JPS59152395A - 放射性標識メタロセン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、放射性標識メタロセン誘導体、特に腎機能検
査に使用芒れる放射線診断用混合物、及び前記混合物の
使用方法に関する。 放射性核種標識化合物は内臓器官の形体や機能の偏向、
体内の病的突起部の存在と位置確認等の診断的検査に用
論る事ができる。この目的の為に、放射活性化合物を含
む混合物を、例えは注射液の形で患者に投与してもよい
。そして、ガンマ線カメラ等の適当な検出装置を用いて
、放射性化合物を取り込んでいる器官、体液、病的突起
部等から放射−ｇ　ｔ’Ｌる放射線を記録する事によっ
て像を得る事ができる。 特に腎臓移植後又は大ががりな血管手術後の患者並びに
事故犠牲者の為の腎機能検査に適する簡単に入手できる
放射線診断用混合物は永久的に必要とネれている。この
目的の為に

【、けしは使用感れるのが、容易圧入手でき
るヨウ素−１３１で標識壊れたヨード馬尿酸ナトリウム
塩である。しかし、ヨウ素−１３１から放射されるβ粒
子が生体にとって過剰な負担となる為、ヨウ素−１３１
は核の医学的応用に理想的な放射性同位体ではない。従
って、ヨウ素−１３１を用いる場合は、投与放射活性量
は低くなければならず、その結果より信頼性の低い情報
しか得られない事になる。更に、ヨウ素−１３１の３６
５ＫｅＶという高エネルギーガンマ放射線によって、放
射葛ね、た放射線を記録する際の空間的分解能と計数効
率が弱められるという点で、ヨウ素−１３１の放射特性
は有利でない。最後にあと一つ、その約８日間という比
較的長い半減期が故にヨウ素−１３１標識化合物は腎機
能検査にあまり適場ない、何故ならば腎機能が低下した
時は診断用試薬の滞留時間が長く々ろからである。従っ
て近年では、腎機能検査用にヨウ素−１２３で標識烙れ
たヒップランが腎機能用と１２て推奨−２ｎ、ている、
何故ならばヨウ素−１２３は前記の如く不利な放射特性
を水心ないからである。［７か１．なから、ヨウ素−１
３１は約１３時間という比較的短かい半減期を持つので
、この同位原子をサイクロトロンで生成［７た後の輸送
問題が起きてくる。 本発明の目的は、標識ヒップランの有利な特性を持って
いカがら放射負担や有効性に関して上記の如き不都合を
示ネ々い標識化合物を含む、特に腎機能検査用に使用−
３ｎろ放射線診断用混合物を提供することである。 本発明では、この目的は、一般式Ｍ、ｃ　＝−−−（−
Ｒ−Ｎｒｌ　−ＣＨＲ，−Ａ　）ｎ（式中Ｍｃは放射性
中心原子を有するメタロセニル基、Ｒはカルボニル基又
はメチレン基、１′ｔ１は水素又は１〜４コの炭素原子
を有するアルキル基、Ａはカルボキシル基又はその薬用
塩あるいは２〜５コの炭素原子を持つアルコキ７力ルボ
ニル基又はアルカノイル基、ｎは１〜４である。）を持
つ放射性標識メタロセン誘導体を含む放射線診断用混合
物を提供する事によって達成できる。 原則として、メタロセン形成に適する金属放射性核種は
、半減期や放射特性に関して有利な特性金持っていれば
、中心原子と（７て使用可能である。 鉄、ルテニウム、オスミウム、クロム、バナデイウム、
コバルトの放射性核種は、メタロセン分子中で優ｎ、た
結合性を持っているので、中心原子と１〜て好適である
。こ１らの放射性原子のうちで、半減期と放射性特性に
関する限り、ルテニウム−９７が好適である。事実、ル
テニウム−９７は、２１５ＫｅＶのガンマ線エネルキと
２．９日間の半減期を持ちβ放射が無いので、放射線診
断用として理想的な放射性核種である。従って、ルテニ
ウム−９７によって放射性檄Ｒ芒れたルテノセンは、特
に腎機能検査に使用系れる放射線診断用混合物中に含ま
れる化合物として、とりわけ適すると考えられる。 これらの好−１【２いルテノセン誘導体の一般式は［”
Ｒｕ：］−］Ｒｅ−−−−−−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨＲ’、
−Ａ）ｎ′　であり、式中Ｃ”Ｒｉ〕−Ｒｃはルテニウ
