JPS5855156B2 - プレグナンケイノ ６ ベ−タ − フルオロ −３− ケト デルタ １ ４− ステロイドノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の既知の生理学的に活性なステロイド中
に存在するたとえば体重減少、ナトリウム停滞、カルシ
ウム損失、副腎および下垂体抑制などのような副作用の
かなり減少した価値ある薬理学的性質、特に抗炎症性作
用および抗リウマチ性関節炎作用を有する新規な群のプ
レグナン系６β−フルオロ］３−ケトー△１°４−ステ
ロイドの製法に関する。

ステロイド化学における専門家にとっては３ケト−６β
−フルオロ−△４−プレグナン誘導体が非常に不安定で
ありそしてエピメリ化によりこれが対応する６α−フル
オロ−誘導体を写えるということは文献上周知である。

驚くべきことに３−ケトル６β−フルオローフレグナン
が△１°４−二重結合系の適当な導入により６β−エピ
マーの形態で安定化され得ることが見出された。

したがってこうして得られる薬理学的に有効な価値ある
新規生成物である６β−フルオロ△１゛４−プレグナジ
ェン誘導体およびその製法が以下に詳記されるように本
発明の目的である。

本発明の新規化合物は以下の一般式 （式中、Ｘはケト基あるいはβ−水酸基あるＬ・は塩素
原子であり、Ｙは弗素原子あるいは塩素原子であり、Ｚ
は水素、α−水酸基、α−あるいはβメチル基であるこ
とができ、ＲおよびＲ′は水素あるいは２〜８個の炭素
原子を有するアシル基であることができる）を有し、Ｚ
がα−水酸基でありそしてＲ′が水素である場合には対
応する１６α・１７α−アセトニドおよび２〜８個の炭
素原子を有する有機カルボン酸との１６α−アシル誘導
体が製造された。

本発明のさらに別の目的は文献未載の一連の新規な中間
体を経由する前記式（Ｉ）の新規化合物の多数の新規で
興味深い製法にある。

以下に詳記されるごとく、これらの方法はそのすへての
合成法が一般式（ＩＩ） （式中、Ｒは水素であるかあるいは２〜８個の炭素原子
を有するアシル基であることができ、２は水素あるいは
α−またはβ−メチル基であることができる）で表わさ
れる中間体を経由することを特徴とする。

式（ｎ）で表わされる中間体は反応図式Ａ１に明示され
ているように２種の変法からなる反応式にしたがって製
造され得る。

出発物質は式 （式中Ｚは水素、あるいはα−またはβ−メチル基であ
ることができる）で表わされる。

上記出発物質は実質上米国特許第２８４１６００号明細
書の記載にしたがって対応する５α・６α−エポキシド
−３−エチレンケタールを７０％弗化水素水溶液と反応
させることにより製造され得る。

反応図式Ａ２に説明されている本発明の新規方法による
主要中間体（ＩＩ）から多数の新規な生成物および中間
体が製造できる。

図式ＡｌおよびＡ２に示されるすべての化合物の番号の
うちアラビア数字は単なる中間体を示し、ローマ数字は
最終生成物および（または）重要な有用中間体を示す。

ジオキサン中に溶解された化合物■を酢酸ナトリウムの
存在下で臭素と反応させると対応する２フロモ一誘導体
■が得られる。

化合物のは対応する５α・６α−オキシド−３−エチレ
ンケタール誘導体から製造できる。

メタンスルホニルクロライドとのア志により化合物■は
１１α−メシル−誘導体■に変換され、これをたとえば
酢酸エチルのような適当な溶媒中で過塩素酸の存在下に
おいて有機酸無水物（たとえば酢酸無水物、プロピオン
酸無水物など）でアシル化することにより対応する５α
・１７α−ジアシル−誘導体■が得られる。

ついで化合物■は対応する△１°４°９（、ｌｔ）プレ
グナ） ＩＪエン、すなわち前記の主要中間体（ＩＩ）
に変換される。

この変換はジメチルホルムアミド中塩化リチウムおよび
ピリジンを用Ｌ・て１１０〜１２０°Ｃで処理すること
により行なうことができる。

あるいはまた、化合物■は図式Ａｌの反応順序■→■→
■→■にしたがって化合物のからも得ることができる。

メタンスルホニルクロライドとの反応により化合物のは
１１α−メシル−誘導体■に変換され、これはたとえば
酢酸エチルのような適当な溶媒中で過塩素酸の存在下に
おいて有機酸無水物でアシル化されて対応する６β−フ
ルオロ−３・５α・１７α−トリアジルオキシ−１１α
−メシルオキシ−２１−アセトキン−プレダン−２−二
ンー２０−オン■を与え、これはジオキサン中の臭素あ
るいはテトラヒドロフラン中のジブロモ−ジメチル−ヒ
ダントインとの反応により２−ブロモ誘導体に変換され
得る。

