JPH11222471A - β−ヒドロキシアスパラギン酸の製造法及び精製法 - Google Patents
β−ヒドロキシアスパラギン酸の製造法及び精製法Info
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- JPH11222471A JPH11222471A JP10248919A JP24891998A JPH11222471A JP H11222471 A JPH11222471 A JP H11222471A JP 10248919 A JP10248919 A JP 10248919A JP 24891998 A JP24891998 A JP 24891998A JP H11222471 A JPH11222471 A JP H11222471A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】中間体を単離することなく一浴法で収率よく、
高純度のβ−ヒドロキシアスパラギン酸を得る。 【解決手段】マレイン酸又はフマール酸又はその塩と次
亜ハロゲン酸塩引き続きアルカリ、又は過酸化水素を反
応させ、次いで中間体を単離することなくそのままアン
モニアを作用させることを特徴とするβ−ヒドロキシア
スパラギン酸の製造法及び精製法を提供する。
高純度のβ−ヒドロキシアスパラギン酸を得る。 【解決手段】マレイン酸又はフマール酸又はその塩と次
亜ハロゲン酸塩引き続きアルカリ、又は過酸化水素を反
応させ、次いで中間体を単離することなくそのままアン
モニアを作用させることを特徴とするβ−ヒドロキシア
スパラギン酸の製造法及び精製法を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬品原料及びポリ
マー原料としての用途を有するβ−ヒドロキシアスパラ
ギン酸の製造法及び精製法に関するものである。
マー原料としての用途を有するβ−ヒドロキシアスパラ
ギン酸の製造法及び精製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】β−ヒドロキシアスパラギン酸の製造方
法としてはエポキシコハク酸又はその塩とアンモニア水
とを反応させる方法が公知である。（Ｔ．Ｋａｎｅｋｏ
ａｎｄ Ｈ．Ｋａｔｓｕｒａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，３６，８９９（１９６３）；Ｈ．
Ｏｋａｉ，Ｎ．Ｉｍａｍｕｒａ ａｎｄ Ｎ．Ｉｚｕｍ
ｉｙａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，４
０，２１５４（１９６７）；特開昭６０−７５４５
２）。またエポキシコハク酸およびその塩はマレイン酸
又はフマール酸のエポキシ化により得られることが知ら
れている（Ｇ．Ｂ．Ｐａｙｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４，５４
（１９５９）；Ｈ．Ｏｋａｉ，Ｎ．Ｉｍａｍｕｒａ ａ
ｎｄ Ｎ．Ｉｚｕｍｉｙａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊａｐａｎ，４０，２１５４（１９６７）；特公昭
５１−２０４９０；特公昭５４−３２７６５）。反応液
よりβ−ヒドロキシアスパラギン酸を単離するには水に
不溶性の塩として単離する方法あるいは強塩基性陰イオ
ン交換樹脂を利用する方法が知られている（特開昭６０
−７５４５２；Ｈ．Ｏｋａｉ，Ｎ．Ｉｍａｍｕｒａ ａ
ｎｄＮ．Ｉｚｕｍｉｙａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊａｐａｎ，４０，２１５４（１９６７）。
法としてはエポキシコハク酸又はその塩とアンモニア水
とを反応させる方法が公知である。（Ｔ．Ｋａｎｅｋｏ
ａｎｄ Ｈ．Ｋａｔｓｕｒａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，３６，８９９（１９６３）；Ｈ．
Ｏｋａｉ，Ｎ．Ｉｍａｍｕｒａ ａｎｄ Ｎ．Ｉｚｕｍ
ｉｙａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，４
０，２１５４（１９６７）；特開昭６０−７５４５
２）。またエポキシコハク酸およびその塩はマレイン酸
又はフマール酸のエポキシ化により得られることが知ら
れている（Ｇ．Ｂ．Ｐａｙｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４，５４
（１９５９）；Ｈ．Ｏｋａｉ，Ｎ．Ｉｍａｍｕｒａ ａ
ｎｄ Ｎ．Ｉｚｕｍｉｙａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊａｐａｎ，４０，２１５４（１９６７）；特公昭
５１−２０４９０；特公昭５４−３２７６５）。反応液
よりβ−ヒドロキシアスパラギン酸を単離するには水に
不溶性の塩として単離する方法あるいは強塩基性陰イオ
ン交換樹脂を利用する方法が知られている（特開昭６０
−７５４５２；Ｈ．Ｏｋａｉ，Ｎ．Ｉｍａｍｕｒａ ａ
ｎｄＮ．Ｉｚｕｍｉｙａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊａｐａｎ，４０，２１５４（１９６７）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来、β−ヒドロキシ
