JPH10506927A

JPH10506927A - オキシメチルアミン使用の病原体不活性化

Info

Publication number: JPH10506927A
Application number: JP9505265A
Authority: JP
Inventors: ロッシ，リチャード，エフ．; ヒーフナー，ドナルド，エル．; ゼップ，チャールズ，エム．
Original assignee: ヒマシュア，インコーポレイテッド
Priority date: 1995-06-29
Filing date: 1996-07-01
Publication date: 1998-07-07
Also published as: CA2198085A1; EP0792146A1; WO1997002028A1; BR9606454A; AU7717396A

Abstract

(57)【要約】個人への投与を意図しての全血液又は血液製剤中存在ウイルスの不活性化方法が開示される。全血液又は血液製剤のサンプルが効果のある量の化学式（Ｉ）のオキシメチルアミンで処理される。例示的オキシメチルアミンはＮ−オキシメチルグリシン及びその塩である。

Description

【発明の詳細な説明】オキシメチルアミン使用の病原体不活性化発明の分野本発明は病原体不活性化の方法に関する。発明の背景汚染血液輸血、汚染血液製剤の投薬、或いは汚染した血液及び／又は血液製剤との接触に持ち込まれた物の取扱い又は使用に由来する感染症の拡がりは、充分に証拠で立証されており、重要な公衆の健康懸念として認識されている。汚染した血液及び血液製剤によるウイルス性肝炎及び／又は後天性免疫欠損症症候群（エイズ）の伝染が最も顕著に広い注目を集めた。しかしながら、ウイルス性肝炎及びエイズは、汚染した血液及び血液製剤の使用によって拡散し得る多数の病気の中のただの２つに過ぎない。Ｔ−細胞リンパ栄養ウイルス（タイプＩ及びＩＩ）、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、パルボウイルス、形質胞体（マラリア原因性）原生動物のような余り知られていない病原体も又汚染した血液及び血液製剤によって拡散され得る。加えて、未だに病原性の同定乃至は認識さえなされていないような尚他の微生物が汚染された血液及び血液製剤によって伝染され得るし、それ故同様に深刻な公衆の健康リスクを提供し得ることになる。ＨＩＶウイルスは最近迄認識さえされていなかった病原体の説明例である。今日、その多くが感染した血液又は血液製剤の使用によってエイズにかかった世界中の人々は１千万人を超えているが、しかしながら、２０年未満前までは、エイズは認定病でさえなかった。このように、血液及び血液製剤中の病原体を効果的に不活性化する方法に対しては大きなニーズの存在することが明白である。このニーズに応えて、多数の技法が、血液及び／又は血液製剤中の病原体、特に感染性のウイルス性作用物質を不活性化するような考案がされてきた。これらの技法の多くの再吟味が、スオメラの“血液及び血漿製剤中のウイルスの不活性化”、輸血医療評論第７巻第１号、第４２〜５７頁（１９９３年１月号）の中に紹介されており、これを引用することによって本明細書の中に編入させるものとする。血液及び／又は血液製剤中のウイルスの不活性化に使用されたこれらの技法の１つは、低温殺菌である。〔バーンノウフーラドセビイッチ他の“低温殺菌治療用血漿”、輸血治療第１９巻、第９１〜９４頁（１９９２年）参照。〕血液及び／又は血液製剤の低温殺菌は、液状で６０℃１０時間、血液及び／又は血液製剤を熱して目的を果たすことが最も頻繁に行われる。カプリル酸エステル又はトリプトファンエステルのような蛋白安定剤の少量がよく製剤に加えられる。低温殺菌完了後は、典型的には臨床使用前に蛋白安定剤が製剤から除去されなければならない。ここに論ずる現存のウイルス不活性化技法の多くのケースに見られるように、低温殺菌は、非膜内ウイルス（即ち、ウイルス性カプシドを囲む脂質膜の欠損ウイルス）の不活性化におけるよりも、膜内ウイルス（即ちウイルス性カプシドを囲む脂質膜を有するウイルス）の不活性化において、より効果的である。血液及び／又は血液製剤中のウイルスの不活性化に使用されてきた他の１つの技法は、溶媒／洗剤（Ｓ／Ｄ）法である。〔例えば、ヘルスターン他の“溶媒／洗剤−処理の人血漿の製造とガラス器具内特性の記述”、ＶｏｘＳａｎｇ第６３巻、第１８７〜１８５頁（１９９２年）；ホロビッツ他の“溶媒／洗剤−処理の血漿：新鮮凍結血漿に対してのウイルス不活性化置換”、血液第７９巻、第８２６〜８３１頁（１９９２年）；ピケ他の溶媒洗剤処置による新鮮凍結血漿のウイルス不活性化：生物学的結果”、ＶｏｘＳａｎｇ第６３巻、第２５１〜２５６頁（１９９２年）参照。〕膜内ウイルスの不活性化に対する使用に限定されているＳ／Ｄ法は、膜内ウイルスの脂質膜を破断する有機混在を随伴した血液製剤の処理を包含する。脂質膜破断は、完全なウイルスの構造的破断又はウイルス上の細胞受容体認識部位の破断のいずれかに繋がる。いずれの場合にも、ウイルスは非感染性になされる。Ｓ／Ｄ法で使用される溶媒は、最も良く使われるのが燐酸トリ−（ｎ−ブチル）（ＴＮＢＰ）であり、洗剤は、ツウィーン８０°、トリトンＸ−１００°又はデオキシコール酸ナトリウムのいずれかである。温度及び時間はＳ／Ｄ法の効能に影響を与えるものであり、典型的には温度は２４乃至３７℃の範囲内にあり、典型的な処理継続時間は少なくとも６時間である。血液及び／又は血液製剤の中のウイルスの不活性化に使われた尚他の技法の１つは、光化学的不活性化法である。〔モーア他の“ウイルス不活性化済単一提供者新鮮血漿製剤”輸血治療第１９巻、第７９〜８３頁（１９９３年）；ワグナー他の“メチレンブルーの光感作への赤血球細胞懸濁中のウイルスの特異感光性 ”、輸血第３４巻第６号、第５２１〜５２６頁（１９９４年）；ワグナー他の“ ウイルス破壊性のメチレンブルーの光処理と関連した赤血球細胞変性”、輸血第３３号、第３０〜３６頁（１９９３年）；モーア他の“光化学的ウイルス不活性化後の人血漿の中には腫瘍抗原に対する痕跡無し”、血液病学年報第６５巻、第２２４〜２２８頁（１９９２年）；ランブレヒト他の“可視光線組合せのフェノチジン染料による人新鮮血漿中ウイルスの光不活性化”、ＶｏｘＳａｎｇ第６０巻、第２０７〜２１３頁（１９９１年）；グッドリッチ他の“人血小板存在下のウイルス選択性不活性化：プソラレン誘導体での紫外線感作”、米国科学アカデミー協会報第９１巻、第５５５２〜５５５６頁（１９９４年）；Ｊ．