ついで主要中間体（ｎ）は既知の方法により、たとえば
Ｎ−プロモーアセトアミドあるいはＮ〜ブロモ−スクシ
ンイミドとの反応により対応する９α−フロモー１１β
−ヒドロキシ−化合物■に変換される。

化合物■から対応する９β・１１β−オキシド−１７α
・２１アシルエステル■ある（・は９β・１１β−オキ
シド−１７α・２１−ジオール［相］のいずれかが製造
され得る。

化合物■を一１５℃ないし一５℃の温度で７０％弗化水
素と反応させると対応する９α−フルオロ−１１β−ヒ
ドロキシ−１７α・２１−アシル−エステル（ＩＩＶ）
が得られる。

あるいはまた同じ条件下で化合物［相］は対応する９α
フルオロ−１１β・１７α・２１− トＩＪオール誘導
体（Ｖ）を与える。

化合物（Ｖ）は（ＩＶ）をメタノール中の水酸化カリウ
ムで窒素雰囲気中においてアルカリ加水分解することに
より得ることができる。

化合物（ＩＶ）は（Ｖ）の１７α・２１オルト−エステ
ルから該オルトーエステルヲ加水分解して１７α−アシ
ル−エステルにし続いてその２１−位置をアシル化する
ことにより製造できる。

酢酸中に溶解された化合物（ＩＩ）を塩化リチウムの存
在下においてＮ−クロロ−スクシンイミドと反応させる
ことにより対応する９α・１１βジクロロ−誘導体（Ｉ
ＩＩ）を得ることができる。

ジメチルホルムアミド中に溶解された化合物（■）（式
中Ｚは水素である）を酢酸カリウムと反応させることに
より対応する△１６−誘導体■を得ることができる。

アセトン水溶液中に溶解した後者の化合物を一１０℃に
おいてぎ酸の存在下過マンガン酸カリウムで処理すると
対応する１６α・１７α−ジヒドロキシ−誘導体０を生
成する。

酢酸中における後者の化合物を塩化リチウムの存在下に
おいてＮ−クロロスクシンイミドと反応させると対応す
る９α・１１β−ジクロロ−誘導体（ＶＩ）を生成する
。

ピリジン中（ＶＩ）を有機酸無水物でアシル化すること
により１６α−アシル−誘導体（■Ａ）が製造される。

（ＶＩ）をアセトンおよび過塩素酸で処理すると対応す
る１６α・１７α−アセトニド（ＶＩＢ）が得られる。

メタノール水溶液中における化合物（Ｖｌ）を窒素雰囲
気下において炭酸カリウムで加水分解すると対応する２
１−アルコール（■）を得ることができる。

化合物（■）を過塩素酸の存在下においてアセトンと反
応させると対応する１６α・１７α−アセトニドを得る
ことができる。

「１・４・９（１１）−トリエン」０は対応する９α−
ブロモ−１１β〜ヒドロキシ−誘導体。

に変換され、これからは９β・１１β−オキシド２１−
オール０あるいは９β・１１β−オキシド−２１−アセ
テート０が製造できる。

化合物０あるいは０を一１０’Ｃで７０％弗化水素水溶
液と反応させるとそれぞれ対応する化合物（■）または
化合物（ＩＸ）が製造され得る。

メタノール中における化合物（■）を窒素雰囲気下にお
いて水酸化カリウムで加水分解すると化合物（■）が得
られる。

化合物（■）あるいは化合物（ＩＸ）のいずれかを過塩
素酸の存在下においてアセトンと反応させると対応する
１６α・１７α〜アセトニド（■Ａ）および（ＩＸＢ）
がそれぞれ生成する。

ピリジン中における化合物（■）および化合物（■）を
それぞれ有機酸無水物でアシル化することによりそれぞ
れ対応する１６α−アシル−誘導体（■Ａ）および１６
α・２１−ジアシル−誘導体（■Ｂ）が製造され得る。

９β・１１β−オキシド−誘導体■、［相］、０および
０を０℃において濃塩酸（３６％）で処、埋すると対応
する９α−クロロ−１１β−ヒドロキシ誘導体が得られ
る。

９α−ハロー１１β−ヒドロキシ−ステロイド（化合物
（ＩＶ）、（ＩＸＡ）および（ＩＸＢ）参照）の対応す
るケト化合物への酸化は（所望の場合）通常の酸化方法
、たとえば酢酸中のＣｒＯ３により行なわれ得る。

