JPH11510382A - トランスケトラーゼ関連蛋白質 - Google Patents

トランスケトラーゼ関連蛋白質

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JPH11510382A
JPH11510382A JP9507101A JP50710197A JPH11510382A JP H11510382 A JPH11510382 A JP H11510382A JP 9507101 A JP9507101 A JP 9507101A JP 50710197 A JP50710197 A JP 50710197A JP H11510382 A JPH11510382 A JP H11510382A
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    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、トランスケトラーゼ関連蛋白質、かかる蛋白質をコードするDNAおよびかかる蛋白質の製造方法に関する。また、本発明は、DNAおよび蛋白質および該蛋白質に対する抗体の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 トランスケトラーゼ関連蛋白質 本発明は、トランスケトラーゼ関連蛋白質、該蛋白質をコードするDNAおよ びその調製方法に関する。また、本発明は、該DNAおよび蛋白質の使用ならび に該蛋白質に対する抗体に関する。 トランスケトラーゼは、解糖を伴うペントースリン酸経路に共役したチアミン 依存性酵素である。ペントースリン酸経路は、糖リン酸およびNADPHを提供 する。トランスケトラーゼは、種々の代謝条件下でのNADPHの提供を保証す るために過剰の糖リン酸を解糖に導く。NADPHは、脳におけるグルタチオン の維持に必須である。 チアミン欠乏症は、脚気およびヴェルニッケ−コルサコフ症候群等の神経学的 疾患を伴う。脚気は、急性心不全に現れるが、ヴェルニッケ−コルサコフ症候群 は、急性脳症その後の短期間の記憶の慢性損傷として現れる。 研究は、チアミン欠乏症が前記疾患の原因でないという事実に言及している。 また、変異したトランスケトラーゼは、例えば、ヴェルニッケ−コルサコフ症候 群に罹った患者等のこれらの疾患に罹った患者に存在していない。従って、前記 疾患の原因は、現在まで知られていない。 従って、本発明の目的は、チアミン欠乏症を伴う神経学的疾患、具体的には脚 気およびヴェルニッケ−コルサコフ症候群を、その原因に関して研究することが 可能なおよび任意に治療が可能な製品を提供することにある。 本発明によれば、このことは、請求の範囲に定義された主題により達成される 。 従って、本発明の主題は、トランスケトラーゼ関連蛋白質、少なくとも図1の アミノ酸配列または1個以上のアミノ酸がそれとは異なるアミノ酸配列を含む蛋 白質に関する。 本発明は、動物、具体的には哺乳類、より具体的にはヒトにおいて、トランス ケトラーゼ、任意にトランスケトラーゼ活性に関してホモロジーを有する蛋白質 が存在するが、通常の条件下でのハイブリダイゼーションによりDNAレベルで トランスケトラーゼとは異なるという出願人の発見に基づく。かかる蛋白質は、 少なくとも図1のアミノ酸配列または1個以上のアミノ酸がそれとは異なるアミ ノ酸配列を含む。また、該蛋白質は、例えば、脳および心臓等の種々の組織で異 なる型で存在している。 前記蛋白質は、本発明において「トランスケトラーゼ関連蛋白質」(TVP) と称する。 好ましい態様において、(TVP)は、図2のアミノ酸配列を含む。かかる( TVP)は、動物、具体的には哺乳類、より具体的にはヒトの脳に特に見出され る。 さらに好ましい態様において、(TVP)は、図3のアミノ酸配列を含む。か かる(TVP)は、動物、具体的には哺乳類、より具体的にはヒトの心臓に特に 見出される。 本発明のさらなる主題は、(TVP)をコードする核酸に関する。それは、R NAまたはDNAであってもよい。後者は、例えば、ゲノムDNAまたはcDN Aであってもよい。下記: (a)図1のDNAまたは1個以上の塩基対がそれとは異なるDNA、 (b)(a)のDNAとハイブリダイズするDNA、または (c)縮重した遺伝コードを介して(a)または(b)のDNAと関連するDN A を含むDNAが好ましい。 「ハイブリダイズするDNA」という用語は、通常の条件下、具体的にはDN Aの融点の20℃以下で(a)のDNAとハイブリダイズするDNAをいう。 図2および図3のDNAが特に好ましい。図2のDNAは、動物、具体的には 哺乳類、より具体的にはヒトの脳に特に存在する(TVP)をコードする。図3 のDNAは、動物、具体的には哺乳類、より具体的にはヒトの心臓に特に存在す る(TVP)をコードする。