−Ｊモーガンテーラの血漿製剤におけるウイルス不活性化、カーガー出版社ニューヨーク（１９８９年）；今日のバイオワールド第４巻第２２９号、第１頁及び第４頁（１９９３年１１月２４日）参照。〕血液製剤の光化学的不活性化は、典型的には、血液製剤を光活性化可能化合物で処理することと、それからこの光活性化可能化合物を活性化させるのに充分な波長の光で血液製剤を照射することとを包含する。血液製剤中に存在するウイルスの光化学的活性化に使用される光活性化可能化合物の例には、プソラレン、ヒペリシン、メチレンブルー、及びトルイジンブルーが含まれる。核酸親和性を有するプソラレンは、ウイルス核酸塩基対間への挿入によってウイルスを不活性化し、ＵＶＡ光の存在下でウイルス核酸との共有結合を形成してそれによってその転写及び／又は複写を阻止するものと信じられている。ヒペリシン、メチレンブルー、及びトルイジンブルーがウイルスを不活性化する方法は、プソラレンに対する方法程には充分に定義されていない。しかしながら、これらの化合物は、光活性化されると高反応性実体、即ち一重項酸素を発生させ、この一重項酸素がそれからウイルスの細胞構造（例えばウイルスの膜）を攻撃するものと信じられている。光化学的不活性化が膜内ウイルスの不活性化で大いに成功を収めてきたのに反して、非膜内ウイルスの不活性化に対してはひどく不成功であった。非膜内ウイルス不活性化のための光化学的不活性化の失敗は、ポリオウイルス、アデノウイルス、Ａ型肝炎、及びパルボウイルス（パルボＢ１９）が人に対する病原性の非膜内ウイルスの範疇に属しているが故に、重大な問題である。上記のタイプの光化学的不活性化が、赤血球細胞欠乏血液製剤（例えば血漿）の中のウイルスの不活性化に応用されると最高に成功することに注目すべきである。これは、赤血球細胞含有血液製剤が、典型的には化合物の光活性化に使用されるのと同一波長の光を吸収するためである。ウイルス不活性化作用物質は、ウイルスを複製不能及び増殖不能に至らしめる物質のことである。上記で論じた文献からは、ウイルス不活性化化合物は、血液の細胞及び蛋白が逆に冒されることがなくて、血液産ウイルスに対して特別な毒性を有すると鑑定された、と結論付けられ得る。望ましくない副作用に繋がる可能性を有する潜在的に意義のある相互作用を削減するためには、生物学的サンプルを、例えばプソラレン、ヒペリシン、メチレンブルー、トルイジンブルー、或いは燐酸トリー（ｎ−ブチル）とツゥイーン８０やトリトンＸ−１００やデオキシコール酸ナトリウム等の洗剤との組合せ剤のような、ウイルス不活性化作用物質に露呈するのを必要最小限に制約することが尚重要である。（バーク他の）米国特許第4,337,269 号は、グリシン又はグリシン塩とホルムアルデヒドとの反応で生成される化合物、（ここではオキシメチルグリシン塩としても引用する）オキシメチルアミノ酢酸塩を包含する殺菌性組成を開示した。前記特許の中では、オキシメチルグリシン塩は、化粧品、食品、医薬品、塗料、切削油又は切削流体、農産物、油井掘削流体、製紙業、防腐処置溶液、低温滅菌の医療及び歯科機器、冷却塔、織物含浸、乳液、水泳プール、インク、家庭用消毒薬、ワックス及び光沢剤、便器洗浄剤、風呂場洗浄剤、洗濯場洗浄剤、石けん、木材保存薬、病院及び医療用防腐薬、及び接着剤のような、微生物汚染に影響され易い種々な物質の中のバクテリアや酵母やカビの成長を阻害するのに効果的であるといわれている。オキシメチルグリシンナトリウムは、ニュージャージー州チャッタムのサットン製造所から商業ベースで利用可能な防腐薬サットサイドＡの中の活性成分である。サットン製造所で出している販促チラシの中には、サットサイドＡは、グラム陰性及びグラム陽性のバクテリアや酵母やカビに対して活性であると書かれており、シャンプー、調髪剤、及び顔面処理剤中の保存薬としての使用を示唆されている。（バーク他の）米国特許第4,980,176号は、１以上の、３−イソチアゾロンと、オキシメチルアミノ酢酸、その塩、及び低級アルキルエステルから成るグループから選択された１つのメンバー化合物とを含む組成を開示した。前記組成は、この特許の中で、バクテリアや酵母やカビに対して効果的であると記述されている。この特許の中で上記組成に対して示唆された応用には、化粧品や化粧道具や家庭洗浄用製品の中の保存薬としての使用、合成乳液や乳濁液塗料やその他のコーティング剤、接着剤、研磨剤、カーペット裏材成分、界面活性剤、金属加工流体、冷却塔システム及び水泳プールを含む工業用及び家庭用の水処理、接着マット、鑿井用泥水、処方化、塗装用ペースト、スピン完成乳濁液、ポリマー分散薬及び燃料としての使用、木材パルプからの製紙におけるスライムコントロール用スリミシドとしての使用が含まれている。先行特許及び文献中には、何処にも、オキシメチルアミノ酢酸、その塩及び／又は低級アルキルエステルの殺菌活動がバクテリア、酵母、及びカビを越えてウイルスに迄及ぶとの教唆のないことに注目するべきである。更にバクテリア、酵母、及びカビに対して効果のある殆どの殺菌性作用物質は、ウイルスに対して効果がないが故に、先行特許及び文献は、オキシメチルアミノ酢酸及び／又はその誘導体のウイルス不活性化効果性の期待を抱かせる合理的基盤を当業者に提供するものではない。先行特許又は文献中には、何処にも、オキシメチルアミノ酢酸及び／又はその誘導体が、血液及び／又は血液製剤の中で使用可能であるとの教唆のないことにも又注目するべきである。更にバクテリア、酵母、及び／又はカビに対して効果のある殆どの殺菌性作用物質は、事後の患者への投与によって（毒性、及び／又は血漿蛋白とその他の或る血液構成要素とに対する反応性の故の）処理済血液及び／又は血液製剤の適応性に対しての悪影響の波及なしにこのような血液及び／又は血液製剤の中の病原体の不活性化への使用が不可能であるが故に、先行特許及び文献は、必要時の事後の患者への投与に対しての不適切な処理済血液及び／又は血液製剤の提供とはならないオキシアミノ酢酸及び／又はその誘導体の、血液及び／又は血液製剤への適用の可能性の期待を抱かせる合理的基盤を当業者に提供するものではない。又、オキシメチルジエタノールアミン生産のために（３３２ｇの）９８％ジエタノールアミンに４０度で（８４％、２５ｇの）パラホルムを加えてから１時間５０〜６０度で攪拌することを開示した日本の特開昭６２−１９５３０４号公報に関心がある。