JPS5913503B2 - Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンエステルもしくはアミド類またはそれらの酸付加塩の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血液疑固系に関与する重要なたんばく質分解酵
素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を有する
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンエステル類、Ｎ
２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはそ
れらの酸付加塩の製造法に関する。

Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンエステル類、Ｎ
２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類およびそ
れらの酸付加塩はトロンビンの阻害剤として強い抗トロ
ンビン作用を示し、医薬上血液疑固を抑制する特異な生
理活性物質である。

また、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンエステル
類、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類お
よびそれらの酸付加塩はトロンビンによるエステル加水
分解を受けにくく、抗トロンビン作用が持続的であると
いう特徴を有する。本発明はこのように有用なＮ２−ナ
フタレンスルホニルアルギニンエステル類、Ｎ２−ナフ
タレンスルホニルアルギニンアミド類およびそれらの酸
付加塩の製法を提供することを目的とするものであり、
この目的は下記一般式（１）（上記一般式（１）中で、
Ｒは〒般式（１）−０Ｒ″″″（式中Ｒ″５はアルキル
基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコ
キシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはア
ラルキル基を表わす。

）、一般式（２）−Ｎ （式中でＲ１およびＲ２は
水素原子、アルキル基アラルキル基またはアルコキシ基
もしくはアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル
基を表わす。）、または一般式（３）−Ｎ２Ｓ（式中で
ｚはメチレン基−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基（
Ｒ３はアルキル基、アシル基、アルコキシ基またはアル
コキシカルボニル基を表わす。

）から選択される２以上０基ならびにオキン基−０−、
アルキル置換イミノ基Ｎ−（Ｒ４はアルキル基を表わす
。

入１アシル置換イミノ基 −Ｎ （Ｒ５はアルキル基を表わす。

）およびフエニレン基から選択されるＯまたは１以上の
基が任意の順序に結合した２価基を表わす。）で表わさ
れる。）で表わされるアルギニンエステルもしくはアル
ギニンアミドまたはそれらの酸付加塩と下記一般式（上
記一般式（）中でＲ″とビが結合していない場合にはＲ
′およびＲ″はそれぞれアルキル基を表わし、Ｒ′とＲ
″が結合している場合にには−Ｒ′−Ｒ″一はアルキレ
ン基を表わす。また、上記一般式（）中でＸはハロゲン
原子を表わす。）で表わされる置換ナフタレンスルホニ
ルハロゲニドを反応させて下記一般式（）（上記一般式
（）中で、Ｒは上記一般式（１） ２において定義した
とおりであり、Ｒ′およびＲＩは上記一般式（）におい
て定義したとおりである。

）で表わされるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
エステルもしくはアミド類またはそれらの酸付加塩を得
ることによつて達成される。 ５本発明をさら
に詳細に説明すると、本発明でＮ２−ナフタレンスルホ
ニルアルギニンエステル類（）またはその酸付加塩の原
料として使用されるアルギニンエステル（１）またはそ
の酸付加塩は、アルギニンと上記一般式（）のＲに対応
５するＲＨで表わされるアルコールを酸触媒の存在下
反応させて得る方法が最も一般的である。アルコールと
してはメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコー
ル、アミルアルコールなど クの通常炭素数１０以下の
アルキルアルコール；シクロヘキサノール等の通常炭素
数１０以下のシクロアルキルアルコール；２−クロロエ
チルアルコール、４−クロロブチルアルコール等の通常
炭素数１０以下のハロゲン化アルキルアルコール；メト
キシエチルアルコール、エトキシエチルアルコール等の
通常炭素数１０以下のアルコキシアルキルアルコール；
アリルアルコール、２−ブテン−１−オール等の通常炭
素数１０以下のアルケニルアルコール、３−ブチン一１
−オール等の通常炭素数１０以下のアルキニルアルコー
ルまたはベンジルアルコール、フエネチルアルコール等
の側鎖炭素数１０以下のアラルキルアルコールが挙げら
れる。酸触媒を用いてエステル化すると一般にアルギニ
ンエステルの酸付加塩が得られる。