次に本発明の実施を以下の実施例により説明するが、こ
れらの実施例は単に説明のために記載されるものであっ
て本発明を限定するものではない。

実施例 １ ２−ブロモ−６β−フルオロープレクナン５α・１１α
・１７α・２１−テトラオール３・２０−ジオン−２１
−アセテート（化合物■、Ｚ＝Ｈ） １５ｒｎｌのジオキサン中における１グの６β−フルオ
ロ−プレグナン−５α・１１α・１７α・２１−テトラ
オール−３・２０−ジオン−２１−アセテートおよび０
．５１の無水酢酸ナトリウムの懸濁液に２５〜２８℃に
おいて０．５１の臭素を攪拌しながら加える。

５分後反応混合物を１００ｍ１の冷蒸留水上に注ぐ。

沈殿をろ過し、乾燥させついでクロロホルム−メタノー
ルから再結晶させる。

収量 ０．８ｔｉＩの生成物（化合物■、Ｚ＝Ｈ）赤外
スペクトル（ヌジョール中） ３５２０．３４２０．
３２３０，１７６０，１７２０．１２２５（Ｘ’ 実施例 ２ ２−ブロモ−６β−フルオロ−プレグナン５α・１１α
・１７α・２１−テトラオール３・２０−ジオン−１１
α−メジラード−２１アセテート（化合物■、Ｚ＝Ｈ） １０℃に冷却された２５ｍ１のピリジン中における化合
物力（式中ＺはＨである）の５１の溶液に３ｒＩｌｌの
メタンスルホニルクロライドを攪拌しながら温州する。

３０分間攪拌を続け、ついで反応混合物を２５０１ｒＬ
ｌの冷水上に注ぐ。

得られる懸濁液のｐＨを１０％希硫酸水溶液で３．５に
調整する。

ついで懸濁液をろ過しそして粗化合物■（式中Ｚ−Ｈ）
を乾燥させる。

収率５．５グ実施例 ３ ２−フロモー６β−フルオロ−プレグナン１１α−メシ
ルオキシ−５α・１７α・２１トリアセチルオキシ−３
・２０−ジオン（化合物■、Ｚ＝Ｈ，Ｒ＝Ａｃ ） １１の化合物■（Ｚ＝Ｈ）を４４ｍ１の酢酸エチル、７
．５ ｍｌの酢酸無水物および０．０５ ｍｌの７０％
過塩素酸からなる混合物中に溶解する。

反応混合物を攪拌しながら３０分間室温に保ち、ついで
６０ｍ１の水中における１３ｙ′の炭酸水素ナトリウム
の冷溶液を含有する分液漏斗に注ぐ。

全混合物を充分に振盪しついで分離させる。

有機層を真空中で濃縮させて半固体残留物を得る。

ついでこれをエチルエーテルで磨砕し、固体をろ過しつ
いで同一溶媒で洗浄する。

収量１１Ｂｒ％：計算値％ １１．７％ 実測値 １２
．１％ｅＯＨ 紫外スペクトル λ ２８５７７１□ａｘ 実施例 ４ ６β−フルオロ−２−プレグネン−１１α−メシルオキ
シ−５α・１７α・２１−） ！Ｊアセチルオキシー２
０−オンー３−エノールアセテート（化合物■、Ｚ＝Ｈ
，Ｒ＝Ａｃ ） 化合物■から出発して実施例２に記載の方法と同様の方
法により化合物■（Ｚ＝Ｈ）が得られる。

化合物■（Ｚ＝Ｈ）は実施例３に記載の方法と同様にし
て化合物■から得られる。

実施例 ５ ２−ブロモ−６β−フルオロ−プレグナン１１α−メシ
ルオキシ−５α・１７α・２１トリアセチルオキシ−３
・２０−ジオン（化合物■から得られる化合物■、Ｚ＝
Ｈ，Ｒ−＝Ａｃ）１０ｍｌのテトラヒドロフラン中にお
ける１１の化合物■の溶液に０．１ｒｒＬｌの３５％過
塩素酸および０．５１のジブロモ−ジメチル−ヒダント
インを攪拌しながら加える。

１時間後室温で反応混合物を過剰の臭素除去のため亜硫
酸ナトリウムの着水溶液１００ｗ１ｌ中に徐々に注ぐ。

ついで懸濁液を濾過し、粗生成物を集めそして乾燥させ
る。

実施例３に記載のごとく化合物■から得られるものと同
じ特性を有する所望の生成物１．０５が得られる。

実施例 ６ ６β−フルオロ−１・４・９（１１）−プレグナトリエ
ン−１７α・２１−ジオール−３・２０−ジオン１７・
２１−ジアセテート（化合物■、Ｚ＝Ｈ，Ｒ＝Ａｃ ） ５０ＴＬｌのジメチルホルムアミド中における５ｉの２
−ブロモ−６β−フルオロ−プレグナン−１１α−メシ
ルオキシ−５α・１７α・２１−トリアセチルオキシ−
３・２０−ジオンの懸濁液に５１の塩化リチウムと０．
５ ｍｌのピリジンを攪拌しながら加える。