又栄養寒天培地プレート上の大腸菌、黄色ブドウ球菌、緑農菌、枯草菌、プロテウスプルガリス、及びプロテウスミラビリスを３００〜５００ｐｐｍのオキシメチル−ジエタノールアミンが抑制したことも開示されている。しかしながら先行の日本公開特許の中には、何処にも、オキシメチルジエタノールアミンがウイルス破壊性活性を有するとか、オキシメチル−ジエタノールアミンが必要時の事後の患者への投与による処理済血液及び／又は血液製剤の適応性に対しての悪影響の波及なしに血液及び／又は血液製剤に使用され得るとかの示唆がないことに注目するべきである。それ故、必要時の事後の個人への投与による処理済血液及び／又は血液製剤の適応性に対しての悪影響の波及のないウイルス不活性化血液処理方法に対するニーズが存在している。発明の概要本発明は、血液のような生物学的流体の中のウイルスの不活性化の方法である。この方法の中では、生物学的流体は、ウイルスを不活性化するのに充分な量（即ち、効果のある量）のオキシメチルアミン（ＨＭＡ）と接触させられる。生物学的流体は、全血液と、赤血球細胞、赤血球細胞濃縮物、血小板、血小板濃縮物、富血小板血漿、血小板欠乏血漿、源泉血漿（血漿泳動血漿）、新鮮凍結血漿、（例えば凝固因子ＶＩＩＩ、Ｘ、その他のような）血漿蛋白、リンパ、脳脊髄流体、精液、唾液等のような他の体内流体を含むがこれに限定されるものではない広範囲の種々な血液成分とを包含しているけれども、これには限定されていないどのようなタイプのものででもあり得る。ウイルスの不活性化に的を絞る間にあっても、この方法は他の微生物に対しても同様に効果的である。これらの微生物は病原性でも非病原性でもあり得て、バクテリア、酵母、カビ及び原生動物亜界を包含する。１実施例において、本発明は生物学的流体中に含まれる微生物の不活性化法を提供する。この方法は、微生物を効果のある量のオキシメチルアミン（ＨＭＡ）に接触させるステップを包含する。適切なオキシメチルアミンは、化学式（Ｉ）、即ちここに、Ｒは水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリールから成るグループから選定されたものであり、Ｒ¹は酸官能化、アミド官能化、オキシ官能化、又はメルカプト官能化のアリール、酸官能化、アミド官能化、又はオキシ官能化の置換アリールから成るグループから選定されたものてあり、或いは、ＲとＲ¹とが一緒に結合されて酸官能化、アミド官能化、又はヒドロキシ官能化複素環式構造体にされたものである、の化合物を包含する。好適なるＨＭＡは、官能基がカルボン酸塩、燐酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩から成るグループから選定されたアミド又は酸であるＨＭＡである。カルボン酸が特に望ましい。アミド官能性を有する個別の好適なるオキシメチルアミンには、オキシメチルグリシンアミド、オキンメチルペニシリンアミド、オキシメチルロイキンアミド、オキシメチルアクリルアミド、及びオキシメチルニコチンアミドが含まれる。酸官能性を有する好適なオキシメチルアミンには、オキシメチルグリシン、オキシメチルホスホノメチルグリシン、オキシメチル−ｐ−アミノ馬尿酸、オキシメチルプロパルギルグリシン、オキシメチル−ｏ−ホスホトレオニン、オキシメチルアミノアジピン酸、オキシメチル−ｏ−ホスホセリン、オキシメチルアミノエチルホスホン酸、オキシメチルロイキン、オキシメチル−β−アラニン、オキシメチルシステイン、オキシメチル葉酸、オキシメチルアミノホスホノブチル酸、オキシメチルフェニルアラニン、オキシメチルアミノフェニル酢酸、オキシメチル −ｏ−ホスホリルエタノールアミン、オキシメチルアラニン、オキシメチルセリン、オキシメチルバリン、オキシメチルメチオニン、オキシメチルグルタミン酸、オキシメチルアスパラギン酸、オキシメチルリシン、オキシメチルプロリン、オキシメチルメルカプトプロピオニルグリシン、硫酸オキシメチルアミノエチル水素、オキシメチルペニシラミン、オキシメチルオルニチン、及びオキシメチルシステインが含まれる。特に望ましいＨＭＡはオキシメチルグリシン又はその塩である。本発明の方法に従って、オキシメチルアミンと生物学的流体とが最終濃度約0. 05〜3.0重量％のオキシメチルアミンを生成するように組み合わされるが、接触時間は0.5乃至４時間で、温度は約４℃と約３０℃との間に保持される。他の１つの観点では、本発明は、必要時に個人に投与するように意図された生物学的流体の加工処理方法に関する。この方法は、（ａ）生物学的流体を効果のある量の病原体不活性化オキシメチルアミンで処理して、それによって処理済生物学的流体を生産するステップと、（ｂ）それから処理済生物学的流体から自由オキシメチルアミンを除去するステップとを包含する。他の１つの観点では、本発明は、生物学的流体の必要性に応じての個人への投与方法に関する。この方法は、（ａ）生物学的流体を効果のある量の病原体不活性化オキシメチルアミンで処理して、それによって処理済生物学的流体を生産するステップと、（ｂ）この処理済生物学的流体を必要に応じて個人に投与するステップとを包含する。他の１つの観点では、本発明は生物学的流体の処理方法に関する。この方法は、効果のある量のウイルス不活性化オキシメチルアミンと生物学的流体とを組み合わせて、それによてウイルス単位体を形成するプラクにおける少なくとも約１／１０への削減を実現することを包含する。従って、ウイルス不活性化化合物は、個人への投与に先立って生物学的流体から除去され得る。もし生物学的流体が血液であるならば、処理済血液がこの血液を採血した個人に戻され得る。代替案としては、処理済血液は保存されて必要に応じて後刻同一人或いは他の個人に投与され得る。本発明の方法は、又、血液以外の生体性流体内に存在する病原体の不活性化のため、及び潜在的な汚染血液と接触するに至った医療器具及び分析装置の殺菌のために使用され得る。同様に、本発明の方法は、後の個人への投与を意図してではなく、むしろ後の化学分析を意図した血液サンプルの殺菌用にも又使用され得る。その他の本発明の応用可能性は当業者には明白である。本発明の追加の目的、特徴、効果は、以下に続く詳細な説明の中に一部が述べられるであろうし、又一部は詳細な説明から明らかであろうし、或いは本発明の実施から学びとることが可能であろう。本発明の種々な実施例が充分に詳細に記述されるので、当業者は本発明の実施が可能になるであろうが、しかし本発明の範囲を逸脱することなしにその他の実施例の利用が可能であろうし又その変更も可能であろう。それ故に、以下の詳細な説明は制約的感覚で受け止められるべきではなく、本発明の範囲は付録の請求の範囲で最高の定義をなされるものである。