アルギニンエステル類（１）の酸付加塩としては塩酸塩
、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等を挙げることが
できる。

本発明でＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド
類（）またはその酸付加塩の原料として用いられるアル
ギニンアミド（１）またはその酸付加塩はアルギニンの
グアニジノ基およびα−アミノ基をニトロ化、アセチル
化、ホルミル化、プタロール化、トリフルオロアセチル
化、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル化、ベンゾ
イル化、ベンジルオキシカルボニル化、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル化あるいはトリチル化等によつて保護して
、これを上記一般式（１）のＲに対応するＲＨで表わさ
れるアミンと酸塩化物法、酸アジド法、混合無水物法、
活性エステル法、カルボジイミド法等、常法に従つて縮
合させた後、保護基を脱離させることによつて得られる
。

上記アルギニンアミド（１）のＲは上記一般式（１）中
で定義したが、さらに詳しく説明すれば次のとおりであ
る。

Ｒ１およびＲ２は水素原子、通常炭素数１０以下のアル
キル基、通常炭素数１５以下のアラルキル基または通常
炭素数１０以下のアルコキシ基もしくは通常炭素数１０
以下のアルコキシカルボニル基で置換された通常炭素数
１０以下のアルキル基を表わす。

さらに具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、ヘプチル基などのアルキル基；ベンジル基
、フエネチル基、３−フエニルプロピル基などのアラル
キル基；メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エト
キシエチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−メト
キシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチ
ル基、３−エトキシカルボニルプロピル基などのアルコ
キシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されたア
ルキル基等を挙げることができる。

ｚはメチレン基−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基−
Ｃ（Ｒ３は通常炭素数１０以下の アルキル基、アシル基、アルコキシ基、もしくはアルコ
キシカルボニル基を表わす。

）から選択される２以上の基、ならびにオキシ基−０−
アルキル置換イミノ基Ｉ 一Ｎ−（Ｒ４は通常炭素数１０以下のアルキル基を表わ
す。

）、アシル置換イミノ基Ｎ− （Ｒ５は通常炭素数１
０以下のアルキル基を表わす。

）およびフエニレン基から選択されるＯまたは１以上の 基が任意の順序に結合した２価基を表わし、上記の結合
する基の数は通常２０以下である。

さらに具体的には上記Ｒは１−アジリジニル基゛、１−
アゼチジニル基、３−メトキシ−１−アゼチジニル基、
３−エトキシ−１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル
基、ピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、４−エチ
ルピペリジノ基、４−プロピルピペリジノ基、４−イソ
プロピルピペリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−
メチルピペリジノ基、２−エトキシカルボニル−１−ピ
ロリジニル基、４−メトキシビペリジノ基、４−アセチ
ルピペリジノ基、４−メトキシカルボニルピペリジノ基
、１−ヘキサメチレンイミニル基、１−オクタメチレン
イミニル基などの１−ポリメチレンイミニル基またはそ
の誘導体；３−オキサゾリジニル基などのオキサゾール
系の基；２−イソオキサゾリジニル基などのイソオキサ
ゾール系の基；モルフオリノ基、２・６−ジメチルモル
フオリノ基、テトラヒトロー１・３−オキサジン一３−
イル基などのオキサジン系の基：４−メチル−１−ピペ
ラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、２−
イソインドリニル基、１−インドリニル基、１・２・３
・４−テトラヒトロー２−イソキノリル基、１・２・３
・４−テトラヒドロ１−キノリル基等である。Ｎ２−ナ
フタレンスルホニルアルギニンエステル類もしくはＮ２
−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（）または
それらの酸付加塩のもう一つの原料である置換ナフタレ
ンスルホニルハロゲニドは上記一般式（）で表わされる
が、一般式（）中でＲ′とＲ″が結合していない場合に
はＲ（Ｒ″はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔブチル基等の通
常炭素数１０以下、好ましくは炭素数５以下のアルキル
基を表わし、Ｒ″とＲ″が結合している場合には−Ｒ′
−Ｒ″−はメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等
、通常炭素数１０以下のアルキレン基を表わす。