アスパラギン酸はマレイン酸又はフマール酸もしくはそ
の塩をエポキシコハク酸又はその塩に導き、水に難溶性
の塩にする等の煩雑な操作により単離したのち、あらた
めてエポキシコハク酸又はその塩にアンモニアを反応さ
せる二工程反応によって製造されていることから、より
優れた本物質の新規製造法の開発が望まれている。又、
精製法に関しては従来法は水に不溶性の塩として単離す
るか、あるいは強塩基性陰イオン交換樹脂を利用する方
法が知られているが、工程数が多いこと及び長時間の精
製時間を要することから、簡便な方法が望まれている。
アスパラギン酸はマレイン酸又はフマール酸もしくはそ
の塩をエポキシコハク酸又はその塩に導き、水に難溶性
の塩にする等の煩雑な操作により単離したのち、あらた
めてエポキシコハク酸又はその塩にアンモニアを反応さ
せる二工程反応によって製造されていることから、より
優れた本物質の新規製造法の開発が望まれている。又、
精製法に関しては従来法は水に不溶性の塩として単離す
るか、あるいは強塩基性陰イオン交換樹脂を利用する方
法が知られているが、工程数が多いこと及び長時間の精
製時間を要することから、簡便な方法が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者はマレイン酸又
はフマール酸もしくはその塩から中間体を単離した後、
β−ヒドロキシアスパラギン酸を製造する二工程反応に
替わる製造方法を種々検討した結果、中間体を単離する
ことなく、一浴法で収率よく得ることができる製造方法
を見い出した。又、エポキシコハク酸は過酸化水素の非
存在下でエポキシ化触媒により酒石酸へ分解することが
知られているが、本発明では中間体を単離することなく
連続してアンモニアと反応させており、この分解もほと
んど抑えられている。さらに、強酸性陽イオン交換樹脂
の利用あるいはｐＨ調節による析出により、純度の高い
β−ヒドロキシアスパラギン酸を容易に単離することが
できることを見出し、本発明の完成に至った。
はフマール酸もしくはその塩から中間体を単離した後、
β−ヒドロキシアスパラギン酸を製造する二工程反応に
替わる製造方法を種々検討した結果、中間体を単離する
ことなく、一浴法で収率よく得ることができる製造方法
を見い出した。又、エポキシコハク酸は過酸化水素の非
存在下でエポキシ化触媒により酒石酸へ分解することが
知られているが、本発明では中間体を単離することなく
連続してアンモニアと反応させており、この分解もほと
んど抑えられている。さらに、強酸性陽イオン交換樹脂
の利用あるいはｐＨ調節による析出により、純度の高い
β−ヒドロキシアスパラギン酸を容易に単離することが
できることを見出し、本発明の完成に至った。
【０００５】即ち、本発明は次の（１）〜（１０）に関
する。
する。
【０００６】（１）マレイン酸又はフマール酸又はその
塩と次亜ハロゲン酸塩を反応させ、次いで中間体を単離
することなくそのままアルカリ、続いてアンモニアを作
用させることを特徴とするβ−ヒドロキシアスパラギン
酸の製造法。 （２）次亜ハロゲン酸塩が次亜塩素酸塩又は次亜臭素酸
塩である上記（１）記載の製造法。 （３）マレイン酸又はフマール酸又はその塩とエポキシ
化触媒の存在下、過酸化水素を反応させ、次いで中間体
を単離することなく、そのままアンモニアを作用するこ
とを特徴とするβ−ヒドロキシアスパラギン酸の製造
法。 （４）エポキシ化触媒がタングステン化合物又はモリブ
デン化合物である上記（３）記載の方法。
塩と次亜ハロゲン酸塩を反応させ、次いで中間体を単離
することなくそのままアルカリ、続いてアンモニアを作
用させることを特徴とするβ−ヒドロキシアスパラギン
酸の製造法。 （２）次亜ハロゲン酸塩が次亜塩素酸塩又は次亜臭素酸
塩である上記（１）記載の製造法。 （３）マレイン酸又はフマール酸又はその塩とエポキシ
化触媒の存在下、過酸化水素を反応させ、次いで中間体
を単離することなく、そのままアンモニアを作用するこ
とを特徴とするβ−ヒドロキシアスパラギン酸の製造
法。 （４）エポキシ化触媒がタングステン化合物又はモリブ
デン化合物である上記（３）記載の方法。
【０００７】（５）マレイン酸又はフマール酸又はその
塩をエポキシ化してエポキシコハク酸又はその塩とし、
これにアンモニアを作用させることにより得られたβ−
ヒドロキシアスパラギン酸を含む反応液を強酸性陽イオ
ン交換樹脂と接触させ、ｐＨ３〜９の水により溶出する
ことを特徴とするβ−ヒドロキシアスパラギン酸の精製
法。 （６）マレイン酸又はフマール酸又はその塩をエポキシ
化してエポキシコハク酸又はその塩とし、これにアンモ
ニアを作用させることにより得られたβ−ヒドロキシア
スパラギン酸を含む反応液を強酸性陽イオン交換樹脂と
接触させ、β−ヒドロキシアスパラギン酸を該樹脂に吸
着させ、次いで中性付近の水で溶出し、該溶出液からβ
−ヒドロキシアスパラギン酸を単離することを特徴とす
るβ−ヒドロキシアスパラギン酸の精製法。 （７）β−ヒドロキシアスパラギン酸を含む反応液が、
上記（１）〜（４）のいずれかの方法により得られた反
応液である上記（５）又は（６）の精製法。
塩をエポキシ化してエポキシコハク酸又はその塩とし、
