JPH10507201A - 皮膚病及び皮膚障害の予防及び治療のためのレクチンを用いる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 皮膚、毛及び爪のような皮膚組織の病気及び異常は、毛、皮膚、及び爪に住みつく病原性微生物の表面に結合することができ、又は毛、皮膚、及び爪を含む表面組織に結合することができる１以上のレクチンを投与することにより、治療され又は防がれる。レクチンは、病原性微生物に感染した患者に、又はこのような病原体にさらされる危険のある患者に局所的又は皮下的に投与され得る。細胞分裂を刺激するレクチンは、創傷治癒を加速する及び老化でしわのある皮膚の外観を回復するためにも投与され得る。血液を凝集させるレクチンは、皮膚障害からの出血を止めるのを助けるために投与され得る。レクチンは医薬として許容されるビヒクル内で皮膚に適用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚病及び皮膚障害の予防及び治療のためのレクチンを用いる方法 発明の背景 発明の分野 本発明は、皮膚の病気及び障害の予防及び治療の方法に広く関し、更に詳しく は、皮膚の病気及び障害の予防及び治療のためのレクチンの局所的投与の使用に 関する。 先行技術の記載 毛及び爪の病気及び障害を含む皮膚の病気及び障害は、種々のバクテリア、真 菌、及びウイルスによりヒト及び他の動物において一般におこる。頻繁に、これ らの病気及び障害は慣用的療法に部分的にのみ応答する慢性の状態に進展する。 これらの療法は患者にしばしば不快感を与え、これは療法に従う患者の減少を導 き、結果として皮膚の病気又は障害の悪化を導く。特定の病気及び障害について は全く療法がない。結果として、皮膚の病気及び障害の安全かつ有効な治療及び 予防のための改良された方法についての長年にわたる必要性がある。 最も一般的なバクテリア関連の皮膚病の１つは尋常性ざ瘡又はざ瘡である。ざ 瘡はアンドロゲン性ホルモンが感受性のある毛包に作用する結果として青春期に 達した少年及び少女において一般的である。小胞に関連した脂腺は大きくなり、 最後には小胞開口部は密閉され、ケラチンの嚢の形成を導く。特定の嫌気性菌は これらの嚢内に捕えられ得、特にプロピオニバクテリウム・アクネス(Propionib acterium acnes) は、その後、皮脂を代謝して刺激性の遊離脂肪酸 を作り出す。これらの酸はざ瘡に関連した炎症及び膿瘍を導く。プロピオニバク テリウム・グラヌロスム（Propionibacterium granulosum ）及びシュードモナス ・アエルギノーサ （Pseudomonas aeruginosa）もざ瘡に関連する。 ざ瘡のための最も一般的な療法は、有効な抗菌物質及びケラチン分解物質であ るが、その皮膚へのきびしい乾燥効果が顕著である局所用のベンゾイルペルオキ シドである。結果として、永続的な治療の反応は６週間程度の期間にわたる入念 な投与を典型的に必要とするので、患者の承諾がこの薬剤の深刻な問題である。 レチン酸及びコールタールのようなざ瘡のための他の治療剤も要求されない副作 用を有し得る。 インペチゴ、膿瘡、毛包炎、フルンケル、カルブンケル、及びブドウ球菌熱傷 様皮膚症候群（SSSS）を含む皮膚のいくつかのブドウ球菌の病気がある。インペ チゴは、局所的硬皮領域の形成を特徴とする顔及び四肢の幼時膿皮症である。時 々ストレプトコッカス・ヒオジーンス（Streptococcus pyogene）のようなグル ープＡのβ−溶血性連鎖球菌(GABHS)が関連するが、スタフィロコッカス・アウ レウス(Staphylococcus aureus) が通常の原因である。膿瘡はインペチゴの潰瘍 性形態である。Ｓ．アウレウスは、毛包及びアポクリン領域の膿皮症である毛包 炎も引きおこす；シュードモナス・アエルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa） も関連する。フルンケル（ クラスター）もＳ．アウレウスが原因である。SSSSは、通常、幼い子供又は免疫 抑制患者においておこり、大きなシートにおける表皮のはがれを導く硬くなった 障害を特徴とする。グループIIコアギュラーゼ陽性ブドウ球菌が原因である。全 身性ペニシリン又は他の抗生物質はこれらの病気のために一般的に処方される。 しかしながら 、この療法はバクテリア耐性及びこれらの化合物に対する不耐性を増加させるた め問題となり得る。 多くの他のバクテリアは皮膚病を引きおこす。丹毒はGABHSが原因であり；紅 色陰癬はコリネバクテリウム・ミヌチスシムス（Corynebacterium minutissimum ）が原因であり；そして類丹毒はグラム陽性バチルスであるエリシペロトリクス ・ルシオパシアエ （Erysipelothrix rhusiopathiae）が原因である。これらの病 気も一般的にブドウ球菌が原因の病気のように、抗生物質を処方することにより 治療され、従って同じバクテリア耐性及び患者不耐性の問題がおこる。 爪周囲炎（爪）感染は通常、ミクロコッカス、シュードモナス、又はプロテウ スが原因である。いったん再発すると、認められる治療は抗生物質でのものであ る。 一般的な体臭はアポクリン汗腺により分泌される濃縮脂肪汗のバクテリア及び イースト媒介性の分解から生ずる異常である。結果として生ずる不飽和脂肪酸は 特徴的な刺激臭を有する。体臭の原因である支配的な微生物は嫌気性プロピオニ バクテリウム・アビドゥム（Propionibacterium avidum ）である。この問題は、 現代の脱臭薬及び制汗薬により満足に抑えられ得るが、多くの人々はその活性成 分、通常水素化アルミニウムクロライド塩に感受性がある。 多くの皮膚異常は皮膚糸状菌（白癬）又はイースト感染のいずれかとして一般 的に分類され得る真菌感染の結果である。 皮膚糸状菌は毛及び爪のような表皮由来の皮膚又は他のケラチン化組織の角質 層を侵し得る真菌である。それらは、足、そけい、頭皮、及び爪が最も一般的に 影響を与えるが、ほとんどの皮膚の部位における感染を引きおこし得る。