JPH10298181A - Type 2 helper t cell selective immune response inhibitor - Google Patents
Type 2 helper t cell selective immune response inhibitorInfo
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- JPH10298181A JPH10298181A JP9123146A JP12314697A JPH10298181A JP H10298181 A JPH10298181 A JP H10298181A JP 9123146 A JP9123146 A JP 9123146A JP 12314697 A JP12314697 A JP 12314697A JP H10298181 A JPH10298181 A JP H10298181A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−Ｃ〕キノリン−４−アミン構造を有する化合
物を有効成分とするタイプ２ヘルパーＴ細胞（以下、Ｔ
ｈ２と略す）選択的免疫応答抑制剤に関する。さらに詳
しくは、上記化合物がＴｈ２側の免疫応答を抑制し、タ
イプ１ヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈ１と略す）側の免疫
応答を増強することにより、Ｔｈ２側の免疫応答の異常
亢進に起因する疾患、すなわち喘息、アレルギー性皮膚
炎又はアレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、あるい
は全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患を、良好
に、かつ少ない副作用で治療又は予防することのでき
る、新規なＴｈ２選択的免疫応答抑制剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a type 2 helper T cell comprising a compound having a 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amine structure as an active ingredient.
h2) a selective immune response inhibitor. More specifically, a disease caused by abnormal enhancement of a Th2-side immune response by suppressing the Th2-side immune response and enhancing an immune response on a type 1 helper T cell (hereinafter abbreviated as Th1) side by the compound. That is, a novel Th2 selective immunity capable of satisfactorily treating or preventing allergic diseases such as asthma, allergic dermatitis or allergic rhinitis, or autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus with few side effects. It relates to a response inhibitor.
【０００２】[0002]
【従来の技術】免疫応答において中心的な役割を担って
いるヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈと略す）と呼ばれるリ
ンパ球が、異なる二つのサブセットに分類されることを
初めて提唱したのはMosmannらである。彼らはマウスの
Ｔｈを、産生するサイトカインのパターンによりＴｈ１
とＴｈ２の２群に分類した（J. Immunol. (1986) 136 :
2348-2357 ）。今日では、このＴｈ１／Ｔｈ２の考え方
は、単にヘルパーＴ細胞のサブセットの分類にとどまら
ず、生体における種々の免疫応答に関してどちらのヘル
パーＴ細胞のサブセットが主に関与しているかという観
点から、それぞれを「Ｔｈ１側の免疫応答」、「Ｔｈ２
側の免疫応答」と解釈するようになった。Ｔｈ１側の免
疫応答の主体をなすものとしては、Ｔｈ１の活性化に伴
って産生されるインターフェロンγ（IFN-γ）、インタ
ーロイキン２（IL-2）等のサイトカインである。これら
Ｔｈ１型サイトカインは、マクロファージやナチュラル
キラー細胞等の活性化を誘導したり、活性化マクロファ
ージから産生されるIL-12等によるＴｈ１の活性化の増
強等を行うことにより、主にウイルス、バクテリア等に
対する感染防御などの細胞性免疫に関与することが知ら
れている。一方、Ｔｈ２側の免疫応答の主体をなすもの
としては、Ｔｈ２の活性化に伴って産生されるIL-4、IL
-5等のサイトカインである。これらＴｈ２型サイトカイ
ンは、Ｂ細胞からの抗体産生（IgEクラスを含む）など
の液性免疫に関与することが知られている。BACKGROUND OF THE INVENTION Mosmann et al. First proposed that lymphocytes called helper T cells (hereinafter abbreviated as Th), which play a central role in the immune response, are classified into two different subsets. is there. They express Th1 in mice according to the pattern of cytokines they produce.
And Th2 (J. Immunol. (1986) 136:
2348-2357). Nowadays, the concept of Th1 / Th2 goes beyond simply classifying subsets of helper T cells, from the viewpoint of which subset of helper T cells is mainly involved in various immune responses in a living body. “Th1 side immune response”, “Th2 side
Side's immune response ". The main components of the Th1 side immune response are cytokines such as interferon γ (IFN-γ) and interleukin 2 (IL-2) that are produced with the activation of Th1. These Th1-type cytokines induce activation of macrophages, natural killer cells, and the like, and enhance Th1 activation by IL-12 and the like produced from the activated macrophages. It is known to be involved in cell-mediated immunity such as protection against infection. On the other hand, the main components of the immune response on the Th2 side include IL-4 and IL-4 produced upon activation of Th2.
-5 and other cytokines. These Th2-type cytokines are known to be involved in humoral immunity such as antibody production from B cells (including the IgE class).
【０００３】Ｔｈ２は、以下に述べるようにIL-4やIL-5
といったアレルギー反応に関与するサイトカインを産生
することから、アレルギー反応の制御細胞として重要視
されている。すなわち、Ｔｈ２型サイトカインの代表で
あるIL-4は、Ｂ細胞に対してIgE抗体の産生を誘導す
る。また好酸球が血管内皮細胞に接着し、組織浸潤する
際に機能する重要な分子であるVCAM-1の遺伝子発現も誘
導する（ファルマシア（1993）29：1123-1128）。最近
では該IL-4は、Ｔｈ２自身の分化増殖因子としても注目
されている。またIL-4と同じくＴｈ２型サイトカインで
あるIL-5は、好酸球の分化増殖、遊走あるいは活性化を
誘導することから、アレルギー性炎症反応の惹起因子で
あると考えられている。以上のようなＴｈ２型サイトカ
インの特性から、該Ｔｈ２は、IgE抗体や肥満細胞が関
与するアレルギーの「即時型反応」、及び好酸球が関与
するアレルギーの「遅発型反応」という二つのアレルギ
ー反応のいずれをも制御する中心的な細胞であると認識
されている。従ってアレルギー性疾患は、Ｔｈ２側の免
疫応答の異常亢進に起因した疾患であると考えられてい
る。このような考えは、アレルギー性疾患の病変部であ
る気道や皮膚において、IL-4やIL-5等のＴｈ２型サイト
カインの産生、あるいはＴｈ２の存在が確かめられてい
ることにも裏付けられている。以上のことより、即時型
及び遅発型の両方のアレルギー反応にかかるアレルギー
性疾患全般を治療あるいは予防する為には、Ｔｈ２側の
免疫応答を抑制することが重要であると考えられる。言
い換えればＴｈ２側の免疫応答を抑制することのできる
薬剤が開発されれば、アレルギー性疾患の有効な治療薬
あるいは予防薬になるものと考えられる。[0003] Th2 is composed of IL-4 and IL-5 as described below.