これにアンモニアを作用させることにより得られたβ−
ヒドロキシアスパラギン酸を含む反応液を強酸性陽イオ
ン交換樹脂と接触させ、ｐＨ３〜９の水により溶出する
ことを特徴とするβ−ヒドロキシアスパラギン酸の精製
法。 （６）マレイン酸又はフマール酸又はその塩をエポキシ
化してエポキシコハク酸又はその塩とし、これにアンモ
ニアを作用させることにより得られたβ−ヒドロキシア
スパラギン酸を含む反応液を強酸性陽イオン交換樹脂と
接触させ、β−ヒドロキシアスパラギン酸を該樹脂に吸
着させ、次いで中性付近の水で溶出し、該溶出液からβ
−ヒドロキシアスパラギン酸を単離することを特徴とす
るβ−ヒドロキシアスパラギン酸の精製法。 （７）β−ヒドロキシアスパラギン酸を含む反応液が、
上記（１）〜（４）のいずれかの方法により得られた反
応液である上記（５）又は（６）の精製法。
【０００８】（８）マレイン酸又はその塩をエポキシ化
してエポキシコハク酸又はその塩とし、これにアンモニ
アを作用させることにより得られたβ−ヒドロキシアス
パラギン酸を含む反応液をｐＨ１〜４にすることにより
ＤＬ−スレオ−β−ヒドロキシアスパラギン酸を結晶化
し、単離することを特徴とするＤＬ−スレオ−β−ヒド
ロキシアスパラギン酸の精製法。 （９）β−ヒドロキシアスパラギン酸を含む反応液が上
記（１）〜（４）のいずれかの方法により得られた反応
液である上記（８）記載の精製法。 （１０）β−ヒドロキシアスパラギン酸を含む反応液が
上記（３）又は（４）の方法により得られた反応液であ
る上記（８）記載の精製法。
してエポキシコハク酸又はその塩とし、これにアンモニ
アを作用させることにより得られたβ−ヒドロキシアス
パラギン酸を含む反応液をｐＨ１〜４にすることにより
ＤＬ−スレオ−β−ヒドロキシアスパラギン酸を結晶化
し、単離することを特徴とするＤＬ−スレオ−β−ヒド
ロキシアスパラギン酸の精製法。 （９）β−ヒドロキシアスパラギン酸を含む反応液が上
記（１）〜（４）のいずれかの方法により得られた反応
液である上記（８）記載の精製法。 （１０）β−ヒドロキシアスパラギン酸を含む反応液が
上記（３）又は（４）の方法により得られた反応液であ
る上記（８）記載の精製法。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明をさらに詳しく説明する。
本発明の一つの方法において、まず次亜ハロゲン酸塩と
マレイン酸又はフマール酸又はその塩を反応させる。反
応は水溶液中で行なうのが好ましい。次亜ハロゲン酸塩
としては次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩等が使用でき、好
ましい塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩等があげられ、特に好ましくはナトリウム塩、カリ
ウム塩がよい。マレイン酸又はフマール酸の塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。次亜ハ
ロゲン酸塩の使用割合は、マレイン酸又はフマール酸又
はその塩１モルに対し、特に制限はないが、実際上１．
０〜５．０モルが好ましく、１．０〜３．０モルが特に
好ましく、１．０〜１．５モルがもっとも好ましい。
本発明の一つの方法において、まず次亜ハロゲン酸塩と
マレイン酸又はフマール酸又はその塩を反応させる。反
応は水溶液中で行なうのが好ましい。次亜ハロゲン酸塩
としては次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩等が使用でき、好
ましい塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩等があげられ、特に好ましくはナトリウム塩、カリ
ウム塩がよい。マレイン酸又はフマール酸の塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。次亜ハ
ロゲン酸塩の使用割合は、マレイン酸又はフマール酸又
はその塩１モルに対し、特に制限はないが、実際上１．
０〜５．０モルが好ましく、１．０〜３．０モルが特に
好ましく、１．０〜１．５モルがもっとも好ましい。
【００１０】この際、反応温度は０〜３０℃が好まし
く、特に５〜２０℃が好ましい。反応時間は通常数時間
以上が好ましく、特に１５〜２５時間が好ましい。この
反応により相当するハロヒドリンが得られる。得られた
ハロヒドリン水溶液に好ましくは２〜１０倍モル、特に
好ましくは２〜３倍モルの水酸化アルカリ金属を加え
る。水酸化アルカリ金属として好ましくは水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられ、
特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムがよ
い。また、本発明の別の方法においては、水溶性のエポ
キシ化触媒を用い、過酸化水素とマレイン酸又はフマー
ル酸又はその塩を反応させる。マレイン酸塩の場合は無
水マレイン酸の塩基性加水分解により調製したものを用
いてもよい。反応は水溶液中で行なうのが好ましい。過
酸化水素の使用割合は、マレイン酸又はフマール酸又は
その塩１モルに対し、特に制限はないが、実際上１．０
〜５．０モルが好ましく、１．０〜３．０モルが特に好