なお、アルコキシ基（−０Ｒ″、−０Ｒ″）またはアル
キレンジオキシ基（−０Ｒ″−０Ｒ″）およびスルホニ
ル基はナフタレン環のＣ１〜Ｃ８のいずれの炭素原子に
結合していてもよい。通常、スルホニル基の位置は１位
または２位であり、アルキレンジオキシ基は６・７ーア
ルキレンジオキシ基である。

また、一般式（）中でＸはＣｌ．Ｂｒ等のハロゲン原子
を表わすが、通常置換ナフタレンスルホニルハロゲニド
としては、置換ナフタレンスルホニルクロリドが用いら
れる。

アルギニンエステルもしくはアルギニンアミド（）また
はそれらの酸付加塩と置換ナフタレンスルホニルハロゲ
ニドの反応は通常塩基の存在下行われる。

塩基は反応で生成するハロゲン化水素を捕捉し反応を促
進する。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム等の＝般的な無機塩基を挙げることができる。

無機塩基は通常水溶液として用いられる。塩基はアルギ
ニンエステルまたはアルギニンアミド（１）に対し通常
当量以上使用される。

原料としてアルギニンエステルまたはアルギニンアミド
（１）の酸付加塩を使用する場合、アルギニンエステル
、アルギニンアミドの酸付加塩をそれぞれアルギニンエ
ステル、アルギニンアミドに変えるに十分な量の塩基を
追加して用いることが好ましい。置換ナフタレンスルホ
ニルハロゲニド（）は、通常等モルのアルギニンエステ
ルもしくはアルギニンアミド（１）またはそれらの酸付
加塩と反応させる。

アルギニンエステルもしくはアルギニンアミド（１）ま
たはそれらの酸付加塩と置換ナフタレンスルホニルハロ
ゲニド（）の反応は一般には溶媒中で行われる。

溶媒としては水；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素などの塩素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素；エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどのエーテ
ル系溶媒：アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキ
サノンなどのケトン系溶媒；ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ピリジン、キノリンなどの塩基性溶媒または
２以上のこれら溶媒の混合物が用いられる。塩基性溶媒
を用いると、これら溶媒は酸受容剤として作用するので
、塩基を添加する必要はない。反応温度は使用されるア
ルギニンエステルまたはアルギニンアミドおよび塩基に
よつて異なるが、一般にはＯ℃から溶媒の沸点までの温
度から選ばれる。

反応時間は使用するアルギニンエステルまたはアルギニ
ンアミドによつて異なるが、通常１０分から１５時間の
範囲から選ばれる。

反応終了後、生成した塩類を水洗して除去し、溶媒を留
去し、残渣を水および／または溶媒で洗浄してＮ２−ナ
フタレンスルホニルアルギニンエステル類またはＮ２−
ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（）を得る。

あるいはこうして得られるＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンエステル類またはＮ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類（）にエーテル等の有機溶媒およ
び酸（たとえば塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
ど）を加え、それらの酸付加塩を単離する。次に本発明
の方法によつて得られるＮ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニンエステル類（）、Ｎ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類（）、およびそれらの酸付加塩の薬
理効果を説明する。

既述の通りＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンエス
テル類（）、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンア
ミド類（）、およびそれらの酸付加塩は抗トロンビン作
用を有する。