発明の詳細な説明本発明は、血液或いは血液製剤のうよな生物学的サンプルの中での病原体不活性化作用物質、特にウイルス不活性化作用物質としてのＨＭＡの使用方法に関する。病原体処理に対するＨＭＡの使用本発明は、部分的には、ＨＭＡが生物学的サンプルの中のウイルスの不活性化に使用し得るとの、期待外の発見に根ざしている。本発明は、又、部分的には、化学式（Ｉ）のようなオキシメチルアミンが処理済血液及び／又は血液製剤を以後の個人への投与に不適切なものたらしめることなく血液及び／又は血液製剤の中のウイルスの不活性化を可能ならしめるとの期待外の発見に根ざしている。本発明に使用する適切な病原体不活性化（例えば、ウイルス不活性化）ＨＭＡは、以下の実施例の中に述べられる当業界認知の方法及び試験方法論を使って当業者が容易に選択し得る。明細書及び請求の範囲の目的に対しては、生物学的流体中のプラク形成単位体（ＰＦＵ）の数を係数で少なくとも１０だけ削減（即ち１log削減）するＨＭＡが、病原体不活性化ＨＭＡである。ＰＦＵの数の削減能力は、１例が実施例１に記載される当業界認知の方法を使用して評価され得る。もしＨＭＡが実施例１に記載の方法で評価される時に少なくとも１log単位でＰＦＵの数を削減するのなら、このＨＭＡは病原体不活性化ＨＭＡである。特殊なアミノ化合物と関連してここに使用する時の用語“オキシメチル”は、化合物が −ＣＨ₂ＯＨ置換基をアミノ基上に有することを示している。化学式（Ｉ）の化合物中の適切なアルキル基は、直鎖、分枝鎖、及び１乃至約２２個の炭素原子、より好適には１乃至約１２個の炭素原子を含む環状アルキル基を包含する。アルキル基が環状アルキルである場合には、３−、４−、５−、６−、及び７−要素のリングが好適である。化学式（Ｉ）の化合物中の適切なアリール基には、フェニルのような６−要素の芳香族環を含む炭化水素アリール基、α−及びβ−ナフチル、ヒスチジン、インデニル、テトラリニル、及び同類のような縮合２重環システム、及び例えばピリジル、ピリミジニル、キノリニル、フラニル、チエニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピロリル、インドリル、プリニル、及び同類のような５−又は６−要素の複素環式芳香族化合物環を含む単環及び複環の複素環式アリール基が包含される。置換アルキル基又は置換アリール基の中の適切な置換基には、ハロゲン（例えばフルオル、クロル、ブロム）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば１乃至８炭素原子含有アルコキシ）、アルキルチオ（例えばアルキル基が１乃至８炭素原子を含有するアルキルチオ）、低級アルキル（即ち、１乃至４炭素原子含有アルキル）、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロベンチル、シクロヘキシル）、フエニル、ベンジル、ベンゾ、メルカプト、或いはこれらの組合せが包含される。化学式（Ｉ）のＲ及びＲ¹は、一緒にして、プロリン、ピロリジン、ピペリジン、２−ピロリン、インドリン、アジリジン、アゼチジン、及び同類のようなＮ −複素環構造体（即ち、オキシメチル化窒素が環式構造体内の１原子である環式構造体）を形成し得る。好適な１実施例においては、ＨＭＡは、ＨＭＡがＮ−オキシメチル化アミノ酸の広いクラスの中に落着くように置換アルキル基又は置換アリール基の少なくとも１つの部分としてカルボン酸部分を包含している。このアミノ酸は自然発生の α−アミノ酸に限定されるものではないけれども、α−アミノ酸は特に便利な開始材料を提供し、その残基は光学的生物適合性を有する。官能基が酸発生のもきであれば、金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）及びアンモニア塩のようなＨＭＡの塩が使用され得る。リシン、オキシメチル−ｐ−アミノ馬尿酸、オキシメチルプロパルギルグリシン、オキシメチル−ｏ−ホスホトレオニン、オキシメチルアミノアジピン酸塩、オキシメチル−ｏ−ホスホセリン、オキシメチルアミノエチルホスホン酸、オキシメチルロイキン、オキシメチル−β−アラニン、オキシメチルシステイン、オキシメチル葉酸、オキシメチルアミノホスホノブチル酸、及びオキシメチルフェニルアラニンとその対応塩とが含まれる。オキシメチルグリシン、オキシメチル葉酸塩、オキシメチルアミノホスホノブチル酸、オキシメチルプロパルギルグリシン、及びオキシメチル−ｏ−ホスホトレオニンが特に好適である。その他の適切なＨＭＡには、オキシメチルアミノフェニル酢酸、オキシメチル −ｏ−ホスホリルエタノールアミン、オキシメチルアラニン、オキシメチルセリン、オキシメチルバリン、オキシメチルメチオニン、オキシメチルグルタミン酸塩、オキシメチルアスパラギン酸塩、オキシメチルリシン、オキシメチルプロリン、オキシメチルメルカプトプロピオニルグリシン、オキシメチルメルカプト− エチルアミン、硫酸オキシメチルアミノエチル水素、オキシメチルアミノ−エタノール、オキシメチルペニシラミン、オキシメチルヒダントイン、オキシメチルオルニチン、オキシメチルシステイン、オキシメチルアミノプロパノール、オキシメチルジエタノールアミン、及びその対応塩が含まれる。ＨＭＡは当業者なら容易に合成し得る。例えばオキシメチル−アミノ酸の合成には、対応するアミノ酸、ホルマリン及び水酸化ナトリウムのそれぞれの１当量を組み合わせる。本発明の１応用例は、必要に応じて個人に投与することを意図した血液又は血液製剤のような生物学的なサンプルの中に存在する病原体の不活性化方法であり、この方法は血液又は血液製剤のような生物学的サンプルを効果のある量の病原体不活性化酸官能性又はヒドロキシ官能性ＨＭＡで処理するステップを包含する。本発明の教唆に従えば、血液及び／又は血液製剤のような生物学的流体の処理は、適切な量の病原体不活性化ＨＭＡを生物学的サンプルに組み合わせてから適切な温度で適切な時間培養させることを包含する。このサンプルの中のＨＭＡの最終濃度は好適には約0.05〜3.0％で、より好ましいのは約0.5％である。培養期間は、サンプルの中で病原体が培養されるのに充分な長さの時間であるが、一般には約0.5乃至約４時間であって、都合がよいのは約１時間であり、培養温度は約１８℃乃至約３７℃であって、より好ましいのは約２０℃乃至約３０℃である。