ましく、１．０〜１．２モルがもっとも好ましい。エポ
キシ化触媒としては、タングステン化合物、モリブデン
化合物が好ましく、タングステン化合物としては、例え
ばタングステン酸ナトリウム、タングステン酸カリウ
ム、リンタングステン酸等が挙げられ、モリブデン化合
物としては、例えばモリブデン酸ナトリウム、リンモリ
ブデン酸等が挙げられ、特にタングステン酸ナトリウム
が好ましい。マレイン酸又はフマール酸の塩としてはナ
トリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
く、特に５〜２０℃が好ましい。反応時間は通常数時間
以上が好ましく、特に１５〜２５時間が好ましい。この
反応により相当するハロヒドリンが得られる。得られた
ハロヒドリン水溶液に好ましくは２〜１０倍モル、特に
好ましくは２〜３倍モルの水酸化アルカリ金属を加え
る。水酸化アルカリ金属として好ましくは水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられ、
特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムがよ
い。また、本発明の別の方法においては、水溶性のエポ
キシ化触媒を用い、過酸化水素とマレイン酸又はフマー
ル酸又はその塩を反応させる。マレイン酸塩の場合は無
水マレイン酸の塩基性加水分解により調製したものを用
いてもよい。反応は水溶液中で行なうのが好ましい。過
酸化水素の使用割合は、マレイン酸又はフマール酸又は
その塩１モルに対し、特に制限はないが、実際上１．０
〜５．０モルが好ましく、１．０〜３．０モルが特に好
ましく、１．０〜１．２モルがもっとも好ましい。エポ
キシ化触媒としては、タングステン化合物、モリブデン
化合物が好ましく、タングステン化合物としては、例え
ばタングステン酸ナトリウム、タングステン酸カリウ
ム、リンタングステン酸等が挙げられ、モリブデン化合
物としては、例えばモリブデン酸ナトリウム、リンモリ
ブデン酸等が挙げられ、特にタングステン酸ナトリウム
が好ましい。マレイン酸又はフマール酸の塩としてはナ
トリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
【００１１】エポキシ化触媒の量はマレイン酸又はフマ
ール酸又はその塩に対して０．２〜２モル％が好まし
い。反応温度はマレイン酸又はその塩の場合は５５〜８
０℃が好ましく、特に６０〜６５℃が好ましい。フマー
ル酸又はその塩の場合は７０〜８０℃が好ましい。反応
時間は３０分間〜２時間が好ましいが、特に１時間前後
が好ましい。引続きアンモニアガスを４０℃以下にて、
好ましくは反応液の５〜３０％（重量％）、特に好まし
くは１０〜２５％（重量％）になるように吹き込む。そ
の後、３０〜５０℃で１２〜２４時間反応を続けるとβ
−ヒドロキシアスパラギン酸が高収率にて生成する。
ール酸又はその塩に対して０．２〜２モル％が好まし
い。反応温度はマレイン酸又はその塩の場合は５５〜８
０℃が好ましく、特に６０〜６５℃が好ましい。フマー
ル酸又はその塩の場合は７０〜８０℃が好ましい。反応
時間は３０分間〜２時間が好ましいが、特に１時間前後
が好ましい。引続きアンモニアガスを４０℃以下にて、
好ましくは反応液の５〜３０％（重量％）、特に好まし
くは１０〜２５％（重量％）になるように吹き込む。そ
の後、３０〜５０℃で１２〜２４時間反応を続けるとβ
−ヒドロキシアスパラギン酸が高収率にて生成する。
【００１２】なお、ハロヒドリン生成の際、次亜ハロゲ
ン酸塩が残存する場合は、少量の亜硫酸塩又はチオ硫酸
塩類を加えたのちアルカリ、続いてアンモニアを加える
方が望ましい。又、エポキシド生成の際、過酸化水素が
残存する場合、少量の亜硫酸塩又はチオ硫酸塩類を加え
たのちアンモニアを加える方が望ましい。亜硫酸塩又は
チオ硫酸塩の塩として好ましくはナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等が挙げられ、特に好ましくはナト
リウム塩、カリウム塩がよい。かくして得られた反応液
よりβ−ヒドロキシアスパラギン酸を単離するには水に
不溶性の塩として単離する方法あるいは強塩基性陰イオ
ン交換樹脂を利用する方法が知られている（特開昭６０
−７５４５２；Ｈ．Ｏｋａｉ，Ｎ．Ｉｍａｍｕｒａ ａ
ｎｄ Ｎ．Ｉｚｕｍｉｙａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊａｐａｎ，４０，２１５４（１９６７））が、本
発明においては、例えば強酸性陽イオン交換樹脂を利用
することによって行なうことにより非常に容易にβ−ヒ
ドロキシアスパラギン酸を単離することができる。つま
り、強酸性陽イオン交換樹脂には反応溶液中の無機陽イ
オンとβ−ヒドロキシアスパラギン酸のみが吸着し、更
にβ−ヒドロキシアスパラギン酸の該樹脂への吸着は比
較的弱く、脱着も容易であり、結果として精製が非常に
簡便となった。
ン酸塩が残存する場合は、少量の亜硫酸塩又はチオ硫酸
塩類を加えたのちアルカリ、続いてアンモニアを加える
方が望ましい。又、エポキシド生成の際、過酸化水素が
残存する場合、少量の亜硫酸塩又はチオ硫酸塩類を加え
たのちアンモニアを加える方が望ましい。亜硫酸塩又は