ヒトに おける皮膚糸状菌症の原因である病原体真菌の３つの属は：トリコフィトン（Tr ichophyton ） 、ミクロスポルム(Microsporum)及びエピダーモフィトン（Epidermophyton）で ある。それからその名前をとる環状障害を特徴とする頭部白癬（体の白癬）は、 通常、Ｔ．ルブルム(T．rubrum)、Ｍ．カニス（M．canis）及び／又はＴ．ベル コスム（T.verrucosum ）が原因である。頭部白癬（頭皮の白癬）の場合、障害はＴ．トンスランス（T．tonsurans ）が原因であるか、環状ではない。かいてはが すことにより現れる足白癬（athlete's foot）は、Ｔ．ルブルム又はＴ．メンタ グロフィテス（T．mentagrophytes） のいずれかが通常、原因である。股部白癬( jock jtch)に関連するひっかく(scratch)皮膚炎及び苔癬化は、特定のイースト も関連し得るが、Ｔ．ルブルム又はＥ．フロッコスム（E．floccosum）による感 染の結果である。爪の破壊を導き得る爪白癬（爪の白癬）は一般的にトリコフィ トン（Trichophyton種）が原因である。グリセオフルビンはこれらの“白癬”皮 膚糸状菌症の全てのための全身的療法として処方される。しかしながら、いく人 かの患者はペニシリン誘導体であるグリセオフルビンに感受性があり、その使用 は全ての妊娠した女性のために禁忌を示される。ケトコナゾールの経口的使用は 、厳しく又は致命的でさえある肝臓毒性の可能性により妨げられる。局所的イミ ダゾールは皮膚に刺激を与え得、アレルギー反応を誘導し得る。グリセロフルビ ン及びイミダゾールの両方に対する皮膚糸状菌耐性の増加はこれらの薬剤の有用 性を更に制限する。 最も重要なイースト感染は、カンジダ症、ひこう疹（癜風）、及び脂漏性皮膚 炎である。 カンジダ・アルビカンス（Condida albicans）からの感染はカンジダ症の種々 の形態として発現される。最も一般的な症状は、かゆみ及び滲出性である十分に 分画された紅斑性の斑を含む。小さな膿疱は障害に縁をつけ、へそ、鼠径部、殿 溝（おむつかぶれ）、わき のした、乳腺下の領域、爪（カンジダ爪周囲炎）、足指及び指の間におこる。膣 の放出物及び炎症をおこす膣カンジダ症は、本願の発明者らのいく人かによる同 時係属中の米国出願通し番号08/317,599号に記載される。膣カンジダ症はこの発 明により治療可能な皮膚状態である陰茎組織の感染も導く。ミコナゾール・硝酸 のようなイミダゾールはカンジダ症のために頻繁に処方されるが、このような化 合物は刺激、炎症、浸軟、及びアレルギー接触皮膚炎を引きおこし得る。ニスタ チンも好ましい療法である。ニスタチンは激しい副作用を有さないが、この又は 他の療法に続いてカンジダ症は頻繁に再発する。 ひこう疹は一般的に若者におこり、胸、首、及び腹上の多層うろこ状障害を特 徴とする。原因の真菌の生物はマラッセジア・フルフル（Malassezia furfur） （ピチロスポルム・オルビクラレ(Pityrosporum orbiculare)である。ひこう疹 は頭皮でもおこり得、Ｍ．フルフル及びＭ．オルビクラレが原因である。シャン プー形態のセレニウム・スルフィドが役立つ療法である。しかしながら、再発が ほとんど一般的である。 ふけをおこす脂漏性皮膚炎はマラッセジア（Malassezia）の数種が原因である 。それは通常、頭皮のかゆみの乾燥又は脂ぎっておちることとして明らかになる 。セレニウム・スルフィドシャンプーが推奨されるが、ひこう疹を伴うなら有効 な治癒を供さない。 いくつかの他の表面的真菌病は、エキソフィアラ（Exophiala）(ファエオアネ ロマイセス(Phaeoanellomyces))ウエルネッキ(werneckii)により引きおこされる 手のひら及び足のうらの感染である黒色癬；トリコスポロン・べイゲリー(Trich osporon beigelii) により引きおこされる毛幹の感染である白色砂毛症；ピエド ライア・ホルタエ(Piedraia hortae) により引きおこされる毛幹の感染である 黒色砂毛症を含む。慣用的な抗真菌物質が、これらの状態のために先に記載され る要求されない安全性又は有効な結果を伴って処方される。 皮膚のウイルスの病気は、いぼ（ゆうぜい）及び種々のヘルペス感染を含む。 いぼウイルス（パポーバウイルス）は約8000塩基対を有する環状の二本鎖DNA である。いぼは、足底、手のひら、モザイク、爪周囲、糸状及び平たい部分を含 む種々の形態及び体の位置に発現する。酸治療、外科、凍結、又はカンタリジン 療法のような手段により除去される。これらの治療の全ては臨床的セッティング において行われなければならず、頻繁に患者に痛みを与える。いぼの再発は、こ れらの治療の１年以内に患者の約３分の１におこる。 生殖器のいぼ感染は最も一般的な性的に移る病気(STD)の１つである。それら はヒトパピローマウイルスタイプ１，２，６，11，16及び18が原因である。それ らは電気焼灼、凍結、又は酸の局所的適用により除かれるが、完全に満足いく治 療はない。 ヘルペスシンプレックスタイプ１（HSV−１）は熱水疱を引きおこし、それの ための迅速な効果的な治療はない。ヘルペスシンプレックスタイプ２（HSV−２ ）は、感染性が高く、広範囲のSTDである生殖器ヘルペスを引きおこす。帯状ヘ ルペス（shingles）は水痘−帯状ヘルペスウイルスが原因である。経口的アシク ロビール(acyclovir)がヘルペス感染にいくらか成功して用いられているが、早 期の治療でさえ永続的感染を解決しない又は再発を防がない。 特定の非皮膚病が、他の体の組織に侵入する前に、皮膚表面上にある間に病原 ベクターを中和することにより防がれ得ることは注目すべきことである。例えば 、スピロヘータトレポネマ・パリドゥム（Treponema pallidum）により引きおこ される梅毒は通常、皮膚病 に分類されないが、病原体は性交の結果として表面上の陰茎組織に移り得る。現 在、この状況を処理するための適切な予防的化合物はない。同様に、パラミクソ ウイルスにより引きおこされる麻疹、及びRNAウイルスにより引きおこされる風 疹は通常、皮膚病として分類されない。