JPH10501235A

JPH10501235A - Fast dissolving dosage form

Info

Publication number: JPH10501235A
Application number: JP8501157A
Authority: JP
Inventors: エリザベスブリドー，ミチェル
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1994-06-03
Filing date: 1995-05-31
Publication date: 1998-02-03
Also published as: BR9507909A; CA2191562A1; WO1995033446A1; EP0762869A1

Abstract

(57)【要約】薬学上許容される活性成分の即時放出を行う、非破壊速溶解性味遮蔽組成物。 (57) [Summary] A non-destructive fast-dissolving taste-masking composition that provides immediate release of a pharmaceutically acceptable active ingredient.

Description

【発明の詳細な説明】速溶解性剤形技術分野本発明は、薬学上許容される活性成分の即時放出を行う、良味非破壊速溶解性味遮蔽組成物に関する。発明の背景多くの医者及び薬剤師が切に気づかっている事項は、患者承諾の意向である。その心配はどうやって処方箋の承諾を維持又は増加させるかに集中している。投薬承諾に関する主な障害は、伝統的な固体剤形を嚥下することについて患者の不同意又は不能である。その問題を認識して、製造業者は固体剤形技術を改革してこの一般的必要性を満たす点で適合された新規処方を導入するために努力してきた。１つのアプローチは味遮蔽（taste masking）技術に集中していた。薬学上活性な成分の味遮蔽は、様々なタイプの“味遮蔽”剤で構造マトリックスを作るか又はこのような製品をカバーすることで容易に行われる。先行技術例には、重合ポリカルボキシレート（米国特許第４，９７１，７９１号）、シリケートクレー（米国特許第３，１４０，９７８号）と天然又は多糖ガム（米国特許第５，２８８，５００号）がある。患者承諾を改善するためにいくつかの製薬業者により行われた他の１つのアプローチは、“急速溶解”技術の使用である。この形の技術を行ういくつかの方法は、例えば米国特許第４，６４２，９０３号、米国特許第４，９４６，６８４号、米国特許第４，３０５，５０２号、米国特許第４，３７１，５１６号、米国特許第５，１８８，８２５号、米国特許第５，２１５，７５６号及び米国特許第５，２９８，２６１号明細書で開示されている。沸騰組成物（effervescent c omposition）の使用は、速やかなキャリア溶解を行える、特に周知の手段である。沸騰組成物は、適切な沸騰系と一緒に活性成分を混合することにより製造される。沸騰系は、水性液体の添加で激しく沸騰し出す炭酸塩含有物質と酸性剤を通常含んでいる。沸騰技術は、参考のため本明細書に組み込まれる、Pharmaceutic al Dosage Forms: tablets,Vol.I,2nd ed.,A Lieberman ed.,1989,Marcel Dekke r,Inc．の第６章で更に記載されている。このような沸騰組成物の例には、湿潤性アスピリン粒子の製造について開示した、Bonceyらの米国特許第３，８８２，２２８号明細書がある。アスピリン粒子は、水溶性コーティング物質、湿潤剤及び／又は水溶性皮膜形成剤の混合物でスプレードライプロセスによりコートされる。次いでコートされたアスピリン粒子が沸騰錠中に配合される。更に、治療用速溶解性沸騰組成物について開示する、Schobel の米国特許第４，６８７，６６２号明細書参照。その組成物は、既定粒度を有した顆粒状治療剤をほぼ同様の粒度を有した沸騰系に混合することにより製造される。制御的放出を行う沸騰組成物には、マイクロマトリックスの形で薬理活性剤と少くとも１種の無毒性ポリマーから構成される個々のマイクロ粒子（“ファーマソーム”）を含んだ制御的放出粉末について開示するSparksらの米国特許第４，９４０，５８８号と、更に徐放性沸騰組成物について開示するBarry らの米国特許第５，０５５，３０６号がある。Barry らの組成物は、沸騰錠を形成するために、沸騰系と一緒に水不溶性だが水嚥下性のアクリル系ポリマー及び水溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体でコートされた顆粒を圧縮することにより製造される。Sparksら及びBarry らは双方とも、破壊に抵抗する（即ち、非破壊性）としてかれらの組成物を記載している。 Wehling らの米国特許第５，１７８，８７８号明細書では、マイクロ粒子からなる沸騰剤形を開示している。その組成物は、保護ポリマーで実質上包まれているか、又は代わりにマトリックス中に形成されたマイクロ粒子から構成される。その発明のポリマー物質は、沸騰系の味遮蔽性を高めるために加える。そのマイクロ粒子は、Sparksら及びBarry らの“非破壊性”粒子と反対に、“破壊性”として記載されている。先行技術では薬理学上活性な化合物を含有したキャリアの溶解を促進して味を遮蔽する上で有用な様々な組成物について開示しているが、改善された急速溶解性即時放出味遮蔽医薬組成物に関する必要性はなおも存在している。即時放出組成物に関するこの分野での先行技術開示は、味遮蔽剤と薬学上活性な化合物との間に非破壊性マトリックスを形成することに注意を向けていなかった。このようなマトリックスを配合すると信頼しうる味遮蔽を行えるが、その理由はマトリックスから苦味活性剤を放出するようには（例えば、咀嚼により）容易に破壊されないからである。しかも、医薬組成物は即時放出性を維持している。したがって、本発明の目的は良好な味の即時放出組成物を提供することである。本発明の別な目的は、医薬活性剤を配合した非破壊急速溶解性組成物を提供することである。更に別の目的は、医薬活性剤を含有した良好な味の急速溶解性薬剤の製造方法を提供することである。これらの目的及び追加目的は、以下の詳細な記載から容易に明らかとなるであろう。発明の要旨本発明は：（ａ）ｉ）味遮蔽剤と ii）安全有効量の薬学上活性な成分からなる非破壊性薬物マトリックス、及び（ｂ）経口上許容される製剤キャリアを含んでなる経口医薬組成物に関し、上記製薬上許容されるキャリアは咀嚼の必要性なしに水溶液中で急速に崩壊され、上記組成物は薬学上活性な成分の即時放出を行う。本発明は、本発明の組成物の安全有効量の投与からなる、せき、かぜ、かぜ様、アレルギー及び／又はインフルエンザ症状と胃腸障害を伴うような呼吸器系疾患の症状の治療方法にも更に関する。本明細書のすべてのパーセンテージ及び比率は他で指摘されないかぎり重量による。加えて、すべての測定は他で指摘されないかぎり２５℃で行われる。本明細書で用いられる“安全有効量”とは、活性成分がヒトで過度の有害な副作用なく妥当な利益／危険比で釣り合って指示される、症状を緩和及び／又は治療する上で有効な量である。本明細書で用いられる“非破壊性”とは、咀嚼プロセスに通常伴う力（即ち、約４〜約５．６ｋｇ範囲の直接圧縮力）に耐える能力を意味する。本明細書で用いられる“即時放出”とは、上記医薬成分の少くとも約７５％が投与後４５分以内に放出されることを意味する。 “急速崩壊性”とは、成形粒子が３０秒以内に水中で崩壊されることを意味する。好ましくは、成形粒子は１０秒以内で崩壊（溶解又は分散）する。崩壊時間を測定する操作は、参考のため本明細書に組み込まれる、Gregory らの米国特許第４，３７１，５１６号明細書で記載されている。発明の具体的な説明本発明の組成物は、下記のような必須成分と様々な非必須成分を含有している。必須成分味遮蔽剤本発明の第一必須成分は安全有効量の味遮蔽剤である。本発明に適した味遮蔽剤には、食用化合物の好ましくない味を遮蔽する上で有効であって、医薬活性剤と混合したときに非破壊性マトリックスを形成するような物質がある。味遮蔽剤は薬学上活性な成分を実質上包み込むために配合される。本明細書で用いられる“実質上包み込む”という用語は、味遮蔽剤が活性剤の外にある環境との接触から薬学上活性な成分を実質上さえぎることを意味する。一方及び／又は加えて、薬学上活性な成分は薬物マトリックス組成物を形成するために味遮蔽剤内に分散又は溶解される。適切な味遮蔽剤は以下で記載されている。シリケートクレーが有用な味遮蔽剤である。マグネシウムトリシリケートを用いたこのようなクレーの例は、１９６３年４月１６日付Clifton らの米国特許第３，０８５，９４２号；１９６６年４月８日付の米国特許第４，５８１，２３２号；１９８６年１２月３０日付の第４，６３２，８２１号；１９８６年１２月３０日付の第４，６３２，８２２号；１９８６年１２月３０日付の第４，６２３，８２３号；１９８７年２月１０日付の第４，４６２，２３１号；１９８７年２月１７日付の第４，６４３，８９８号；１９８７年２月１７日付の第４，６４３，８９２号；１９８７年３月３日付の第４，６４７，４４９号；１９８７年３月３日付の第４，６４７，４５０号；１９８７年３月３日付の第４，６４７，４５９号；１９８７年３月１９日付の第４，６４９，０４１号；１９８７年３月１７日付Petersらの第４，６５０，６６３号明細書で記載されており、それらのすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。マグネシウムアルミニウムシリケートを用いた別な例は、１９８８年８月２日付Denick,Jr らの米国特許第４，７６１，２７４号；１９８８年６月２８日Mozda の米国特許第４，７５３，８００号；１９６４年７月１４日Zentner の米国特許第３，１４０，９７８号明細書で記載されており、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。加えて、アクリル系ポリマー樹脂も有用な味遮蔽剤であり、本発明の使用に適している。こうしたアクリル系ポリマー樹脂の使用は、例えば米国特許第４，９４０，５８８号、米国特許第４，９７１，７９１号、米国特許第５，０５５，３０６号及び米国特許第５，１７８，８７８号明細書で開示されており、それらは参考のため本明細書に組み込まれる。カラヤガム、アラビアガム及びトラガカントガムのような天然ガムと、キサンタンガムのような多糖ガムも、本発明の味遮蔽剤として用いてよい。本発明に有用なガムは、参考のため本明細書に組み込まれる米国特許第５，２８８，５００号明細書で更に記載されている。本発明で味遮蔽剤として使用に適したワックスには、モノ‐又はジグリセリド、カルナウバワックス及びパラフィンワックスがある。このような味遮蔽ワックスミックス(Particle Dynamics)により販売される、封入“マイクロスポンジ”技術でみられる。薬学上許容される活性剤本発明で有用な薬学上許容される活性剤は、経口投与に適して薬理作用を有する様々なグループの化学化合物又は物質の中から選択される。これらの薬学上許容される活性化合物又は物質は他の必須成分と適合して、しかも他に含有された活性物質又は化合物との組合せに適合しているべきである。薬学上許容される活性化合物又は物質は約０．０１〜約９０％、好ましくは約０．１〜約７５％、更に好ましくは約１．０〜約５０％、最も好ましくは約１．０〜約２５％のレベルで存在する。有用な薬学上許容される活性物質又は化合物には気管支拡張剤、食欲抑制剤、抗ヒスタミン剤、栄養補給剤（例えばビタミン、ミネラル、脂肪酸、アミノ酸等）、緩下剤、鎮痛剤、制酸剤、Ｈ₂レセプター拮抗剤、止瀉剤、うっ血除去剤、鎮咳剤、抗悪心剤、抗微生物剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、去痰剤、抗炎症剤、解熱剤、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物があるが、それらに限定されない。 “薬学上許容される塩”という用語は、無機塩基及び有機塩基に限定されないが、それらを含めた薬学上許容される無毒性塩基から誘導される塩に関する。無機塩基から誘導される塩にはナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニア、カルシウム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛、二価マンガン、アルミニウム、第二鉄、三価マンガン塩等がある。薬学上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級、三級及び四級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミンと塩基性イオン交換樹脂、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、２‐ジメチルアミノエタノール、２‐ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ｎ‐エチルピペリジン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグリカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩がある。本発明の組成物で有用なうっ血除去剤の例には、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、エフェドリン、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物がある。