ルボキサミド　１．１−ジオキシド（０、６ｆｉ＋）を
得る。融点：２２９−２３３℃。

工Ｒ　（　ヌジョ−／ｖ）：　３２２０、１６４０，１
６１！３、１５６０、１４９０、１３８８ｃ１ｎ 元素分析値：　Ｃ１６１（１４Ｎ２０５ｓ２として計算
値：　Ｃ．　５０．７８　；　Ｈ．　３．７３　；Ｎ，
　７．４０実測値：　Ｃ．　５０．２３　；　Ｈ，　３
．８３　；　Ｎ，　’７．３９実施例６ ４−ヒドロキシ−３−メトキシ力ルボニ＃−２Ｈ−チェ
ノ（ｇ，ａ−’ｅ）−１，２−チアン。／１．１ージオ
キシニド（　０．７　ｆ　）および２−アミノトロポン
（ｏ．ｓ４ｉｒ）のキシレン゛（７１ｎｌり溶液を２１
詩間遠流した後、室温で放置する。析出した結晶性沈殿
をｔＰ　ｌｔ’ｌ（し、トルエンで洗浄し、デ１゛ラヒ
ドロフランでｉｌＪ：結晶して４−ヒドロキシ−Ｎ−（
ｌ−オキソ−２，４，６−シクロヘブタトリエンー２−
イ）ｖ　）　−２Ｈ−チェノ（２，３−ｅ〕−１，２−
−Ｆ−７ジンー３−カルボキサミド　１，１−ジオキシ
ド（０，４７７）を得る。融点＝２３０℃（分解）。

ｌ１べ（ヌジョ−ｌ）：　３２６０，１５５０，１５０
０゜１４５０、１４ｔＪＯ％１３４０゜ １１８０　ｃ〃＋ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、６　＋　８　）　：　’？
−００’？、４７　（５Ｈ１ｍ　）、７．５７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５丁（ｚ）、　８．１’７（］］Ｉｔ、ｄ−、
Ｊ＝！５Ｈｚ、８．８９　（ＬＨ，（１，’Ｊ＝９Ｈｚ
　）、：１．０．５３（ＩＨ，ｂｒｓ）実施例７ 実施例１と同様の方法で４−シンナモイルオキシ−２−
メチル−Ｎ−（１−オギンー２．４．６−シクロへブタ
トリエン−２−イア１／　）　−２Ｈ−チェノ（２，３
−、ｅ）−１，２−チアジン−３−カルボキサミド　１
，１−ジオキシドを得る。融点：　１６’７−１’ｉ’
０℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６，δ）　：　３．１’ｉ’（
３Ｈ，Ｓ）、６．１９６（ＬＨ。

ＣＬ　Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．ｏ　−８，３（１２Ｈ，ｍ
　）、８．９０（ＩＨ，（１，Ｊ＝９Ｈｚ）、１０．５
６（ＩＨ，Ｓ）元素分析値：　Ｃ！Ｚ４ＨＩ８Ｎ２０６
Ｓ２として計算値：　Ｃ，５Ｂ、２９　；　Ｈ，３，６
’７　；　Ｎ、　５．６６実測値：　Ｃ，５８，５］、
　；　Ｈ，３，７２；　Ｎ、　５．６４実施例８ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（ユーオキシ−２，
４，６−シクロヘブタトリエンー２−イ）Ｖ　）−２Ｈ
−チェノ（２，３−ｅ）−１，２−チアジン−３−カル
ボキサミド　１．１−ジオキシド（１，３ｆｔ’）ト塩
化シンナモイル（１，０３ｆｉ’　）のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１９ｍｌ）溶液を５℃に保ちながらピ
リジン（０，５９ｍｌ　）を加える。混合物を５℃で３
時間、続いて室温で１．５時間攪拌する。反１．ム、混
合物を冷水（１６０ｍｌ）に注ぎ、析出した結！ｌｌｌ
を１ｊコ取して水で洗浄する。粗結晶をクロロホｌレム
に溶解し、水、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、活性炭処理した後、減圧下で溶媒を留
去し結晶性残液を得る。残液をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン）に付
し、結晶をＴ（Ｉる。酢酸エチルトヘキサンの混液がら
再結晶して、４−シンナモイルオキシ−２−メチル−Ｎ
−ｍｌ−オキソ−２゜４．６−シクロヘブタトリエンー
２−イル）　−２Ｈ−５−ｘ／　（２，３−ｅ　）　−
１，２−ｆ７ジンー３−カルボキサミド　１．１−ジオ
キシド（０，５６ｆりを得る。融点：　１６’７−１’
７０　℃。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｃ１６，δ）　：　２．１７’
（３１，１，Ｂ　）、６．９６　（ＬＨ。