しかしながら、これらのウイルスは、体 の他の皮膚領域に容易に広がり、これにより、かゆみをやわらげるための努力に おいてこすったり引っかいたりする結果として新しい障害が形成されるだろう。 かゆみのような症状の治療以外の麻疹又は風疹のための特定の治療はない。カラ ミンローションのようなこれらの治療は、普通、限られた効果及び持続的のもの である。 バクテリア、真菌及びウイルス病に加えて、他の皮膚の外傷及び疾患もある。 例えば、しわは皮膚の老化、特に光老化過程を通しておこる。レチノイン酸はこ の困難な問題を処理するいくつかの成功例と共に用いられているが、この療法は 刺激又は他の要求されない副作用をしばしば導く。外科的手段が一般に用いられ るが、これは通常、痛みを与え、不特定な結果を有する。 皮膚は、裂傷、火傷、及び創傷に対して極めて感受性がある。これらの外傷の ためのほとんどの療法の焦点は、自然回復がおこる間、防腐性化合物の使用によ り感染を抑えることである。しかしながら、自然の治癒を加速するかわりのスト ラテジーは成功例がない。開いた外科的切込みを含む裂傷の場合、安全で有効な トロンボゲン剤のための必要性がある。 これにより、多くの皮膚の病気及び異常のための、存在する療法は、効果がな いか、又は要求されない副作用を有し、特定の他の状態においては、利用できる 療法はない。予防法は同様の欠点がある。従って、予防及び療法の両方について の安全かつ有効な処理を供するだろう新しい皮膚科学的試みについての明らかな 必要性がある 。 発明の概要 皮膚組織、即ち皮膚、毛及び爪の病気及び異常のためのより安全かつより有効 な療法及び診断は、本発明の方法により解決される。本方法は、毛、皮膚、及び 爪に住みつく病原体微生物の表面に結合することができ、又は毛、皮膚、及び爪 を含む表面的皮膚組織に結合することができる１以上のレクチンを、このような 病原体に感染した患者又はこのような病原体にさらされる危険のある患者に局所 的又は皮下的に投与することである。 本発明の方法は、細胞有糸分裂を刺激し、それにより皮膚の細胞の増殖を促進 して老化のためのしわのある皮膚の円滑な構造を回復するため及び皮膚創傷の治 癒を促進するための１以上のレクチンの使用も供する。 本発明の方法は、凝集させることにより、皮膚裂傷及び開放性の外科的切開に 関連した出血を止血するための１以上のレクチンの使用も提供する。 レクチンは、何も混ぜずに（neat）又は医薬として許容されるビヒクル内に分 散されて本発明の方法に従って適用され得る。 従って、本発明の目的は、バクテリアにより引きおこされる皮膚科学的感染を 防ぐ及び／又は治療するための改良された方法を提供することである。 更なる目的は、ざ瘡のための予防及び／又は治療の方法を提供することである 。 更なる目的は、体臭のための予防及び／又は治療の方法を提供することである 。 更なる目的は、ブドウ球菌の種により引きおこされる皮膚感染を 防ぐ及び／又は治療するための方法を提供することである。 更なる目的は、連鎖球菌の種により引きおこされる皮膚的感染を防ぐ及び／又 は治療するための方法を提供することである。 更なる目的は、真菌により引きおこされる皮膚的感染を防ぐ及び／又は治療す るための方法を提供することである。 更なる目的は、皮膚糸状菌により引きおこされる皮膚的感染を防ぐ及び／又は 治療するための方法を提供することである。 更なる目的は、トリコフィトンの種、特にＴ．ルブルムにより引きおこされる 皮膚的感染を防ぐ及び／又は治療するための方法を提供することである。 更なる目的は、ミクロスポルムの種により引きおこされる皮膚的感染を防ぐ及 び／又は治療するための方法を提供することである。 更なる目的は、エピダーモフィトンの種により引きおこされる皮膚的感染を防 ぐ及び／又は治療するための方法を提供することである。 更なる目的は、イーストにより引きおこされる皮膚的感染を防ぐ及び／又は治 療するための方法を提供することである。 更なる目的は、カンジダ・アルビカンスにより引きおこされる皮膚的感染を防 ぐ及び／又は治療するための方法を提供することである。 更なる目的は、マラッセジアの種により引きおこされる皮膚的感染を防ぐ及び ／又は治療するための方法を提供することである。 更なる目的は、脂漏性皮膚炎のための予防及び／又は治療の方法を提供するこ とである。 更なる目的は、ウイルスにより引きおこされる皮膚的感染を防ぐ及び／又は治 療するための方法を提供することである。 更なる目的は、パポーバウイルスにより引きおこされる皮膚的感 染を防ぐ及び／又は治療するための方法を提供することである。 更なる目的は、ヒトパピローマウイルス・タイプ１，２，６，11，16、又は18 により引きおこされる皮膚的感染を防ぐ及び／又は治療するための方法を提供す ることである。 更なる目的は、ヘルペスウイルスにより引きおこされる皮膚的感染を防ぐ及び ／又は治療するための方法を提供することである。 更なる目的は、HSV−１により引きおこされる皮膚的感染を防ぐ及び／又は治 療するための方法を提供することである。 更なる目的は、HSV−２により引きおこされる皮膚的感染を防ぐ及び／又は治 療するための方法を提供することである。 更なる目的は、水痘−帯状ヘルペスウイルスにより引きおこされる皮膚的感染 を防ぐ及び／又は治療するための方法を提供することである。 更なる目的は、麻疹を防ぐ及び／又は治療するための方法を提供することであ る。 更なる目的は、風疹を防ぐ及び／又は治療するための方法を提供することであ る。 更なる目的は、梅毒に対するヒト男性のための予防の方法を提供することであ る。 更なる目的は、結合することにより、皮膚、毛、又は爪上に位置した病原性微 生物を中和するための方法を提供することである。 更なる目的は、皮膚、毛、又は爪上の標的レセプターに結合することにより病 原性微生物による侵入を防ぐための方法を提供することである。 本発明の更なる目的は、老化の結果として生ずるしわを除去するための改良さ れた方法を提供することである。 本発明の更なる目的は、火傷を含む皮膚創傷の治癒を促進するた めの改良された方法を提供することである。 