本発明の組成物で有用な鎮咳剤の例には、デキストロメトルファン、クロペジアノール、カルベタペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物がある。本発明で有用な去痰剤（粘液溶解剤としても知られる）の例には、グアイフェネシン、抱水テルピン、塩化アンモニウム、Ｎ‐アセチルシステイン、アンブロキソール、それらの薬学上許容される塩、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物がある。本発明で有用な鎮痛剤の例には、モルヒネ、コデイン、メペリジン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、アセトアミノフェン、アロプリノール、アセチルサリチル酸、コリンサリチル酸、ケトプロフェン、ケイ酸マグネシウム、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンとその他多く、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物がある。本発明で有用な抗ヒスタミン剤の例には、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ｄ‐クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリプロリジンとその他多く、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物がある。鎮痛剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、去痰剤及び鎮咳剤とそれらの許容される投与量範囲は、１９８８年１１月８日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，７８３，４６５号及び１９８６年１０月２８日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，６１９，９３４号明細書で記載されており、これらは参考のため本明細書に組み込まれる。本発明で使用に適した胃腸剤の例には、アトロピン、クリジニウム及びジシクロミンを含めた抗コリン作動剤；水酸化アルミニウム、次サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム及びマガルドレートを含めた制酸剤；シメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラニチジンを含めたＨ₂レセプター拮抗剤；フェノールフタレイン及びカサントロールを含めた緩下剤；ジフェノキシラート及びロペラミドを含めた止瀉剤がある。更に、適切な鎮痛剤、うっ血除去剤、鎮咳剤、去痰剤及び抗ヒスタミン剤と、気管支拡張剤、食欲抑制剤、緩下剤、制吐剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、解熱剤、栄養補給剤、抗コリン作動剤、制酸剤、Ｈ₂ レセプター拮抗剤、止瀉剤、他の様々な胃腸化合物の追加例と、それらの薬学上許容される投与量範囲の例は、参考のため本明細書に組み込まれるRemington's Pharmaceutical Sciences,pp.734-789,791-799,861-868,907-945,875-888,1002- 1034,1098-1121,1124-1131,1173-1224,1232-1241,(Alfonso R.Gennaro,editor)( 18th ed.,1990)で記載されている。非必須成分当業者であれば、他の多くの成分が本発明で含有に適していることを速やかに理解するであろう。非必須成分には着色剤；バニラ、チェリー、グレープ、オレンジ、ペパーミント、スペアミント、アニス、ブルーベリー、ラズベリー、バナナ、チョコレート、カラメル、ストロベリー、レモン、ライム、メントール及びプロスウィート（Prosweet^TM）ＭＭ５０（天然及び人工フレーバーとプロピレングリコールの組合せ、Virginia Dare Extract Co.,Inc.,Brooklyn,ＮＹから市販）を含めた香味剤；サッカリン、デキストロース、レブロース、スクロース、シクラメート、マンニトール及びアスパルテートとその他多くを含めた甘味剤；キサンタンガム、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、デンプン及びメチルセルロースを含めた懸濁剤；保存剤；ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、植物油及びステアリン酸マグネシウムを含めた放出剤；及び水があるが、それらに限定されない。本発明のもう１つの好ましい非必須成分は、冷却剤又は冷却剤の組合せである。適切な冷却剤は１９７９年１月２３日付Watsonらの米国特許第４，１３６，１６３号、１９８０年１０月２８日付Rowsell らの米国特許第４，２３０，６８８号及びRowsell らの米国特許第４，０３２，６６１号明細書で記載されたものであり、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。特に好ましい冷却剤には、上記の米国特許第４，１３６，１６３号明細書で示されたＮ‐エチル‐ｐ ‐メンタン‐３‐カルボキサミド（Sterling Organics 供給のＷＳ‐３）と、Wi lkinson Sword Limited からＷＳ‐２３として市販されて上記の米国特許第４，２３０，６８８号明細書で示されたＮ，２，３‐トリメチル‐２‐イソプロピルブタナミドがある。もう１つの特に好ましい冷却剤は、３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール（日本、東京の高砂香料社供給のＴＫ‐１０）である。この物質は１９８４年７月１０日付Amano らの米国特許第４，４５９，４２５号明細書で詳細に記載されており、参考のため本明細書に組み込まれる。本発明の良味医薬吸着質組成物は、諸成分を一緒に混合し及び用いられる混合装置のタイプを選択する上で、業界認識原理及び方法を用いて製造される。マグネシウムアルミニウムシリケートのようなある味遮蔽剤を用いるときには、その剤と様々な多電荷カチオン系薬物（例えば、クロルフェニラミン）との有害な相互作用‐乏しい薬物溶解性を生じる‐可能性があり、有効な薬物溶解性を保証する上である基準に従うことが重要である。このような状況はMcGinty,J.W. 及びLach,J.L.,In Vitro Adsorption of Various Pharmaceuticals to Montmori llonite,Jour.of Pharm.Sci.,65,896-902(1976)で記載されており、参考のため本明細書に組み込まれる。本明細書で用いられる“多電荷カチオン系薬物”とは、２以上の正電荷置換基を有する化合物を意味する。重要なステップでは、多電荷カチオン系薬物のｐＫａに等しい範囲にｐＨを維持して、しかも少くとも１種の他のカチオン系化合物の添加後まで上記多電荷カチオン系薬物の添加を留めておく。代わりの味遮蔽剤を配合した良味医薬組成物も、業界認識原理及び方法を用いて同様に製造される。本発明のマトリックスが形成された後、それは水溶液中で急速に崩壊する経口上許容される製剤キャリア中に配合される。適切なキャリアは沸騰性又は他の水分散性物質を配合できて、水性液体と接触すると速やかに崩壊する剤形に乾燥される。適切な沸騰技術は、参考のため本明細書に組み込まれるpharmaceutical D osage Forms: tablets,Vol.I,2nd ed.,A Lieberman ed.,1989,marcel Dekker,In c.の第６章に記載されている。上記組成物は、多くの固体剤形形成技術及び装置のうちいずれかを用いることで形成される。固体剤形処方方法は当業界で周知であり、いかなる適切な方法も利用できる。固体剤形処方に関するこれ以上の情報はRemington's Pharmaceutical Sciences,pp.1633-1664(Alfonso R.Germaro,edi tor)(18th ed.,1990)でみられる。一方、本発明の組成物はマトリックスをフリーズドライ形中に配合することで作ってもよい。フリーズドライ又は凍結乾燥は、乾燥された組成物をオープンマトリックス網状構造に形成することで組成物の崩壊を容易にする。ほとんどの場合、これは水性媒体で急速に浸透させて、製品の活性成分のデリバリーを時間的に促進する。適切なフリーズドライ方法は当業界で周知であり、常用されている。フリーズドライのいずれか適切な慣用的方法が利用される。フリーズ及びドライの好ましい方法では組成物を急速フリーズして、その後約２〜約５％の最終水分まで組成物を乾燥させる。フリーズドライ及び生産の適切な方法は、１９８７年２月１７日付Daviesの米国特許第４，６４２，９０３号、１９９０年８月７日付Blank らの米国特許第４，９４６，６８４号、各々１９８１年１２月１５日付及び１９８３年２月１日付でGregory らに発行された米国特許第４，３０５，５０２号及び第４，３７１，５１６号、１９９３年２月２３日付Ilesらの米国特許第５，１８８，８２５号明細書で示されており、すべて参考のため本明細書に組み込まれる。同様に、本発明の組成物は真空乾燥してもよい。真空乾燥では、組成物の崩壊温度以上の温度で組成物を少くとも部分的に乾燥させる。他方、フリーズドライでは組成物の崩壊温度以下の温度で組成物を乾燥させる。真空乾燥のいずれの適切な方法も用いてよい、適切な真空乾燥プロセスは、参考のため本明細書に組み込まれる、１９９４年３月２９日付で発行されたpebleyらの米国特許第５，２９８，２６１号明細書で記載されている。本発明に適用しうる速溶解技術の１つの他の形は、Janssen Pharmaceutica In c.により開発された液体／液体抽出物であり、商品名クイックゾルブ（Quicksol v^TM）として特定されている。この技術は、参考のため本明細書に組み込まれる米国特許第５，２１５，７５６号明細書で十分に記載されている。例下記例は本発明の範囲内に属する態様について更に記載及び説明している。例は単に説明の目的で示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、多くのバリエーションが本発明の精神及び範囲から逸脱せずに可能である。例Ｉ成分Ｗ／Ｗ％ステアリン酸マグネシウム 0.50000 圧縮性ソルビトール 44.17000 二酸化ケイ素¹ 0.10000 無水クエン酸 6.25000 前処理炭酸水素ナトリウム² 18.75000 マレイン酸クロルフェニラミン 0.80000 フェニルプロパノールアミンＨＣｌ 5.00000 キサンタンガム 24.00000 オレンジフレーバー 0.40000 クリームフレーバー 0.30000¹ Cabot Corporation,Tuscola,IllinoisからCab-o-sil として市販² 前処理は強制空気オーブン（Despatch,Model #LDB-1-23）において６６℃で一夜加熱することにより行われる約２５０〜１０００ＲＰＭで混和するライトニン（Lightnin^TM）ミキサー（モデル＃ＴＳ２０１０（又は３０〜５０ＲＰＭにセットされた高剪断ホモゲナイザー））を装備した適切なサイズの容器に、下記成分を加えて各々溶解させてから次を加える：水（混和のためにマレイン酸クロルフェニラミン及びキサンタンガムを完全に湿らせる上で十分な量の水を加える；水は乾燥で除去される）、マレイン酸クロルフェニラミン、キサンタンガム。激しく（２５０〜１０００ＲＰＭ）４５分間混和する。混合物を４５℃オーブンで１２時間又は混合物が乾燥して水が除去されるまで乾燥させる。圧縮に適した粒度まで乾燥混合物を粉砕する。別の適切なサイズの容器で、同様の操作に従い、フェニルプロパノールアミンＨＣｌをキサンタンガムと混合する。次に、慣用的なブレンド法（例えば、Ｖ‐ブレンダー）により上記キサンタンガムプレコンプレックスをステアリン酸マグネシウム、圧縮性ソルビトール、二酸化ケイ素、無水クエン酸、前処理炭酸水素ナトリウムとオレンジ及びクリームフレーバーとドライブレンドする。湿度制御室（＜２５％ＲH）で慣用的錠剤プレスを用いて、５００ｍgの錠剤重量に錠剤を圧する。ガラスジャーであるいはホイルパンチ又はブリスターで密閉することにより湿気から錠剤を守る。２錠の投与が標準の慣習的投与量である。例II 成分Ｗ／Ｗ％ステアリン酸マグネシウム 0.50000 圧縮性ソルビトール 56.76000 二酸化ケイ素¹ 0.10000 無水クエン酸 6.25000 前処理炭酸水素ナトリウム² 18.75000 デキストロメトルファンＨＢｒ 4.00000 メチルメタクリレートコポリマー³ 13.34000 レモン／ライムフレーバー 0.30000¹ Cabot Corporation,Tuscola,IllinoisからCab-o-sil として市販² 前処理は強制空気オーブン（Despatch,Model #LDB-1-23）において６６℃で一夜加熱することにより行われる約２５０〜１０００ＲＰＭで混和するライトニン^TMミキサー（モデル＃ＴＳ２０１０（又は３０〜５０ＲＰＭにセットされた高剪断ホモゲナイザー））を装備した適切なサイズの容器に、下記成分を加えて各々溶解させてから次を加える：水（混和のためにデキストロメトルファンＨＢｒ及びメチルメタクリレートコポリマーを完全に湿らせる上で十分な量の水を加える；水は乾燥で除去される）、デキストロメトルファンＨＢｒ、メチルメタクリレートコポリマー。