特殊な１実施例では、血液及び／又は血液製剤の処理は、オキシメチルグリシンナトリウムをサンプルに組み合わせて、オキシメチルグリシンナトリウムの最終濃度を0.5％にし、それから約３０℃の温度で約６０分間サンプルを培養させることを包含する。上記の方法は、全血液と、全血液、赤血球細胞成分、赤血球細胞濃縮物、血小板成分、血小板濃縮物、富血小板血漿、血小板欠乏血漿、源泉血漿、新鮮凍結血漿、及び血漿蛋白を含んではいるがこれに限定されたものではない広範囲の種々な血液成分とのような生物学的サンプルの中のウイルス、バクテリア、カビ、酵母、原生動物亜界、及びその他の病原体の培養に使用され得る。上述の如く、本方法の１つの効果のある観点は、この方法が個人への事後の投与（例えば輸血）に対して生物学的サンプルを不適切ならしめることがないことである。ＨＭＡは蛋白被覆又は成分核酸のいずれかと反応することによってウイルスを不活性化するものと信じられている。本発明の方法は、又、血液以外の生体性流体内に存在する病原体の不活性化のため、及び潜在的に汚染した血液の如き生物学的サンプルと接触するに至った医療器具及び分析装置の殺菌のために使用され得る。同様に、本発明の方法は、後の個人への投与を意図してではなく、むしろ後の化学分析を意図した血液サンプルの殺菌用にも又使用され得る。その他の本発明の応用可能性は当業者には明白である。以下の実施例は単に説明用であって本発明の範囲を如何なる方法であれ制約するべきではない。実施例１５μｌの（米国タイプ培養集NO.11303-B4 の）Ｔ４ウイルス貯蔵品と１４μｌの血液血漿とが４チューブの各々に加えられた。（ニュージャージー州バウンドブルックのインターナショナルスペシャリティプロダクツ社の）オキシメチルグリシンナトリウムの貯蔵５０％溶液１μｌが第１チューブに、（殺菌作用を有する薬物の）ジアゾリジニル尿素の貯蔵１０ｍｇ／ｍｌ溶液１μｌが第２チューブに、（殺菌作用を有する薬物の）イミダゾリジニル尿素の貯蔵１０ｍｇ／ｍｌ溶液１μｌが第３チューブに、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）１μｌが第４チューブに加えられた。混合液はサンプル採取、希釈、軟寒天培地中の宿主細胞との混合、及び固形媒体の上への注入以前に１時間温室で培養された。３７℃ での夜通しの培養後、プラクを計数した。結果を以下の表Ｉの中に纏める。上記の結果は、殺菌作用を有する薬物のジアゾリジニル尿素及びイミダゾリジニル尿素が上記に記載の濃度ではＴ４ウイルス不活性化において効果がなかったのに対し、オキシメチルグリシン塩は強いウイルス破壊性の活性を示したことを表わしている。実施例２５μｌのＴ４ウイルス貯蔵品が１４チューブの各々に加えられた。１４μｌの血液血漿が７チューブの各々に、１４μｌの全血液が残余の７チューブの各々に加えられた。１μｌの適切なオキシメチルグリシン塩の貯蔵溶液が、血漿含有チューブの６本の各々及び全血液含有チューブの６本の各々に以下にリストされた濃度になるように加えられた。１μｌのＰＢＳが残余のチューブの各々に加えられた。温室で１時間培養された後、各チューブからのサンプルが採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、そして固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表ＩＩの中に纏める。上記結果から解かるように、Ｔ４の不活性化はオキシメチルグリシン塩濃度に依存した。0.625％オキシメチルグリシン塩の濃度では、温室での１時間に亘ってのＴ４において４logの減少がもたらされた。実施例３２２５μｌのＴ４貯蔵品が１２チューブの各々に加えられた。４・７５μｌの全血液が３チューブに、4.75μｌの血漿が他の３チューブに、4.75μｌのＰＢＳが尚別の３チュープに加えられ、残余の３チューブは対照として役立てられた。オキシメチルグリシン塩の５０％溶液２５μｌが対照を除く各チューブに加えられた。各種の混合液が室温で培養され、以下に示す時間でサンプルが採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表ＩＩＩの中に纏める。上記の結果から解かるように、血液又は血漿の中のＴ４を不活性化するためには、緩衝液の中のものよりもより高レベルのオキシメチルグリシン塩が必要となる。これも又解かるように、オキシメチルグリシン塩の効力は培養時間の増加と共に上昇しているように見える。実施例４３０μｌのＴ４貯蔵品と４６５μｌの血液血漿とが１０チューブの各々に加えられた。オキシメチルグリシン塩の貯蔵５０％溶液５μｌが、オキシ−メチルグリシン塩の最終濃度が0.5％になるように１０チューブ中の８チューブの各々に加えられた。混合液は以下に示す温度で培養された。以下に示す時間でサンプルが各チューブから採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、そして固形媒体の上に被せられた。夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表ＩＶの中に纏める。上記の結果から解かるように、0.5％のオキシメチルグリシン塩を使う血液血漿中のＴ４の不活性化は温度に依存する。温室でよりも有意により大きなウイルス毒性が３０℃で見られ、５℃では生存可能ウイルスは単に１log低下が観測されたに過ぎない。実施例５３０μｌのＴ４貯蔵品と４６５μｌの包装赤血球細胞とが１０チューブの各々に加えられた。オキシメチルグリシン塩の貯蔵５０％溶液５μｌが、0.5％のオキシメチルグリシン塩最終濃度になるように１０チューブ中の８チューブの各々に加えられた。混合液は以下に示す温度で培養された。以下に示す時間でサンプルが各チューブから採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表Ｖの中に纏める。上記の結果から解かるように、包装全血液中のＴ４の不活性化は、又、温度に依存する。３７℃ではウイルスの生存可能性は実験の全時間に亘って５log超の低下が観測された。５℃では、ウイルスの生存可能性低下はたったの２logであった。実施例６３０μｌのＴ４貯蔵品と４４０μｌの血液血漿が１２チューブの各々に加えられた。オキシメチルグリシン塩の貯蔵５０％溶液３０μｌが、オキシメチルグリシン塩最終濃度３％になるように１２チューブ中の１０チューブ各々に加えられた。混合液は以下に示す温度で培養された。