Such cytokines are considered important as regulatory cells for allergic reactions because they produce cytokines involved in allergic reactions. That is, IL-4, which is a representative of the Th2-type cytokine, induces the production of IgE antibodies against B cells. It also induces gene expression of VCAM-1, an important molecule that functions when eosinophils adhere to vascular endothelial cells and infiltrate tissue (Pharmacia (1993) 29 : 1123-1128). Recently, the IL-4 has attracted attention as a differentiation and growth factor of Th2 itself. In addition, IL-5, which is a Th2-type cytokine similarly to IL-4, induces differentiation and proliferation, migration or activation of eosinophils, and is therefore considered to be a trigger of allergic inflammatory response. From the characteristics of Th2-type cytokines as described above, Th2 has two allergies: an "immediate-type reaction" of allergy involving IgE antibodies and mast cells, and a "late-action" of allergy involving eosinophils. It is recognized as a central cell that controls any of the reactions. Therefore, an allergic disease is considered to be a disease caused by abnormally enhanced Th2 immune response. This idea is supported by the production of Th2-type cytokines such as IL-4 and IL-5 or the presence of Th2 in the respiratory tract and skin, which are lesions of allergic diseases. . From the above, it is considered that it is important to suppress the Th2 side immune response in order to treat or prevent allergic diseases related to both immediate and delayed allergic reactions in general. In other words, if a drug capable of suppressing the immune response on the Th2 side is developed, it will be an effective therapeutic or preventive drug for allergic diseases.
【０００４】ちなみにアレルギー性疾患のうち、特に重
症の喘息やアトピー性皮膚炎等においては、遅発型のア
レルギー反応が重要な役割を果たしていると考えられて
いる。しかるに現在使用されている抗アレルギー薬は、
主に即時型のアレルギー反応のみを抑制するものであ
り、その臨床効果は十分なものではなく、結局、これら
重症の喘息やアトピー性皮膚炎に対しては、ステロイド
剤のみが有効であるとして、現在該ステロイド剤が頻繁
に使用されている状況にある。しかし該ステロイドは長
期投与により種々の副作用（ステロイド皮膚症、誘発感
染症、副腎皮質機能不全等）の生じることが問題となっ
ており、このような観点からも、前述の如き遅発型、即
時型両方のアレルギー反応にかかるアレルギー性疾患全
般を治療又は予防するような、Ｔｈ２側の免疫応答を抑
制する薬剤の開発が望まれているのである。[0004] Incidentally, among allergic diseases, particularly in severe asthma and atopic dermatitis, late allergic reactions are considered to play an important role. However, currently used antiallergic drugs
It mainly suppresses only the immediate allergic reaction, its clinical effect is not sufficient, and after all, for these severe asthma and atopic dermatitis, only steroids are effective, At present, the steroids are frequently used. However, it is problematic that the steroid causes various side effects (steroid dermatosis, induced infection, adrenocortical dysfunction, etc.) due to long-term administration. There is a need for the development of a drug that suppresses the Th2 side immune response, such as treating or preventing allergic diseases involving both types of allergic reactions.
【０００５】さらに、より副作用の少ない治療薬あるい
は予防薬の開発をも念頭に置いた場合、前述の如きＴｈ
２側の免疫応答を抑制する薬剤がＴｈ１側の免疫応答を
増強するものであれば、医薬としてより好都合であると
思われる。すなわち先にも述べたようにＴｈ１は、主と
してIFN-γを産生することによりウイルス、バクテリア
等に対する感染防御を行うという生体にとって重要な役
割を担っているため、前記Ｔｈ２側の免疫応答の抑制を
目的に開発された薬剤がＴｈ１の作用を増強するもので
あれば、それは副作用の面から非常に望ましいことと言
える。例えば免疫抑制剤であるシクロスポリンやFK506
は、Th2の活性化を強く抑制することが知られている。
しかし、これらシクロスポリンやFK506は、Th2の活性化
を抑制するのと同様に、あるいはそれよりもさらに強
く、Th1の活性化をも抑制するという非特異的な免疫抑
制作用を有するがために、このような非特異的な免疫抑
制作用に起因する日和見感染が、重篤な副作用として問
題となっているのである。[0005] Furthermore, when the development of a therapeutic or prophylactic drug having fewer side effects is considered, the above-mentioned Th
If an agent that suppresses the immune response on the two side enhances the immune response on the Th1 side, it would be more convenient as a medicament. That is, as described above, Th1 plays an important role in living organisms by mainly protecting against viruses, bacteria, and the like by producing IFN-γ, and therefore suppresses the Th2 side immune response. If the drug developed for the purpose enhances the action of Th1, it can be said that it is very desirable in terms of side effects. For example, immunosuppressants cyclosporin and FK506
Is known to strongly suppress Th2 activation.
However, these cyclosporins and FK506 have a non-specific immunosuppressive effect of suppressing Th2 activation as well as, or even stronger than, suppressing Th2 activation. Opportunistic infections caused by such nonspecific immunosuppressive effects have become a serious side effect.
【０００６】以上のことから、IFN-γの産生で代表され
るＴｈ１側の免疫応答を増強し、IL-4、IL-5の産生で代
表されるＴｈ２側の免疫応答を抑制する薬剤が開発され
れば、前述の如きアレルギー性疾患の有効かつ副作用の
少ない治療薬あるいは予防薬になるものと考えられる。
また、全身性エリテマトーデス等の、抗体産生あるいは
液性免疫が異常に亢進した状態にある自己免疫疾患も、
やはりＴｈ２側の免疫応答が異常亢進した状態にあると
推定されている(Medical Immunology (1988) 15 : 40
1)。従って上記の如きＴｈ１側の免疫応答を増強し、Ｔ
ｈ２側の免疫応答を抑制する薬剤は、自己免疫疾患に対
する治療薬ともなることが期待される。In view of the above, a drug has been developed which enhances the Th1 side immune response represented by the production of IFN-γ and suppresses the Th2 side immune response represented by the production of IL-4 and IL-5. If so, it is considered to be a therapeutic or prophylactic drug that is effective and has few side effects as described above for allergic diseases.
Also, autoimmune diseases in which antibody production or humoral immunity is abnormally enhanced, such as systemic lupus erythematosus,
It is also presumed that the immune response on the Th2 side is abnormally enhanced (Medical Immunology (1988) 15:40).
1). Therefore, the immune response on the Th1 side is enhanced as described above,
A drug that suppresses the immune response on the h2 side is expected to be a therapeutic drug for autoimmune diseases.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、IL-4、IL-5
の産生で代表されるＴｈ２側の免疫応答を抑制し、IFN-
γの産生で代表されるＴｈ１側の免疫応答を増強するこ
とにより、アレルギー性疾患等のＴｈ２側の免疫応答の
異常亢進に起因する疾患を治療又は予防することができ
る、新規なＴｈ２選択的免疫応答抑制剤を提供すること
を目的とする。即ち本発明の課題は、１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−Ｃ〕キノリン−４−アミン構造を有する化合
物を有効成分として含み、アレルギー性疾患等のＴｈ２
側の免疫応答の異常亢進に起因する疾患を治療又は予防
することができる、新規なＴｈ２選択的免疫応答抑制剤
を提供することを目的とする。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention relates to IL-4, IL-5
Suppresses the immune response on the Th2 side represented by the production of IFN-
Novel Th2-selective immunity capable of treating or preventing diseases caused by abnormally enhanced Th2-side immune response such as allergic diseases by enhancing the Th1-side immune response represented by γ production It is intended to provide a response inhibitor. That is, an object of the present invention is to provide a compound having a 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amine structure as an active ingredient, and Th2 such as allergic disease.