反応混合物中に窒素を泡だたせながら１１０〜１２０℃
まで加温しそして４０分間保つ。

２０℃に冷却して反応混合物を５００ｒｒｌｌの冷水中
に少しずつ注ぐ。

得られる懸濁液を１過し、粗生成物を集めついで乾燥さ
せる。

収量３．５Ｐ。粗生成物はメタノールから容易に晶出し
て以下の性質を有する２、５２の純粋生成物を与える。

ＭｅＯＨ 紫外スペクトル λ ２３９〜２４０ｍμａＸ Ｅ％１％３３８ １（ｍ 赤外スペクトル １７４０．１６７５．１６４０゜１２
３５ｃｒｆＬ−１ 分析値：Ｃ２５Ｈ２９ＦＯ６（分子量４４４．５）とし
て計算値 Ｃ６７，５％、Ｈ６，５５％ 実測値 ６６．８％、 ６．４２％ Ｎ、 Ｍ、Ｒ，分析により、６−位における弗素原子の
β−立体配置が確認される。

実施例 ７ ６β−フルオロ−９β・１１β−オキシド−１・４−プ
レグナジェン−１７α・２１−ジオール３・２０−ジオ
ン１７・２１−ジアセテート（化合物■、Ｚ＝Ｈ，Ｒ＝
Ａｃ ） 実施例６により得られた１Ｍ’の化合物（ＩＩＡ）（Ｚ
＝Ｈ，Ｒ＝Ａｃ ）を１００ｍ１のテトラヒドロフラン
中に懸濁させる。

＋１０℃に保たれた生成懸濁液に攪拌しながら５１ＯＮ
−プロモーアセトアミドおよび１０ｍ１の７％過塩素酸
水溶液を加え、混合物を１時間静かに攪拌しながら保持
する。

ついで過剰の臭素を亜硫酸ナトリウム水溶液の添加によ
り除去し、そして全体を攪拌しなから１１の冷水中に徐
々に注ぐ。

こうして生成される対応する９α−ブロモー１１β−ヒ
ドロキシ−誘導体、すなわち化合物■を濾過しそして粗
中間体を１５２の酢酸カリウムを含有する１５０Ｔｌｌ
のアセトン中に懸濁させそして１時間還流させる。

ついで反応混合物を冷水中に注ぐ。

１過、乾燥後４グの粗生成物（化合物■、Ｚ＝Ｈ，Ｒ＝
Ａｃ ）が得られる。

、 ＭｅＯＨ 紫外スペクトル、λ ２４８〜２４９ｍμａＸ Ｅ１％−３３０ ｃｆｒＬ 実施例 ８ ６β−フルオロ−９β・１１β−オキシド１６α−メチ
ル−１・４−プレグナジェン１７α・２１−ジオール−
３・２０−ジオン（化合物［相］、２−αＣＨ３） 実施例７と同じ方法にしたがってｌＯグの化合物（ＩＩ
Ｂ）（Ｚ＝αＣＨ３、Ｒ＝ Ａｃ ）から製造される６
β−フルオロ−９α−フロモー１６α−メチル−１・４
−プレグナジェン−１１β・１７α・２１−トリオ−ル
ー３・２０−ジオンを１００ｍ１のメタノールに溶かし
た溶液に５１の炭酸カリウム水性溶液を加える。

混合物を１時間攪拌しながら１５〜２０℃に保つ。

過剰の炭酸カリウムを酢酸で中和しそして反応混合物を
攪拌しなから１１の冷水中に徐々に注ぐ。

粗生成物を１過し、水洗しついで乾燥させる。

収量３．２１゜アセトンから晶出させることにより２８
グの純粋生成物が得られる。

赤外スペクトル（ヌジョール） ３４００゜１７１５
．１６６０．１６１５ｃｒｒＬ ’ において極太 実施例 ９ ６β・９α−ジフルオローグレドニンロン１７α・２１
−ジアセテート（化合物ＩＶＡ、 Ｚ−Ｈ，Ｒ＝Ａｃ
） １０℃に冷却された１０１ｒｌｌの７０％弗化水素水溶
液に実施例７にしたがって得られた２′？の６β−フル
オロ−９β・１１β−オキシトド４プレグナジェン−１
７α・２１−ジオール−３２０−ジオン１７・２１−ジ
アセテートを磁気攪拌機を備えたポリエチレン容器に徐
々に加える。

３０分後反応混合物を注意して冷アンモニア水溶液中に
注ぐ。

生成物を濾過し、水洗しついで乾燥させる。

２グの粗生成物が得られる。メタノールからの晶出によ
り１３グの所望の純粋生成物が得られる。

ｅＯＨ 紫外スペクトル λ ２３８ｍμ Ｅ１％ｍａＸ
ＩＣＩｒＬ １０ 赤外スペクトル λパン”′３４００．１７３０、ａＸ １６６５．１６３０，１２３５ＣｒｒＬ 〔α）Ｄ−−１４，２°（Ｃ＝ ０．５、ＣＨＣｌ３中
）Ｎ０Ｍ、Ｒ，スペクトルにより９一位における弗素原
子のβ−立体配置が確認される。