激しく（２５０〜１０００ＲＰＭ）４５分間混和する。混合物を４５℃オーブンで１２時間又は混合物が乾燥して水が除去されるまで乾燥させる。圧縮に適した粒度まで乾燥混合物を粉砕する。慣用的なブレンド法（例えば、Ｖ‐ブレンダー）によりデキストロメトルファンＨＢｒ及びメチルメタクリレートコポリマープレコンプレックスをステアリン酸マグネシウム、圧縮性ソルビトール、二酸化ケイ素、無水クエン酸、前処理炭酸水素ナトリウム及びレモン／ライムフレーバーとドライブレンドする。湿度制御室（＜２５％ＲＨ）で慣用的錠剤プレスを用いて、５００ｍｇの錠剤重量に錠剤を圧する。ガラスジャーであるいはホイルパンチ又はブリスターで密閉することにより湿気から錠剤を守る。２錠の投与が標準の慣習的投与量である。例III 成分Ｗ／Ｗ％微細無水クエン酸 6.25000 前処理炭酸水素ナトリウム¹ 18.75000 マグネシウムアルミニウムシリケート² 42.00000 プソイドエフェドリンＨＣｌ 6.00000 マレイン酸クロルフェニラミン 0.40000 サリチル酸メチル 0.20000 ステアリン酸マグネシウム 0.50000 メントール 0.50000 Ｎ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド³ 0.08000 グリシルリチン酸モノアンモニウム⁴ 0.06000 サッカリンナトリウム 0.05000 二酸化ケイ素⁵ 0.50000 バニラクリーム 0.03000 マンニトール 23.18000¹ 前処理は強制空気オーブン（Despatch,Model #LDB-1-23）において６６℃で一夜加熱することにより行われる ³Sterling Organics により供給されるＷＳ‐３として市販約２５０〜１０００ＲＰＭで混和するライトニン^TMミキサー（モデル＃ＴＳ２０１０（又は３０〜５０ＲＰＭにセットされた高剪断ホモゲナイザー））を装備 HS４３．７５ｇを混和しながら加える。混和を続けて、溶液を７１℃に加熱し、約３８℃に熱を下げ、２時間混和する。プソイドエフェドリンＨＣｌをゆっくり加え、６６℃に加熱し、必要ならば更に水を追加する。更に２時間混和する。混合液をテフロン又はステンレススチールパンに注ぎ、４５℃で１２時間又は混合物が乾燥するまで乾燥させる。圧縮に適した粒度まで乾燥混合物を粉砕する。エフェドリンＨＣｌプレコンプレックスをマレイン酸クロルフェニラミン、クエン酸（無水）、前処理炭酸水素ナトリウム、アスパルテーム、サリチル酸メチル、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、グリチルリチン酸モノアンモニウム、サッカリンナトリウム、二酸化ケイ素、Ｎ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド、メントール及びバニラクリームフレーバーとドライブレンドする。湿度制御室（＜２５％ＲＨ）で慣用的錠剤プレスを用いて、５００ｍｇの錠剤重量に錠剤を圧する。ガラスジャーであるいはホイルパンチ又はブリスターで密閉することにより湿気から錠剤を守る。２錠の投与が標準の慣習的投与量である。例IV 成分Ｗ／Ｖ％マグネシウムアルミニウムシリケート 8.48900 ロペラミド 2.44000 ポリソルベート８０ 0.04000 サッカリンナトリウム 0.05200 アスパルテーム 0.05200 スクロース 14.00000 マンニトール 12.25500 ノバゲルＲＣＮ‐１５¹ 1.60000 レモンフレーバー 0.47200 バニラクリーム 0.15000 クエン酸 0.45000 精製水 q.s．100まで例Ｖ成分Ｗ／Ｖ％マグネシウムアルミニウムシリケート 4.00000 次サリチル酸ビスマス 21.69930 ポリソルベート８０ 0.03500 サッカリンナトリウム 0.04550 アスパルテーム 1.00000 スクロース 2.00000 マンニトール 4.15000 ノバゲルＲＣＮ‐１５¹ 1.40000 ストロベリーフレーバー 0.54600 バニラクリーム 0.54990 クエン酸 0.06690 クルセルＥＦＮＦ² 0.25200 消泡剤ＡＦ³ 0.21000 精製水 q.s．100まで例VI 成分Ｗ／Ｖ％マグネシウムアルミニウムシリケート 4.00000 シメチコン 3.50000 ポリソルベート８０ 0.03500 サッカリンナトリウム 0.04550 アスパルテーム 0.04550 ソルビトール 0.70000 スクロース 8.25000 マンニトール 16.29800 ノバゲルＲＣＮ‐１５¹ 1.40000 チェリーフレーバー 0.19460 バニラクリーム 0.24780 クエン酸 0.28320 消泡剤ＡＦ³ 0.21000 精製水 q.s．100まで¹ FMC Corporation,Philadelphia,Pa 供給² AQUALON,Hopewell,Va 供給³ Dow Corning,Midland,Mich．供給例IV〜VIはヒトの胃腸病の症状を治療する上で用いられる組合せの追加例であり、例III と実質的に同様の手法で製造される。２錠の投与が標準の慣習的投与量である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Fast dissolving dosage form Technical field The present invention provides immediate release of a pharmaceutically acceptable active ingredient, good taste, non-destructive fast solubility It relates to a taste masking composition. Background of the Invention An issue that many doctors and pharmacists are acutely aware of is patient willingness to accept. The concern focuses on how to maintain or increase prescription compliance. Throw The main obstacle to drug compliance is the patient's inability to swallow traditional solid dosage forms. Agree or disagree. Recognizing the problem, manufacturers have reformed solid dosage form technology Efforts have been made to introduce new formulations tailored to meet this general need. Was. One approach has focused on taste masking techniques. Pharmaceutical activity Does the taste masking of sexual components create a structural matrix with various types of "taste masking" agents? Or, it is easily done by covering such a product. Prior art examples include polymerization Polycarboxylates (U.S. Pat. No. 4,971,791), silicate clays (U.S. Pat. No. 3,140,978) and natural or polysaccharide gums (U.S. Pat. No. 8,500). Another application performed by some pharmaceutical companies to improve patient compliance Roach is the use of the "rapid dissolution" technique. Several ways to do this form of technology Are described, for example, in U.S. Pat. No. 4,642,903 and U.S. Pat. No. 4,946,684. U.S. Pat. No. 4,305,502; U.S. Pat. No. 4,371,516; No. 5,188,825, U.S. Pat. No. 5,215,756 and U.S. Pat. No. 5,298,261. Boiling composition (effervescent c omposition) is a particularly well-known means of providing rapid carrier dissolution. . Boiling compositions are manufactured by mixing the active ingredients together with a suitable boiling system. You. Boiling systems pass through carbonate-containing substances and acidifying agents that boil violently with the addition of aqueous liquids. Always included. Boiling techniques are described in Pharmaceutic, incorporated herein by reference. al Dosage Forms: tablets, Vol.I, 2nd ed., A Lieberman ed., 1989, Marcel Dekke r, Inc. In Chapter 6 of the book. Examples of such boiling compositions include wet U.S. Pat. No. 3,882, Boncey et al., Which discloses the production of water-soluble aspirin particles. No. 228 is a specification. Aspirin particles contain water-soluble coating materials, wetting agents and And / or coated with a mixture of water-soluble film-forming agents by a spray-dry process You. The coated aspirin particles are then compounded into a boiling tablet. In addition, therapeutic U.S. Pat. No. 4,687,66 to Schobel, which discloses a fast-dissolving boiling composition. See No. 2. The composition comprises a granular therapeutic agent having a predetermined It is produced by mixing with a boiling system having a certain degree. Boiling compositions with controlled release include pharmacologically active agents in the form of a micromatrix. Individual microparticles composed of at least one non-toxic polymer ("Pharma Sparks et al., US Pat. No. 940,588 and Barry et al., US Pat. There is No. 5,055,306. The composition of Barry et al. Is used to form boiling tablets. In addition, water-insoluble but swallowable acrylic polymer and water-soluble hydride Manufactured by compressing granules coated with a roxylated cellulose derivative You. Sparks et al. And Barry et al. Both resist destruction (ie, are non-destructive). Describes their compositions. In U.S. Patent No. 5,178,878 to Wehling et al. Disclose boiling dosage forms. The composition is substantially wrapped with a protective polymer Or alternatively composed of microparticles formed in a matrix. The