本発明の更なる目的は、皮膚裂傷及び開放性の外科的切開に関連した出血を止 めるための改良された方法を提供することである。 発明の詳細な記載及び好ましい実施形態、 レクチンは細胞を凝集させ、又はポリサッカリドもしくは複合糖質、即ちオリ ゴーもしくはポリサッカリドに接合された蛋白質もしくは脂質を沈殿させる非免 疫源の糖質結合蛋白質である。それらは、植物と動物ソースとの両方に広く分布 し、それらから単離されている。それらの生きた細胞との反応は、オリゴー又は ポリサッカリドを作り上げる糖残基の特定の配置に抗体様の特異性で結合するそ れらの能力を基にする。 真核細胞の表面は糖タンパク質及び糖脂質の多数の分子を含む。このような複 合糖質は哺乳動物及びヒトを含む多細胞動物の細胞の形質膜内で、並びに単細胞 の真核生物の表面上で見い出される。同様に、バクテリアの細胞壁及び被膜並び にウイルスのエンベロープは構造的ポリサッカリド及び／又は糖蛋白質を含む。 細胞表面上に示されるこれらの分子の糖質成分は、組成における多くのバラエテ ィーと、細胞のタイプを区別し、他の細胞へのシグナルもしくは細胞と接触する 材料を供する構造と、を示す。例えば、赤血球の形質膜における糖蛋白質又は糖 脂質の糖質成分のバリエーションは、慣用的な血液型のための基礎として供する 。レクチンが特定の糖質成分を認識して結合する場合それらは、それらのために アグルチニンの代名を得る所有物である結合基を有する細胞を架橋して凝集させ 得る。 更に、糖質成分の同じ類は、病原体が標的細胞に結合してそれらを侵すための 付着点としてしばしば作用するので、レクチンは識別マーカーとして病原体によ り用いられる部位をブロックすることに より標的細胞の感染をブロックし得る。概念上、同じタイプの特異的結合が精子 と卵との間でおこり、レクチンによりブロックされ得る。レクチンの結合能力は 特定のモノ−又はオリゴヌクレオチドに対して極めて特異的であり得、レクチン が生物又は細胞の表面上のオリゴサッカリドエピトープを研究するための強力な 道具として用いられることを許容する。レクチンは、特定の血液タイプの血液細 胞間を、通常細胞から悪性のものを、そして生物の種及び属について区別するこ とができる。糖蛋白質、糖脂質、及びバクテリア細胞壁及び被膜は細胞の表面上 の主なレクチン結合位置であると信じられているが、他の分子又は細胞構造由来 の糖質成分が細胞表面上に提示され得、他のレクチン結合性構造が本発明の方法 において用いられるレクチンのための標的であり得ることは排除されない。 現在のレクチンの医療的使用は、異なる血液タイプ（血液型）の真核細胞を区 別することを含む。更に最近、レクチンは骨髄移植を行う患者のＴ細胞を涸渇さ せることにおいて生体外で用いられている。 特定のレクチンにより結合される微生物の中には、バクテリア、原生動物、真 菌、及びウイルスのような感染性生物がある。レクチンは、このような微生物を 試験管内で同定するのに用いられ得、生体内でそれらと結合することもでき、そ れによりそれらが生きている細胞に感染することから防ぐ。レクチンにより結合 され得るヒトの病気の原因である微生物は、（同時係属中の米国出願通し番号08 /317,599号に記載されるような）多数の性的に移る病気及び（同時係属中の米国 出願通し番号08/385,306号に記載されるような）口及び消化管の病気を引きおこ す生物、並びにプロピオニバクテリウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・ グラヌロスム、シュードモナス・アエルギノーサ、スタフィロコッカス・アエレ ウス、ストレ プトコッカス・ピオジーンス、コリネバクテリウム・ミヌティスシムム、エリシ ペロトリクス・ルシオパチアエ、プロテウスの種々の種、プロピオニバクテリウ ム・アビドゥム、トリコフィトン・ルブルム、ミクロスポルム・カニス、トリコ フィトン・べルコスム、トリコフィトン・トンスランス、トリコフィトン・メン タグロフィテス、エピダーモフィトン・フロッコスム、カンジダ・アルビカンス 、マラッセジア・フルフル、マラッセジア・オルビクラレ、エキソフィアラ（フ ァエロアネルロマイセス）ウェルネッキー、トリコスポロン・ベイゲーリ、ピエ ドライア・ホータエ、パポーバウイルス、ヒトパピローマウイルス、HSV−１，H SV−２、水痘−帯状ヘルペスウイルス、トレホネマ・パリドゥム、ウイルス原因 性麻疹、及びウイルス原因性風疹等を含む。侵入及び最初の付着の入口が皮膚、 毛、又は爪である他の感染及び病気も、本発明に従うレクチンの投与により治療 され、又は防がれ得る。 本発明に従うと、病原性微生物に結合して凝集させる及び／又は標的細胞上の 認識部位をブロックするために有効なレクチンの投与量は、予防的又は療法とし て皮膚、毛、又は爪に投与される。レクチンの特定の微生物のための特異性のた め、レクチンの混合物は、特定の病原体に結合する又はそれを凝集させるそれら の能力のために選択され得る。 レクチンは分裂促進活性も有し、静態細胞の成長及び増殖を誘導し得る。例え ば、レクチンはリンパ球において有糸分裂を刺激し得る。ほとんどの植物源のレ クチンがこの能力を有すると想像される。 本発明に従うと、皮膚において細胞分裂を誘導するのに十分な１以上のレクチ ンの投与量が、分裂又はしわ形成を除去するように老化でしわのある皮膚の領域 に投与され得る。あるいは、皮膚におい て細胞分裂を誘導するのに十分な１以上のレクチンの投与量が、創傷治癒を位置 するために投与され得る。 多くのレクチンは、赤血球と白血球との両方に結合するそれらの能力のため血 液を凝集（凝固させる）能力も有する。本発明に従うと、血液を凝固させるのに 十分な１以上のレクチンの投与量が、出血を止血するために皮膚裂傷の領域に、 又は開放性の外科的切開部に投与され得る。 レクチンの代表的リスト、言及される略号、及びそれらのソースを表１に示す 。 特定の感染の予防又は治療のためのレクチンの選択は、病原体の 外側表面上に見い出される糖蛋白質及び糖脂質の特定のオリゴサッカリト残基の 組成の機能である病原性微生物のレクチン結合特性により部分的に決定される。 