JPH10182440A - Adhering and joining agent for skin or endermic treatment system, and its use - Google Patents
Adhering and joining agent for skin or endermic treatment system, and its useInfo
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- JPH10182440A JPH10182440A JP9351288A JP35128897A JPH10182440A JP H10182440 A JPH10182440 A JP H10182440A JP 9351288 A JP9351288 A JP 9351288A JP 35128897 A JP35128897 A JP 35128897A JP H10182440 A JPH10182440 A JP H10182440A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品用の親水性
の付着−及び接合剤に関する。The present invention relates to a hydrophilic adhesive and bonding agent for pharmaceuticals.
【0002】[0002]
【従来の技術】欧州特許第415055号明細書は、水
溶性の感圧性の皮膚付着接着剤に関する。該接着剤は、
アミノ基含有の、モノエチレン性不飽和の、ラジカル重
合可能なモノマーとアクリル酸及び/又はメタクリル酸
の少なくとも1つのアルキルエステルからの未架橋のコ
ポリマーの塩からなる。この調製物は、該調製物が炭素
原子8〜20個を有する高級有機カルボン酸少なくとも
1つの塩又はこのような高級カルボン酸と30モル%
(陰イオン当量の)までの中級カルボン酸との混合物で
あり、アミノ基含有のモノマーを30〜80重量%(共
重合体の重量に対して)の範囲内で含有しており、かつ
塩の形で水に可溶であることを特徴とする。BACKGROUND OF THE INVENTION EP 415055 relates to a water-soluble, pressure-sensitive skin-adhesive. The adhesive is
It consists of a salt of an uncrosslinked copolymer of an amino group-containing, monoethylenically unsaturated, radically polymerizable monomer and at least one alkyl ester of acrylic acid and / or methacrylic acid. The preparation comprises at least one salt of at least one higher organic carboxylic acid having from 8 to 20 carbon atoms, or 30 mol% of such higher carboxylic acid.
A mixture with an intermediate carboxylic acid up to (anionic equivalent) containing 30 to 80% by weight (based on the weight of the copolymer) of monomers containing amino groups, and It is characterized by being soluble in water in form.
【0003】米国特許第3321451号明細書には、
アミノ基含有の(メタ)アクリレート共重合体を基礎と
する洗い落とし可能な皮膚接着剤が記載されており、こ
の場合、アミノ基は、部分的に酸陰イオンの塩として存
在する。[0003] US Pat. No. 3,322,451 describes:
Washable skin adhesives based on (meth) acrylate copolymers containing amino groups have been described, in which the amino groups are partially present as salts of acid anions.
【0004】欧州特許出願公開第164669号明細書
には、第3級アミノ基を有するモノマーを含有する(メ
タ)アクリレート共重合体を用いた剤形の被覆の方法が
記載されており、この場合、このアミノ基は、無機酸又
は有機酸、例えば酢酸又はクエン酸を用いて塩の形に変
換することができる。この被覆は、剤形の貼り付き(Ver
kleben)を回避するため、できるだけ接着性であっては
ならない。[0004] EP-A-164669 describes a method of coating a dosage form with a (meth) acrylate copolymer containing a monomer having a tertiary amino group, in which case This amino group can be converted to the salt form with an inorganic or organic acid such as acetic acid or citric acid. This coating is attached to the dosage form (Ver
To avoid kleben), it should not be as adhesive as possible.
【0005】欧州特許出願公開第354364号明細書
には、接着剤としての水性調製物へのアミノ基を有する
共重合体の使用が記載されている。含有されているアミ
ノ基は、部分的に酸、例えばギ酸又は酢酸によって中和
されている。[0005] EP-A-354 364 describes the use of copolymers having amino groups in aqueous preparations as adhesives. The amino groups contained are partially neutralized by acids, for example formic acid or acetic acid.
【0006】欧州特許出願公開第315218号明細書
には、陽イオン性質を有するポリアクリレートポリマー
を含有する溜めの中に薬理学的作用物質が存在すること
によって特微づけられる、薬理学的作用物質の経皮の全
身的な投与のための製剤学的組成物が記載されている。
添加剤、例えば軟化剤又は界面活性剤は、50重量%ま
での量で含有されていてもよい。この製剤学的組成物
は、皮膚への良好な付着を達成するために、付加的に接
着層を有することができる。[0006] EP-A-315218 discloses a pharmacological agent characterized by the presence of the pharmacological agent in a reservoir containing a polyacrylate polymer having cationic properties. Pharmaceutical compositions for the transdermal systemic administration of a.