図2のDNAは、1995年5月23日に、JFC 317としてDSM9994のもとにDSM(Deutsche Sammlung von Mikroorga nismen und Zellkulturen)に寄託された。 本発明のDNAは、以下cDNAの型で記載する。それは、本発明に該当する すべてのDNAの見本である。 本発明のcDNAの調製のためには、クローンがヒトゲノムのXq28領域を 含むq1Z(Dietrich,A.ら、Nucleic Acids Res.19,(1991)2567-2572 を参 照)等のコスミドライブラリーを基礎として使用することが好ましい。かかるク ローンをフィルター膜に固定し、脳、筋肉、肝臓、心臓等のブタ組織のmRNA から逆転写により得られた標識cDNAプールとハイブリダイズさせる(Coy,J .F.ら、Mammalian Genome 5,(1994),131-137 を参照)。cDNAプールとの ハイブリダイゼーションシグナルを有するこれらのクローンを、胎児脳組織およ び/または心臓組織等のヒトcDNAライブラリーのスクリーニングに使用する 。この目的のためには、cDNAライブラリーλ−Zap、ストラタジーン社、 カタログ番号936206が特に好ましい。本発明のcDNAが得られる。 本発明のcDNAは、ベクターおよび発現ベクターそれぞれに存在してもよい 。当業者であれは、それらの例に精通している。大腸菌の発現ベクターの場合、 例えば、pGEMEX、pUC誘導体、pGEX−2T、pET3bおよびpQ E−8であり、後者が好ましい。酵母における発現に対しては、例えば、pY1 00およびYcpad1が挙げられ、動物細胞における発現に対しては、例えば 、pKCR、pEFBOS、cDM8およびpCEV4が挙げられる。昆虫細胞 における発現に対しては、バキュロウイルス発現ベクターpAcSGHisNT −Aが特に好ましい。 当業者は、発現ベクターに存在する本発明のcDNAを発現させるために好適 な細胞を公知である。かかる細胞の例としては、大腸菌株HB101、DH1、 χ1776、JM101、JM109、BL21およびSG13009が挙げら れ、後者が好ましく、酵母株サッカロミセス セレビシエ、動物細胞L、3T3 、FM3A、CHO、COS、VeroおよびHeLaならびに昆虫細胞sf9 が挙げられる。 当業者は、本発明のcDNAを発現ベクターに挿入するべき方法を知っている 。また、当業者であれば、本発明のcDNAが融合蛋白質の型で発現できるよう に、他の蛋白質およびペプチドそれぞれをコードするDNAと組み合わせてこの DNAを挿入できるという事実にも精通している。 さらに、当業者であれば、形質転換細胞およびトランスフェクトした細胞の培 養条件それぞれを知っている。また、当業者であれば、本発明のcDNAにより 発現した蛋白質の単離方法と精製方法にも精通している。従って、融合蛋白質で あってもよいかかる蛋白質も、本発明の主題を表す。 本発明の別の主題は、前記蛋白質および融合蛋白質それぞれに対する抗体に関 する。かかる抗体は、常法により調製することができる。それは、ポリクローナ ルまたはモノクローナルそれぞれであってもよい。その調製のために、前記(融 合)蛋白質またはその断片で、動物、ポリクローナル抗体に対しては具体的には ウサギまたはニワトリおよびモノクローナル抗体に対してはマウスを免疫するこ とが好ましい。動物のさらなる「ブースター」は、同じ(融合)蛋白質またはそ の断片で行なってもよい。次いで、動物血清および卵黄それぞれからポリクロー ナル抗体が得られる。モノクローナル抗体に関しては、動物の脾臓細胞をミエロ ーマ細胞と融合させる。 本発明は、脚気およびヴェルニッケ−コルサコフ症候群等のチアミン欠乏症を 伴う神経学的疾患の原因を研究することを可能にする。(TVP)は、本発明の 抗体によりヒトの体液中で検出可能である。(TVP)と前記疾患の発生および 形成との関連性が確立され得る。また、この蛋白質に対する自己抗体は、本発明 の(TVP)により検出可能である。両検出は、常法、具体的にはウエスタンブ ロット、ELISA、免疫沈降法または免疫蛍光法により行なうことが可能であ る。さらに、(TVP)をコードする遺伝子の発現は、本発明の核酸、具体的に はDNAおよびそれから派生するプライマーにより検出可能である。この検出は 、常法、具体的にはサザンブロットで行なうことができる。 なお、本発明は、ヒトにおける(TVP)の存在のためのおよび存在に対する 対策をとるために適する。本発明の抗体により、ヒトにおいて(TVP)を抑制 することができる。他方、ヒトにおける(TVP)の量は、本発明の(TVP) により、具体的には、トランスフェリンまたはBSA等の身体により外来性とは みなされない蛋白質への連結後増加させることができる。同様のことが、本発明 の核酸により、具体的には、脳、心臓等のある種の組織で誘導可能なプロモータ ーにより制御可能で、発現後にこれらの組織で(TVP)の提供を生ずるDNA により同様に達成することも可能である。