ム−９７で標識嘔れたルテノセニル基であり、Ａは特許
請求の範囲第】項に示≧ｔ′１．た意味を持ち、１′１
は水嵩原子又はメチル基であり、ｎ′は′１又は２であ
る。 −に記の化合物のうちで、ルテニウム−９，’を標？ａ
ｔルテノセノイルグリシンとルテニウム−９７標識ルテ
ノセノイル−１，，１’−ジグリシンが好適である。 放射性中ＩＬ？原子を持つメタロセン並びにメタロセン
誘導体は、例えは米国特許４，０２８，３８９　の文献
によって公知である。この特許明細書は特に標識メタロ
センを生成する方法に関するものであるが、ルテニウム
ー：＋ｏ３４１ｉＲルテノセンとルテニウム−１０３標
識ルテノセンモノカルボン酸アミドをラットに於石器官
内分布を研究する為に使用しまた実験が記述ネノ１．て
おり、これらの研究は被試験化合物が肝臓検査や肺検査
に使用可能である事を示す目的で行わｎ、ている。この
明細書に添付している図では明かに、これらのルテノセ
ンは器官特異性が不を分なので腎機能検査用に適してい
ない事戸・示されている。肺や肝臓中に蓄積する放射活
性は腎臓中に蓄積する放射活性と比べて同等以上の量で
ある。更に、腎機能検査に適する為には、血液から腎臓
を介しての十分に速いクリアランスが要求ａｎ−る。腎
クリアランスは血漿が腎機能によって浄化烙れる種度で
ある。前記米国特許中には、ルテノセンのラット器官中
での行動は記述さｊ、ているが、ルテノセンが十分高い
腎クリアランスを示すことについて何も指摘もれていか
い。 Ｉ７か（−ながら、驚くべき事に、本発明の放射性標識
メタロセン誘導体は速い腎クリアランスを持ち、従って
、腎機能検査用特妊有効腎中血漿流決定用に非常に適す
る。事実、放射性ルテニウムで標識ｉ　ｔｔ　ｒｖルテ
ノセノイルグリシンのクリアランクはヨウ素−１２５で
標識−３ｎたヨード馬尿酸ナトリウム塩のクリアランス
より速いぐらいであり、この事は実施例から明白となる
であろう。 本発明の放射性標識メタロセン誘導体は、関連化合物の
調和技術中で知られている方法で調製できる新札合物で
ある。一般式Ｍｅ−−−４−Ｒ−ＮＨ−ＣＨＲ，−Ａ）
ｎＣ式中各記号は前記の意味を持つ。）で表わネれる本
発明の化合物は、非放射性メタロセン誘導体を放射性金
属化合物と反応ａせて調整するのが好ましい。この方法
は前述の米国特許明細４，０２８．３８９中で関連メタ
ロセン誘導体を調整する方法と１．て記述訟れている。 Ｃの作成法は３　（１℃〜２５０℃の高温で行わｊ、る
のが好適である。 この反応は、エタノール又はジメチルホルムアミドの様
な適当な極性有機溶媒中で行うことができると共に、溶
媒なしで行うこともできる。後記の溶媒を使わない反応
は、Ｊ、Ｌａｂ、　Ｃｏｍｐｄ、　Ｒａｄｉｏｐｈａｒ
ｎ。 （実験用化合物と放射線薬理字詰）の１９７８年第１５
巻、２９５〜３０７　貞の関連メタロセン化合物の項に
シュナイダー、ウエンゼル、リーゼルマンによって記述
芒ｎ、ている様に、酸化アルミニウム、Ｎ、　Ｎ−ジメ
チルアニリン等の適当な添加物によって改善−３ｎ、る
。出発物質である非放射性メタロセン誘導体中の中心金
属原子は、鉄、コバルト、ニッケル、クロム、バナデイ
ウム、ルテニウム、オスミウム等の適当な金属である事
が好適であり、フェロセン誘導体が出発物質として一般
的に使用づれている。反応に使用烙れろ放射性メタロセ
ン誘導体は、所望の放射性核種のハロゲン化物等の塩で
ある事が好１（７い。こうして得た前記一般式で表わ嘔
ｎ、る放射性標識メタロセン誘導体は、要望によっては
、引き続いて簡単な反応を行うことによって変更するこ
とができる。この様な反応によって、カルボキシル基を
適当々塩基又はアルコールの働きで夫々その塩又はアル
コールに変換する事ができ、あるいは要望によっては、
塩又はエステルを加水分解する事によって相当するカル
ボン酸を作る事ができる。 本発明は筐た、上記規定放射性標識メタロセン誘導体に
加えて薬用の液体又は賦形剤を含む放射線診断用混合物
に関する。薬用液としては、生理用食塩水が好適である