例えば、スタフィロコッカス・アウレウスは、レクチンWGA（Davidson，SK et al，J）Clin Microbiol 15：547〜53(1982))，ConA（Reeder，NJ）et al，J Im munol 196：334〜40(1971))、及びLIP（Gilbride KJ）et al，Prog Clin Biol R es 29：525〜35(1979))により結合され得る。WGA及びConAは、表面上に表出する Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンに結合アフィニティーを有し(Doyle，RJ)，Lec tin-Microorganism Interactions，Marcel-Dekker(New York)，43〜55(1994))， Ｓ．アウレウスの株はこのような残基を表出することが知られている(Slifkin， M，Lectin-Microorganism Interactions，Marcel-Dekker(New York)，144〜５(1 994))。 カンジダ・アルビカンスはレクチンConA，LCA及びGSA−IIにより結合され得る （Dean，JW et al，J．Biol．Chem，265：12553〜62(1990))。これらのレクチン の各々はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基に結合特異性を有する（Doyle、 前掲）。これらの糖質成分は、代わりにＣ．アルビカンスの結合に関連すること が示されている(Ghannoum，MA et al，Candida albicans：cellular and molecu lar biology，Springer-Verlag(Heidelberg)，144〜163(1991))。 ヘルペス・シンプレックス・ウイルスはレクチンHPAにより結合され得る(Slif kin，M et al，J Clin Microbiol 27：1036〜39(1989))。HPAはＮ−アセチル− Ｄ−ガラクトサミンの残基に結合することができる（Doyle、前掲）。Ｎ−アセ チル−Ｄ−ガラクトサミンはウイルスのエンベロープ蛋白質においてオリゴサッ カリド鎖の 主要なクラスを表す。 あるいは、レクチンは、適切にはその皮膚組織に結合する能力のために選択さ れ、それにより病原体のための潜在的結合部位をブロックすることができる；こ の技術は予防及び治療の両方に適用性を有する。 老化誘導性のしわを和げる又は火傷を含む創傷の治癒を促進するための有糸分 裂を刺激するためのレクチンの選択は、レクチンの組織結合特性により決定され る。細胞分裂促進性レクチンの例は、PHA（Nowell，PC，Cancer Res 20：462〜6 6(1960)，SBA(Licastro，F et al，Lectins，Vol.III，Walter．de Gruyter & C o．(Berlin)，293〜302(1983))、及びTL(Kilpatrick，DC et al，Lectins-Biolo gy，Biochemistry，Clinical Biochemistry，Vol.７，Sigma Chemical Co．(St Louis)，259〜63(1990))を含む。 多くのレクチンは血液を凝集させることができ、それゆえ、局所的例えば出血 障害への局所的投与により外面的創傷及び開放性外科的切開から出血を止めるの に役立つ。ConA，WGA、及びLCAは全ての型のヒト血液を凝集することができるレ クチンの例である。 先に議論されるレクチン並びに生物及びそれらが有効である状態は本発明に従 って役立つレクチンの代表であるが、これらの目的に役立つ他のレクチンも発見 され得る。 これらの種々の皮膚の病気及び異常のためのレクチンの投与は、特定の状態並 びに予防もしくは療法が要求されるか否かによるだろう。特定の例において、レ クチンの混合物が好ましい。例えば、種々の皮膚病に対して保護するようにデザ インされた予防用産物は特定の皮膚のレセプター及び／又は個々の病原体に結合 するそれらの能力のために選択されたレクチンの混合物を含むだろう。 いくつかの場合、単一のレクチンで十分であろう。予防を含む例 として、トレポネマ・パリドゥムが性交の結果として表面の陰茎組織に移された 場合、それはレクチンの迅速な投与により中和され得、それにより梅毒の進行を 防ぎ得る。レクチンSBAはトレポネマ・パリドゥムに結合し(Fitzgerald，TJ et al，Infect Immun 24：261〜68(1979))、この適用に役立つ。この場合、レクチ ン産物は性交の前又は後に直ちに適用される。トレポネマ・パリドゥムに直接結 合するかわりに、レクチンが病原体により要求される陰茎のレセプターに結合す るように選択されるなら、その後レクチンは好ましくは性交の前に投与される。 ざ瘡及び他の状態のために、（１以上のレクチンを含む）単一のレクチン産物 は予防及び療法の両方のために頻繁に役立つだろう。多くの場合、投与の過程は 、状態か即に十分に進行しているため治療と共に始められるだろう。状態の解決 により、持続的投与量が予防目的のために用いられるだろう。時々、治療及び予 防の投与量は等量となろう。 特定の状態を満足に解決するための本発明の特定の治療法は、１つのレクチン 産物の最初の投与、次に他の異なるレクチン産物の投与を必要となるだろう。 レクチンは、局所的又は皮下的のいずれかで皮膚表面に送り出すための種々の 形態で投与され得る。局所用ビヒクルは、クリーム、軟膏、スプレー−ローショ ン、ゲル、液体、泡、石けん及び非石けんバーシャンプー、リンス、及びパウダ ーを含む。これらの形態のいくつかは皮膚へ適用されることを意図されたガーゼ 又は他の収着的おおいに予め浸潤もされ得る。ビヒクルは水性又は非水性のいず れかであり得る。いくつかのビヒクルは、皮膚に適用される時に乾燥、閉塞性の フイルムを形成する薬剤、例えば天然又は合成ポリマーを含み得る。このような ポリマーは、当業者に周知であるカルボ キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、２−ヒドロキシエチルセ ルロースのようなセルロース誘導体；ポリ（ビニルピロリドン）；並びにポリ（ アクリル酸）及びその塩等を含み得る。