また、本発明の核酸、具体的にはDN Aは、(TVP)を抑制するためにも使用することができる。この目的のために 、例えば、(TVP)をコードする遺伝子の発現抑制のためのアンチセンスオリ ゴヌクレオチドを調製する基礎として、核酸を使用する。 従って、本発明は、チアミン欠乏症、具体的には脚気およびヴェルニッケ−コ ルサコフ症候群を伴う神経学的疾患の診断上の検出および治療上の検出に多大に 寄与する。図面の簡単な説明 : 図1は、本発明の(TVP)の塩基配列およびそれから派生するアミノ酸配列 を示し、 図2は、本発明の脳特異的(TVP)の塩基配列およびそれから派生するアミ ノ酸配列(矢印は図1の(TVP)の位置を示す)を示し、ならびに 図3は、本発明の心臓特異的(TVP)の塩基配列およびそれから派生するア ミノ酸配列(矢印は図1の(TVP)の位置を示す)を示す。 本発明を以下の実施例により説明する。実施例1:本発明の(TVP)の調製および精製 本発明の(TVP)の調製のために、図2および図3のDNAそれぞれを鋳型 として使用した。PCR法を行なった。図2のDNAに関する限り、以下のプラ イマー対を使用した: 5’−CAGAGATCTATGAGGTACAAGCAGTCAG−3’およ び 5’−GGGAAGCTTTTAGTTCAGCAACATGC−3’。 図3のDNAに関する限り、以下のプライマー対を使用した: 5’−CAGAGATCTATGTGGCGTATCCATGC−3’および 5’−GGGAAGCTTTTAGTTCAGCAACATGC−3’。 PCRバッチとPCR条件は、それぞれ以下のとおりであった:PCRバッチ 鋳型DNA(図1) :1μl=1ng Pfuポリメラーゼ 10x緩衝液 :10μl=1x DMSO :10μl=10% dNTPs :1μl=各200μM オリゴヌクレオチド、各1.5μl :3μl=各150ng H2O再蒸留したもの :合計99μlPCR条件 − 92℃、5分 − 1μlのPfuポリメラーゼ(ストラタジーン社)の添加=2.5ユニット − パラフィンの添加PCR 92℃ 1分 58℃ 1分 1サイクル 72℃ 10分 92℃ 1分 58℃ 1分 39サイクル 72℃ 2分 72℃ 10分 1サイクル 増幅したDNAは、Bg1IIとHindIII それぞれで切断し、Bg1IIとH indIII で切断した発現ベクターpQE−8(Diagen社)に挿入した。発現プ ラスミドpQ/TVP−G(pQ/TVP−H)が得られた。かかるプラスミド は、6個のヒスチジン残基(N末端パートナー)および本発明の図2(図3)の (TVP)(C末端パートナー)を含む融合蛋白質をコードする。pQ/TVP −G(pQ/TVP−H)を用いて、大腸菌SG13009(Gottesman,S.ら 、J.Bacteriol.148,(1981),265-273を参照)を形質転換した。該細菌を、1 00μg/mlのアンピシリンと25μg/mlのカナマイシンを含むLBブロ ス中で培養し、60μMのイソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(I PTG)で4時間誘導した。細菌の溶菌は、6Mの塩酸グアニジンの添加により 達成された。その後、クロマトグラフィー材料の製造業者(Diagen社)の指示に より8Mの尿素存在下で、溶菌液を用いてクロマトグラフィー(Ni−NTA樹 脂)を行なった。結合した融合蛋白質を、pH3.5を有する緩衝液で溶出した 。中和後、融合蛋白質を18%SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動に供し、 クーマシーブルーで染色した(Thomas,J.O.とKornberg,R.D.,J.Mol.Bio l.149(1975),709-733を参照)。 本発明の(融合)蛋白質が高度に精製された型で調製できることが示された。実施例2:本発明の抗体の調製と検出 本発明の実施例1の融合蛋白質を、18%SDSポリアクリルアミドゲル電気 泳動に供した。4Mの酢酸ナトリウムでゲルを染色後、約59(16.5)kD のバンドをゲルから切り出し、リン酸緩衝塩溶液中でインキュベートした。ゲル 片を沈澱させた後、上清の蛋白質濃度を、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳 動その後のクーマシーブルー染色により測定した。以下のように、ゲルで精製し た融合蛋白質で動物を免疫した。ウサギにおけるポリクローナル抗体のための免疫プロトコール 0.7mlのPBSならびにそれぞれ0.7mlのフロイントの完全アジュバ ントおよびフロイントの不完全アジュバント中の35μgのゲルで精製した融合 蛋白質を、1回の免疫に使用した。 0日目 :1回目の免疫(フロイントの完全アジュバント) 14日目:2回目の免疫(フロイントの不完全アジュバント;icFA) 28日目:3回目の免疫(icFA) 56日目:4回目の免疫(icFA) 80日目:死亡するまで出血。 