。要望によっては、トリス（オキシメチル）アミノメタ
ン（ＴＲＩＳ）又はリン酸緩衝液等の緩衝液並ひに／捷
たは安定化物質等を補助物質として添加【２てもよい。 放射線診断用混合物中には、不活性担体又は充てん剤を
含有芒、＠：るのが好才しい。放射線診断用混合物が腎
機匍検査用に使用する目的Ｌニア）も（７’３であす１
け、こハら不活性担体は速い腎クリアランスを持つ物質
から選択笥ｊ５ろべきである。その様がイξ活性世体と
１２ては例えはオｌレトヨード馬尿酸や）くラアミノ馬
尿酸の様な置換又は非置換の馬尿酸誘導体、並びｆこｆ
ｌｌ−）誘導体の塩又は適当カメタロ量・ン誘導体があ
げらｎる。適当なメタロセン誘導体と１２でｄ、１コ以
上のＦｔ　−Ｎ、Ｉｌ　−ＣＩＩＲ，−Ａ基（基中）（
、Ｔ（、、−Ａ　Ｉ／ｉ前記規定づ扛ている意味を持つ
。）會持つメタロセン誘導体があり、例えば不活性ルテ
ノセノイルグリシン又はその誘導体あるいはもつと経済
的な相当するフエロセノイル化合物があけらｎ５ろ。 不活性ルテノセノイルグリシンとその誘導体は、関連化
合物調製用の既知の方法で調製できる新札合物である。 一般式１１．ｃ　−（−ＲＮＨ−ＣＨＲ，−Ａ　）　（
式中Ｒｃはルテノセー；イル基であり、Ｒ，Ｉ’Ｌ、Ａ
、　Ｎは前記の意味を持つ。）で表わ爆１．る新規化合
物は、例えば、（１）ｉｔがカルボニル基の場合には、
一般式）Ｌｃ　−＝−一（−Ｃ０ＯＨ）ｎ（式中ＲＣと
ｎは前記の意味を持つ。）で表わＩｎる化合物を相当す
る酸塩化物に転換し友後に一般式）（、Ｎ　−ＣＨＲ，
−Ａ’　（式中Ｒ１は前記の意味を持ち、Ａ′は２〜５
コの炭素原子を持つ。）で表わ忌れろアミンと反応場せ
ることによって、あるいは、（２）Ｒがメチレン基であ
る場合には、ルーｙ−ノセンを周知のビルレスマ反応−
反応ヲ利用１７て一般式ＲＣ−−−−（−ＣＨＯ）ｎ　
ｆ式中各記号は前記の意味を持つ。）で表わされる化合
物に転換（７た後こうして午成芒ｆしたアルデヒドを一
般式Ｈ，Ｎ−Ｃ−１−ＩＲ，−Ａ’　（式中各記号は前
記の意味を持つ。）で表わさｔ’１．７．、〕アミンと
反応づせることによってイ昇ることができ、この後述の
反応σ）万は還元物質の存在下で行われる。こうして得
らｎた化合物（化合物中Ａ′はアルコキシカルボニル イル基である。）反応終了後、ケン化反応によって簡単
に相当する酸又は塩に転換すること力ぽ」る。 Ｃ　ノケン化反応はエタノールの様な極性有機溶媒中で
、水酸化す）Ｊｌクロムの適当な塩基を使って、０°か
ら溶媒の沸Ａ−１での間σ）反応温度で１すうＶ）が好
せしい。上記（１）で記述ネｊているアミン化皮＋：；
Ｈ，は例えばテトラヒドロフランの様々エーテル等の極
性有機溶媒中で、０°から溶媒の沸点までの間の温度で
行うのが好ましい。捷た、反応初期の酸塩化物は、相当
する酸をＰ　Ｃｔ＊、Ｐ　ＯＣ７ｐ　、Ｓ　Ｏｃｚ　２
の様な適当な塩素化試薬で処理することによって得られ
ろ。 上記（２）で記述子れている還元的アミノ化は例えはメ
タノールの様なアルカノール等の適当な極性有機溶媒中
で、００Ｃから溶媒の沸点１での間の反応温度で、Ｎａ
ＢＨ，やＮａＣＮＢＨ３の様な還元性物質の存在中で行
われるのが好ましい。 放射線診断検査を行う為には、上記に示Ｉ　ｎ、ている
放射線診断用混合物を、要望によっては生理食塩水等の
生体が受は入れ可能な液体で希釈Ｅ７た後、７０ｋｖ体
車当り１００　μＣ１〜５　ｍｃｉの倉だけ、好１［７
くは０．５〜２ｍＣ！の量だけ温血動物に投与し７てよ
く、この投与後にその投与生物から放射系れる放射線を
記録する。そして本発明はｉｆＣ，、漏血動物とりわけ
人間に核使用診断検査を行う方法に関する。この時放射
場れる放射物を記録する為には、適当な検出器が使用孕
れ、ガンマ線に対しては例えはガンマ線カメラが使用ネ
れる。 次に本発明の更に詳細について、特別な実施例をあげて
説明する。 実施例１一般式［１０３Ｒ，）−Ｒｕ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ
Ｈｔ　−ＣＯＯＣ，Ｈ，で表わ嘔れる。ルテニウム−１