このようなフイルムは標的生物又は皮膚 レセプターへのレクチンの持続的送出を供するために制御された送出特性を有し 得る。レクチンの制御された又は巨丸剤での送出のいずれかのための他のビヒク ルは当業者に明らかであろう。本発明の方法に用いられる投与形態におけるレク チン活成成分の濃度及び割合は、特定の適用により広範囲で種々であろう。何も 混ぜない形態で、即ちいずれのビヒクルの混合もなく純粋な固体として、例えば 皮膚へ適用される細かく分けられたレクチンの散布剤の形態でレクチンを用いる ことさえ可能である。レクチンがビヒクル又は賦形剤に適用される場合、その濃 度は、他の要素の中で皮膚組織に適用されるべきレクチンの量により決定される だろう。皮膚組織上での高濃度のレクチンが必要とされるなら、高濃度のレクチ ン、例えば50重量％超を有するローション、又は軟膏等のような投与量が用いら れ得る。皮膚組織上でのより少い濃度のレクチンが治療又は予防の目的を達成す るのに十分なら、より少い濃度の製剤、例えば50重量％未満が用いられ得る。一 過性のビヒクル、例えば治療されるべき組織の表面上にレクチンを分散させ、そ の後皮膚に蒸発又は皮膚により吸収されて組織の表面上にレクチンの被覆を残す 水又は医薬として許容される揮発性アルコールに吸収されたビヒクル内に分散さ れたレクチンを適用するのも本発明に従う。このようなビヒクル内に分散された レクチンは手での分散により、又は噴霧により皮膚に適用され得、一時的ビヒク ルが皮膚表面上にレクチンの被覆を残して消えるまで表面上に残る。このような ビヒクルは皮膚表面上に固体レクチンを単におくことができ、又は一過性のビヒ クルが離れた後に組織上の位置にレクチ ンを維持するように作用し得る。 投与の持続時間及び量は中和されるべき病原体の数、及び予防もしくは療法の いずれが意図されるかを含む状態のタイプ及び厳しさにより決定されるだろう。 投与量は、レクチンと病原体レセプター又は皮膚レセプターとの間の結合の強度 、レクチンとレセプターとの間の相互作用についての結合定数、並びに有効な反 応を作るためにレクチンで飽和されなければならないレセプターの数にもよる。 投与量は、レセプターと相互作用するためのレクチンの生物利用性によっても影 響を受けるだろう。従って、実施者は、特定の皮膚状態のために与えられたレク チンの結合有効性の実験的決定から有効な投与量に関していくらかの指図を得る ことができるが、有効な投与量の決定が、本開示の目的である皮膚の病気及び異 常のための医薬的治療の開発において全体として慣用的であるタイプのいくらか の実験を含むだろう。 実施例 本実施例は尋常性ざ瘡に関連する障害の進展に含まれる主要な微生物であるプ ロピオニバクテリウム・アクネスへの種々のレクチンの結合を示す。Ｐ．アクネ ス（ATCC6917）を、５％ヒツジ血液を含む血液寒天プレート上で３〜４日間、37 ℃で嫌気条件下で増殖させた。バクテリアを0.15Ｍ NaClを含む0.01Ｍリン酸ナ トリウム緩衝液（pH7.2）(PBS)で収集し、PBSで２回洗浄して、重炭酸ナトリウ ム緩衝液、pH9.5中0.9の最終光学密度まで懸濁した。バクテリア(100mL)をポリ スチレンマイクロタイタープレート(Corning)の平底ウェルに加え、一晩、室温 でインキュベートした。その後、被覆されたプレートを0.1％（ｖ／ｖ）Tween20 を含むHEPESが補給されたハンクスの平衡塩類溶液(HBSST)，pH7.2で３回洗浄し 、次に適切なビオチン化レクチン15μｇ（150μｇ／mL HBSST）を加えた。 周囲温度で２時間後、ウェルを空にしてHBSSTで３回洗浄した。結合したビオチ ン化レクチンを、100ngのストレプトアビジンアルカリホスファターゼ（10ng／ μＬ）の添加により検出し、１時間後に先のように細胞を洗浄し、次に100μｇ のｐ−ニトロフェノールホスフェート（１mg／mL）を加えた。色の産生を405nm において分光光度計を用いて定量した。 レクチンを試験管内に固定されたＰ．アクネとの潜在的な反応性について評価 した。レクチンLcH，STA，ConA，PSA，VFA、及びMPAは、3.00を超える光学密度 を形成するＰ．アクネとの著しく強い結合を示した。レクチンGNA，CPA，NPA，L EA，Jocalin，UEA、及びBPAは強い結合を示したが、CAA，LAA，SBA，WFA，RPA、 及びLBAは試験管内で適度に結合した。他のレクチンはこれらのバクテリアと弱 く反応した。実験データを以下の表２に要約する。 本明細書に開示される本発明は、その要旨又は本質的特徴から離れることなく 他の特定の形態又はバリエーションにおいて具体化され得ることが理解されるは ずである。従って、先に記載される実施形態は全ての点で実例として及び限定さ れないものとして考慮されるべきであり、ここで本発明の範囲は先の記載よりむ しろ添付の請求の範囲により示され、そして該請求の範囲の均等の意味及び範囲 内である全ての変換は本明細書内に包含されることを意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/36 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 37/46 ＡＤＸ 47/00 ＡＤＴ (72)発明者 ポッター，リチャード シー. アメリカ合衆国，モンタナ 59868−0719, シーレイ レイク，ピー．オー．ボックス 719，ウォルバリン ドライブ 275