polymeric material of the invention is added to enhance the taste masking properties of the boiling system. That my Chromoparticles are “destructive,” as opposed to “non-destructive” particles by Sparks et al. It is described as. The prior art promotes the dissolution of carriers containing pharmacologically active compounds to enhance taste. Various compositions useful for shielding are disclosed but with improved rapid dissolution There is still a need for an immediate release taste masking pharmaceutical composition. Immediate release group Prior art disclosures in the art for compositions include the use of taste masking agents with pharmaceutically active compounds. No attention was paid to forming a non-destructive matrix in between. like this The use of a suitable matrix provides reliable taste masking, Easily release (eg, by chewing) to release bitter actives from Because there is no. Moreover, the pharmaceutical composition maintains immediate release. Therefore It is an object of the present invention to provide a good taste immediate release composition. Another of the present invention The object is to provide a non-destructive fast-dissolving composition containing a pharmaceutically active agent. . Still another object is to provide a method for producing a good-tasting fast-dissolving drug containing a pharmaceutically active agent. It is to provide. These and additional objects will be readily apparent from the detailed description below. Would. Summary of the Invention The invention is: (A) i) with a taste masking agent ii) a safe and effective amount of a pharmaceutically active ingredient A non-destructive drug matrix comprising: (B) Orally acceptable pharmaceutical carrier For an oral pharmaceutical composition comprising: the pharmaceutically acceptable carrier is a necessity for chewing. Rapidly disintegrates in aqueous solution without the need for the composition to release the pharmaceutically active ingredient immediately. Go out. The present invention comprises administering a safe and effective amount of a composition of the present invention to a cough, a cold, a cold-like. Respiratory illness with allergy and / or flu symptoms and gastrointestinal disorders It further relates to methods of treating the symptoms of the disease. All percentages and ratios herein are by weight unless otherwise indicated. According to In addition, all measurements are performed at 25 ° C. unless otherwise noted. As used herein, “safe effective amount” refers to an active ingredient that is excessively harmful to humans. Ameliorate and / or cure symptoms, indicated without effect and balanced with a reasonable benefit / risk ratio It is an effective amount to treat. As used herein, “non-destructive” refers to the forces normally associated with the chewing process (ie, Direct compression force in the range of about 4 to about 5.6 kg). As used herein, "immediate release" means that at least about 75% of the pharmaceutical ingredient is It is meant to be released within 45 minutes after administration. "Rapidly disintegrable" means that the shaped particles disintegrate in water within 30 seconds. You. Preferably, the shaped particles disintegrate (dissolve or disperse) within 10 seconds. Decay time Gregory et al., U.S. Pat. No. 4,371,516. Detailed description of the invention The composition of the present invention contains the following essential components and various non-essential components. . Essential ingredients Taste masking agent The first essential component of the present invention is a safe and effective amount of a taste masking agent. Suitable for the present invention The taste-masking agent is effective in masking the undesirable taste of the edible compound, Some substances form a non-destructive matrix when mixed with pharmaceutically active agents . Taste masking agents are formulated to substantially enclose the pharmaceutically active ingredient. In this specification for The term "substantially envelop" refers to the environment in which the taste masking agent is outside the active agent. Means that the pharmaceutically active ingredient is substantially blocked from contact. One and / or In addition, the pharmaceutically active ingredient may be used as a taste masking agent to form a drug matrix composition. Dispersed or dissolved in Suitable taste masking agents are described below. Silicate clays are useful taste masking agents. Use magnesium trisilicate An example of such a clay was found in Clifton et al., U.S. Pat. U.S. Pat. No. 4,581,232, issued Apr. 8, 1966. No. 4,632,821 dated Dec. 30, 1986; Dec. 3, 1986. No. 4,632,822 dated 0; 4,623, dated December 30, 1986. No. 823; No. 4,462,231, Feb. 10, 1987; Feb. 1987. No. 4,643,898 dated Feb. 17, 4,643, dated Feb. 17, 1987. No. 892; No. 4,647,449 dated March 3, 1987; March 3, 1987. No. 4,647,450 dated Mar. 4, 1987, dated Mar. 3, 1987. No. 4,649,041 dated March 19, 1987; March 17, 1987 No. 4,650,663 to Peters et al., All of which are incorporated herein by reference. Is incorporated herein by reference. Magnesium aluminum silicate Another example used is U.S. Pat. No. 4,761, Aug. 2, 1988 to Denick, Jr. No. 274; U.S. Pat. No. 4,753,800 issued Jun. 28, 1988 to Mozda; No. 3,140,978, issued July 14, 964 to Zentner. And all of which are incorporated herein by reference. In addition, acrylic polymer resins are useful taste masking agents and are suitable for use in the present invention. doing. The use of such an acrylic polymer resin is described, for example, in US Pat. 40,588, U.S. Patent No. 4,971,791, U.S. Patent No. 5,055,3 No. 06 and U.S. Pat. No. 5,178,878, which are incorporated herein by reference. Incorporated herein by reference. Natural gums such as karaya gum, gum arabic and tragacanth gum; Polysaccharide gums such as tan gum may also be used as a taste masking agent in the present invention. In the present invention A useful gum is disclosed in US Pat. No. 5,288,500, which is incorporated herein by reference. It is further