０３で標識ａｔ’１４ルテノセノイルエチルグリシネー
トの調Ｗ　：　７　ｍｆｌの量のフエロセノイルエチル
グリシネート（ＦＣ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ，−ＣＯＯＣ２
Ｈ５）をガラスアンプル中に入ｊた後、９６０μＣｉ　
（特異活性３１０μＣｉ／μモル）の活性を持つ三塩化
ルテニウム−１０３（”３ＲｕＣ／、　）のエタノール
溶液’ｃ３００１ｔｔ添加１−た。その次に、この混合
物に窒素を通してゆるく加熱することによって溶媒を除
去した。そ（７て約０．１３　ＫＰａにて真空排気した
後、アンプルを密封して１７０℃で３０分間加熱した。 次にこれを冷却１−た後、アンプルを開封してその内容
物をクロロホルム中に溶解］また。こうｌ〜て得うｆｌ
−た浴液を２　ｍｌの中性の酸化アルミニウムを詰めた
カラムにかけてクロロホルムで溶出することによって非
変換三塩化ルテニウムを取り除いた。得られた溶出液の
活性は５８０７１Ｃｉあった。この溶出液の’ｆｉ［ｔ
を減ら１．た後、アセトンとクロロホルム（１０：９０
Ｖ／ｖ）の混液を移動相として用いてシリカゲルプレー
　ト１−でりロマトグラフイー分析した。 得、　Ｉ−）　ｎ、たルテノセノイルエ千ルグリシネー
トのＲｆ値は０４８であり、出発物質であるフエロセノ
イル化合物の３’（ｆ値（０，４３）とはわずか妊異っ
ていた。その後、Ｒｆ値０．４８の全領域をクロロホル
ムで溶出Ｉ７た（アセトン及びエタノールも溶出液と１
、て適当である）０ぞの結果、所望のエステルが２．１
■１４１−）　ｒ＋−、このエステルは１６μＣｉ／μ
モルの特異活性を有していた。 実施例２　ルテニウム−１０３で標識されたルテノセノ
イルエチルグリシネート並ひにルテノセノイルー１，１
１−ビス−（エチルグリシネート）の調製：２ｔｔｒｌ
のアセトン中に、３〜の三塩化ルテニウ水ｆｌｌ物、１
０■のフエロセノイルエチルクリシネート及び２μＣＩ
の三塩化ルテニウム−１０３會溶Ｍ【−た。この溶液を
還流しながら９０分間沸騰させた後、クロマトグラフィ
ー分析した。薄層分析クロマトグラフィーによって、ル
テニウム−１０３で標識場れたルテノセノイルエチルグ
リシネートト／Ｉ／テノセノイル−１，１′−とスー（
エチルグリシネート）の２つの放射性化合物を夫々１０
．６％と１０．１チの放射化学収巡で分離することがで
きた。 実施例３　ルテニウム−９７で標識嘔れたルテノセノイ
ルエチルグリシネートとルテノセノイル−１゜１′−ビ
ヌ−（エチルグリシネート）の’Ａ整：　１ｍｌノガラ
ヌアノブル中に入れた１０■のフェロセノイルエチルグ
リンネートに、１ｍＣ１の活性を有する１００μｔの三
塩化ルテニウム−９７のエタノール溶液並びに１００μ
ｔの濃度２〜／ｄの不活性三塩化ルテニウムのエタノー
ル溶液を添加した。こｎ、をゆるやかに加熱してフエロ
セノイルエチルグリシネートを溶解した後、真空中で溶
媒を蒸発１せた。こうして得られた残分に１００μｔの
ジメチルホルムアミドを添加した後、アンプルを真空排
気して密封した。その上で、アンプルを１７０℃で１時
間加熱した。次にアンプルを冷却した後、アンプルの内
容物を塩化メチレン中に溶解して、塩化メチレンと酢酸
エチルの２対１（Ｖ／Ｖ）混液を移動相としてシリカゲ
ルプレート（ＭｅｒｋＦｅｒｔｉｇｐｌａｔｔｅ　）上
でクラマドグラフィー分析した。 展開プレートをクロマトグラム走査装置で走査した結果
、初期放射活性の１５φが標識ルテノセノイルエチルグ
リシネートと１２で２０％が一般式％式％） で表わ逼れる標識ルテノセノイルー１，１′−ビス−（
エチルグリシネート）として存在する事が明らかになっ
た。 実施例４一般式［”３Ｒ，］　−］Ｒｃ−Ｃｏ−ＮＨ−
ＣＨ２−Ｃ００ｆｌで表わ芒れるルテニウム−１０３で
標識毛れたルテノセノイルグリシンの調製： 実施例１で得られた１６μＣｉ／μモルの特異活性を有
する標識ルテノセノイルエチルグリシ坏−トを５μＣ１
に相当する量だけ５００μｔのエタノール中に溶解嘔せ