そこで既知の抗トロンビン剤であるＴＡＭＥ（Ｎ２−（
ｐ−トリルスルホニル）−Ｌ−アルギニン、メチルエス
テル）とＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンエステ
ル類（）、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミ
ド類（）またはそれらの酸付加塩の抗トロンビン作用を
フイブリノーゲン凝固時間を測定して比較した。試験は
次のようにして行つた。牛フイブリノーゲン（コーン
フラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａｃｔｉＯｎｌ）、アー
マ一（ＡｒｍＯｕｒ）社製）１５０即を４０ａのボレー
ト サラインバツフア（ＢＯｒａｔｅＳａｌｌｎｅＢｕ
ｆｆｅｒ（ＰＨ７．４）〕に溶解した溶液０．８ｄと０
．１ｍ１のボレート サライン バツフア（対照試料）
または試料溶液を氷冷下で混和し、さらに５ｕｎｉｔｅ
／Ｍｊのトロンビン（持田製薬（株）製試薬）０．１ｍ
１を氷冷下で添加してよく混和し直ちに２５゜Ｃの恒温
槽に移す。

恒温槽に入れた瞬間にストツプウオツチを始動させ、フ
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０−５５秒であつ
た。実験結果を表−１に示す。

表−１で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
での凝固時間５０−５５秒を凝固時間１００−１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。ＴＡＯについては
、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１００μＭで
あつた。

なお、下記表−１においてＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンエステル類（）およびＮ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類（）およびＮ２−ナフタレン
スルホニルアルギニンアミド類（）は、表中のＲｓ−お
よび付加物を特定することによつて表わす。

次に本発明を実施例にて具体的に説明するが、本発明は
その要旨を超えない限りこれら実施例に限定されない。
実施例 １ Ｌ−アルギニンエチルエステル●２塩酸塩１．０ｆ（０
．００４モル）に塩化メチレン５０ｍ１、トリエチルア
ミン１．１５７（０．０１２モル）を加え、室温で攪拌
下さらに４・６−ジメトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ルクロリド１．１４ｙ（０．００４モル）を加える。

室温で５時間攪拌後、反応液を水洗し、生成したトリエ
チルアミンの塩酸塩を除去する。

硫酸ナトリウムを加えて脱水乾燥後塩化メチレンを減圧
留去すると、Ｎ２−（４・６−ジメトキシ−２−ナフタ
レンスルホニル）−Ｌ−アルギニンエチルエステルが得
られる。これにエーテルを加えて、塩酸ガスを吹込み、
生成したＮ２−（４・６−ジメトキシ−２−ナフタレン
スルホニル）−Ｌ−アルギニンエチルエステル・１塩酸
塩の粉体をＦ取する。収率８４％。元素分析：Ｃ２ＯＨ
２９Ｏ６Ｎ４ＳＣｌとして実施例 ２Ｌ−アルギニンブ
チルエステル・２塩酸塩１．５０ｔ（０．００５モル）
を炭酸カリウム１．４１および水１０ｍ１からなる溶液
に懸濁させ０〜５℃に冷却する。

この懸濁液中に激しく攪拌しながら６・７ージメトキシ
一２−ナフタレンスルホニルクロリド１．４３ｆ（０．
００５モル）を１０ｄのエチルエーテルに溶解した溶液
を３０分かけて滴下し、さらに１０分間撹拌すると粘稠
な析出物が得られる。デカンテーシヨンによつて溶媒を
分離し、析出物を水およびエーテルで洗浄する。これを
エーテル２０ｍ仲に懸濁させ、これにｐ−トルエンスル
ホン酸・１水和物２ｒを加えてよく混合すると結晶が析
出する。これをｆ取してエーテルで数回洗浄すると、融
点１１３−１１５℃のＮ２（６・７ージメトキシ一２−
ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニンブチルエステ
ル・ｐ−トルエンスルホン酸塩が収率９２％で得られる
。元素分析：Ｃ２，Ｈ４ＯＯ９Ｎ４Ｓ２として実施例
３４−エチル−１−（Ｌ−アルギニル）ピペリジン１．
００ｆ７（０．００３７モル）を炭酸カリウム０．６１
Ｖ（０．００４４モル）および水１０ｄからなる溶液に
懸濁させ、０℃に冷却する。

この懸濁液に激しく撹拌しながら、６・７ージメトキシ
一２−ナフタレンスルホニルクロリド１．２５ｙ（０．
００４４モル）を３０ｄのジオキサンに溶解した溶液を
３０分かけて滴下する。