チオ硫酸塩の塩として好ましくはナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等が挙げられ、特に好ましくはナト
リウム塩、カリウム塩がよい。かくして得られた反応液
よりβ−ヒドロキシアスパラギン酸を単離するには水に
不溶性の塩として単離する方法あるいは強塩基性陰イオ
ン交換樹脂を利用する方法が知られている（特開昭６０
−７５４５２；Ｈ．Ｏｋａｉ，Ｎ．Ｉｍａｍｕｒａ ａ
ｎｄ Ｎ．Ｉｚｕｍｉｙａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊａｐａｎ，４０，２１５４（１９６７））が、本
発明においては、例えば強酸性陽イオン交換樹脂を利用
することによって行なうことにより非常に容易にβ−ヒ
ドロキシアスパラギン酸を単離することができる。つま
り、強酸性陽イオン交換樹脂には反応溶液中の無機陽イ
オンとβ−ヒドロキシアスパラギン酸のみが吸着し、更
にβ−ヒドロキシアスパラギン酸の該樹脂への吸着は比
較的弱く、脱着も容易であり、結果として精製が非常に
簡便となった。
【００１３】すなわち、β−ヒドロキシアスパラギン酸
を含む反応水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂と接触さ
せ、例えば該樹脂を充填したカラムに通液しβ−ヒドロ
キシアスパラギン酸を吸着させ、ついでｐＨ３〜９の水
溶液、好ましくは中性付近（例えばｐＨ５〜８）の水で
溶出し、該溶出液から濃縮または不溶性溶媒を添加する
等の方法で析出させることにより非常に純度の高いβ−
ヒドロキシアスパラギン酸を得ることができる。
を含む反応水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂と接触さ
せ、例えば該樹脂を充填したカラムに通液しβ−ヒドロ
キシアスパラギン酸を吸着させ、ついでｐＨ３〜９の水
溶液、好ましくは中性付近（例えばｐＨ５〜８）の水で
溶出し、該溶出液から濃縮または不溶性溶媒を添加する
等の方法で析出させることにより非常に純度の高いβ−
ヒドロキシアスパラギン酸を得ることができる。
【００１４】強酸性陽イオン交換樹脂としては、スルホ
ン酸系陽イオン交換樹脂が好ましい。スルホン酸系陽イ
オン交換樹脂としては、イオン交換基としてスルホン酸
基を有するものであればよく、樹脂自体はポリスチレン
系、フェノール系等特に制限されないが、一般的にはポ
リスチレン系樹脂が使用され、架橋の程度が５〜１５％
程度のものが好ましい。具体的にはＤｏｗｅｘ ５０Ｗ
（商品名：ダウ社製）、アンバーライト１２０Ｂ（商品
名：ロームアンドハース社製）等である。なお、β−ヒ
ドロキシアスパラギン酸を含む反応液（例えば水溶液）
としては、例えば前記（１）〜（４）のいずれかに記載
の方法で得られた反応液が使用できるが、これらに限定
されるものではなく、マレイン酸又はフマール酸又はそ
の塩をエポキシ化してエポキシコハク酸又はその塩と
し、これにアンモニアを作用させることにより得られた
β−ヒドロキシアスパラギン酸を含む反応液であれば、
いずれも使用できる。又、マレイン酸又はその塩をエポ
キシ化して、エポキシコハク酸又はその塩とし、これに
アンモニアを作用させる場合、例えば過酸化水素、つい
でアンモニアと反応させる場合は、反応液をｐＨ１〜
４、好ましくはｐＨ１．５〜３．０に調節するだけでＤ
Ｌ−スレオ−β−ヒドロキシアスパラギン酸が析出しろ
過により容易に単離できる。
ン酸系陽イオン交換樹脂が好ましい。スルホン酸系陽イ
オン交換樹脂としては、イオン交換基としてスルホン酸
基を有するものであればよく、樹脂自体はポリスチレン
系、フェノール系等特に制限されないが、一般的にはポ
リスチレン系樹脂が使用され、架橋の程度が５〜１５％
程度のものが好ましい。具体的にはＤｏｗｅｘ ５０Ｗ
（商品名：ダウ社製）、アンバーライト１２０Ｂ（商品
名：ロームアンドハース社製）等である。なお、β−ヒ
ドロキシアスパラギン酸を含む反応液（例えば水溶液）
としては、例えば前記（１）〜（４）のいずれかに記載
の方法で得られた反応液が使用できるが、これらに限定
されるものではなく、マレイン酸又はフマール酸又はそ
の塩をエポキシ化してエポキシコハク酸又はその塩と
し、これにアンモニアを作用させることにより得られた
β−ヒドロキシアスパラギン酸を含む反応液であれば、
いずれも使用できる。又、マレイン酸又はその塩をエポ
キシ化して、エポキシコハク酸又はその塩とし、これに
アンモニアを作用させる場合、例えば過酸化水素、つい
でアンモニアと反応させる場合は、反応液をｐＨ１〜
４、好ましくはｐＨ１．５〜３．０に調節するだけでＤ
Ｌ−スレオ−β−ヒドロキシアスパラギン酸が析出しろ
過により容易に単離できる。
【００１５】
【実施例】次に実施例により、本発明の方法を更に具体
的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。 実施例１ 市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度５
％）４３ｍｌ及び水７２ｍｌの混合液を５℃以下に冷却
し、攪拌下にフマール酸５．８ｇ（５０ミリモル）を一
度に加え１０℃以下で密閉下に４時間攪拌をつづけたの
ち、１夜室温に放置する。反応液に酸性亜硫酸ナトリウ
ム０．５ｇ（５ミリモル）を加えたのち、反応液を５℃