実施例 １０ ６β・９α−ジフルオロ−１６α−メチルーフレドニソ
ロン（化合物ＶＢ、Ｚ−αｃＨ３）実施例８によって製
造される９β・１１β−エポキシド−誘導体［相］から
出発し、実施例９にしたがって操作することにより６β
・９α−ジフルオロ−１６α−メチル−プレドニソロン
が得られる。

紫外スペクトル λＭｅＯＨ２３９ｍμ Ｅ１％ｍａＸ
ＩＣＴＬ９９ 〔α：ｌ］Ｄ−＋５．２°（ジオキサン）実施例 １１ ６β・９α−ジフルオロ−１６α−メチル−プレドニソ
ロン−２１−ピバレート（化合物■Ｂ１Ｚ−αＣＨ３、
Ｒ−−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３）１０ｍｌのピリジン中に
おける１グの６β・９αジフルオロ−１６α−メチル−
プレドニソロンの溶液に０．７ ｍｌのピバロイルクロ
ライドを加える。

反応混合物を２時間１０〜１５℃に保ち、ついでこれを
２．５ ｍｌの９６％硫酸を含有する１００ｍＡの冷水
中に注ぐ。

得られる懸濁液を濾過し、水洗しついで乾燥させる。

粗生成物は酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶させ
る。

０．６Ｓ’の６β・９α−ジフルオロ−１６α−メチル
−プレドニソロン−２１−ピバレートが得られる。

紫外スペクトル λＭ００Ｈ２３９ｍＡ Ｅ１％ｍａＸ
１ｃｒｆＬ １４ 赤外スペクトル λ７゛ジ”’３４６０．３３６０、ａ
Ｘ １７３５．１７１５．１６７０，１６３０Ｃ１ｒＬ ’
〔α）Ｄ−＋２３°（Ｃ−１、ジオキサン中）実施例
１２ ６β−フルオロ−１・４・９（１１）・１６プレグナテ
トラエンー２１−オール−３・２０ジオン−２１−アセ
テート（化合物■） ３００１１１１のジメチルホルムアミド中における２５
グの無水酢酸カリウムの懸濁液に５１の６βフルオロ−
１・４・９（１１）−プレグナトリエン−１７α・２１
−ジオール−３・２０−ジオン−７・２１−ジアセテー
ト（化合物■、Ｚ＝Ｈ１Ｒ−ＡＣ）を加える。

懸濁液を攪拌しながら窒素雰囲気下で１１０〜１２０℃
に加熱する。

反応混合物をこれらの条件下で４時間保ち、ついでこれ
を２０℃に冷却し、攪拌しなから３１の冷水中に少しず
つ注ぐ。

生成物を沢過し、水洗しついで乾燥させる。

３．５１の化合物■が得られる。紫外スペクトル λＭ
ｅＯＨ２４０ｍμ Ｅ１％ｍａｘ
１α４６ ヌジ”’１７４０．１６７５、 赤外スペクトル λｍａｘ １６３５．１５８５ １２３０．１２４０ＣｒｆＬ ’
実施例 １３ ６β−フルオロ−１・４・９（１１）−プレグナトリエ
ン−１６α・１７α・２１−トリオ−ルー３・２０−ジ
オン−２１−アセテート（化合物０） １０℃に冷却された２００ｍ１の純粋アセトンおよび１
２ｍ１の９９％ぎ酸中における、実施例１２にしたがっ
て製造された５１の化合物■の溶液に１００ｍ１の８０
％アセトン水溶液中における２、３１の過マンガン酸カ
リウムの溶液を攪拌しながら加える。

数分後過剰の過マンガン酸塩を除去するために１０％の
亜硫酸水素ナトリウム水溶液を温州する。

沈殿した塩を濾過し、ｐ液を真空中で濃縮して溶媒を除
去する。

得られる水性懸濁液を濾過する。

３．７１の所望の化合物０が得られる。ｅＯＨ 紫外スペクトル λ ２４０ｍμ Ｅ１％ｍａＸＩ
ＣｒｒＬ ９０ 赤外スペクトル λ７ジ”’３４５０．３３５０゜ｍａ
Ｘ １７５０．１７３０，１６６５．１６２５．１２３０Ｃ
ｒｎ ’ 実施例 １４ ６β−フルオロ−９β・１１β−オキシド−１・４−フ
レブナジエン−１６α・１７α・２１トリオ−ルー３・
２０−ジオン（化合物０）出発物質として化合物０（実
施例１３参照）を使用しそして実施例８に記載のように
操作することにより「ブロモヒドリン」＠を経て所望の
化合物０が得られる。