以下に示す時間でサンプルが各チューブから採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表ＶＩの中に纏める。上記の結果と実施例４及び５で得られた結果とを比較して解かるように、３％オキシメチルグリシン塩は0.5％オキシメチルグリシン塩よりもより大きなウイルス破壊性活性を有している。上記の結果は、又、３％オキシメチルグリシン塩によるウイルス不活性化が温度依存性であることを示している。例えば、培養温度が０℃から３０℃に上昇すると生存可能ウイルスは５logより大きな減少が観測された。実施例７５０μｌの夜通し大腸菌培養液と４５６μｌの血液血漿とが１０チューブの各々に加えられた。オキシメチルグリシン塩の貯蔵５０％溶液５μｌが、0.5％のオキシメチルグリシン塩最終濃度になるように１０チューブの中の８チューブ各々に加えられた。混合液は以下に示す温度で培養された。以下に示す時間でサンプルが各チューブから採取され、希釈され、平板培養された。３７℃での夜通しの培養後、コロニーが計数された。結果を以下の表ＶＩＩの中に纏める。上記の結果は、オキシメチルグリシン塩が血液血漿中のバクテリアに加えてウイルスも又不活性化させることを示している。上記の結果は、又、不活性化は温度依存性であることを示している。実施例８４６５μｌの血液血漿と３０μｌのＴ４貯蔵品とが８チューブの各々に加えられた。ｐＨ9.0のオキシメチルグリシン塩の貯蔵５０％溶液５μｌが８チューブ中の２チューブの各々に加えられた。前記のオキシメチルグリシン塩貯蔵溶液のサンプルが固形燐酸ナトリウムでｐＨ7.8に調整され、５μｌのｐＨ調整済オキシメチルグリシン塩溶液が８チューブ中の他の２チューブに加えられた。５μｌのｐＨ9.0の緩衝液が８チューブ中の別の２チューブに加えられ、残余の２チューブは対照として役立てられた。混合液は３０℃で培養された。以下に示す時間でサンプルが採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表ＶＩＩＩの中に纏める。実施例９以下にリストしたオキシメチル誘導体の各々が、１０ｍモルの対応するＬ−アミノ酸と１０ｍモルの５０％水酸化ナトリウム水溶液と１０ｍモルの３７％ホルムアルデヒドとの混合により、米国特許第 4,337,269号公報に記載された線に沿って合成された。室温での夜通しの培養後は、自由ホルムアルデヒドはどの反応混合液中でも検出されなかった。４６５μｌの血液血漿と３０μｌのＴ４ウイルスとが９チューブの各々に加えられた。加えて、各チューブには５μｌの以下にリストしたオキシメチル誘導体の１つが加えられたが、残余のチューブにはオキシメチル誘導体は加えられず、対照として役立てられた。混合液は３０℃で６０分間培養された。サンプルが採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表ＩＸの中に纏める。実施例１０１０μｌのＴ４ウイルス貯蔵品と８９μｌの血液血漿とが７チューブの各々に加えられた。以下にリストした濃度になるように１μｌの適切なオキシメチルバリン貯蔵溶液が血漿含有チューブ３チューブの各々に加えられ、１μｌの適切なオキシメチルアスパラギン酸塩貯蔵溶液が血漿含有チューブの他の３チューブの各々に加えられた。１μｌの緩衝溶液が対照としての残余のチューブに加えられた。３０℃で１時間培養後、各チューブからのサンプルが採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表Ｘに纏める。実施例１１Ｔ４ウイルス貯蔵品と血液血漿とが上記のやり方で６チューブの各々に加えられた。オキシメチル−ｏ−ホスホリルエタノールアミンが２チューブの各々に、オキシメチル−ｔｒｐ−ｇｌｙ−ｇｌｙが他の２チューブの各々に、抑制因子を含有しない緩衝液が残余の２チューブの各々に加えられた。混合液は３０℃で培養された。以下に示す時間でサンプルが各チューブから採取され、希釈され、そして平板培養された。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表ＸＩに纏める。実施例１２４６５μｌの血液血漿と３０μｌのＴ４貯蔵溶液とが１０チューブの各々に加えられた。オキシメチルアミノプロパノールの５０％溶液５μｌが２チューブの各々に加えられた。オキシメチルペニシリンアミンの５０％溶液５μｌが他の２チューブの各々に加えられた。オキシメチルシステインエチルエステルの５０％溶液５μｌが他の２チューブの各々に加えられた。５μｌのＰＢＳが他の２チューブの各々に加えられた。室温で夜通し培養された等モル量のＮａＯＨとホルムアルデヒドとを含有する溶液５μｌが残余の２チューブの各々に加えられた。混合液は３０℃で培養された。以下に示す時間でサンプルが採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表ＸＩＩに纏める。実施例１３４５６μｌ血液血漿と３０μｌのＴ４貯蔵溶液とが８チューブの各々に加えられた。オキシメチルシステインの５０％溶液５μｌが２チューブの各々に加えられた。オキシメチル−アミノフェニル酢酸の５０％溶液５μｌが他の２チューブ各々に加えられた。オキシメチルアミノエタノールの５０％溶液５μｌが他の２チューブ各々に加えられた。対照として役立つ５μｌの緩衝溶液が残余の２チューブの各々に加えられた。混合液は３０℃で培養された。以下に示す時間でサンプルが採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表ＸＩＩＩに纏める。実施例１４４６５μｌの血液血漿と３０μｌのＴ４貯蔵溶液とが８チューブの各々に加えられた。オキシメチルメルカプトプロピオニルグリシンの５０％溶液５μｌが２チューブの各々に加えられた。オキシメチルメルカプトエチルアミンの５０％溶液５μｌが他の２チューブの各々に加えられた。硫酸オキシメチルアミノエチル水素の５０％溶液５μｌが他の２チューブの各々に加えられた。対照として役立つ５μｌの緩衝溶液が残余の２チューブの各々に加えられた。混合液は３０℃で培養された。以下に示す時間でサンプルが採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表ＸＩＶの中に纏める。実施例１５オキシメチル−ｐ−アミノ馬尿酸塩、オキシメチルプロパルギル−グリシン、及びオキシメチル−ｏ−ホスホトレオニン夫々のウイルス破壊性活性は上記のやり方でテストされた。結果を以下の表ＸＶに纏める。