It is an object of the present invention to provide a novel Th2-selective immune response inhibitor which can treat or prevent a disease caused by abnormally enhanced immune response on the side.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】前記「従来の技術」から
も明らかなように、アレルギー性疾患等のＴｈ２側の免
疫応答の異常亢進に起因する疾患を、有効かつ少ない副
作用で治療又は予防することのできる最も好ましい薬剤
は、Ｔｈ１側の免疫応答を増強し、Ｔｈ２側の免疫応答
を抑制するメカニズムのものであると思われる。そこで
発明者らは、このようなＴｈ２側の免疫応答を抑制し、
Ｔｈ１側の免疫応答を増強する薬剤の開発を行うため、
抗原及びアジュバントを用いて免疫したマウスより取り
出してきたリンパ節細胞を用いて、in vitroでの抗原特
異的刺激によりＴ細胞から産生されるＴｈ１型サイトカ
イン（IFN-γ）及びＴｈ２型サイトカイン（IL-4、IL-
5）を、スクリーニングに供した化合物がどのように抑
制あるいは増強するかを指標に、鋭意検討を行ってき
た。ここでIL-4、IL-5及びIFN-γを測定した理由は、
「従来の技術」の項でも述べたように、Ｔｈ２からのIL
-4及びIL-5の産生がＴｈ２側の免疫応答の主体をなして
おり、またＴｈ１からのIFN-γの産生がＴｈ１側の免疫
応答の主体をなしているからである。As is clear from the above-mentioned "prior art", a disease caused by abnormally enhanced Th2 side immune response such as an allergic disease is treated or prevented with effective and few side effects. The most preferred agents capable of appear to be of a mechanism that enhances the Th1 immune response and suppresses the Th2 immune response. Therefore, the present inventors suppressed such a Th2 side immune response,
In order to develop drugs that enhance the Th1 side immune response,
Th1-type cytokines (IFN-γ) and Th2-type cytokines (IL-IL) produced from T cells by antigen-specific stimulation in vitro using lymph node cells removed from mice immunized with an antigen and an adjuvant. 4, IL-
5) has been studied diligently by using as an index how the compound subjected to screening suppresses or enhances. Here, the reason for measuring IL-4, IL-5 and IFN-γ,
As described in the section of “Prior Art”, IL from Th2
This is because production of -4 and IL-5 is the main component of the Th2 side immune response, and production of IFN-γ from Th1 is the main component of the Th1 side immune response.
【０００９】その結果、下記の１Ｈ−イミダゾ〔４，５
−Ｃ〕キノリン−４−アミン構造を有する化合物（１）
が、IL-4及びIL-5の産生を特異的に抑制し、IFN-γの産
生を増強する、すなわちＴｈ２側の免疫応答を抑制し
て、Ｔｈ１側の免疫応答を増強するという、まさに本発
明の目的とする作用を有することを初めて見出した。As a result, the following 1H-imidazo [4,5
-C] Compound having a quinolin-4-amine structure (1)
Specifically suppress the production of IL-4 and IL-5 and enhance the production of IFN-γ, that is, suppress the Th2 side immune response and enhance the Th1 side immune response. It has been found for the first time that the present invention has the desired effect.
【化３】 （式中、Ｒ1は炭素原子１〜１０個のアルキル、炭素原
子１〜６個のヒドロキシアルキル、アシルオキシ部分が
炭素原子２〜４個のアルカノイルオキシまたはベンゾイ
ルオキシでありアルキル部分が１〜６個の炭素原子をも
つアシルオキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチ
ルおよびフェニルからなる群から選ばれ、前記ベンジ
ル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は場合に
よりベンゼン環上を炭素原子１〜４個のアルキル、炭素
原子１〜４個のアルコキシおよびハロゲンからなる群か
ら独立に選ばれる１個または２個の成分により置換され
ているが、前記ベンゼン環が前記成分２個により置換さ
れていればそのとき前記成分は合わせて６個を超えない
炭素原子をもち；Ｒ2は水素および炭素原子１〜８個の
アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ3は炭素原子１〜４
個のアルコキシ、ハロゲン、および炭素原子１〜４個の
アルキルからなる群から独立に選ばれ、ｎは０〜２の整
数であり、ｎが２であればそのとき前記Ｒ3は合わせて
６個を超えない炭素原子をもつ。）Embedded image (Wherein R 1 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkanoyloxy or benzoyloxy having 2 to 4 carbon atoms in the acyloxy portion and 1 to 6 alkyl portions in the formula. Selected from the group consisting of acyloxyalkyl, benzyl, (phenyl) ethyl and phenyl having the carbon atoms of the above, wherein said benzyl, (phenyl) ethyl or phenyl substituent is optionally an alkyl of 1-4 carbon atoms on the benzene ring; When substituted by one or two components independently selected from the group consisting of alkoxy and halogen having 1 to 4 carbon atoms, if the benzene ring is substituted by two components, then the component Has no more than 6 carbon atoms in total; R 2 is a group consisting of hydrogen and alkyl of 1 to 8 carbon atoms. R 3 is 1 to 4 carbon atoms
Are independently selected from the group consisting of alkoxy, halogen, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of 0 to 2, and if n is 2, then R 3 is 6 With no more than carbon atoms. )
【００１０】従来から知られている、１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−Ｃ〕キノリン−４−アミン構造を有する化合
物（１）の薬理効果としては、例えば、次式The pharmacological effect of the compound (1) having a 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amine structure, which is conventionally known, is as follows, for example:
【化４】 で表される化合物（２）（以下イミキモドという）に関
して次のことが報告されている。すなわち、モルモット
のherpes simplex virus感染系において、該イミキモド
が抗ウイルス作用を示すことが報告されている(Antimic
rob. Agents Chemother.(1989) 33: 1511-1515)。さら
に、モルモットのcytomegalovirus感染系(Antimicrob.
Agents Chemother. (1988) 32: 678-683)及びマウスのa
rbovirus感染系(Adv. Biosci. (1988) 68: 51-63)にお
いても抗ウイルス活性を示すことが示されている。そし
て、このようなイミキモドの示す抗ウイルス作用は、ウ
イルスに対する直接的作用ではなく、IFN-αの誘導を介
したものであることが報告されている(Antiviralu Res.
(1988) 10: 209-224)。事実、該イミキモドはマウスの
実験において、in vitroあるいはin vivoでIFN-αを誘
導することが報告されている(Journal of Leukocyte Bi
ology(1994) 55: 234-240)。イミキモドはまた種々の実
験系において、抗腫瘍作用を示すことをも報告されてい
る(Canncer Res. (1992) 52: 3528-3533)。そして、該
イミキモドはマウスの実験系において、in vitroあるい
はin vivoでIL-1,IL-6,IL-8,TNF-αの産生を誘導するこ
とも記載されており(Journal of Leukocyte Biology(19
94) 55: 234-240)、特にTNF-αの産生を誘導することか
ら、抗腫瘍作用の一部がこの誘導されたTNF-αに起因す
る可能性が示唆されている。Embedded image The following has been reported for compound (2) (hereinafter referred to as imiquimod) represented by That is, it has been reported that imiquimod exhibits an antiviral effect in guinea pig herpes simplex virus infection system (Antimic
rob. Agents Chemother. (1989) 33: 1511-1515). Furthermore, the guinea pig cytomegalovirus infection system (Antimicrob.