described in the specification. Suitable waxes for use as taste masking agents in the present invention include mono- or diglycerides. , Carnauba wax and paraffin wax. Such a taste shielding wack S Enclosed “micro sponge” technology sold by Mix (Particle Dynamics) Seen by art. Pharmaceutically acceptable active agent Pharmaceutically acceptable active agents useful in the present invention are orally administered. Choose from various groups of chemical compounds or substances that have suitable pharmacological effects Is done. These pharmaceutically acceptable active compounds or substances are compatible with the other essential ingredients. And should be compatible with other active substances or compounds contained. is there. The pharmaceutically acceptable active compound or substance is from about 0.01 to about 90%, preferably Is about 0.1 to about 75%, more preferably about 1.0 to about 50%, and most preferably about Present at a level of 1.0 to about 25%. Useful pharmaceutically acceptable active substances or compounds Compounds include bronchodilators, appetite suppressants, antihistamines, nutritional supplements (eg Mines, minerals, fatty acids, amino acids, etc.), laxatives, analgesics, antacids, H_TwoReception Ter antagonist, antidiarrheal, decongestant, antitussive, anti-nausea, antimicrobial, antifungal , Antiviral, expectorant, anti-inflammatory, antipyretic, their pharmaceutically acceptable salts and There are, but are not limited to, mixtures thereof. The term "pharmaceutically acceptable salt" is not limited to inorganic and organic bases Relates to salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including them. Nothing Salts derived from organic bases include sodium, potassium, lithium, ammonia, Lucium, magnesium, ferrous, zinc, divalent manganese, aluminum, ferric , There are trivalent manganese salts and the like. To salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases Are substituted amines, including primary, secondary, tertiary and quaternary amines, naturally substituted amines, Formula amines and basic ion exchange resins such as triethylamine, tripropylamido 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, lysine, Arginine, histidine, caffeine, procaine, n-ethylpiperidine, Dravamin, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, methylglycol Kamin, theobromine, purines, piperazine, piperidine, polyamine resin, etc. There is salt. Examples of decongestants useful in the compositions of the present invention include pseudoephedrine, Nylpropanolamine, phenylephrine, ephedrine, their pharmaceutically acceptable Salts and mixtures thereof. Examples of antitussives useful in the compositions of the present invention include dextromethorphan, clopedi Anol, carbetapentane, caramiphen, noscapine, diphenhydramine , Codeine, hydrocodone, hydromorphone, their pharmaceutically acceptable salts and There is a mixture of them. Examples of expectorants (also known as mucolytics) useful in the present invention include guaifee Nesin, terpine hydrate, ammonium chloride, N-acetylcysteine, ambro Xol, their pharmaceutically acceptable salts, their pharmaceutically acceptable salts and it There is a mixture of these. Examples of analgesics useful in the present invention include morphine, codeine, meperidine, pentazo Syn, propoxyphen, acetaminophen, allopurinol, acetylsali Tylic acid, choline salicylic acid, ketoprofen, magnesium silicate, phenopro Phen, ibuprofen, indomethacin, naproxen and many others Pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof. Examples of antihistamines useful in the present invention include brompheniramine, chlorpheni Lamin, clemastine, d-chlorpheniramine, diphenhydramine, doxy Luamine, promethazine, terfenadine, triprolidine and many others There are pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof. Analgesics, decongestants, antihistamines, expectorants and antitussives and their tolerance The dosage range used is described in Sunshine et al., US Pat. No. 4,783,465 and Sunshine et al. Issued on Oct. 28, 1986. No. 4,619,934, which are incorporated by reference. Incorporated herein. Examples of gastrointestinal agents suitable for use in the present invention include atropine, clidinium and disilicone. Anticholinergic agents including lomin; aluminum hydroxide, bismuth hyposalicylate, Antacids including calcium carbonate and magaldrate; cimetidine, famotidine , Including nizatidine and ranitidine_TwoReceptor antagonist; phenolphthalein Laxatives, including quinone and casantrol; diphenoxylate and loperamide There are antidiarrheals included. In addition, suitable analgesics, decongestants, antitussives, expectorants and antihistamines, Bronchodilator, appetite suppressant, laxative, antiemetic, antimicrobial, antibacterial, antifungal, Anti-inflammatory, antiviral, antipyretic, nutritional supplement, anticholinergic, antacid, H_Two Additional examples of receptor antagonists, antidiarrheals, various other gastrointestinal compounds, and their pharmaceutical Examples of acceptable dosage ranges are described in Remington's, incorporated herein by reference. Pharmaceutical Sciences, pp. 734-789, 791-799, 861-868, 907-945, 875-888, 1002- 1034,1098-1121,1124-1131,1173-1224,1232-1241, (Alfonso R. Gennaro, editor) ( 18th ed., 1990). Non-essential ingredients One of ordinary skill in the art can quickly determine that many other components are suitable for inclusion in the present invention. You will understand. Non-essential ingredients include colorants: vanilla, cherry, grape, ole Greens, peppermint, spearmint, anise, blueberry, raspberry, banana Na, chocolate, caramel, strawberry, lemon, lime, menthol and Prosweet^TM) MM50 (natural and artificial flavors and propylene Glycol combination, commercially available from Virginia Dare Extract Co., Inc., Brooklyn, NY ), Including saccharin, dextrose, levulose, sucrose, Sweeteners including clamate, mannitol and aspartate and many others; Suntan gum, gum arabic, carboxymethylcellulose, starch and methyl