イムノブロットでウサギ血清を試験した。この目的のために、本発明の実施例 1の融合蛋白質をSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動に供し、ニトロセルロ ースフィルターに転写した(Khyse-Andersen,J.,J.Biochem.Biophys.Meth. 10,(1984),203-209を参照)。ボック(Bock,C.-T.)ら、Virus Genes 8,(199 4),215-229に記載のように、ウエスタンブロット分析を行なった。この目的の ために、ニトロセルロースフィルターを、一次抗体と37℃で1時間インキュベ ートした。この抗体は、ウサギ血清(PBS中1:10000)であった。PB Sを用いる数回の洗浄工程の後、該ニトロセルロースフィルターを二次抗体とイ ンキュベートした。この抗体は、PBS中、アルカリホスファターゼ結合モノク ローナルヤギ抗ウサギIgG抗体(Dianova社)(1:5000)であった。37℃ で30分のインキュベーションを行なった後、PBSを用いる数回の洗浄工程、 次いで、発色溶液(36μM 5’−ブロモ−4−クロロ−3−インドリルホス フェート、400μMニトロブルーテトラゾリウム、100mM tris−H Cl、pH9.5、100mM NaCl、5mM MgCl2)を用いて、室 温でバンドが見えるまでアルカリホスファターゼ検出反応を行なった。 本発明のポリクローナル抗体を調製できることが示された。ニワトリにおけるポリクローナル抗体のための免疫プロトコール 0.8mlのPBSならびにそれぞれ0.8mlのフロイントの完全アジュバ ントおよびフロイントの不完全アジュバント中の40μgのゲルで精製した融合 蛋白質を、1回の免疫に使用した。 0日目 :1回目の免疫(フロイントの完全アジュバント) 28日目:2回目の免疫(フロイントの不完全アジュバント;icFA) 50日目:3回目の免疫(icFA)。 卵黄から抗体を抽出し、ウエスタンブロットで試験した。本発明のポリクロー ナル抗体が検出された。マウスにおけるモノクローナル抗体のための免疫プロトコール 0.25mlのPBSならびにそれぞれ0.25mlのフロイントの完全アジ ュバントおよびフロイントの不完全アジュバント中の12μgのゲルで精製した 融合蛋白質を、1回の免疫に使用した。4回目の免疫では、融合蛋白質を0.5 ml(アジュバントなし)に溶解した。 0日目 :1回目の免疫(フロイントの完全アジュバント) 28日目:2回目の免疫(フロイントの不完全アジュバント;icFA) 56日目:3回目の免疫(icFA) 84日目:4回目の免疫(PBS) 87日目:融合。 ハイブリドーマの上清を、ウエスタンブロットで試験した。本発明のモノクロ ーナル抗体が検出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C12N 1/21 C12N 9/10 9/10 C12P 21/08 C12P 21/08 C12Q 1/68 Z C12Q 1/68 G01N 33/53 D G01N 33/53 A61K 37/02

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.蛋白質が、少なくとも図1のアミノ酸配列または1個以上のアミノ酸がそれ とは異なるアミノ酸配列を含有してなるトランスケトラーゼ関連蛋白質。 2.図2のアミノ酸配列を含有してなることを特徴とする請求項1記載の蛋白質 。 3.図3のアミノ酸配列を含有してなることを特徴とする請求項1記載の蛋白質 。 4.請求項1記載の蛋白質をコードするDNA。 5.DNAが、 (a)図1のDNAまたは1個以上の塩基対がそれとは異なるDNA、 (b)(a)のDNAとハイブリダイズするDNA、または (c)縮重した遺伝コードを介して(a)または(b)のDNAと関連するDN A を含有してなる請求項4記載のDNA。 6.図2のDNAである請求項4または5記載のDNA。 7.図3のDNAである請求項4または5記載のDNA。 8.請求項4〜7いずれか記載のDNAを含有してなる発現プラスミド。 9.請求項8記載の発現プラスミドを含む形質転換体。 10.好適な条件下での請求項9記載の形質転換体の培養工程を含む、請求項1 〜3いずれか記載の蛋白質の調製方法。 11.請求項1〜3いずれか記載の蛋白質に対する抗体。 12.診断および/または治療のための試薬としての請求項1〜3いずれか記載 の蛋白質の使用。 13.診断および/または治療のための試薬としての請求項4〜7いずれか記載 のDNAの使用。 14.診断および/または治療のための試薬としての請求項11記載の抗体の使 用。
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