Agents Chemother. (1988) 32: 678-683) and a
The rbovirus infection system (Adv. Biosci. (1988) 68: 51-63) has also been shown to exhibit antiviral activity. In addition, it has been reported that the antiviral action of imiquimod is not a direct action on the virus, but through the induction of IFN-α (Antiviralu Res.
(1988) 10: 209-224). In fact, it has been reported that imiquimod induces IFN-α in vitro or in vivo in mouse experiments (Journal of Leukocyte Biology).
ology (1994) 55: 234-240). Imiquimod has also been reported to exhibit antitumor activity in various experimental systems (Canncer Res. (1992) 52: 3528-3533). It has also been described that the imiquimod induces production of IL-1, IL-6, IL-8, and TNF-α in vitro or in vivo in a mouse experimental system (Journal of Leukocyte Biology (19).
94) 55: 234-240), especially inducing the production of TNF-α, suggesting that some of the antitumor effects may be due to this induced TNF-α.
【００１１】このように、イミキモドが抗ウイルス作用
及び抗腫瘍作用を有すること、及びそのメカニズムとし
てIFN-αあるいはTNF-α等を誘導することが報告されて
いるが、該イミキモドがＴｈ２からのIL-4及びIL-5の産
生を抑制すること、あるいはＴｈ１からのIFN-γの産生
を増強することにについては、これら文献は何ら教示し
ていない。またイミキモドがＴｈ２側の免疫応答を抑制
し、かつＴｈ１側の免疫応答を増強することについても
何ら教示していないし、このようなメカニズムに基き、
アレルギー性疾患等のＴｈ２側の免疫応答の異常亢進に
起因する疾患に該イミキモドが適用できることについて
も、何ら教示していない。As described above, it has been reported that imiquimod has an antiviral effect and an antitumor effect, and that imiquimod induces IFN-α or TNF-α or the like as a mechanism. These documents do not teach at all about suppressing the production of IL-4 and IL-5 or enhancing the production of IFN-γ from Th1. Nor does it teach that imiquimod suppresses the Th2 side immune response and enhances the Th1 side immune response, and based on such a mechanism,
There is no teaching that the imiquimod can be applied to a disease caused by abnormally enhanced Th2 side immune response such as an allergic disease.
【００１２】本発明は、以上の知見に基づき完成するに
至ったのもである。すなわち本発明の要旨は、 １）一般式（１）The present invention has been completed based on the above findings. That is, the gist of the present invention is: 1) General formula (1)
【化５】 （式中、Ｒ1は炭素原子１〜１０個のアルキル、炭素原
子１〜６個のヒドロキシアルキル、アシルオキシ部分が
炭素原子２〜４個のアルカノイルオキシまたはベンゾイ
ルオキシでありアルキル部分が１〜６個の炭素原子をも
つアシルオキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチ
ルおよびフェニルからなる群から選ばれ、前記ベンジ
ル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は場合に
よりベンゼン環上を炭素原子１〜４個のアルキル、炭素
原子１〜４個のアルコキシおよびハロゲンからなる群か
ら独立に選ばれる１個または２個の成分により置換され
ているが、前記ベンゼン環が前記成分２個により置換さ
れていればそのとき前記成分は合わせて６個を超えない
炭素原子をもち；Ｒ2は水素および炭素原子１〜８個の
アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ3は炭素原子１〜４
個のアルコキシ、ハロゲン、および炭素原子１〜４個の
アルキルからなる群から独立に選ばれ、ｎは０〜２の整
数であり、ｎが２であればそのとき前記Ｒ3は合わせて
６個を超えない炭素原子をもつ。）で表される化合物あ
るいはその酸付加塩を有効成分として含む、Ｔｈ２選択
的免疫応答抑制剤、 ２）一般式（１）Embedded image (Wherein R 1 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkanoyloxy or benzoyloxy having 2 to 4 carbon atoms in the acyloxy portion and 1 to 6 alkyl portions in the formula. Selected from the group consisting of acyloxyalkyl, benzyl, (phenyl) ethyl and phenyl having the carbon atoms of the above, wherein said benzyl, (phenyl) ethyl or phenyl substituent is optionally an alkyl of 1-4 carbon atoms on the benzene ring; When substituted by one or two components independently selected from the group consisting of alkoxy and halogen having 1 to 4 carbon atoms, if the benzene ring is substituted by two components, then the component Has no more than 6 carbon atoms in total; R 2 is a group consisting of hydrogen and alkyl of 1 to 8 carbon atoms. R 3 is 1 to 4 carbon atoms
Are independently selected from the group consisting of alkoxy, halogen, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of 0 to 2, and if n is 2, then R 3 is 6 With no more than carbon atoms. A Th2 selective immune response inhibitor comprising, as an active ingredient, a compound represented by the formula (1) or an acid addition salt thereof: 2) a general formula (1)
【化６】 （式中、Ｒ1は炭素原子１〜１０個のアルキル、炭素原
子１〜６個のヒドロキシアルキル、アシルオキシ部分が
炭素原子２〜４個のアルカノイルオキシまたはベンゾイ
ルオキシでありアルキル部分が１〜６個の炭素原子をも
つアシルオキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチ
ルおよびフェニルからなる群から選ばれ、前記ベンジ
ル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は場合に
よりベンゼン環上を炭素原子１〜４個のアルキル、炭素
原子１〜４個のアルコキシおよびハロゲンからなる群か
ら独立に選ばれる１個または２個の成分により置換され
ているが、前記ベンゼン環が前記成分２個により置換さ
れていればそのとき前記成分は合わせて６個を超えない
炭素原子をもち；Ｒ2は水素および炭素原子１〜８個の
アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ3は炭素原子１〜４
個のアルコキシ、ハロゲン、および炭素原子１〜４個の
アルキルからなる群から独立に選ばれ、ｎは０〜２の整
数であり、ｎが２であればそのとき前記Ｒ3は合わせて
６個を超えない炭素原子をもつ。）で表される化合物あ
るいはその酸付加塩を有効成分として含む、Ｔｈ２選択
的免疫応答抑制作用による、Ｔｈ２側の免疫応答の異常
亢進に起因する疾患の治療又は予防剤、 ３）Ｔｈ２側の免疫応答の異常亢進に起因する疾患がア
レルギー性疾患である、前記（２）記載の治療又は予防
剤、並びに ４）Ｔｈ２側の免疫応答の異常亢進に起因する疾患を治
療するための他の薬剤との併用に供する、前記（１）〜
（３）記載の薬剤、に関する。Embedded image (Wherein R 1 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkanoyloxy or benzoyloxy having 2 to 4 carbon atoms in the acyloxy portion and 1 to 6 alkyl portions in the formula. Selected from the group consisting of acyloxyalkyl, benzyl, (phenyl) ethyl and phenyl having the carbon atoms of the above, wherein said benzyl, (phenyl) ethyl or phenyl substituent is optionally an alkyl of 1-4 carbon atoms on the benzene ring; When substituted by one or two components independently selected from the group consisting of alkoxy and halogen having 1 to 4 carbon atoms, if the benzene ring is substituted by two components, then the component Has no more than 6 carbon atoms in total; R 2 is a group consisting of hydrogen and alkyl of 1 to 8 carbon atoms. R 3 is 1 to 4 carbon atoms
Are independently selected from the group consisting of alkoxy, halogen, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of 0 to 2, and if n is 2, then R 3 is 6 With no more than carbon atoms. )) Or an acid addition salt thereof as an active ingredient, a therapeutic or preventive agent for a disease caused by abnormally enhanced Th2 side immune response by a Th2 selective immune response inhibitory action, 3) Th2 side immunity The therapeutic or prophylactic agent according to (2) above, wherein the disease caused by abnormally increased response is an allergic disease; and 4) another agent for treating a disease caused by abnormally increased Th2 side immune response. (1)-
(3) The drug according to the above.