ｅＯＨ 紫外スペクトル λ ２４９ｍμ Ｅ１％ｍａＸ１
ｃｒＩＬ ９８ 赤外スペクトル λ′ジ’ ”３４４０．１７１５、
ｍａＸ １６７０．１６３５ＣｒｒＬ ’ 実施例 １５ ６β−フルオロ−９β・１１β−オキシトート４−プレ
グナジェン−１６α・１７α・２１トリオ−ルー３・２
０−ジオン−２１−アセテート（化合物０） 出発物質として化合物０を使用しそして実施例７に記載
のように操作することにより所望の化合物０が得られる
。

８ジ”’３３５０．１７２０、 赤外スペクトル λｍａｘ １６６５．１６２５．１２３５ｃＩｒＬ 実施例 １６ ６β・９α−ジフルオロ−１６α−ヒドロキシプレドニ
ソロン（化合物■） 出発物質として化合物０（実施例１４参照）を使用しそ
して実施例９に記載のように操作することにより所望の
化合物（■）が得られる。

紫外スペクトル λ ２３８ Ｅ’％３６６ｅＯ
Ｈ ｍａＸ １ｃｒｎ 赤外スペクトル λ７ジ３−″３４ｏＯ１３３００、ｍ
ａＸ １７１０．１６６８．１６３０ｃｍ 実施例 １７ ６β・９α−ジフルオロ−１６α−ヒドロキシプレドニ
ソロン−１６α・１７α−アセトニド−２１−アセテー
ト（化合物ＩＸＢ） ７５ＴＬｌのアセトン中における５００■の化合物■の
懸濁液に０．０５ｍ１の７２％過塩素酸を加え、混合物
を室温で３時間攪拌する。

この間に結晶が徐々に溶解する。

澄明になった溶液を冷戻酸水素ナトリウム溶液で中和し
ついでアセトンを真空中で除去する。

得られた結晶性懸濁液を濾過し、ついで結晶を水洗する
。

乾燥された粗製物質をピリジン中の無水酢酸でアセチル
化する。

こうして得られた２１−アセテートは以下の特性を有す
る。

ｅＯＨ 紫外スペクトル λ ２３９ ｍ Ｉｔ Ｅ ’
％ｍａＸ１ｃｒｒＬ ０９ 〔α〕Ｄ−千３８．３（ｃ−１、ジオキサン中）実施例
１８ ６β−フルオロ−９α・１１β−シクロロート４−プレ
グナジェン−１７α・２１−ジオール３・２０−ジオン
１７・２１−ジアセテート（化合物ＩＩＩＡ） ２００ｍｌの氷酢酸中における５グの化合物ＩＴＡ（Ｒ
−アセチル）と２０Ｐの塩化リチウムとの溶液に２．５
１のＮ−クロロスクシンイミドを攪拌しながら加える。

反応混合物をさらに３時間攪拌しながら１５〜２０℃に
保ち、ついでこれを冷水中に注ぐ。

沈殿を濾過し、水洗しそして乾燥させる。粗生成物をア
セトン水溶液から晶出させて以下の特性を有する２、５
２の化合物ＩＩＩＡ（Ｒ−アセチル）が得られる。

紫外スペクトル λＭｅＯＨ２３７〜２３８ｍ、１１ａ
Ｘ Ｅ１％３０４ ＣＩｒＬ 〔α〕ｐ−＋３０．９ （ｃ ＝ １、ジオキサン中）
実施例 １９ ６β−フルオｏ−９α・１１β−ジクロロ１６α−メチ
ル−１・４−プレグナジェン１７α・２１−ジオール−
３・２０−ジオン１７・２１−ジアセテ−１・（化合物
ＩＩＩＢ）化合物ｎＢ（Ｒ＝ニアセチルから出発しそし
て実施例１８に示されるように操作することにより化合
物ｍＢ（Ｒ−アセチル）が得られ、これは以下の特性を
有する。

紫外スペクトル ２３７〜２３８ＴｒＬｕ Ｅ１％ｃｒ
ｎ ８４ 〔α）、Ｄ−＋２７°（ｃ＝１、ジオキサン中）以下に
本発明により開示された新規な技術的事項を要約して示
す。

１、 ジメチルホルムアミド中に溶解された式（式中、
Ａｃはアセチル基であり、Ｒは２〜８個の炭素原子を有
するアシル基であり、Ｚは水素あるいはα−またはβ−
メチル基であり、そしてＭｓはメシル基である）で表わ
される化合物を窒素雰囲気下塩化リチウムおよびピリジ
ンの存在下で加熱することからなる式（ＩＩ）（式中Ａ
ｃ、Ｒおよび２は前述の定義を有する）で表わされる化
合物を製造することからなる、６β−フルオロ−プレグ
ナン誘導体中に３個の二重結合を同時に導入する方法。