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．病原性微生物により引きおこされるヒト及び他の動物の皮膚、毛、又は爪 のような皮膚組織の病気及び異常を防ぐ及び／又は治療する方法であって、皮膚 組織に対する病原性微生物の感染能力を妨害することができる少くとも１のレク チンを、前記微生物の前記感染能力を減らすのに有効な量で皮膚の部位に局部的 に投与することを含むことを特徴とする方法。 ２．前記レクチンが予防用に投与されることを特徴とする請求項１に記載の方 法。 ３．前記レクチンが治療用に投与されることを特徴とする請求項１に記載の方 法。 ４．前記レクチンが局所的に投与されることを特徴とする請求項１に記載の方 法。 ５．前記レクチンが皮下に投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法 。 ６．前記レクチンが何も混ぜずに投与されることを特徴とする請求項１に記載 の方法。 ７．前記レクチンが医薬として許容されるビヒクル内に分散されていることを 特徴とする請求項１に記載の方法。 ８．前記ビヒクルが一過性のビヒクルであることを特徴とする請求項７に記載 の方法。 ９．前記ビヒクルが揮発性ビヒクルであることを特徴とする請求項８に記載の 方法。 10．前記ビヒクルが、クリーム、軟膏、スプレー、ローション、ゲル、液体、 泡、セッケン及び非セッケンバー、シャンプー、リンス、並びにパウダーからな る群から選択されることを特徴とする請 求項７に記載の方法。 11．前記レクチンが前記微生物に結合することができることを特徴とする請求 項１に記載の方法。 12．前記レクチンが前記皮膚組織に結合することができることを特徴とする請 求項１に記載の方法。 13．前記レクチンの複数が投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法 。 14．前記微生物がバクテリアであることを特徴とする請求項１に記載の方法。 15．前記バクテリアがブドウ球菌の種であることを特徴とする請求項14に記載 の方法。 16．前記バクテリアが連鎖球菌の種であることを特徴とする請求項14に記載の 方法。 17．前記微生物が真菌であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 18．前記真菌が皮膚糸状菌であることを特徴とする請求項17に記載の方法。 19．前記皮膚糸状菌がトリコフィトン（Trichophyton）の種であることを特徴 とする請求項18に記載の方法。 20．前記皮膚糸状菌がトリコフィトン・ルブルム（Trichophyton rubrum）で あることを特徴とする請求項19に記載の方法。 21．前記皮膚糸状菌がミクロスポルム（Microsporum）の種であることを特徴 とする請求項18に記載の方法。 22．前記皮膚糸状菌がエピダーモフィトン（Epidermophyton）の種であること を特徴とする請求項18に記載の方法。 23．前記真菌がイーストであることを特徴とする請求項17に記載の方法。 24．前記イーストがマラッセジア（Malassezia）の種であることを特徴とする 請求項23に記載の方法。 25．前記イーストがカンジダ・アルビカンス（Candida albicars）であること を特徴とする請求項23に記載の方法。 26．前記微生物がウイルスであることを特徴とする請求項１に記載の方法。 27．前記ウイルスがパポーバウイルスであることを特徴とする請求項26に記載 の方法。 28．前記ウイルスがヒトパピローマウイルスタイプ１，２，６，11，16、又は 18であることを特徴とする請求項26に記載の方法。 29．前記ウイルスがヘルペスウイルスであることを特徴とする請求項26に記載 の方法。 30．前記ヘルペスウイルスがHSV−１であることを特徴とする請求項29に記載 の方法。 31．前記ヘルペスウイルスがHSV-２であることを特徴とする請求項29に記載の 方法。 32．前記ヘルペスウイルスが水痘−帯状ヘルペスであることを特徴とする請求 項29に記載の方法。 33．前記病気がざ瘡であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 34．前記異常が体臭であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 35．前記病気が脂漏性皮膚炎であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 36．前記病気が風疹であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 37．前記病気が麻疹であることを特徴とする請求項１に記載の方 法。 38．前記レクチンが、WGA，ConA，HPA，LIP，LCA，SBA，GSA-II，LcH，STA，P SA，VFA，MPA，GNA，CPA，NPA，LEA，Jacalin，UEA，BPA，CAA，LAA，WFA，RPA 、及びLBAからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 39．前記レクチンが、LcH，STA，ConA，PSA，VFA，MPA，GNA，CPA，NPA，LEA ，Jacalin，UEA，BPA，CAA，LAA，WFA，RPA，LBA，WGA、及びSBAからなる群から 選択されることを特徴とする請求項38に記載の方法。 40．前記レクチンが、LcH，STA，ConA，PSA，VFA，MPA，GNA，CPA，NPA，LEA ，Jacalin，UEA，BPA，WGA、及びSBAからなる群から選択されることを特徴とす る請求項38に記載の方法。 41．前記レクチンが、LcH，STA，ConA，PSA，VFA，MPA，WGA、及びSBAからな る群から選択されることを特徴とする請求項38に記載の方法。 42．ヒトにおいて老化から導かれる皮膚のしわを緩和する方法であって、前記 しわのある領域を含む組織において細胞分裂を誘導することができる少くとも１ のレクチンを、前記しわが目立つのを減らすのに有効な量で、しわに悩まされた 皮膚組織に局部的に投与することを含むことを特徴とする方法。 43．前記レクチンが何も混ぜずに投与されることを特徴とする請求項42に記載 の方法。 44．前記レクチンが医薬として許容されるビヒクル内に分散されていることを 特徴とする請求項42に記載の方法。 45．前記ビヒクルが一過性のビヒクルであることを特徴とする請求項44に記載 の方法。 46．前記ビヒクルが揮発性ビヒクルであることを特徴とする請求 項45に記載の方法。 47．