以下に冷却し１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを
一度に加え、さらに２０℃以下に保ちながら攪拌下にア
ンモニアガス約２５ｇを吹き込み、その後アンモニアガ
ス気流下４０℃前後で２４時間攪拌をつづける。
的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。 実施例１ 市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度５
％）４３ｍｌ及び水７２ｍｌの混合液を５℃以下に冷却
し、攪拌下にフマール酸５．８ｇ（５０ミリモル）を一
度に加え１０℃以下で密閉下に４時間攪拌をつづけたの
ち、１夜室温に放置する。反応液に酸性亜硫酸ナトリウ
ム０．５ｇ（５ミリモル）を加えたのち、反応液を５℃
以下に冷却し１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを
一度に加え、さらに２０℃以下に保ちながら攪拌下にア
ンモニアガス約２５ｇを吹き込み、その後アンモニアガ
ス気流下４０℃前後で２４時間攪拌をつづける。
【００１６】反応液を減圧濃縮後、水５００ｍｌで希釈
する。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ（Ｈ+）５００ｍｌカラムを
通過させ中性になるまで水を通液する。ついで１．４％
アンモニア水を用いて溶出する。約ｐＨ３以下のフラク
ション約２２０ｍｌおよびｐＨ３〜ｐＨ９のフラクショ
ン約１３０ｍｌを集める。前者からは減圧乾固により
３．４ｇのβ−ヒドロキシアスパラギン酸の無色結晶が
得られ、後者は減圧濃縮後、水で希釈し再びＤｏｗｅｘ
５０Ｗ（Ｈ+）２０ｍｌカラムを通過させ、さらに水
で中性になるまで溶出する。この通過液を減圧乾固する
と１．３ｇのβ−ヒドロキシアスパラギン酸の無色結晶
が得られる。得られたβ−ヒドロキシアスパラギン酸は
計４．７ｇ（収率６３％）である。
する。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ（Ｈ+）５００ｍｌカラムを
通過させ中性になるまで水を通液する。ついで１．４％
アンモニア水を用いて溶出する。約ｐＨ３以下のフラク
ション約２２０ｍｌおよびｐＨ３〜ｐＨ９のフラクショ
ン約１３０ｍｌを集める。前者からは減圧乾固により
３．４ｇのβ−ヒドロキシアスパラギン酸の無色結晶が
得られ、後者は減圧濃縮後、水で希釈し再びＤｏｗｅｘ
５０Ｗ（Ｈ+）２０ｍｌカラムを通過させ、さらに水
で中性になるまで溶出する。この通過液を減圧乾固する
と１．３ｇのβ−ヒドロキシアスパラギン酸の無色結晶
が得られる。得られたβ−ヒドロキシアスパラギン酸は
計４．７ｇ（収率６３％）である。
【００１７】実施例２ ０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌを５℃以下
に保ちながら攪拌下に臭素８ｇ（５０ミリモル）を滴下
する。この溶液にフマール酸５．８ｇ（５０ミリモル）
を加え１０℃以下に４時間攪拌をつづけたのち、１夜室
温に放置する。酸性亜硫酸ナトリウム０．５ｇ（５ミリ
モル）を攪拌下に加えたのち１０℃以下にて１０Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、さらに２０℃以下
に保ちながら攪拌下にアンモニアガス（約５０ｇ）を吹
き込む。その後アンモニア気流下で４０℃前後に２４時
間攪拌をつづける。反応液を濃縮後、実施例１と同様に
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ（Ｈ+）で処理したのち減圧乾固す
る。得られた固体にエタノールを加え、ろ過後乾燥する
と５．１ｇ（収率６９％）のβ−ヒドロキシアスパラギ
ン酸の無色結晶が得られる。
に保ちながら攪拌下に臭素８ｇ（５０ミリモル）を滴下
する。この溶液にフマール酸５．８ｇ（５０ミリモル）
を加え１０℃以下に４時間攪拌をつづけたのち、１夜室
温に放置する。酸性亜硫酸ナトリウム０．５ｇ（５ミリ
モル）を攪拌下に加えたのち１０℃以下にて１０Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、さらに２０℃以下
に保ちながら攪拌下にアンモニアガス（約５０ｇ）を吹
き込む。その後アンモニア気流下で４０℃前後に２４時
間攪拌をつづける。反応液を濃縮後、実施例１と同様に
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ（Ｈ+）で処理したのち減圧乾固す
る。得られた固体にエタノールを加え、ろ過後乾燥する
と５．１ｇ（収率６９％）のβ−ヒドロキシアスパラギ
ン酸の無色結晶が得られる。
【００１８】実施例３ ０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを５℃以下
に保ちながら攪拌下に臭素４．０ｇ（２５ミリモル）を
滴下する。この溶液にマレイン酸２．９ｇ（２５ミリモ
ル）を加え１０℃以下に４時間反応をつづけたのち１夜
室温に放置する。酸性亜硫酸ナトリウム０．２５ｇ
（２．５ミリモル）を攪拌下に加えたのち１０℃以下で