【００１３】[0013]
【発明の実施の形態】本発明において「Ｔｈ２選択的免
疫応答抑制剤」とは、本発明の特徴とするＴｈ２側の免
疫応答に対する抑制作用、及びＴｈ１側の免疫応答に対
する増強作用の両方を兼ね備えた治療剤を意味する。本
発明のＴｈ２選択的免疫応答抑制剤は、有効成分として
１Ｈ−イミダゾ−［４，５−Ｃ］キノリン−４−アミン
構造を有する化合物（１）あるいはその酸付加塩を含む
ものである。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, the “Th2-selective immune response inhibitor” has both the inhibitory effect on the Th2 side immune response and the enhancing effect on the Th1 side immune response, which are the features of the present invention. Means a therapeutic agent. The Th2-selective immune response inhibitor of the present invention contains a compound (1) having a 1H-imidazo- [4,5-C] quinolin-4-amine structure or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
【００１４】化合物（１）およびその酸付加塩の合成方
法としては、公知の方法に準じて容易に合成することが
できる。例えば、特公平５−８６３９１に記載の方法に
準じて合成することができる。該化合物（１）として
は、特公平５−８６３９１に記載の化合物が挙げられ、
好ましくは、Ｒ1として、例えばメチル基、エチル基、n
-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル
基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基、
オクチル基等の直鎖又は分枝状あるいは環状の炭素原子
１〜１０個のアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル
基、2-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシ-n-プロピル
基、2-ヒドロキシn-ブチル基、2-ヒドロキシ-2-メチル
−プロピル基、2-ヒドロキシn-ペンチル基、2-ヒドロキ
シn-ヘキシル基等の直鎖又は分枝状の炭素原子１〜６個
のヒドロキシアルキル基、例えば、2-アセチルオキシ-n
-プロピル基、2-アセチルオキシ-2-メチル-n-プロピル
基、2-ベンゾイルオキシ-2-メチル−プロピル基等の炭
素原子２〜４個のアルカノイルオキシ基あるいはベンゾ
イルオキシ基であり、アルキル部分が１〜６個の炭素原
子を持つアシルオキシアルキル基、ベンジル基、（フェ
ニル）エチル基、フェニル基が挙げられる。なお上記の
フェニル環状基は置換基で置換されていてもよく、フェ
ニル環上の置換基としては、例えば、メチル基、エチル
基、n-プロピル基、n-ブチル基等の炭素原子１〜４個の
アルキル基、例えばメチルオキシ基、エチルオキシ基、
n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基等の炭素原子１
〜４個のアルコキシ基、例えば、塩素原子、フッ素原
子、ブロム原子等のハロゲン原子が挙げられる。これら
置換基から、１つ又は複数個が独立に選ばれてもよい。The compound (1) and an acid addition salt thereof can be easily synthesized according to a known method. For example, it can be synthesized according to the method described in Japanese Patent Publication No. 5-86391. Examples of the compound (1) include compounds described in JP-B-5-86391.
Preferably, R 1 is, for example, a methyl group, an ethyl group, n
-Propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, cyclohexyl,
Linear or branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as octyl group, for example, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxy-n-propyl group, 2-hydroxyn-butyl Group, 2-hydroxy-2-methyl-propyl group, 2-hydroxy n-pentyl group, linear or branched hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as 2-hydroxy n-hexyl group, for example, 2-acetyloxy-n
An alkanoyloxy group having 2 to 4 carbon atoms or a benzoyloxy group such as -propyl group, 2-acetyloxy-2-methyl-n-propyl group or 2-benzoyloxy-2-methyl-propyl group; Is an acyloxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a (phenyl) ethyl group, and a phenyl group. The phenyl cyclic group may be substituted with a substituent. Examples of the substituent on the phenyl ring include carbon atoms of 1 to 4 such as methyl group, ethyl group, n-propyl group and n-butyl group. Alkyl groups such as methyloxy, ethyloxy,
1 carbon atom such as n-propyloxy group and n-butyloxy group
And 4 to 4 alkoxy groups, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a fluorine atom and a bromo atom. One or more of these substituents may be independently selected.
【００１５】Ｒ2としては、水素原子あるいは、メチル
基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル
基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シク
ロヘキシル基、オクチル基等の直鎖又は分枝状あるいは
環状の炭素原子１〜８個のアルキル基が挙げられる。Ｒ
3としては、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ
基、n-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基等の、炭素
原子１〜４個のアルコキシ基、例えばメチル基、エチル
基、n-プロピル基、n-ブチル基等の炭素原子１〜４個の
アルキル基例えば、塩素原子、フッ素原子、ブロム原子
等のハロゲン原子が挙げられる。ｎは０〜２の整数を表
す。R 2 is a hydrogen atom or a methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, cyclohexyl group And octyl groups such as linear or branched or cyclic alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms. R
Examples of 3 include an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyloxy group, an ethyloxy group, an n-propyloxy group, and an n-butyloxy group, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n- An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a butyl group includes, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a fluorine atom, and a bromo atom. n represents the integer of 0-2.
【００１６】該化合物（１）の酸付加塩の酸としては、
薬理学的に許容される酸であればよく、例えば塩酸、硫
酸、酢酸、蓚酸、アスコルビン酸などの無機酸や有機酸
を挙げることができる。該化合物（１）のＲ1、Ｒ2およ
びＲ3として、好ましいものとしては、Ｒ1が2-メチル-n
-プロピル基、2-ヒドロキシ-2-メチル-n-プロピル基で
あり、Ｒ2は水素、メチル基、エチルオキシメチル基が
挙げられる。またＲ3はｎ＝０のものが好ましいものと
して挙げられる。さらに該化合物（１）として、より好
ましいものとしては、イミキモドや、文献(Journal of
Leukocyte Biology(1995) 58: 365-372)に記載されてい
るところのR842、S-27609、あるいは文献(Antivirul Re
search (1995) 28: 253-264)に記載されているところの
S-28463などが挙げられる。The acid of the acid addition salt of the compound (1) includes
Any pharmacologically acceptable acid may be used, and examples thereof include inorganic acids and organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, oxalic acid, and ascorbic acid. As R 1, R 2 and R 3 of the compound (1), as is preferred, R 1 is 2-methyl -n
-Propyl group and 2-hydroxy-2-methyl-n-propyl group, and R 2 includes hydrogen, methyl group and ethyloxymethyl group. R 3 is preferably one in which n = 0. More preferable compounds (1) include imiquimod and the literature (Journal of
Leukocyte Biology (1995) 58: 365-372) as described in R842, S-27609, or literature (Antivirul Re
search (1995) 28: 253-264)
S-28463 and the like.