た後、この溶液に水酸化ナトリウムのエタノール溶液（
エタノール３ｍｌ当す０．１　ｇ）ＮａＯＨを溶解）を
３０μを添加して、こｔ′１．を室温で一晩中装置Ｉ７
た。次にこの溶液を１．ＯＮ塩酸２０μｔで酸性化した
後、溶媒を蒸発ネせた。そして２ｙｔｌの水と１０μｔ
のＩＯＮ塩酸を添加した後、この残分’！ｉ−０，５ｄ
の゛クロロホルムにて１回抽出して少量の非変換エステ
ル分を除去した。そして、目的のルテノセメイルグリシ
ンを回収する為に、酢酸エチルを１ｄずつ用いて４回抽
出を行った。こうして得らｎた生成物は活性収量が４．
２μＣｉであった。この生成物をシリカゲルプレート上
で移動相としてギ酸、アセトン、クロロホルムの５：２
０：　７５　（Ｖ／Ｖ／Ｖ）混液を用い友薄層クロマト
グラフィーによって精製したところ、Ｒｆ値３．５を有
する純粋物質が単離−ａ　ｎｆＣ，また、実施例１及び
４に記述嘔ｎ２ている方法に類似の方法で、オスミウム
−１９１で標識子れたオスモセノイルグリシンを調製す
る事ができた。 実施例５　不活性ルテノセノイルグリシン並び忙そのエ
チルエステルの調製： ルテノセニルカルボン酸５１５■ｆ　ヘｙ　−ｈ’　７
３０ｒｒｔｅ中に溶解した溶液に、攪拌及び窒素を用い
てのフラッシングを行いながら、４１０■のＰＣ４，全
３０分間かけて添加１−た。室温で約２時間攪拌【また
後、真空中でベンゼンとｐｏｃｔ、　２蒸発させること
によって生成ｌまた酸塩化物を単ＩＩ１．　した。この
酸塩化物なテトラノ・イドロフラン中に溶解した後、こ
の溶液をテトラハイドロフラン２０ｍ１中にエチルグリ
シネート４００〜を溶解［７た溶液に添加［７た。次に
この溶液を一晩中放ｔ　ｔ、た後、過剰のエチルグリシ
ネート塩酸塩をろ別して、ろ液を真空中で減ｔ　した。 こうして得られた残分をカラムクロマトグラフィー（ｋ
ｔ２０ｓ　、クロロホルム）で精製し７た後、エタノー
ルからの再結晶化によって更にｆｆ製した。目的のルテ
ノセノイルエチルグリシネートは６２０〜の収量で得ら
ｎ、融点１６２℃、Ｒｆ値０．４８（クロロホルム／ア
セトン＝９：１）であった。更に元素分析の結果は、炭
素５０、２６％（計算値５０．００　）、水素４．８１
％（計算値４．７２）、窒素３．６９チ（計算値３．８
９）であった。 上記のエチルエステルを次に示す様な方法でケン化する
ことができた。１ず、ルテノセノイルエチルグリシネー
ト５６■にエタノール３００μを中に水酸化ナトリウム
７■を溶解した溶液を加えた。この溶液を一晩中放置し
た後、溶媒を蒸発ネせ残分を水５００μｔと混合Ｌ、こ
の混合物中にゆっくりと希塩酸を添加し友。結晶化【７
たルテノセノイルグリシンをろ別１７た後これをエタノ
ールと水の混液を用いて再結晶化［また。生成物の収量
は５０ｍｇ、融点は２０３℃、Ｒｆ値は０．３５（ギ酸
／アセトン／クロロホルム）であった。更に元素分析の
結果は、炭素４５．３０チ（計算値４７．００）、水素
３．７３％（計算値３．９１）、窒素４．１９チ（計算
値４．２２）であった。 実施例６　標識ルテノセンをマウス及びラットに於る器
官的分布研究に使用： ルテニウム−１０３で標識塾れたルテノセノイルグリシ
ン（Ｒｃグリシン）及びルテニウム−１０３で標識子れ
たルテノセノイルエチルグリシネート（エステル）を、
１ｋｆ体重当り約０．５μｍｏｌｅの用量でマウス及び
ラットに注射投与（７た。そ１．て一定期間の後（表Ａ
参照）、試験動物の器官への放射活性の分布を測定した
。その結果は表Ａに示されている。 表　　Ａ マウス及びラットに於るｌ＋０９Ｒｕの器官内分布この
実験結果は、試験場れた化合物が腎臓に関１−て高い器
官特異性を有（７ている事を示している。 実施例７　ウサギに於て測定した標識ルテノセノイル化
合物の腎クリアランス： 特異性１６及び８０μＣｉ／μモル　を夫々持っている
ルテニウム−１０３標識ルテノセノイルグリシン及びル
テノセノイルー１．１′−ジグリシンを用いたと共に、
比較研究の為に３０μＣｉ／μモルの特異活性を持つヨ
ウ素−１２５標識オルトヨード馬尿酸ナトリウム塩を用