２、式 （式中、Ａｃはアセチル基であり、Ｒは２〜８個の炭素
原子を有するアシル基であり、Ｚは水素、α−メチル基
あるいはβ−メチル基であり、そしてＭｓはメシル基で
ある）で表わされる３ケト−６β−フルオロ−プレグナ
ンを加熱して式（ＩＩ） （式中Ａｃ、ＲおよびＺは前述の定義を有する）で表わ
される化合物を製造することからなる、前記３−ケト−
６β−フルオロ−プレグナンを６β−エピマーの形態に
おいて安定化する方法。

３、（Ａ）６β−フルオロ−プレグナン−５α・１１α
・１７α・２１−テトラオール−３・２０−ジオン−２
１−アセテートを無水ピリジンの存在下でメタンスルホ
ニルクロライドとの反応に付し、（Ｂ）こうして得られ
た６β−フルオロ−プレグナン−５α・１１α・１７α
・２１テトラオール−３・２０−ジオン−１１−メシレ
ート−２１−アセテートを酢酸エチル中室温で７０％過
塩素酸の存在下無水酢酸と反応させて６β−フルオロ−
２−プレグネン−１１αメシルオキシ−３・５α・１７
α・２１−テトラアセチルオキシ−２０−オンを生成さ
せ、（ｑテトラヒドロフラン中後者の中間体を室温で過
塩素酸の存在下においてジブロモ−ジメチルヒダントイ
ンと反応させて２−ブロモ−６βフルオロ−プレグナン
−１１α−メシルオキシ−５α・１７α・２１−トリア
セチルオキシ３・２０−ジオンを生成させ、（Ｄ後者の
中間体を窒素雰囲気下無水塩化リチウムおよびピリジン
の存在下においてジメチルホルムアミド中で１００〜１
２０℃に加熱して最終的に所望の化合物を生成させる工
望からなる６β−フルオロート４・９（１１）−プレグ
ナトリエン１７α・２１−ジオール−３・２０−ジオン
１７・２■−ジアセテートを製造するための上記１およ
び２による方法。

４１Ａ）６β−フルオロ−プレグナン−５α・１１α・
１７α・２１−テトラオール−３・２０−ジオン−２１
−アセテートを室温で無水酢酸す） ＩＪウムの存在下
ジオキサン中において臭素と反応させて２−ブロモ−６
β−フルオロプレクナン−５α・１１α・１７α・２１
テトラオール−３・２０−ジオン−２１−アセテートを
生成させ、（Ｂ）後者の中間体を無水ピリジンノ存在下
でメタンスルホニルクロライドとの反応に付し、（Ｃ）
こうして得られた２−ブロモ６β−フルオロ−プレグナ
ン−５α・１１α・１７α・２１−テトラオール−３・
２０−ジオン−１１α−メシレート−２１−アセテート
を酢酸エチル中で室温において７０％過塩素酸ノ存在下
無水酢酸と反応させて２−ブロモー６β−フルオロ−プ
レグナン−１１α−メシルオキシ−５α・１７α・２ｌ
−４１Ｊアセチルオキシ３・２０−ジオンな生成させ、
ｐ）後者の中間体を窒素雰囲気下無水塩化リチウムおよ
びピリジンの存在下においてジメチルホルムアミド中で
１００〜１２０’Ｃに加熱して最終的に所望の生成物を
生成させる工程からなる６β−フルオロ−１・４・９（
１１）−７”レグナトリエン１７α・２１−ジオール−
３・２０−ジオン１７・２１−ジアセテートを製造する
前記第１項および第２項による方法。

５、氷酢酸中における６β−フルオロ−１・４・９（１
１）−プレグナトリエン−１７α・２１ジオール−３・
２０−ジオン−１７・２１ジアセテートを塩化リチウム
およびＮ−クロロスクシンイミドと反応させることから
なる、前記第３項または第４項による６β−フルオロ−
９α・１１β−シクロロート４−プレグナジェン−１７
α・２１−ジオール−３・２０−ジオン−１７・２１−
ジアセテートの製法。

６、（Ａ）６β−フルオロ−１・４・９（１１）−７レ
グナトリエンー１７α・２１−ジオール−３・２０−ジ
オン−１７・２１−ジアセテートをＮブロモアセトアミ
ドおよび過塩素酸と反応させ、（Ｂ）対応するブロモヒ
ドリンを酢酸カリラムノ存在下アセトン中で還流し、（
Ｃ）６β〜フルオロ−９β・１１β−オキシド−１・４
−プレグナジェン−１７α・２１−ジオール−３・２０
ジオン−１７・２１−ジアセテートを７０％弗化水素と
反応させて所望の化合物を生成させる工程からなる、前
記第３項または第４項による６β・９α−ジフルオロ−
プレドニソロン１７α・２１−ジアセテ−１・の製造法
。