実施例１６オキシメチルアミノアジピン酸塩、オキシメチル−ｏ−ホスホセリン、及びオキシメチルアミノエチルホスホン酸夫々のウイルス破壊性活性は上記のやり方でテストされた。結果を以下の表ＸＶＩの中に纏める。実施例１７４６５μｌの血液血漿と３０μｌのＴ４とが６チューブの各々に加えられた。５μｌのオキシメチルホスホノメチルグリシンが２チューブの各々に、５μｌのオキシメチルメチルヒダントインが他の２チューブの各々に加えられた。５μｌの緩衝液が残余の２チューブの各々に加えられた。混合液は３０℃で培養された。以下に示す時間でサンプルが採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数さた。結果を以下の表ＸＶＩＩの中に纏める。実施例１８オキシメチルグリシン−７−アミノ−４−メチルクマリン、オキシメチルビニールグリシン塩、オキシメチル葉酸、オキシメチルタウリン、及び塩化オキシメチル−アミノエチルトリメチルアンモニウム夫々のウイルス破壊性活性は、以下に示す濃度において上記のやり方でテストされた。結果を以下の表ＸＶＩＩＩに纏める。実施例１９オキシメチルグリシン塩、オキシメチルアミノアジピン酸塩、オキシメチルアミノエチルホスホン酸、及びオキシメチル−ｏ−ホスホセリン夫々のウイルス破壊性活性は、以下に示す濃度において上記のやり方でテストされた。結果を以下の表ＸＩＸに纏める。実施例２０オキシメチルホスホノメチルグリシン塩及びオキシメチルグリシンアミド夫々のウイルス破壊性活性は、以下に示す濃度において上記のやり方でテストされた。結果を以下の表ＸＸに纏める。実施例２１オキシメチルグリシン塩、オキシメチルアミノ馬尿酸塩、オキシメチルプロパルギルグリシン、及びオキシメチル−ｏ−ホスホトレオニン夫々のウイルス破壊性活性は、以下に示す濃度において上記のやり方てテストされた。結果を以下の表ＸＸＩに纏める。実施例２２オキシメチルトレオニン、オキシメチルホスホトレオニン、オキシメチルセリン、及びオキシメチルホスホセリン夫々のウイルス破壊性活性は、以下に示す濃度において上記のやり方でテストされた。結果を以下の表ＸＸＩＩに纏める。実施例２３オキシメチル−ＭＴＨ−グリシン、オキシメチル−１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸、オキシメチル−ｄ，１−２−アミノホスホノプロピオン酸、オキシメチル−ｐ−アミノ安息香酸、オキシメチルアミノ−ブチロラクトン、オキシメチル−ｄ，１−アミノホスホノ酪酸、オキシメチルアミノピラゾールカルボン酸、オキシメチルアゼチジンカルボン酸塩、及びオキシメチルジアミノ酪酸夫々のウイルス破壊性活性は、以下に示す濃度において上記のやり方でテストされた。結果を以下の表ＸＸＩＩＩに纏める。実施例２４８９μｌの血液血漿と１０μｌのＴ４貯蔵溶液とが１０チューブの各々に加えられた。１μｌの適切なオキシメチルグルタミン酸塩貯蔵溶液が以下に示す濃度になるように３チューブの各々に加えられた。１μｌの適切なオキシメチルメチオニン貯蔵溶液が以下に示す濃度になるように他の３チューブの各々に加えられた。１μｌの適切なオキシメチルセリン貯蔵溶液が以下に示す濃度になるように他の３チューブの各々に加えられた。１μｌの緩衝液が対照として役立つ残余のチューブに加えられた。混合液は３０℃で培養された。１時間後サンプルが採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表ＸＸＩＶの中に纏める。実施例２５８９μｌの血液血漿と１０μｌのＴ４貯蔵溶液とが１０チューブの各々に加えられた。１μｌの適切なオキシメチルセリン貯蔵溶液が以下に示す濃度になるように３チューブの各々に加えられた。１μｌの適切なオキシメチル−β−アラニン貯蔵溶液が以下に示す濃度になるように別の３チューブの各々に加えられた。１μｌの適切なオキシメチルグリシン貯蔵溶液が以下に示す濃度になるように別の３チューブの各々に加えられた。１μｌの緩衝液が対照として役立つ残余のチューブに加えられた。混合液は３０℃で培養された。１時間後サンプルが採取され、希釈され、宿主細胞と混合され、固形媒体の上に被せられた。３７℃での夜通しの培養後、プラクが計数された。結果を以下の表ＸＸＶの中に纏める。以下は種々なオキシメチル誘導体に対して本発明者が観察した（ＰＦＵ数の項目で表示された）ウイルス破壊性活性のリストである。＜10³ オキシメチルグリシンオキシメチルホスホノメチルグリシンオキシメチル−ｐ−アミノ馬尿酸塩オキシメチルプロパルギルグリシンオキシメチル−ｏ−ホスホセリンオキシメチルアミノエチル−ホスホン酸オキシメチルロイキンオキシメチル−β−アラニンオキシメチルシステインオキシメチルフエニルアラニン 10³ オキシメチルアミノフェニル酢酸オキシメチル−ｏ−ホスホリルエタノールアミンオキシメチルアラニンオキシメチルセリンオキシメチルバリンオキシメチルメチオニンオキシメチルグルタミン酸塩 10⁴ オキシメチルアスパラギン酸塩オキシメチルリシンオキシメチルプロリン 10⁵ オキシメチルメルカプトプロピオニルグリシンオキシメチルメルカプトエチルアミン硫酸オキシメチルアミノエチル水素オキシメチルアミノエタノールオキシメチルペニシラミドオキシメチルヒダントインオキシメチルオルニチンオキシメチルトレオニン 10⁶ オキシメチルシステインオキシメチルアミノプロパノール 10⁷ オキシメチルウリジンオキシメチルフタルイミドジメチル尿素オキシメチルシステインエチルエステルオキシメチルロイキンアミドオキシメチルアルギニンオキシメチルチロシン 10⁸ オキシメチルデオキシウリジン４−オキシメチルイミダゾール６−オキシメチルプテリンオキシメチルアクリルアミドオキシメチルシトシンオキシメチル−６−メチルウラシルオキシメチルニコチンアミドオキシメチル−ｔｒｐ−ｇｌｙ−ｇｌｙオキシメチルグルタミンジアゾリジニル尿素イミダゾリジニル尿素動力学的検討動力学モデルはオキシメチルグリシン塩（ＨＭＧ）とウイルスとの間の複合体化監視のために発展させられた。動力学モデルの中では、ＨＭＧ１分子のウイルスとの反応がウイルスを不活性化させるのに充分であると仮定された。それ故、全体的反応は単純比率則、即ち、で表わされ得るもので、ここに“Ｖ”はウイルスである。反応条件の中では多くの過剰ＨＭＧが存在したので疑似１次式が使用可能であった。更には、血液嚢の中では反応動力学に影響するような質量伝達効果は存在しないと仮定された。