（１，Ｊ＝１６　Ｅ−Ｉｚ　）、ｑ、ｏ−８，：ｓ　（
１２Ｈ，ｍ　）、８．９０　（ｌＩＪ、　ｄ、　Ｊ＝９
Ｈ”１．　）、１０．５５（ＬＨ，Ｓ）元素分析値：　
ＣｕＨｒｓＮ２０ｒ、Ｓｚ　トＬ、−Ｃ計算饋：　Ｃ，
５Ｂ、２９　；　Ｉ−１，：Ｓ、（３′７−Ｎ、　５．
６６実測値：　Ｃ，５８，５１；　Ｈ，３，’７２　；
　Ｎ、　５．６４実施例９ ４−シンナモイルオキシ−２−メチ）ｖ−Ｎ−（１−オ
キソ−２，４，６−シクロヘグタトリエンー２−イル）
−２Ｈ−チェノ〔２，３・−〇〕・−１，２−チアジン
−３−カルボキサミド　１，１−ジオキシド（０，４９
ｆ）Ｏメｊｒ／−ｔ（ｙ（，５０ｍ１）懸濁液に、ＬＮ
水酸化ナトリウム水溶液（ｌ、５Ｔｎｌ）を室温で滴下
し、同温度で８時間攪拌する。反応溶液をＩＮ塩酸で中
和した後、溶媒を減圧下で留去する。残液全水洗し、乾
燥させる。得られた粗結晶をＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドで再結晶して、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−
（１−オキソ−２，４，６−シクロヘブタトリエンー２
−イル）−２Ｈ−チェノＣ２゜ａ−ｅ）、−ｉ、２−チ
アジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキシド（０，
１５ｙ）を得る。融点：２４２−　２４５　℃ 工Ｒ（：Ｒジョー／ｌｚ）：　３２２０，１６１５．１
５６０゜１５１０ｃｍ’ 元素分析値二〇ｑ５Ｈ＋ｚＮｚ０５Ｓｚ　トシテ計算値
：　Ｃ，！９．４４　；　Ｈ，３，３２；　Ｎ、　７．
６９実測値：　Ｃ，４９，１７；　Ｈ，３，３４；Ｎ、
７．６８実施例１Ｏ 実施例９と同様の方法で４−ヒドロキシ−２−メチル−
Ｎ−（５−クロロ−１−オキソ−２，４，６〜シクロヘ
プタトリエン−２−イル）−２Ｈ−チェ／　（２，３−
ｅ’）　−１，２−チアジン−３−カルボキサミド　１
．１−ジオキシド’ｒ　ｉ！）る。融点：２４３−２４
５℃。

工１り（ヌジョール）：　３２６０，１６４５．１６０
５．１５６０．１５１０１１３５０　ｃｍ 元素分析値：Ｃ耐１１１ＣＬＮ２０５Ｓ２と（７てＨ」
算値：　Ｃ，４５，１７；　Ｈ，２，’１８　；　Ｎ、
　７．０２実１ｊｌｌｌ敏　：　０１４５．０７　；Ｈ
９：Ｓ−０」：　１’Ｊ＋　’？−０４実施例１１ 実施例９と同様の方法で４−ヒドロキシ−２−メチル・
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−オキソ−２゜４．６−シ
クロヘブタトリエンー１５−イル）−２Ｈ−チェノ［２
，３−Ｑ　］−１，２−チアジン−・３−カルボキサミ
ド　ｌ、１−ジオキシドを得る。融点：２３コ、−２３
２℃。