７．６β−フルオロ−１・４・９（１１）−プレグナト
リエン−１７α・２１−ジオール−３・２０−ジオン−
１７・２１−ジアセテートを無水酢酸カリウムの存在下
ジメチルホルムアミド中で１００〜１２０℃に加熱する
ことからなる、前記第３項または第４項による６β−フ
ルオロト４・９（１１）・１６−ブレグナテトラエンー
２１−オール−３・２０−ジオン−２１アセテートの製
法。

８１Ａ）６β−フルオロ−１・４・９（１１）−７レグ
ナトリエンー１７α・２１−ジオール−３・２０〜ジオ
ン−１７・２１−ジアセテートを無水酢酸カリウムの存
在下ジメチルホルムアミド中で１００〜１２０℃に加熱
し、（Ｂ）得られた６β−フルオロ−１・４・９（１１
）・１６フレグナテトラエンー２１−オール−３・２０
ジオン−２１−アセテートをアセトン中ぎ酸の存在下に
おいて冷過マンガン酸カリウムと反応させて所望の化合
物を生成させる工程からなる、前記第３項または第４項
による６β−フルオロ−１・４・９（１１）−プレグナ
トリエン１６α・１７α・２１−トリオ−ルー３・２０
−ジオン−２１−アセテートの製法。

９、酢酸中における６β−フルオロ−１°４゜９（１１
）−プレグナトリエン−１６α・１７α・２１−トリオ
−ルー３・２０−ジオン２１−アセテートを塩化リチウ
ムの存在下においてＮ−クロロスクシンイミドと反応さ
せることからなる、前記第８項による６β−フルオロ−
９α・１１β−シクロロート４−７”レグナシエン−１
６α・１７α・２ｌ−）ＩＪオール３・２０−ジオン−
２１−アセテートの製法。

１０１Ａ）６β−フルオロ−１・４・９（１１）−プレ
グナトリエン−１６α・１７α・２１−トリオ−ルー３
・２０−ジオン−２１−アセテートをＮ−ブロモアセト
アミドおよび過塩素酸と反応させ、（Ｂ）対応するブロ
モヒドリンを酢酸カリウムの存在下アセトン中で還流し
、（Ｃ）６βフルオロ−９β・１１β−オキシド−１・
４フレグナジエン−１６α・１７α・２１−トリオ−ル
ー３・２０−ジオン−２１−アセテートを７０％弗化水
素と反応させ、（Ｄこうして得られた６β・９α−ジフ
ルオロ−１６α−ヒドロキシ−プレドニソロン−２１−
アセテートを過塩素酸の存在下においてアセト／と反応
させて所望の化合物を生成させる工程からなる、前記第
８項による６β・９α−ジフルオロ １６α−ヒドロキシ−プレドニソロン−１６α・１７α
−アセトニド−２１−アセテートの製法。

１１、式 （式中、Ｘはケト基あるいはβ−水酸基あるいは塩素原
子であることができ、Ｙは弗素原子あるいは塩素原子で
あり、Ｚは水素、α−水酸基、α−メチル基あるいはβ
−メチル基であることができ、ＲおよびＲ′は水素であ
るかあるいは２〜８個の炭素原子を有するアシル基であ
ることができる）で表わされる６β−フルオロート４−
プレクナジエン−１７α・２１−ジオール３・２０−ジ
オン誘導体ならびにＺがα−水酸基であり、Ｒ′が水素
である場合における対応する１６α・１７α−アセトニ
ドおよび２〜８個の炭素原子を有する有機カルボン酸と
の対応する１６α−アシル−誘導体。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （式中、 Ａｃはアセチル基であり、 そしてＭｓ は メシル基である）の化合物を有機溶媒中で塩基の存在下
   に加熱することからなる、式 （式中Ａｃは前述の意味をあられす） 合物の製法。 ２式 を有する化 （式中、ＡＣはアセチル基でありそしてＭｓはメシル基
   である）の化合物を有機溶媒中で塩基の存在下に加熱し
   て６β−フルオロ〜ｌ・４・９（１１）プレグナトリエ
   ン−１７α・２１−ジオール３・２０−ジオン−１７・
   ２１−ジアセテートを得、次にこれを過塩素酸の存在下
   にＮ−ブロモアセトアミドと反応させ、次に得られたブ
   ロムヒドリンを酢酸カリウムで処理して対応する９β・
   １１β−エポキシ誘導体としそしてこれを弗化水素と反
   応させることからなる、式 （式中Ａｃは前述の意味をあられす）を有する化合物の
   製法。