Preservatives; polysorbate 80, sodium lauryl sulfate Release agents including lium, vegetable oils and magnesium stearate; and water , But not limited to them. Another preferred non-essential component of the present invention is a coolant or a combination of coolants. . Suitable coolants are disclosed in U.S. Pat. No. 4,136,1 to Watson et al. No. 63, U.S. Pat. No. 4,230,688 to Rowsell et al. And U.S. Pat. No. 4,032,661 to Rowsell et al. Yes, all of which are incorporated herein by reference. Particularly preferred coolant Include the N-ethyl-p described in the aforementioned U.S. Pat. No. 4,136,163. -Menthan-3-carboxamide (WS-3 supplied by Sterling Organics) and Wi-Fi U.S. Pat. N, 2,3-trimethyl-2-isopropyl described in 230,688 There is butanamide. Another particularly preferred coolant is 3--1-menthoxypro Pan-1,2-diol (TK-10 supplied by Takasago International, Tokyo, Japan). This material is disclosed in U.S. Pat. No. 4,459,425 to Amano et al., Jul. 10, 1984. It is described in detail in the specification and is incorporated herein by reference. The high-quality pharmaceutical adsorbent composition of the present invention is obtained by mixing various components together and using Manufactured using industry recognized principles and methods in selecting the type of device. When using certain taste masking agents such as magnesium aluminum silicate Of the drug with various multicharged cationic drugs (eg, chlorpheniramine) Harmful interactions-resulting in poor drug solubility-possible and effective drug solubility It is important to follow certain standards in assurance. This situation is described by McGinty, J.W. And Lach, J.L., In Vitro Adsorption of Various Pharmaceuticals to Montmori llonite, Jour. of Pharm. Sci., 65, 896-902 (1976), for reference. Incorporated herein. As used herein, “multi-charged cationic drug” Means a compound having two or more positively charged substituents. An important step is to Maintaining the pH in a range equal to the pKa of the charged cationic drug, and at least one Stop adding the above multi-charged cationic drug until after the addition of the other cationic compound deep. Tasteful pharmaceutical compositions incorporating alternative taste masking agents also use industry recognized principles and methods. And similarly manufactured. After the matrix of the present invention is formed, it is rapidly disintegrating in aqueous solutions It is compounded in the above acceptable pharmaceutical carrier. Suitable carriers are boilable or other water Dispersible materials can be incorporated and dried into a dosage form that disintegrates quickly upon contact with aqueous liquids. It is. Suitable boiling techniques are described in Pharmaceutical D, which is incorporated herein by reference. osage Forms: tablets, Vol.I, 2nd ed., A Lieberman ed., 1989, marcel Dekker, In It is described in Chapter 6 of c. The above compositions can be used in many solid dosage form forming techniques and devices. It is formed by using any of the above. Solid dosage form formulation methods are well known in the art. Yes, and any suitable method can be used. More information on solid dosage form formulations Is Remington's Pharmaceutical Sciences, pp. 1633-1664 (Alfonso R. Germaro, edi tor) (18th ed., 1990). On the other hand, the composition of the present invention is obtained by blending the matrix in a freeze-dried form. May be made. Freeze-drying or freeze-drying allows the dried composition to The formation of a matrix structure facilitates disintegration of the composition. Most places If this is the case, it can be rapidly penetrated with aqueous media to provide timely delivery of the active ingredient of the product. To promote. Appropriate freeze drying methods are well known and commonly used in the art. . Any suitable conventional method of freeze drying is utilized. Freeze and Dora In a preferred method of b) the composition is rapidly frozen, followed by about 2 to about 5% final water. Allow the composition to dry to a minute. Suitable methods of freeze drying and production are described in 1987. U.S. Pat. No. 4,642,903 to Davides, Feb. 17, 1990, Aug. 7, 1990. No. 4,946,684 to Blank et al., Each issued on Dec. 15, 1981. And US Patent No. 4,305,5, issued February 1, 1983 to Gregory et al. 02 and 4,371,516, U.S. Patent to Iles et al. On February 23, 1993. No. 5,188,825, all of which are incorporated herein by reference. It is impregnated. Similarly, the compositions of the present invention may be vacuum dried. In vacuum drying, the composition collapses The composition is at least partially dried at a temperature above the temperature. On the other hand, freeze drying Then, the composition is dried at a temperature equal to or lower than the collapse temperature of the composition. Any suitable for vacuum drying Suitable vacuum drying processes, which may also be used, are incorporated herein by reference. US Pat. No. 5,29, issued March 29, 1994 to Pebley et al. 8,261. One other form of fast dissolution technology applicable to the present invention is Janssen Pharmaceutica Incorporated. c. A liquid / liquid extract developed by c. v^TM). This technique is incorporated herein by reference. Fully described in U.S. Pat. No. 5,215,756. An example The following examples further describe and explain embodiments within the scope of the present invention. An example Is provided for illustrative purposes only and should not be construed as a limitation of the present invention. Variations are possible without departing from the spirit and scope of the invention. Example I component W / W% Magnesium stearate 0.50000 Compressible sorbitol 44.17000 Silicon dioxide¹ 0.10000 6.25000 citric anhydride Pretreatment sodium bicarbonate^Two 18.75000 Chlorpheniramine maleate 0.80000 Phenylpropanolamine HCl 5.00000 Xanthan gum 24.00000 Orange flavor 0.40000 Cream flavor 0.30000¹ Commercially available as Cab-o-sil from Cabot Corporation, Tuscola, Illinois^Two Pretreatment was performed at 66 ° C in