いた。腎クリアランスを体重１．５〜５．７　ｋｆの雄
性ウサギで測定した。動物の麻酔ハネンブタール（パル
ピッレート）を用いて行った。膀胱にカテーテルを挿入
１７、左耳の動脈と右耳の静脈にもカテーテルを挿入し
た。腎臓と肝臓中のルテニウム−１０３の比活性を体外
で連続的に記載する為に、１６ｎの口径を有する鉛製コ
リメーターの各々に連結逼れている３コの鉛遮蔽ヨウ化
す）Ｊｌｌラムタリウム）結晶を１両腎臓と腎臓上に載
置［７た。腎クリアランスは次の様な方法で測定した。 １ず放射活性物質の投与３０分前に、１．０〜１．５　
ｒｔｔｌ／　ｍｉｎの尿流量が保￥ｆＥ−Ａれる速度で
生理食塩水の点滴を開始した。約５μＣｉのルテニウム
−１０３標識ルテノセノイル化合物と１０μＣｉのヨウ
素−１２５標識オルトヨード馬尿酸す）す＋”７ム塩と
の混合物を生理食塩水１ｄに溶かして静脈中に注射投与
して、投与後１．２．４．８．１５．３０．６０分に耳
介の動脈から血液試料を採取１゜た。膀胱からの尿は投
与後５〜６０分の間に５〜１０分間隔で採集１．　ｒｎ
。その後の残留放射活性の尿中排泄を推定する目的で、
実験動物をいわゆる代謝ケージ中に収容し、七の後４８
時間壕で２４時時間分採集【、た。血漿や尿試料中のル
テニウム−Ｎ）３とヨウ素−１２５の活性は二重チャネ
ル井戸型シン千し−ションカウンタを用いて測定した。 ヨウ素−１２５の計数率はルテニウム−１０３放射線の
スピルメーバーに対して補正さｎ、た。 血漿ｆＰ）中の放射活性濃度は各尿採集時期の中間点で
の活性として針幹した。放射活性投与後の各時点でのク
リアランスは、クリアランス（ＷＬｌ／ｍ　ｉ　ｎ　）
（投与量％／ｒｎｌ）、■はその時間間隔内に採集チｎ
。 た尿ｉｋ（ｍｅ）、Ｐは血漿中の放射活性濃度（投力量
％／ＷＬｌ）、ｔは時間間隔（分）である。〕に従って
計算した。放射活性投与後０〜６０分の間に７〜８の異
なる尿分画を採集し血漿中放射活性濃［’ｉ＝７〜８回
測定したので、７〜８のクリアランス値を計算すること
ができた。　゛ 結果は添付の第１〜４図中に水石れている。外部ガンマ
線検出器を用いて測定したウサギ腎臓中のルテニウム−
１０３標識ルテノセノイルグリシン及びルテノセノイル
ー１．１′−ジグリシンの蓄積量は夫々第１図及び第２
図中に表水石れている。これらの図中には腎臓を意味し
、Ｌは肝臓を意味する。放射場れた放射線はＣＰｍ単位
で測定した後、縦座標にプロットした。いずれの化合物
も非常に速く胃中に蓄積場れた後速い速度で排泄された
。 ルテニウム−１０３標識ルテノセノイルグリシンのクリ
アランスをヨウ素−１２５標識オルトヨード馬尿酸ナト
リウム塩のクリアランスと比較した。 放射活性化合物を同時にウサギに注射投与した後、尿及
び血漿中のルテニウノ、−１０３及びヨウ素−１２５の
濃度を測定した。この２つの化合物をルテニウム−１０
３のクリアランスとヨウ素−１２５のクリアランスの比
を計算することによって比較できた。 固化合物の腎クリアランスが同等忙有効であればこの比
は１である。 第３図では標識ルテノセノイグリシンに対する腎クリア
ランス＋Ｃ１）が耐／分単位で時間に対してプロット嘔
わている。第４図では上記で規定した比が時間に対１７
てプロット芒れている。第４図から投与後最初の３０分
以内にはルテニウム−１０３標識ルテノセノイルグリシ
ンはヨウ素−１，２，５ｆｌｆ＆オルトヨード馬尿酸ナ
トリウム塩よりも速く腎臓から排泄芒れる事が明らかで
おる。投与後３０分にはヨ′−ウ素−１２５標識ヨード
馬尿酸塩は標識ルテノセノイルグリシンと同程度排泄ツ
れる・実施例８　腎機能の指標である尿細管による腎ク
リアランスを、体重１３．８〜（犬ａ）と１４，８吻（
犬ｂ）の２匹のピーグル犬を使用して一般的に単回注射
投与法として承認ａれている方法で、実施例７に記述埒
１．ていると大体同じ大要で測定し７た。放射活性物質
としては、ヨウ素−１３１標識オルトヨード馬尿酸ナト
リウム塩ｆＩ−１３１ヒツプラン）、インジウム−１１
１ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）及びルテニ
ウム−９７標識ルテノセノイルグリシンが使用式れた。 それぞれの投与間の時間間隔は、放射活性物質間で干渉
が生じない様に定められた。放射活性物質を静脈内投与
して、投与後５．１０．１５．３０．６０．９０分に血
液試料を採取した。放射孕れた放射活性はガンマ線カメ
ラを用、いて測定１７た。経時的血液試料中の放射活性
の減少は、血液中からの放射活性化合物排泄の指標であ
る。これらの結果から、クリアランス値を算出すること
かで＠た。クリアランス値は表Ｅｔｃ水子れでいる。 表　　Ｂ 犬投与後の放射活性化合物のクリアランス上記の結果は
、放射性標識ルテノセノイルグリシンのクリアランスは
標識オルトヨード馬尿酸塩のクリアランスよりも速い事
を示しており、インジウム−１１１ＤＴＰＡのクリアラ
ンスは比較的遅い。 ガンマ線カメラで得らｎ、た像は、標識ルテノセノイル
グリシンの血中からの排泄は腎臓を弁してのみ行われる
事を明白に示［７ている。 実施例９　実施例６〜８に於ては、不活性ルテノセノイ
ルグリシンとその誘導体を不活性担体又は充てん剤とし
て使用した。しかし、他の物質もまた速い腎クリアラン
スを有していｎ、は不活性担体として適当である。次に
示す実験では、不活性担体又は充てん剤としてルテノセ
ノイルグリシンの替りにフエロセノイルグリシンが使わ
れた。ルテニウム−１０３標識ルテノセノイルグリシン
に不活性ルテノセノイルグリシン（第１実験群）又はフ
エロセノイルグリシン（第２冥験群ンを１　ｋｙ体重当
り０．１　カラ４３０μモル（マイクロモル）壕で変化
石−＠：ｆｃ量だけ添加した混合物をマウスに注射した
、尿から排泄２　ｆｌ−たルテニウム−１０３の百分率
は両実験群ともほぼ同じであった。ルテニウム＝１０３
の尿、血液、肝臓、筋中での濃度は両実験群ともほぼ同
じであった。腎臓中のルテニウム−１０３の濃度（チ投
与ｔ／チ体重）は投与ｊｌ−に強く依存１−ているが、
同じ投与量に関しては両実験群で等［２い値であった。 実験結果は第５図に水子れており、図中腎臓中のルテニ
ウム−１０３濃度は不活性担体の投与量（μモル／ｋｆ
）の対数に対してプロット逼れている。 不活性ルテノセノイルグリシンを担体として得らｊ−タ
結果は円で示埒ｎ、ており、フエロセノイルグリシンを
担体として得られた結果はプラス記号で示嘔れている。 この最後の結果は、充分な不活性担体が腎臓機能測定に
不可欠である事を示している。 不活性単体として不活性ルテノセノイルグリシン又はフ
エロセノイルグリシンの替わりにオルトヨード馬尿酸（
塩）又はパラアミノ馬尿酸（塩）を使用して、同様の結
果を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第５図は、本発明の実施例による実験結果を
示すグラフである。 特許出願人　バイクーマリンクロット・シル・ビー・ブ
イ１１・許庁長宮殿 １．事件の表示　　　特願昭５８−２１２６１２号２　
発明の名称 放射性標識メタロセン誘導体 ７３、補正をする者 図面

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式ＭＣ−−−−（−Ｒ−ＮＨ−ＣＨＲ，−Ａ
   　）ｎ　ｆ式中Ｍｃけ放射性中ノｕ原子を有するメタロ
   セニル基、ＦｔＪｔカルボニル基又はメチレン基−Ｒ８
   け水素原子又け１〜４コの炭素原子を持つアルキル基、
   人はカルボキシル基又はその薬用塩あるいけ２〜５コの
   炭素原子を持つアルコキシカルボニル基又はアルカニル
   基、ｎけ１〜４である。）で表わ毛れる放射性標識メタ
   ロセン誘導体。 （２１鉄、ルテニウム、オスミウム、クロム、カナディ
   ラム、コバルト等のメタロセン形成に適する金属の放射
   性核種を中心原子として含有する、特許請求の範囲第１
   項記載の放射性標識メタロセン誘導体。 （３）　　ルテニウム−９７を中心原子と［７て含有す
   る、％ｉｆ’ｆ請求のボ１）間第２項記載の放射性標識