不活性化速度はモデル予測に従い、ウイルスは血漿、全血液、及び赤血球細胞濃縮物（ＲＢＣ）の中で不活性化され得ることが発見された。この反応速度は又反応条件温度が上昇すると共に上昇する。ＳＶ４−０、レオウイルス、ブタのパルボウイルス、及びポリオウイルスの不活性化が論証された。ＳＶ４−０、レオウイルス、及びポリオウイルスに対しては、生存可能細胞数が検出可能限界未満に迄低下した。血漿、ヘモグロビン、カリウム、ナトリウム、２，３−ＤＰＧ（２，３−ジホスホグリセレート）、ＡＴＰ（アデノシン５´−３燐酸）、及び乳酸塩は、最終濃度１６００ｐｐｍでのＨＭＧ処理時には、対照に比べて変化がなかった。ここに引用した本発明の実施例は単に説明的であることを意図するものであり、当業者なら本発明の精神から逸脱することなく実施例からの大いなる変化及び変更が可能であろう。このような変化及び変更の全ては、ここに付属の請求の範囲に定義する本発明の範囲内にあることを意図するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/455 Ａ６１Ｋ 31/455 31/505 31/505 31/66 31/66 Ａ６１Ｌ 2/16 Ａ６１Ｌ 2/16 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ゼップ，チャールズ，エム. アメリカ合衆国，01037 マサチューセッツ州，ハードウィック，ノースロード 940

Claims

【特許請求の範囲】１．生物学的流体を効果のある量の微生物不活性化オキシメチルアミン（ＨＭＡ）に接触させることを包含する生物学的流体中微生物の不活性化方法。２．前記微生物がバクテリア、ウイルス、酵母、及びカビから成るグループから選択されてなる、請求項１に記載した方法。３．前記微生物がバクテリアである、請求項２に記載した方法。４．前記微生物がウイルスである、請求項２に記載した方法。５．前記ＨＭＡが化学式（Ｉ）、即ちの化合物である、ここにＲが、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリールから成るグループから選択されてなり、Ｒ¹が、酸官能性、アミド官能性、ヒドロキシ官能性、又はメルカプト官能性のアルキル、酸官能性、アミド官能性、ヒドロキシ官能性、又はメルカプト官能性のアリール、酸官能性、アミド官能性、ヒドロキシ官能性、又はメルカプト官能性の置換アルキル、及び酸官能性、アミド官能性、ヒドロキシ官能性、又はメルカプト官能性の置換アリールから成るグループから選択されてなり、或いはＲとＲ¹とは酸官能性、アミド官能性、又はヒドロキシ官能性の複素環式構造体を形成するべく一緒に結合可能にされてなる、請求項１に記載した方法。６．前記酸官能基が、カルボン酸塩、燐酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、及びスルホン酸塩から成るグループから選択されてなる、請求項５に記載した方法。７．前記酸官能基がカルボン酸塩からなる、請求項６に記載した方法。８．前記オキシメチルアミンが、オキシメチルグリシンアミド、オキシメチルペニシリンアミド、オキシメチルロイキンアミド、オキシメチルアクリルアミド、及びオキシメチルニコチンアミドから成るグループから選択されてなる、請求項５に記載した方法。９．オキシメチルアミンが、オキシメチルグリシン、オキシメチルホスホノメチルグリシン、、オキシメチル−ｐ−アミノ馬尿酸、オキシメチルプロパルギルグリシン、オキシメチル−ｏ−ホスホトレオニン、オキシメチルアミノアジピン酸、オキシメチル−ｏ−ホスホセリン、オキシメチルアミノエチルホスホン酸、オキシメチルロイキン、オキシメチル−β−アラニン、オキシメチルシステイン、オキシメチル葉酸、オキシメチルアミノホスホノブチル酸、オキシメチルフェニルアラニン、オキシメチルアミノフェニル酢酸、オキシメチル−ｏ−ホスホリルエタノールアミン、オキシメチルアラニン、オキシメチルセリン、オキシメチルバリン、オキシメチルメチオニン、オキシメチルグルタミン酸、オキシメチルアスパラギン酸、オキシメチルリシン、オキシメチルプロリン、オキシメチルカプトプロピオニルグリシン、オキシメチルメルカプト−エチルアミン、硫酸オキシメチルアミノエチル水素、オキシメチルアミノ−エタノール、オキシメチルペニシラミン、オキシメチルヒダントイン、オキシメチルオルニチン、オキシメチルシステイン、オキシメチルアミノプロパノール、オキシメチルジエタノールアミン、及び該化合物の塩から成るグループから選択されてなる、請求項５に記載した方法。 10．前記オキシメチルアミンがオキシメチルグリシン又は、オキシメチルグリシン塩である、請求項９に記載した方法。 11．前記オキシメチルアミンと生物学的流体とは、該生物学的流体中でのオキシメチルアミンの最終濃度が約0.05〜3.0重量％になるように組み合わされてなる、請求項１に記載した方法。 12．前記生物学的流体とオキシメチルアミンとが0.5時間乃至４時間の間接触されてなる、請求項１に記載した方法。 13．前記生物学的流体が、約４℃と約３０℃との間の温度でオキシメチルアミンに接触させられてなる、請求項１に記載した方法。 14．前記生物学的流体が全血液又は血液成分である、請求項１に記載した方法。 15．前記血流成分が、赤血球細胞、赤血球細胞濃縮物、血小板、血小板濃縮物、富血小板血漿、血小板欠乏血漿、源泉血漿（血漿泳動血漿）、新鮮凍結血漿、及び血漿蛋白から成るグループから選択されてなる、請求項１４に記載した方法。 16．前記生物学的流体が、リンパ、脳脊髄流体、精液、及び唾液から成るグループから選択されてなる、請求項１に記載した方法。 17．(a)生物学的流体を効果のある量の病原体不活性化オキシメチルアミンで処理し、該処理によって処理済生物学的流体を生産するステップと、 (b)該処理ステップの後で該処理済生物学的流体から自由オキシメチルアミンを除去するステップと、を包含する、必要に応じて個人に投与することを意図した生物学的流体の加工方法。 18．(a)生物学的流体を効果のある量の病原体不活性化オキシメチルアミンで処理し、該処理によって処理済生物学的流体を生産するステップと、 (b)処理済生物学的流体を必要に応じて個人に投与するステップと、を包含する、生物学的流体必要時に個人を処置する方法。 19．ウイルスのプラク形成単位体での少なくとも約１０分の１への削減を実現するのに効果のある量のウイルス不活性化オキシメチルアミンと生物学的流体とを組み合わせることを包含する、生物学的流体の処理方法。