a forced air oven (Despatch, Model # LDB-1-23). Done by heating at night Lightnin that mixes at about 250-1000 RPM^TM) Mixer (mo Dell # TS2010 (or high shear homogenizer set at 30-50 RPM) -)) Add the following ingredients to an appropriately sized container equipped with Add the following: water (for mixing chlorpheniramine maleate and xantanga Add enough water to completely wet the system; the water is removed by drying). Chlorpheniramine inmate, xanthan gum. Violently (250-1000 RPM ) Mix for 45 minutes. Mix the mixture in a 45 ° C. oven for 12 hours or allow the mixture to dry Dry until water is removed. Mill the dry mixture to a particle size suitable for compression. In another appropriately sized container, follow the same procedure and proceed with phenylpropanolamine. Mix the HCl with the xanthan gum. Next, the xanthan is mixed by a conventional blending method (for example, V-blender). Combine the gum precomplex with magnesium stearate, compressible sorbitol, Silicon oxide, anhydrous citric acid, pre-treated sodium bicarbonate and orange and cream Dry blend with flavor. 500 mg tablet weight using a conventional tablet press in a humidity control room (<25% RH) Press the tablets to an amount. Sealed with glass jar or foil punch or blister Protect tablets from moisture by doing so. Two tablet doses are the standard customary dose. Example II component W / W% Magnesium stearate 0.50000 Compressible sorbitol 56.76000 Silicon dioxide¹ 0.10000 6.25000 citric anhydride Pretreatment sodium bicarbonate^Two 18.75000 Dextromethorphan HBr 4.00000 Methyl methacrylate copolymer^Three 13.34000 Lemon / lime flavor 0.30000¹ Commercially available as Cab-o-sil from Cabot Corporation, Tuscola, Illinois^Two Pretreatment was performed at 66 ° C in a forced air oven (Despatch, Model # LDB-1-23). Done by heating at night Lightnin mixed at about 250-1000 RPM^TMMixer (Model # TS2 010 (or high shear homogena set at 30-50 RPM) Iser)), add the following ingredients to an appropriately sized container Add the following from water: dextromethorphan HBr and methyl Add enough water to completely wet the acrylate copolymer; dry the water Dextromethorphan HBr, methyl methacrylate copoly Ma. Mix vigorously (250-1000 RPM) for 45 minutes. Mix at 45 ° C Dry in oven for 12 hours or until mixture is dry to remove water. To compress Mill the dry mixture to a suitable particle size. Dextromethorfa by a conventional blending method (eg, V-blender) HBr and methyl methacrylate copolymer precomplex Magnesium acid, compressible sorbitol, silicon dioxide, citric anhydride, pre-treated carbon Dry blend with sodium hydrogen oxyate and lemon / lime flavor. 500 mg tablets using a conventional tablet press in a humidity control room (<25% RH) Press tablets to weight. Close with glass jar or foil punch or blister Protects tablets from moisture by closing. Two tablets are the standard customary dose . Example III component W / W% Fine citric anhydride 6.25000 Pretreatment sodium bicarbonate¹ 18.75000 Magnesium aluminum silicate^Two 42.00000 Pseudoephedrine HCl 6.00000 Chlorpheniramine maleate 0.40000 Methyl salicylate 0.20000 Magnesium stearate 0.50000 Menthol 0.50000 N-ethyl-p-menthan-3-carboxamide^Three 0.08000 Monoammonium glycyrrhizinate^Four 0.06000 Saccharin sodium 0.05000 Silicon dioxide^Five 0.50000 Vanilla cream 0.03000 Mannitol 23.18000¹ Pretreatment was performed at 66 ° C in a forced air oven (Despatch, Model # LDB-1-23). Done by heating at night ^ThreeCommercially available as WS-3 supplied by Sterling Organics Lightnin mixed at about 250-1000 RPM^TMMixer (Model # TS2 010 (or high shear homogenizer set at 30-50 RPM) Add 43.75 g of HS with mixing. Continue mixing and heat the solution to 71 ° C. Reduce heat to about 38 ° C and mix for 2 hours. Pseudoephedrine HCl slowly In addition, heat to 66 ° C. and add more water if needed. Mix for an additional 2 hours. Mixed Pour the mixture into a Teflon or stainless steel pan and mix at 45 ° C for 12 hours or Dry until things are dry. Mill the dry mixture to a particle size suitable for compression. Add ephedrine HCl precomplex to chlorpheniramine maleate, Acid (anhydrous), pre-treated sodium bicarbonate, aspartame, methyl salicylate , Magnesium stearate, mannitol, monoammonium glycyrrhizinate , Saccharin sodium, silicon dioxide, N-ethyl-p-menthan-3-ca Dry blend with ruboxamide, menthol and vanilla cream flavor . 500 mg tablets using a conventional tablet press in a humidity control room (<25% RH) Press tablets to weight. Close with glass jar or foil punch or blister Protects tablets from moisture by closing. Two tablets are the standard customary dose . Example IV component W / V% Magnesium aluminum silicate 8.48900 Loperamide 2.44000 Polysorbate 80 0.04000 Saccharin sodium 0.05200 Aspartame 0.05200 Sucrose 14.00000 Mannitol 12.25500 Novagel RCN-15¹ 1.60000 Lemon flavor 0.47200 Vanilla cream 0.15000 Citric acid 0.45000 Purified water q.s. Up to 100 Example V component W / V% Magnesium aluminum silicate 4.00000 Bismuth subsalicylate 21.69930 Polysorbate 80 0.03500 Saccharin sodium 0.04550 Aspartame 1.00000 Sucrose 2.00000 Mannitol 4.15000 Novagel RCN-15¹ 1.40000 Strawberry flavor 0.54600 Vanilla cream 0.54990 Citric acid 0.06690 Crusel EF NF^Two 0.25200 Defoamer AF^Three 0.21000 Purified water q.s. Up to 100 Example VI component W / V% Magnesium aluminum silicate 4.00000 Simethicone 3.50000 Polysorbate 80 0.03500 Saccharin sodium 0.04550 Aspartame 0.04550 Sorbitol 0.70000 Sucrose 8.25000 Mannitol 16.29800 Novagel RCN-15¹ 1.40000 Cherry flavor 0.19460 Vanilla cream 0.24780 Citric acid 0.28320 Defoamer AF^Three 0.21000 Purified water q.s. Up to 100¹ Supply of FMC Corporation, Philadelphia, Pa^Two AQUALON, Hopewell, Va supply^Three Dow Corning, Midland, Mich. Supply Examples IV-VI are additional examples of combinations used in treating the symptoms of gastrointestinal disease in humans. Thus, it is manufactured in a substantially similar manner to Example III. 2 tablets are standard and conventional Quantity.