【００１７】このような本発明のＴｈ２選択的免疫応答
抑制剤は、優れたＴｈ２側免疫応答の抑制作用を有し、
かつＴｈ１型免疫応答の増強作用を有するものである。
従って、Ｔｈ２側の免疫応答の異常亢進に起因する各種
疾患、すなわち喘息、アレルギー性皮膚炎又はアレルギ
ー性鼻炎等のアレルギー性疾患、あるいは全身性エリテ
マトーデス等の自己免疫疾患に対する治療薬又は予防薬
として有用である。Such a Th2-selective immune response inhibitor of the present invention has an excellent Th2 side immune response inhibitory action,
In addition, it has an action of enhancing a Th1-type immune response.
Therefore, it is useful as a therapeutic or preventive agent for various diseases caused by abnormally enhanced Th2 immune response, ie, allergic diseases such as asthma, allergic dermatitis or allergic rhinitis, or autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus. It is.
【００１８】本発明のＴｈ２選択的免疫応答抑制剤は、
薬効成分として１Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ〕キノリン
−４−アミン構造を有する化合物（１）あるいはその酸
付加塩を単独で含むもの、あるいは他の薬剤との合剤で
あってもよいし、また他の薬剤との併用であっても良
い。ここで言う他の薬剤としては、アレルギー性疾患等
において現在使用されている気管支拡張剤や既知の抗ア
レルギー剤、ステロイド剤等が挙げられる。先にも記載
にように現在、重症の喘息やアトピー性皮膚炎に対して
は、ステロイド剤が最も有効であるとして頻繁に使用さ
れているが、該ステロイド剤は長期投与によりステロイ
ド皮膚症、誘発感染症、副腎皮質機能不全、また使用中
止後のリバウンドなどの種々の副作用の生じることが問
題となっている。従って、本発明のＴｈ２選択的免疫応
答抑制剤を該ステロイド剤と併用することにより、ステ
ロイドの使用量を従来より減らすことが可能である。The Th2-selective immune response inhibitor of the present invention comprises:
The compound (1) having a 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amine structure or an acid addition salt thereof alone as a medicinal ingredient, or a mixture with another drug may be used. It may be used in combination with another drug. Examples of other drugs mentioned here include bronchodilators currently used in allergic diseases and the like, known antiallergic agents, steroids, and the like. As described earlier, at present, steroids are frequently used as the most effective for severe asthma and atopic dermatitis. A variety of side effects such as infections, adrenocortical dysfunction, and rebound after discontinuation of use have been problematic. Therefore, by using the Th2-selective immune response inhibitor of the present invention in combination with the steroid agent, it is possible to reduce the amount of steroid used compared to the prior art.
【００１９】該化合物（１）を含有する本発明のＴｈ２
選択的免疫応答抑制剤は、アレルギー性疾患等を治療す
るのに好ましい投与経路に適した薬学的に許容される媒
体を含んでいてもよい。また、本発明のＴｈ２選択的免
疫応答抑制剤は、該化合物（１）やその酸付加塩の水和
物等の溶媒和物であってもよく、通常許容される賦形
剤、結合剤、安定化剤などを該化合物（１）と共に配合
することにより製造することができる。また、注射剤形
で用いる場合は、通常許容される緩衝剤、溶解補助剤、
等張剤等を添加することもできる。Th2 of the present invention containing the compound (1)
The selective immune response inhibitor may contain a pharmaceutically acceptable vehicle suitable for a preferred route of administration for treating an allergic disease or the like. In addition, the Th2-selective immune response inhibitor of the present invention may be a solvate such as a hydrate of the compound (1) or an acid addition salt thereof, and a generally acceptable excipient, binder, It can be produced by blending a stabilizer or the like with the compound (1). When used in the form of an injection, a buffer, a solubilizing agent,
Isotonic agents and the like can also be added.
【００２０】投与法としては、経口及び非経口投与のい
ずれも使用可能である。経口投与の場合は吸入剤または
カプセル剤、錠剤、顆粒剤などの剤形で投与することが
でき、非経口投与の場合は水溶性懸濁液による皮下ある
いは静脈注射剤、点滴剤、あるいは軟膏などの剤形で用
いることができる。As the administration method, both oral and parenteral administration can be used. For oral administration, it can be administered in the form of inhalants or capsules, tablets, granules, etc.For parenteral administration, subcutaneous or intravenous injections, drops, ointments, etc. with aqueous suspensions Can be used.
【００２１】投与量は、対象疾患を有効に治療するに充
分な量を使用することが可能であるが、一般に、症状、
年齢、体重等により異なるが、経口投与の場合、大人で
は１日当たり約１〜約1000mgの範囲、好ましくは約10〜
約500mgの範囲を1回または数回に分けて投与することが
できる。非経口投与（注射剤）の場合、約0.1〜約500mg
の範囲、好ましくは約３〜約100mgの範囲を1回または数
回に分けて投与することができる。The dose can be used in an amount sufficient to effectively treat the target disease.
Depending on age, body weight, etc., in the case of oral administration, for adults, the range is about 1 to about 1000 mg per day, preferably about 10 to about 1000 mg.
A range of about 500 mg can be administered once or in several divided doses. For parenteral administration (injection), about 0.1 to about 500 mg
, Preferably in the range of about 3 to about 100 mg, can be administered once or in several divided doses.
【００２２】[0022]
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定される
ものではない。EXAMPLES The present invention will be described below in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
【００２３】実施例１ 免疫したマウスリンパ節細胞からのサイトカイン産生に
対するイミキモドの作用 １．実験方法 １）動物 BALB/cマウスは日本チャールスリバー（横浜）より購入
し、８週令の雌を使用した。 ２）培地 RPMI1640培地「ダイゴ」（日本製薬（東京））に、56℃
で30分間非働化した牛胎児血清（Fetal Bovine Serum,
Characterized, Code No.A-1115-L, HyClone Lab., Log
an, Utah）を10％になるように、また２-メルカプトエ
タノール（Sigma, St Louis, MO, Code No.M-6250）を
0.05mMとなるように添加して使用した。 ３）薬剤 特公平５−８６３９１に記載の方法にて合成したイミキ
モドを、ジメチルスルホキシド（ナカライテスク（京
都）Code No. 11J）にて100mMとなるように溶解し、培
地により最終濃度まで希釈した。Example 1 Effect of imiquimod on cytokine production from immunized mouse lymph node cells Experimental method 1) Animals BALB / c mice were purchased from Charles River Japan (Yokohama), and 8-week-old females were used. 2) Medium RPMI1640 medium "Daigo" (Nippon Pharmaceutical, Tokyo) at 56 ℃
Fetal bovine serum (Fetal Bovine Serum,
Characterized, Code No.A-1115-L, HyClone Lab., Log
an, Utah) to 10% and 2-mercaptoethanol (Sigma, St Louis, MO, Code No. M-6250).
It was added to 0.05 mM and used. 3) Drug Imiquimod synthesized by the method described in JP-B-5-86391 was dissolved in dimethylsulfoxide (Nacalai Tesque (Kyoto) Code No. 11J) to a concentration of 100 mM, and diluted with a medium to the final concentration.