   メタロセン誘導体。 （４）一般式［”Ｒ，）　−Ｒｃ−−−−（−ＣＯ−Ｎ
   Ｈ−ＣＨＲ；−Ａ）、；　　＜式中［”Ｒ，］−Ｒｃは
   ルテニウム−９７で放射性標識ネれたルテノセニル基、
   八は特許請求の範囲第１項に表示嘔れた意味を持ち、Ｒ
   ；け水素原子で表わネれる特許請求の範囲第３項記載の
   放射性標識メタロセン誘導体又はメチル基であり、ｎ′
   け１又け２である。） （５）　　ルテニウム−９７標識ルテノセノイルグリシ
   ンとルテニウム−９’ｉ標識ルテノセノイル−１，１’
   −ジクリシンから選択子れる、特許請求の範囲第４項記
   載の放射性標識メタロセン誘導体。 （６）非放射性メタロセン誘導体を放射性金属化合物と
   反応烙セろことによって、一般式Ｍｃ−−−−（−−Ｒ
   −ＮＨ−ＣＨＲ，−Ａ）≦　（式中各記号は特許請求の
   範囲第１項に示された意味を持つ。）で表わ逼れる放射
   性標識メタロセン誘導体を調製する方法。 （７）薬用液体及び要望によっては不活性担体、並びに
   数種の補助物質及び一般式ＩＭ、ｃ　　−（’−’−Ｒ
   −ＮＨ−ＣＨＲ，−Ａ）ｎ（式中各記号は特許請求の範
   囲第１項に示嘔れた意味を持つ。）で表わ逼れる放射性
   標識メタロセン誘導体から成る。％に腎機能検査用に使
   用ネｎ、る目的の放射線診断用混合物。 （８）高い腎クリアランスを有する不活性担体、１コ以
   上のＲ−ＮＨ−ＣＨＲ，−Ａ基（式中Ｒ，Ｒ，，Ａは特
   許請求の範囲第１項に水石ねている意味を持つ。）を有
   する不活性メタロセン、及び置換又は非置換馬尿酸誘導
   体を特徴する特許請求の範囲第７項記載の放射線診断用
   混合物。 （９）　　］　ルテニウム、オスミウム、クロム、バナ
   シｒ７　、ｔ、、コバルトのうちから選択逼れるメタロ
   セン形成に適する金属の放射性核種を中Ｉｂ原子と１、
   て有する放射性標識メタロセン誘導体を含む、特許請求
   の範囲第７及び８項記載の放射線診断用混合物。 （１０）ルテニウム−９７を中心原子として有する放射
   性標識メタロセン誘導体を含む、特許請求の範囲第９頓
   記載の放射線診断用混合物。 （１１）一般式（９７Ｒｕ］−Ｒｅ−−−−（−ＣＯ−
   ＮＨ−ＣＨＲ；　−Ａ）ｎ’（式中各記号は特許請求の
   範囲第４項に水石れた意味を持つ。）を持つ放射性標識
   メタロセン誘導体を含む、特許請求の範囲第１０項記載
   の放射線診断用混合物。 （１２）ルテニウム−９７標識ルテノセノイルグリシン
   とルテニウム−９７標識ルテノセノイル−１，１′−ジ
   グリシンのいずｎ、がをメタロセン誘導体として含む、
   特許請求の範囲第１１項記載の放射線診断用混合物。 （１３）特許請求の範囲７〜１２のいずれに記載されて
   いる混合物中に於ても不活性担体として用いらｔｌ−７
   ｓ　ｒｒ　ｙ好適である、一般式Ｒｅ−−−−（−Ｒ−
   ＮＨ−ＣＨＲ，−Ａ）ｎｆ式中Ｒｅけルテノセニル基、
   Ｒ１Ｒ＋　、Ａ、ｎは特許請求の範囲第１項に水石れて
   いる意味を持つ。）で表わされる不活性ルテノセン誘導
   体。 （Ｊ４）一般式Ｍｃ−−−−（−Ｒ−ＮＨ−ＣＨＲ，−
   Ａ）、　（式中各記号は特許請求の範囲第１項に示され
   ている意味を持つ。）で表わ芒れる化合物を診断用に適
   する形に転換することによって、特許請求の範囲第７項
   記載の放射線診断用混合物を調製する方法。 （１５）特許請求の範囲７〜１２項に記載の混合物全診
   断用混合物として用い、こｎを要望によっては薬用液で
   希釈【７た後、体重７０にｇ当り１００μＣｉ〜５ｒｎ
   Ｃｉの割合で好１しくはＯ，’５〜２　ｍＣｉの割合で
   生物体に投与した後、その生物体から放射場ｎる放射線
   を記録すると共に／または一回以上連続採取（−た血液
   と／または尿から放射場れる放射線を記録することによ
   り、放射線診断検査とりわけ温血動物の腎機能検査を行
   う方法。