室温で５時間撹拌後析出物をｆ去し、溶媒を減圧留去す
る。クロロホルム５０ｍ１１を加え、不溶物を▲去後硫
酸ナトリウムで乾燥し、酢酸１０ｄを加えて溶媒を留去
すると粘稠油状物質が得られる。これをメタノール−エ
ーテルで再沈澱すると、４−エチル−１−（Ｎ２−（６
・７ージメトキシ一２ナフタレンスルホニル）−Ｌ−ア
ルギニル）ピペリジン・酢酸塩が６２％の収率で得られ
る。元素分析：Ｃ２４Ｈ３５Ｏ７Ｎ５Ｓとして実施例
４ ４−（Ｌ−アルギニル）モルホリン１．００Ｖ（０．０
０４１モル）にクロロホルム５０ｍ１およびトリエチル
アミン０．５２７（０．００５２モル）を加え、室温で
攪拌下さらに６・７ージメトキシ２−ナフタレンスルホ
ニルクロリド１．４８ｆ７（０．００５２モル）を加え
る。

室温で５時間撹拌後、水１０ｄを加えて洗浄し水層を分
液して除く。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後
、酢酸２ｍ１を加えてクロロホルムを留去すると、粘稠
な油状物質が残る。これをメタノール−エーテルで再沈
澱すると、６６％の収率で４−（Ｎ２−（６・７ージメ
トキシ一２−ナフタレンスルホニル）一Ｌ−アルギニル
）モルホリン・酢酸塩が得られる。元素分析：Ｃ２ｌＨ
２９Ｏ８Ｎ５Ｓとしてその他各種のＮ２−ナフタレンス
ルホニルアルギニンエステル類（）およびＮ２−ナフタ
レンスルホニルアルギニンアミド類（）の酸付加塩をを
上記実施例の方法に従つて合成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
   式（ I ）中でＲは一般式（１）−ＯＲ′″（式中Ｒ′
   ″はアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキ
   ル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニ
   ル基またはアラルキル基を表わす。 ）、一般式（２）▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中でＲ＿１およびＲ＿２は水素原子、アルキル基、ア
   ラルキル基またはアルコキシ基もしくはアルコキシカル
   ボニル基で置換されたアルキル基を表わす。）、または
   一般式（３）▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   でＺはメチレン基−ＣＨ＿２−およびモノ置換メチレン
   基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿３はアルキ
   ル基、アシル基、アルコキシ基またはアルコキシカルボ
   ニル基を表わす。）から選択される２以上の基ならびに
   オキシ基−Ｏ−、アルキル置換イミノ基▲数式、化学式
   、表等があります▼（Ｒ＿４はアルキル基を表わす。）
   、アシル置換イミノ基▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｒ＿５はアルキル基を表わす。 ）およびフェニレン基▲数式、化学式、表等があります
   ▼から選択される０または１以上の基が任意の順序に結
   合した２価基を表わす。 ）で表わされる。）で表わされるアルギニンエステルも
   しくはアルギニンアミドまたはそれらの酸付加塩と下記
   一般式（II）▲数式、化学式、表等があります▼（II）
   。 （上記一般式（II）中で、Ｒ′とＲ″が結合していない
   場合にはＲ′およびＲ″はそれぞれアルキル基を表わし
   、Ｒ′とＲ″が結合している場合には−Ｒ′−Ｒ″−は
   アルキレン基を表わす。 また、上記一般式（II）中でＸはハロゲン原子を表わす
   。）で表わされる置換ナフタレンスルホニルハロゲニド
   を反応させることを特徴とする下記一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（上記一般
   式（III）中で、Ｒは上記一般式（ I ）において定義し
   たとおりであり、Ｒ′およびＲ″は上記一般式（II）に
   おいて定義したとおりである。 ）で表わされるＮ＾２−ナフタレンスルホニルアルギニ
   ンエステルもしくはアミド類またはそれらの酸付加塩の
   製造法。