ＩＩべ（ｙｚショー／ｌ／）：　３ａｏｏ、３３５０．
３２５０．１６４５．１６０５．１５３　ｔ、＋、１２
００ｃＩｎＮＭ、Ｒ（Ｎａ０Ｄ＋Ｄ２０＋ＣＤ３０Ｄ、
　δ）　：：５．００　（３Ｈ，Ｓ　）、７．０−７．
８　（６Ｈ，ｍ） 元素分析値：　Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２０６Ｓ２・０５１１□
ｔ）として計算値：　Ｃ，４６，２７；　Ｈ，３，＋３
２　ｉ　Ｎ＋　’７．１９実測値：　Ｃ，４６，１６；
　Ｈ，３，６３；　Ｎ、　７．３１実施例］２ 実施例９と同様の方法で４−ヒドロキシ−２−メチル−
Ｎ−（１−オキソ−２，４，６−シクロヘブタトリエン
ー２−イル）　−２Ｈ−（１）ベンゾチェノ（２，３−
ｅ’：）　−１，２−チアジン−３−カルボキサミド　
１．１−ジオキシドを得る。融点＝２４４℃（分解）。

工Ｒ（ヌジョー／Ｌ／）＝３２００．１４９０．ｉ４’
ｉ’ｏ。

３６０ｃｍ Ｎ　ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：　３．０７（３Ｈ，
Ｓ）、７．２３−’９．０６（９Ｈ，ｍ） 元素分析値”　Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２０５Ｓ２°０・３Ｈ２
０として計算＠：　Ｃ，５４，２７；　Ｈ，３，５２；
　Ｎ、　６．６６実測値：　Ｃ，５３，８３，；　Ｈ，
３，５９；　Ｉ刈、６．５６実施例１３ 実施例９と同様の方法で、２，７−ジメテ／Ｌ’　−４
−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オキソ−２，４，６−シクロ
ヘブタトリエンー２−イル）−２Ｈ−チェノ〔ｚ、３−
ｅ）−ｘ、２−チアジン−３−カルボキサミド　１．エ
ージオキシドを得る。融点：　２２９−２３３℃。

ＩＩＩザ（ヌジョール）：　３２２０．土６４０．１６
１５．１５６０．１４９０．１３８８　ｃｍ 元素分析値：　Ｃ，６Ｈ，４１＼１□０５Ｓ２とし−Ｃ
Ｃ計算面直：　Ｃ，５０，’７８　；　Ｈ，：３．７３
　；　Ｎ、７．４０実１１１１ｒｉ：　Ｃ，５０，２３
；　ＦＩ、　３．８３　；　Ｎ、　７．３９実施例Ｊ４ 実施例９と同様の方法で、４・−ヒドロキシ−Ｎ−（１
−オキソ−２，４，６−シク１１へブタトリエン−２−
イ）１．／）−２ｆ■−チェノ（；、：、　昌−ｅ　）
　−１，２−チアジン−３−カルボキサミド　１，１−
ジオキシドを得る。融点：２３０℃（分解）。

Ｉ　Ｒ（ヌジＬｌ−／Ｌ’）　：　３２６０．１５５（
Ｊ、１５００．１４５０゜１４００、］、３４０．１１
８０　ｃＩｎＮＭに＜　（ＪＪＭＳＯｄ、６　＋　δ　
）　：　’７．００−’１．／Ｉ　’７　（５Ｆｆ、ｍ
　）　、　７．５７（ＩＨ，ＣＩ−、Ｊ＝５Ｈｚ）、１
３．１　’／　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝＝５Ｈｚ）、８．８
９　（１ニーｉ、　ｃｔｌ　、Ｊ’＝＝９ＥＩｚ　）、
１０．５３（ＬＨ，ｂｒｓ　）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ１は水素原子またはアシル基；Ｒ２は水素原
   子または低級アｙキル基；　Ｊ、＋３は水素原子、水酸
   基、ハロゲン原子、低級アルキ）Ｖ基または低級アルコ
   キシ基；太線は単結合または二重結合；およびＺは隣接
   する炭素原子と・−緒になって形成される不飽和複素環
   をそれぞれ意味し、該不飽和複素環はフエニ）Ｖ基、ハ
   ロゲン原子、アシル基または低級アルキｐ基で置換され
   でいてもよい）で示されるチアジン誘導体および医薬と
   し又許容されるその塩。