前記ビヒクルが、クリーム、軟膏、スプレー、ローション、ゲル、液体、 泡、セッケン及び非セッケンバー、シャンプー、リンス、並びにパウダーからな る群から選択されることを特徴とする請求項44に記載の方法。 48．前記レクチンが局所的に投与されることを特徴とする請求項42に記載の方 法。 49．前記レクチンが皮下に投与されることを特徴とする請求項42に記載の方法 。 50．前記レクチンの複数が投与されることを特徴とする請求項42に記載の方法 。 51．前記レクチンが、PHA，SBA、及びからなる群から選択されることを特徴と する請求項42に記載の方法。 52．ヒト及び他の動物において皮膚の創傷及び火傷の治癒を促進する方法であ って、損傷した皮膚組織に、該損傷した組織において細胞分裂を誘導することが できる少くとも１のレクチンを、前記損傷した組織の治癒を促進するのに有効な 量で局部的に投与することを含むことを特徴とする方法。 53．前記レクチンが何も混ぜずに投与されることを特徴とする請求項52に記載 の方法。 54．前記レクチンが医薬として許容されるビヒクル内に分散されていることを 特徴とする請求項52に記載の方法。 55．前記ビヒクルが一過性のビヒクルであることを特徴とする請求項54に記載 の方法。 56．前記ビヒクルが揮発性ビヒクルであることを特徴とする請求項55に記載の 方法。 57．前記ビヒクルが、クリーム、軟膏、スプレー、ローション、 ゲル、液体、泡、セッケン及び非セッケンバー、シャンプー、リンス、並びにパ ウダーからなる群から選択されることを特徴とする請求項54に記載の方法。 58．前記レクチンが局所的に投与されることを特徴とする請求項52に記載の方 法。 59．前記レクチンが皮下に投与されることを特徴とする請求項52に記載の方法 。 60．前記レクチンの複数が投与されることを特徴とする請求項52に記載の方法 。 61．前記レクチンが、PHA，SBA、及びTLからなる群から選択されることを特徴 とする請求項52に記載の方法。 62．ヒト及び他の動物において皮膚裂傷又は開放性外科的切開からの血液の凝 集を促進する方法であって、血液又は血液構成物を凝集することができる少くと も１のレクチンを、前記損傷した組織の治癒を促進するのに有効な量で、出血障 害に局部的に投与することを含むことを特徴とする方法。 63．前記レクチンが何も混ぜずに投与されることを特徴とする請求項62に記載 の方法。 64．前記レクチンが医薬として許容されるビヒクル内に分散されていることを 特徴とする請求項62に記載の方法。 65．前記ビヒクルが一過性のビヒクルであることを特徴とする請求項64に記載 の方法。 66．前記ビヒクルが揮発性ビヒクルであることを特徴とする請求項65に記載の 方法。 67．前記ビヒクルが、クリーム、軟膏、スプレー、ローション、ゲル、液体、 泡、セッケン及び非セッケンバー、シャンプー、リンス、並びにパウダーからな る群から選択されることを特徴とする請 求項64に記載の方法。 68．前記レクチンが局所的に投与されることを特徴とする請求項62に記載の方 法。 69．前記レクチンが皮下に投与されることを特徴とする請求項62に記載の方法 。 70．前記レクチンの複数が投与されることを特徴とする請求項62に記載の方法 。 71．前記レクチンが、ConA，WGA、及びLCAからなる群から選択されることを特 徴とする請求項52に記載の方法。 72．ヒト男性において梅毒を防ぐ方法であって、該方法が、トレポネマ・パリ ドゥム（Treponema pallidum）に、又は陰茎組織上のトレポネマ・パリドゥムの ための表面のレセプター部位に結合することができる少くとも１のレクチンをヒ ト男性の陰茎に局部的に投与することを含み、前記レクチンがトレポネマ・パリ ドゥムの感染能力を減らすのに有効であり、前記レクチンが前記Ｔ．パリドゥム (T．pallidum)の感染能力を減らすのに有効な量で投与されることを特徴とする 方法。 73．前記レクチンが何も混ぜずに投与されることを特徴とする請求項72に記載 の方法。 74．前記レクチンが医薬として許容されるビヒクル内に分散されていることを 特徴とする請求項72に記載の方法。 75．前記ビヒクルが一過性のビヒクルであることを特徴とする請求項74に記載 の方法。 76．前記ビヒクルが揮発性ビヒクルであることを特徴とする請求項75に記載の 方法。 77．前記ビヒクルが、クリーム、軟膏、スプレー、ローション、ゲル、液体、 泡、セッケン及び非セッケンバー、シャンプー、リン ス、並びにパウダーからなる群から選択されることを特徴とする請求項74に記載 の方法。 78．前記レクチンが局所的に投与されることを特徴とする請求項72に記載の方 法。 79．前記レクチンが皮下に投与されることを特徴とする請求項72に記載の方法 。 80．前記レクチンの複数が投与されることを特徴とする請求項72に記載の方法 。 81．前記レクチンがSBAであることを特徴とする請求項72に記載の方法。 82．医薬として許容されるビヒクル内に分散された少くとも１のレクチンを含 むことを特徴とする皮膚にレクチンを投与するための医薬組成物。 83．前記組成物が複数のレクチンを含むことを特徴とする請求項82に記載の組 成物。 84．前記ビヒクルが水性のビヒクルであることを特徴とする請求項82に記載の 組成物。 85．前記組成物がフイルム形成性ポリマーを更に含むことにより、該ポリマー が前記レクチンを含むポリマーフイルムとして前記皮膚上に置かれることを特徴 とする請求項84に記載の組成物。 86．前記ポリマーフイルムが前記皮膚に前記レクチンを持続的に送り出すこと ができることを特徴とする請求項85に記載の組成物。 87．前記ビヒクルが、有機相、少くとも１のレクチンを含む水相、及び乳化剤 を含むエマルションであることを特徴とする請求項82に記載の組成物。 88．前記組成物が、フイルム形成性ポリマーを更に含むことにより、該ポリマ ーが前記レクチンを含むポリマーフイルムとして前記 皮膚上に置かれることを特徴とする請求項87に記載の組成物。 89．前記ポリマーフイルムが前記皮膚に前記レクチンを持続的に送り出すこと ができることを特徴とする請求項88に記載の組成物。