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年５月１７日【補正内容】請求の範囲１．（ａ）ｉ）シリケートクレー、アクリル系ポリマー樹脂、天然ガム及びワックスからなる群より選択される味遮蔽剤と ii）安全有効量の少くとも１種の薬学上活性な成分からなる非破壊性薬物マトリックス、及び（ｂ）経口上許容される製剤キャリアを含んでなる経口医薬組成物であって、上記製薬上許容されるキャリアが咀嚼の必要性なしに水溶液中で急速に崩壊され、組成物が薬学上活性な成分の即時放出を行う組成物。２．キャリアがフリーズドライマトリックス、沸騰系又は液体／液体抽出系である、請求項１に記載の医薬組成物。３．組成物が１種以上の香味剤を更に含有し、香味剤が好ましくはメントール、ぺパーミント、スペアミント、ラズベリー、チェリー、オレンジ、バニラ、アニス、ブルーベリー、バナナ、チョコレート、カラメル、ストロベリー、レモン、ライム、グレープ及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。４．組成物が１種以上の甘味剤を更に含有し、甘味剤が好ましくはサッカリンナトリウム、アスパルテーム、グリシルリチン酸モノアンモニウム、スクロース、マンニトール及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。５．組成物が１種以上の放出剤を更に含有し、放出剤が好ましくはポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。６．組成物が１種以上の冷却剤を更に含有し、冷却剤が好ましくは３‐１‐ メトキシプロパン‐１，２‐ジオール、Ｎ‐エチル‐ｐ‐メタン‐３‐カルボキサミド、Ｎ，２，３‐トリメチル‐２‐イソプロピルブタナミド及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。７．薬学上活性な成分が胃腸剤である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。８．医薬活性剤がアセトアミノフェン、イブプロフェン、デキストロメトルファンＨＢｒ、コハク酸ドキシルアミン、プソイドエフェドリンＨＣｌ、フェニルプロパノールアミンＨＣｌ、マレイン酸クロルフェニラミン、グアイフェネシン、トリプロリジンＨＣｌ、ジフェンヒドラミンＨＣｌ及びそれらの混合物、好ましくはプソイドエフェドリンＨＣｌ及びマレイン酸クロルフェニラミンからなる医薬活性剤の群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。[Procedure of Amendment] Article 184-8 of the Patent Act [Submission date] May 17, 1996 [Correction contents] The scope of the claims 1. (A) i) silicate clay, acrylic polymer resin, natural gum and A taste-masking agent selected from the group consisting of wax ii) A safe effective amount of at least one pharmaceutically active ingredient A non-destructive drug matrix comprising: (B) Orally acceptable pharmaceutical carrier An oral pharmaceutical composition comprising The pharmaceutically acceptable carrier rapidly disintegrates in aqueous solution without the need for chewing Wherein the composition provides for immediate release of the pharmaceutically active ingredient. 2. Carrier is freeze-dried matrix, boiling system or liquid / liquid extraction system The pharmaceutical composition according to claim 1, which is 3. The composition further comprises one or more flavoring agents, wherein the flavoring agents are preferably menthol Le, Peppermint, Spearmint, Raspberry, Cherry, Orange, Vanilla, Anise, blueberry, banana, chocolate, caramel, strawberry, remo 2. The composition of claim 1, wherein the composition is selected from the group consisting of lime, lime, grape, and mixtures thereof. Or the pharmaceutical composition of 2. 4. The composition further comprises one or more sweeteners, wherein the sweetener is preferably saccharified Sodium, aspartame, monoammonium glycyrrhizinate, sucrose And mannitol and a mixture thereof. The pharmaceutical composition according to any one of the above. 5. The composition further comprises one or more release agents, wherein the release agent is preferably polysol. Bate 80, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate and their The pharmaceutical set according to any one of claims 1 to 4, which is selected from the group consisting of a mixture. Adult. 6. The composition further comprises one or more coolants, wherein the coolant is preferably 3-1-1. Methoxypropane-1,2-diol, N-ethyl-p-methane-3-carboxy Samide, N, 2,3-trimethyl-2-isopropylbutanamide and mixtures thereof The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, which is selected from the group consisting of a compound. Stuff. 7. The pharmaceutically active ingredient is a gastrointestinal agent, according to any one of claims 1 to 6. Pharmaceutical composition. 8. Pharmaceutical actives are acetaminophen, ibuprofen, dextromethol Fan HBr, doxylamine succinate, pseudoephedrine HCl, phenyl Lupropanolamine HCl, chlorpheniramine maleate, guaifenesi , Triprolidine HCl, diphenhydramine HCl and mixtures thereof, Preferably, it comprises pseudoephedrine HCl and chlorpheniramine maleate. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition is selected from the group of pharmaceutically active agents. Adult.

Claims

[Claims] 1. (A) i) with a taste masking agent ii) a safe and effective amount of a pharmaceutically active ingredient A non-destructive drug matrix comprising: (B) Orally acceptable pharmaceutical carrier An oral pharmaceutical composition comprising The pharmaceutically acceptable carrier rapidly disintegrates in aqueous solution without the need for chewing Wherein the composition provides for immediate release of the pharmaceutically active ingredient. 2. Carrier is freeze-dried matrix, boiling system or liquid / liquid extraction system The pharmaceutical composition according to claim 1, which is 3. The composition further comprises one or more flavoring agents, wherein the flavoring agents are preferably menthol Le, peppermint, spearmint, raspberry, cherry, orange, vanilla, Anise, blueberry, banana, chocolate, caramel, strawberry, remo 2. The composition of claim 1, wherein the composition is selected from the group consisting of: Or the pharmaceutical composition of 2. 4. The composition further comprises one or more sweeteners, wherein the sweetener is preferably saccharified Sodium, aspartame, monoammonium glycyrrhizinate, sucrose And mannitol and a mixture thereof. The pharmaceutical composition according to any one of the above. 5. The composition further comprises one or more release agents, wherein the release agent is preferably polysol. Bate 80, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate and their The pharmaceutical set according to any one of claims 1 to 4, which is selected from the group consisting of a mixture. Adult. 6. The composition further comprises one or more coolants, wherein the coolant is preferably 3-1-1. Methoxypropane-1,2-diol, N-ethyl-p-methane-3-carboxy Samide, N, 2,3-trimethyl-2-isopropylbutanamide and mixtures thereof The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, which is selected from the group consisting of a compound. Stuff. 7. The pharmaceutically active ingredient is a gastrointestinal agent, according to any one of claims 1 to 6. Pharmaceutical composition. 8. Pharmaceutical actives are acetaminophen, ibuprofen, dextromethol Fan HBr, doxylamine succinate, pseudoephedrine HCl, phenyl Lupropanolamine HCl, chlorpheniramine maleate, guaifenesi , Triprolidine HCl, diphenhydramine HCl and mixtures thereof, Preferably, it comprises pseudoephedrine HCl and chlorpheniramine maleate. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition is selected from the group of pharmaceutically active agents. Adult.