１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、さらに２
０℃以下に保ちながらアンモニアガス（約２５ｇ）を吹
き込む。その後アンモニアガス気流下４０℃前後で２４
時間攪拌をつづける。反応液を減圧濃縮後、水２５０ｍ
ｌで希釈する。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ（Ｈ+）２５０ｍｌ
カラムを通液、水洗後、水で溶出し酸性フラクションを
集め減圧乾固し得られた固体にエタノールを加え、ろ過
後乾燥すると２．６ｇ（収率７０％）のβ−ヒドロキシ
アスパラギン酸が無色結晶として得られる。 実施例４ 水酸化ナトリウム２４．０ｇ（０．６モル）を水１６０
ｍｌに溶解し、マレイン酸４６．４ｇ（０．４モル）お
よびタングステン酸ナトリウム・２水和物１．３ｇ（４
ミリモル）を加える。この混合液に３４．５％過酸化水
素水４０ｍｌ（０．４１モル）を攪拌下６３〜６５℃で
１５分間かけて滴下する。その後、この温度で４５分間
攪拌をつづける。反応液を２５℃以下に冷却し、攪拌下
酸性亜硫酸ナトリウム６．７ｇを加える。ひきつづき攪
拌下アンモニアガス約６０ｇを１０〜１５℃で吹き込
む。アンモニアガス気流下４０℃前後で２４時間攪拌を
つづけた後、反応液を減圧濃縮し、残渣に４Ｎ塩酸約１
１０ｍｌを加えｐＨ２．０前後にし、室温に３時間放置
する。析出した無色結晶を濾集乾燥するとＤＬ−スレオ
−β−ヒドロキシアスパラギン酸４４．１ｇ（収率７４
％）が得られる。 実施例５ 水酸化ナトリウム６ｇ（０．１５モル）を水４０ｍｌに
溶解し、フマール酸１１．６ｇ（０．１モル）、タング
ステン酸ナトリウム・２水和物０．６５ｇ（２ミリモ
ル）を加える。この混合液に３４．５％過酸化水素水１
０ｍｌ（０．１モル）を攪拌下７０〜７５℃で１５分間
かけて滴下する。その後この温度で４５分間攪拌をつづ
ける。反応液を２５℃以下に冷却し、酸性亜硫酸ナトリ
ウム５．３ｇを加えた後、アンモニアガス１５ｇを１０
〜１５℃で吹き込む。その後、アンモニアガス気流下４
０℃前後で２４時間攪拌をつづける。反応液を減圧濃縮
後、水５００ｍｌを加える。Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ（Ｈ+）
６００ｍｌカラムを通過させ、中性になるまで水で通液
洗浄する。ついで１．４％アンモニア水を用いて溶出す
る。溶出液を減圧濃縮後、再びＤｏｗｅｘ５０Ｗ
（Ｈ+）３０ｍｌカラムを通過させ、さらに水で中性に
なるまで溶出する。実施例３と同様に処理すると、６．
２ｇ（収率４２％）のβ−ヒドロキシアスパラギン酸の
無色結晶が得られる。
に保ちながら攪拌下に臭素４．０ｇ（２５ミリモル）を
滴下する。この溶液にマレイン酸２．９ｇ（２５ミリモ
ル）を加え１０℃以下に４時間反応をつづけたのち１夜
室温に放置する。酸性亜硫酸ナトリウム０．２５ｇ
（２．５ミリモル）を攪拌下に加えたのち１０℃以下で
１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、さらに２
０℃以下に保ちながらアンモニアガス（約２５ｇ）を吹
き込む。その後アンモニアガス気流下４０℃前後で２４
時間攪拌をつづける。反応液を減圧濃縮後、水２５０ｍ
ｌで希釈する。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ（Ｈ+）２５０ｍｌ
カラムを通液、水洗後、水で溶出し酸性フラクションを
集め減圧乾固し得られた固体にエタノールを加え、ろ過
後乾燥すると２．６ｇ（収率７０％）のβ−ヒドロキシ
アスパラギン酸が無色結晶として得られる。 実施例４ 水酸化ナトリウム２４．０ｇ（０．６モル）を水１６０
ｍｌに溶解し、マレイン酸４６．４ｇ（０．４モル）お
よびタングステン酸ナトリウム・２水和物１．３ｇ（４
ミリモル）を加える。この混合液に３４．５％過酸化水
素水４０ｍｌ（０．４１モル）を攪拌下６３〜６５℃で
１５分間かけて滴下する。その後、この温度で４５分間
攪拌をつづける。反応液を２５℃以下に冷却し、攪拌下
酸性亜硫酸ナトリウム６．７ｇを加える。ひきつづき攪
拌下アンモニアガス約６０ｇを１０〜１５℃で吹き込
む。アンモニアガス気流下４０℃前後で２４時間攪拌を
つづけた後、反応液を減圧濃縮し、残渣に４Ｎ塩酸約１
１０ｍｌを加えｐＨ２．０前後にし、室温に３時間放置
する。析出した無色結晶を濾集乾燥するとＤＬ−スレオ
−β−ヒドロキシアスパラギン酸４４．１ｇ（収率７４
％）が得られる。 実施例５ 水酸化ナトリウム６ｇ（０．１５モル）を水４０ｍｌに
溶解し、フマール酸１１．６ｇ（０．１モル）、タング
ステン酸ナトリウム・２水和物０．６５ｇ（２ミリモ
ル）を加える。この混合液に３４．５％過酸化水素水１
０ｍｌ（０．１モル）を攪拌下７０〜７５℃で１５分間
かけて滴下する。その後この温度で４５分間攪拌をつづ
ける。反応液を２５℃以下に冷却し、酸性亜硫酸ナトリ
ウム５．３ｇを加えた後、アンモニアガス１５ｇを１０
〜１５℃で吹き込む。その後、アンモニアガス気流下４
０℃前後で２４時間攪拌をつづける。反応液を減圧濃縮
後、水５００ｍｌを加える。Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ（Ｈ+）
６００ｍｌカラムを通過させ、中性になるまで水で通液
洗浄する。ついで１．４％アンモニア水を用いて溶出す