【００２４】４）マウスの感作およびリンパ節細胞の調
製 0.2mgのKLHをフロイント完全アジュバント（Difco La
b., Detroit, Michigan,Code No.3113-60-5）と共に、
0.1ml/headでマウス足蹠皮下に注射した。８日後に膝窩
リンパ節を摘出し、細胞浮遊液を調製した。 ５）抗原刺激によるサイトカイン産生 前記４）にて調製したリンパ節細胞浮遊液（5×106 cel
ls/ml）に、KLH（0.1mg/ml）および上記３）にて調製し
た薬剤を所定の濃度で添加し、37℃、5%CO2存在下で4日
間培養した（0.15ml/well）。その後、上清中に産生さ
れるサイトカインを、以下の６）に記載のELISA法によ
り定量した。その際、Th2型サイトカインの代表としてI
L-4及びIL-5を、またTh1型サイトカインの代表としてIF
N-γを、それぞれ定量した。4) Mouse sensitization and preparation of lymph node cells 0.2 mg of KLH was added to Freund's complete adjuvant (Difco La
b., Detroit, Michigan, Code No. 3113-60-5)
The mice were injected subcutaneously at 0.1 ml / head in the footpad. Eight days later, popliteal lymph nodes were removed and cell suspensions were prepared. 5) Cytokine production by antigen stimulation Lymph node cell suspension (5 × 10 6 cel) prepared in 4) above
ls / ml), KLH (0.1 mg / ml) and the drug prepared in the above 3) were added at a predetermined concentration, and cultured at 37 ° C in the presence of 5% CO 2 for 4 days (0.15 ml / well). . Thereafter, the cytokine produced in the supernatant was quantified by the ELISA method described in 6) below. At that time, as a representative of Th2-type cytokine, I
L-4 and IL-5, and IF as a representative of Th1-type cytokines
N-γ was quantified respectively.
【００２５】６）ELISA法によるIL-4、IL-5及びIFN-γ
の定量 IL-4の定量は、以下に示すELISA法にて行った。１次抗
体として、ラット抗マウスIL-4抗体（Pharmingen, San
Diego, CA, Code No.18031D, 0.5mg/ml）を炭酸緩衝液
にて２５０倍希釈し、５０μl/wellずつ９６ウェルプレ
ート（Falcon 3912, Becton Dickinson and company, F
ranklin Lakes, NJ）にまき、一晩４℃にてコートし
た。その後、プレートを３％BSAを含むPBS(-)にてブロ
ッキングした（200μl/well）。プレートをリンスし、
乾燥後、使用時まで−２０℃にて保存した。その後培養
上清を５０μl/wellずつまき、室温にて４時間インキュ
ベートした。検量線作成のために、リコンビナントマウ
スIL-4(Pharmingen, Code No.19231W）を使用した。プ
レートをリンスしたのち、二次抗体としてビオチン標識
ラット抗マウスIL-4抗体（Pharmingen, Code No.18042
D, 0.5mg/ml）を０．１％BSAを含むPBS(-)にて５００倍
希釈したものを加え（100μl/well）、室温にて1時間イ
ンキュベートした。結合した二次抗体は、ストレプトア
ビジンアルカリフォスファターゼ（Kirkegaard&Perry L
ab., Gaithersburg, MD, Code No.15-30-00）（0.25mg/
ml, 100μl/well）により検出した。３７℃、１時間イ
ンキュベートした後、プレートをリンスし、PNPP基質
（p-ニトロフェニルリン酸ニナトリウム、ナカライテス
ク）（1mg/ml, 100μl/well）を加えて発色させた。測
定にはマイクロプレートリーダー（MTP-120 Microplate
reader, Corona Electric）を用いた（波長415nm）。6) IL-4, IL-5 and IFN-γ by ELISA
Quantitation IL-4 was quantified by the following ELISA method. As a primary antibody, a rat anti-mouse IL-4 antibody (Pharmingen, San
Diego, CA, Code No. 18031D, 0.5 mg / ml) was diluted 250-fold with a carbonate buffer, and 50 μl / well was added to a 96-well plate (Falcon 3912, Becton Dickinson and company, F
ranklin Lakes, NJ) and coated overnight at 4 ° C. Thereafter, the plate was blocked with PBS (−) containing 3% BSA (200 μl / well). Rinse the plate,
After drying, it was stored at -20 ° C until use. Thereafter, the culture supernatant was seeded at 50 µl / well and incubated at room temperature for 4 hours. Recombinant mouse IL-4 (Pharmingen, Code No. 19231W) was used for preparing a calibration curve. After rinsing the plate, a biotin-labeled rat anti-mouse IL-4 antibody (Pharmingen, Code No. 18042) was used as a secondary antibody.
D, 0.5 mg / ml) diluted 500-fold with PBS (-) containing 0.1% BSA (100 μl / well), and incubated at room temperature for 1 hour. The bound secondary antibody was streptavidin alkaline phosphatase (Kirkegaard & Perry L
ab., Gaithersburg, MD, Code No. 15-30-00) (0.25 mg /
ml, 100 μl / well). After incubating at 37 ° C. for 1 hour, the plate was rinsed, and a PNPP substrate (p-nitrophenyl phosphate disodium, Nacalai Tesque) (1 mg / ml, 100 μl / well) was added for color development. For measurement, use a microplate reader (MTP-120 Microplate
reader, Corona Electric) (wavelength 415 nm).
【００２６】IL-5の定量は、１次抗体としてラット抗マ
ウスIL-5抗体（Pharmingen, San Diego, CA, Code No.1
8051D, 0.5mg/ml）を、また二次抗体としてビオチン標
識ラット抗マウスIL-5抗体（Pharmingen, Code No.1806
2D, 0.5mg/ml）を用いたこと以外は上記と同様の方法に
て行った。検量線作成のため、リコンビナントマウスIL
-5(Pharmingen, Code No.19241W）を使用した。IFN-γ
の定量は、１次抗体としてラット抗マウスIFN-γ抗体
（Pharmingen, San Diego, CA, Code No.18181D, 0.5mg
/ml）を、また二次抗体としてビオチン標識ラット抗マ
ウスIFN-γ抗体（Pharmingen, Code No.18112D, 0.5mg/
ml）を用いたこと以外は上記と同様の方法にて行った。
検量線作成のため、リコンビナントマウスIFN-γ(Pharm
ingen, Code No.19301U）を使用した。実験は全てtripl
icateで行い、平均値を求めた。As a primary antibody, rat anti-mouse IL-5 antibody (Pharmingen, San Diego, CA, Code No. 1) was used for quantification of IL-5.
8051D, 0.5 mg / ml) and a biotin-labeled rat anti-mouse IL-5 antibody (Pharmingen, Code No. 1806) as a secondary antibody.
2D, 0.5 mg / ml) was used in the same manner as above. Recombinant mouse IL to create a calibration curve
-5 (Pharmingen, Code No. 19241W) was used. IFN-γ
As a primary antibody, rat anti-mouse IFN-γ antibody (Pharmingen, San Diego, CA, Code No. 18181D, 0.5 mg
/ ml) and a biotin-labeled rat anti-mouse IFN-γ antibody (Pharmingen, Code No. 18112D, 0.5 mg / ml) as a secondary antibody.
ml) was used in the same manner as described above except that the above was used.
Recombinant mouse IFN-γ (Pharm
ingen, Code No. 19301U). All experiments are tripl
The average was calculated by icate.