る。溶出液を減圧濃縮後、再びＤｏｗｅｘ５０Ｗ
（Ｈ+）３０ｍｌカラムを通過させ、さらに水で中性に
なるまで溶出する。実施例３と同様に処理すると、６．
２ｇ（収率４２％）のβ−ヒドロキシアスパラギン酸の
無色結晶が得られる。
【００１９】
【発明の効果】本発明は医薬品の原料及びポリマー原料
として有用なβ−ヒドロキシアスパラギン酸を、中間体
を単離する等の煩雑な操作を必要とすることなく一浴法
で製造でき、工業的にも有利な方法を提供する。又、強
酸性陽イオン交換樹脂で精製すること、もしくは反応液
を酸性にすることにより、収率よく高純度で目的物が得
られる。
として有用なβ−ヒドロキシアスパラギン酸を、中間体
を単離する等の煩雑な操作を必要とすることなく一浴法
で製造でき、工業的にも有利な方法を提供する。又、強
酸性陽イオン交換樹脂で精製すること、もしくは反応液
を酸性にすることにより、収率よく高純度で目的物が得
られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (10)
- 【請求項１】マレイン酸又はフマール酸又はその塩と次
亜ハロゲン酸塩を反応させ、次いで中間体を単離するこ
となくそのままアルカリ、続いてアンモニアを作用させ
ることを特徴とするβ−ヒドロキシアスパラギン酸の製
造法。 - 【請求項２】次亜ハロゲン酸塩が次亜塩素酸塩又は次亜
臭素酸塩である請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】マレイン酸又はフマール酸又はその塩とエ
ポキシ化触媒の存在下、過酸化水素を反応させ、次いで
中間体を単離することなく、そのままアンモニアを作用
することを特徴とするβ−ヒドロキシアスパラギン酸の
製造法。 - 【請求項４】エポキシ化触媒がタングステン化合物又は
モリブデン化合物である請求項３記載の製造法。 - 【請求項５】マレイン酸又はフマール酸又はその塩をエ
ポキシ化してエポキシコハク酸又はその塩とし、これに
アンモニアを作用させることにより得られたβ−ヒドロ
キシアスパラギン酸を含む反応液を強酸性陽イオン交換
樹脂と接触させ、ｐＨ３〜９の水により溶出することを
特徴とするβ−ヒドロキシアスパラギン酸の精製法。 - 【請求項６】マレイン酸又はフマール酸又はその塩をエ
ポキシ化してエポキシコハク酸又はその塩とし、これに
アンモニアを作用させることにより得られたβ−ヒドロ
キシアスパラギン酸を含む反応液を強酸性陽イオン交換
樹脂と接触させ、β−ヒドロキシアスパラギン酸を該樹
脂に吸着させ、次いで中性付近の水で溶出し、該溶出液
からβ−ヒドロキシアスパラギン酸を単離することを特
徴とするβ−ヒドロキシアスパラギン酸の精製法。 - 【請求項７】β−ヒドロキシアスパラギン酸を含む反応
液が、請求項１〜４のいずれかの方法により得られた反
応液である請求項５又は６の精製法。 - 【請求項８】マレイン酸又はその塩をエポキシ化してエ
ポキシコハク酸又はその塩とし、これにアンモニアを作
用させることにより得られたβ−ヒドロキシアスパラギ
ン酸を含む反応液をｐＨ１〜４にすることによりＤＬ−
スレオ−β−ヒドロキシアスパラギン酸を結晶化し、単
離することを特徴とするＤＬ−スレオ−β−ヒドロキシ
アスパラギン酸の精製法。 - 【請求項９】β−ヒドロキシアスパラギン酸を含む反応
液が請求項１〜４のいずれかの方法により得られた反応
液である請求項８記載の精製法。 - 【請求項１０】β−ヒドロキシアスパラギン酸を含む反
応液が請求項３又は４の方法により得られた反応液であ
る請求項８記載の精製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10248919A JPH11222471A (ja) | 1997-12-05 | 1998-09-03 | β−ヒドロキシアスパラギン酸の製造法及び精製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-350238 | 1997-12-05 | ||
| JP35023897 | 1997-12-05 | ||
| JP10248919A JPH11222471A (ja) | 1997-12-05 | 1998-09-03 | β−ヒドロキシアスパラギン酸の製造法及び精製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11222471A true JPH11222471A (ja) | 1999-08-17 |
Family
ID=26539005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10248919A Pending JPH11222471A (ja) | 1997-12-05 | 1998-09-03 | β−ヒドロキシアスパラギン酸の製造法及び精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11222471A (ja) |
-
1998
- 1998-09-03 JP JP10248919A patent/JPH11222471A/ja active Pending
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