【００２７】２．結果 結果を表１に示す。イミキモドはIL-4及びIL-5の産生を
強く抑制し、一方、IFN-γの産生を顕著に増強した。従
って、イミキモドが本発明の目的たるＴｈ２選択的免疫
応答抑制作用を有することが判明した。2. Results The results are shown in Table 1. Imiquimod strongly suppressed the production of IL-4 and IL-5, while significantly enhancing the production of IFN-γ. Therefore, it was found that imiquimod has a Th2-selective immune response inhibitory activity which is the object of the present invention.
【００２８】[0028]
【表１】 [Table 1]
【００２９】[0029]
【発明の効果】本発明により、１Ｈ−イミダゾ〔４，５
−Ｃ〕キノリン−４−アミン構造を有する化合物を有効
成分として含むＴｈ２選択的免疫応答抑制剤が提供され
る。本発明のＴｈ２選択的免疫応答抑制剤は、Ｔｈ２側
の免疫応答を抑制し、Ｔｈ１側の免疫応答を増強するす
ることから、Ｔｈ２側の免疫応答の異常亢進に起因する
疾患、例えば喘息、アレルギー性皮膚炎又はアレルギー
性鼻炎等のアレルギー性疾患、あるいは全身性エリテマ
トーデス等の自己免疫疾患に対する治療薬又は予防薬と
して有用である。According to the present invention, 1H-imidazo [4,5
[C] A Th2-selective immune response inhibitor comprising a compound having a quinolin-4-amine structure as an active ingredient. The Th2-selective immune response inhibitor of the present invention suppresses the Th2 side immune response and enhances the Th1 side immune response. Therefore, diseases caused by abnormally enhanced Th2 side immune response, such as asthma and allergy It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for allergic diseases such as atopic dermatitis or allergic rhinitis, or autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus.
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＡ Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/47 ADA A61K 31/47 ADA
Claims (4)
子１〜６個のヒドロキシアルキル、アシルオキシ部分が
炭素原子２〜４個のアルカノイルオキシまたはベンゾイ
ルオキシでありアルキル部分が１〜６個の炭素原子をも
つアシルオキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチ
ルおよびフェニルからなる群から選ばれ、前記ベンジ
ル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は場合に
よりベンゼン環上を炭素原子１〜４個のアルキル、炭素
原子１〜４個のアルコキシおよびハロゲンからなる群か
ら独立に選ばれる１個または２個の成分により置換され
ているが、前記ベンゼン環が前記成分２個により置換さ
れていればそのとき前記成分は合わせて６個を超えない
炭素原子をもち；Ｒ2は水素および炭素原子１〜８個の
アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ3は炭素原子１〜４
個のアルコキシ、ハロゲン、および炭素原子１〜４個の
アルキルからなる群から独立に選ばれ、ｎは０〜２の整
数であり、ｎが２であればそのとき前記Ｒ3は合わせて
６個を超えない炭素原子をもつ。）で表される化合物あ
るいはその酸付加塩を有効成分として含む、タイプ２ヘ
ルパーＴ細胞（以下、Ｔｈ２と略す）選択的免疫応答抑
制剤。1. A compound of the general formula (1) (Wherein R 1 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkanoyloxy or benzoyloxy having 2 to 4 carbon atoms in the acyloxy portion and 1 to 6 alkyl portions in the formula. Selected from the group consisting of acyloxyalkyl, benzyl, (phenyl) ethyl and phenyl having the carbon atoms of the above, wherein said benzyl, (phenyl) ethyl or phenyl substituent is optionally an alkyl of 1-4 carbon atoms on the benzene ring; When substituted by one or two components independently selected from the group consisting of alkoxy and halogen having 1 to 4 carbon atoms, if the benzene ring is substituted by two components, then the component Has no more than 6 carbon atoms in total; R 2 is a group consisting of hydrogen and alkyl of 1 to 8 carbon atoms. R 3 is 1 to 4 carbon atoms
Are independently selected from the group consisting of alkoxy, halogen, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of 0 to 2, and if n is 2, then R 3 is 6 With no more than carbon atoms. A type 2 helper T cell (hereinafter abbreviated as Th2) selective immune response inhibitor comprising a compound represented by the formula (1) or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
子１〜６個のヒドロキシアルキル、アシルオキシ部分が
炭素原子２〜４個のアルカノイルオキシまたはベンゾイ
ルオキシでありアルキル部分が１〜６個の炭素原子をも
つアシルオキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチ
ルおよびフェニルからなる群から選ばれ、前記ベンジ
ル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は場合に
よりベンゼン環上を炭素原子１〜４個のアルキル、炭素
原子１〜４個のアルコキシおよびハロゲンからなる群か
ら独立に選ばれる１個または２個の成分により置換され
ているが、前記ベンゼン環が前記成分２個により置換さ
れていればそのとき前記成分は合わせて６個を超えない
炭素原子をもち；Ｒ2は水素および炭素原子１〜８個の
アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ3は炭素原子１〜４
個のアルコキシ、ハロゲン、および炭素原子１〜４個の
アルキルからなる群から独立に選ばれ、ｎは０〜２の整
数であり、ｎが２であればそのとき前記Ｒ3は合わせて
６個を超えない炭素原子をもつ。）で表される化合物あ
るいはその酸付加塩を有効成分として含む、Ｔｈ２選択
的免疫応答抑制作用による、Ｔｈ２側の免疫応答の異常
亢進に起因する疾患の治療又は予防剤。2. A compound of the general formula (1) (Wherein R 1 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkanoyloxy or benzoyloxy having 2 to 4 carbon atoms in the acyloxy portion and 1 to 6 alkyl portions in the formula. Selected from the group consisting of acyloxyalkyl, benzyl, (phenyl) ethyl and phenyl having the carbon atoms of the above, wherein said benzyl, (phenyl) ethyl or phenyl substituent is optionally an alkyl of 1-4 carbon atoms on the benzene ring; When substituted by one or two components independently selected from the group consisting of alkoxy and halogen having 1 to 4 carbon atoms, if the benzene ring is substituted by two components, then the component Has no more than 6 carbon atoms in total; R 2 is a group consisting of hydrogen and alkyl of 1 to 8 carbon atoms. R 3 is 1 to 4 carbon atoms
Are independently selected from the group consisting of alkoxy, halogen, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of 0 to 2, and if n is 2, then R 3 is 6 With no more than carbon atoms. A therapeutic or preventive agent for a disease caused by abnormally enhanced Th2-sided immune response due to a Th2-selective immune response-suppressing action, comprising a compound represented by the formula (1) or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
る疾患がアレルギー性疾患である、請求項２記載の治療
又は予防剤。3. The therapeutic or preventive agent according to claim 2, wherein the disease caused by abnormally enhanced Th2 immune response is an allergic disease.
る疾患を治療するための他の薬剤との併用に供する、請
求項２又は３記載の治療又は予防剤。4. The therapeutic or prophylactic agent according to claim 2, which is used in combination with another drug for treating a disease caused by abnormally enhanced Th2 side immune response.
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| JP9123146A JPH10298181A (en) | 1997-04-25 | 1997-04-25 | Type 2 helper t cell selective immune response inhibitor |
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