Additives, such as softeners or surfactants, may be present in amounts up to 50% by weight. The pharmaceutical composition can additionally have an adhesive layer to achieve good adhesion to the skin.
【0007】欧州特許出願公開第617972号明細書
には、ポリ(メタ)アクリレートの混合物からなりかつ
溶融物から製造される、遅延された作用物質放出を伴う
層状の皮膚治療系が記載されている。この場合には、ポ
リ(メタ)アクリレート成分は、官能基を含有してお
り、一方で別のポリ(メタ)アクリレート成分は、官能
基を有さないか又は僅かな量のみで有しかつ本質的に高
分子量接着層の流動挙動を調整する。[0007] EP-A-617,972 describes a layered skin treatment system with delayed active substance release, consisting of a mixture of poly (meth) acrylates and produced from the melt. . In this case, the poly (meth) acrylate component contains functional groups, while the other poly (meth) acrylate component has no or only small amounts of functional groups and The flow behavior of the high molecular weight adhesive layer is adjusted.
【0008】軟化剤との組合せ物の形の、及び有機酸と
の組合せ物の形の、塩基性基を有する(メタ)アクリレ
ート共重合体を基礎とする製剤学的目的のための付着−
及び接合剤は、原理的に公知である。Adhesion for pharmaceutical purposes based on (meth) acrylate copolymers having basic groups, in combination with softeners and in combination with organic acids
And bonding agents are known in principle.
【0009】製剤学的な付着−及び接合剤の場合の基本
的な問題は、水蒸気透過性である。これが達成されない
場合には、皮膚上での相容性は、損なわれている。その
上、調製物、例えば皮膚付着硬膏が乾燥するのが速す
ぎ、このことによって制御された作用物質放出が不利に
影響を及ぼされる危険がある。A fundamental problem in the case of pharmacologic adhesion and bonding agents is water vapor permeability. If this is not achieved, compatibility on the skin is compromised. In addition, there is a risk that the preparation, for example a skin-adhesive plaster, dries too quickly, which adversely affects the controlled release of the active ingredient.
【0010】付着力の測定は、付着−及び接合剤で被覆
された5Ommの幅の、有利にアルミニウムからなる帯
状物をVA−鋼板から剥離することによって、同時にこ
の剥離に必要な力を測定しながら行なわれる。この方法
は、ヨーロッパ薬局方に準拠したものである(はぎとり
法(Peel Methode))。The measurement of the adhesion is carried out by stripping a strip of 50 mm wide, preferably made of aluminum, coated with a bonding and bonding agent, from the VA steel sheet, while simultaneously measuring the force required for this stripping. It is done while. This method is based on the European Pharmacopoeia (Peel Methode).
【0011】硬膏に必要な最低付着力は、適用目的に応
じて種々に定義することができる。本発明によればこの
値は、少なくとも10N/5Ommである。The minimum adhesive force required for a plaster can be variously defined according to the purpose of application. According to the invention, this value is at least 10 N / 5 Omm.
【0012】別の基準は、いわゆる常温流れ(Kaltflus
s)である。接着剤の常温流れとは、接着面に対して平行
な力の作用の場合の不足した付着のことである。人間の
皮膚上では過度に高度の常温流れは、硬膏が運搬中に動
きかつ暗色の辺縁(dunkle Raender)を残すか又はしわに
なることを意味する。このことは、特に経皮治療系の場
合の作用物質含有の接着剤層の場合には欠点であり、そ
れというのもこのことによって体内への作用物質吸収が
制御不可能に影響を及ぼされるからである。Another criterion is the so-called cold flow (Kaltflus
s). A cold flow of adhesive is a poor adhesion in the case of the action of a force parallel to the bonding surface. Excessively high cold flow on human skin means that the plaster moves during transport and leaves a dark dunkle or wrinkles. This is a drawback, especially in the case of active substance-containing adhesive layers in the case of transdermal therapeutic systems, since this has an uncontrollable effect on the absorption of the active substance into the body. It is.
【0013】該常温流れは、公知技術では定義された常
法、例えばPSTC−7ないしはAFERA 4012
−P1によって測定される。The cold flow is carried out by a conventional method defined in the prior art, for example, PSTC-7 or AFERA 4012.
-Measured by P1.
【0014】しかしながら、人間医療の目的にとって人
間の皮膚での「天然の」試験条件を考慮することは、重
要なことである(皮膚の温度、湿度)。その上、種々の
皮膚のタイプは、考慮されるべきである。人間の皮膚で
の常温流れの定量化のために、例えば次の方法は、使用
することができる。However, it is important for human medical purposes to consider the "natural" test conditions on human skin (skin temperature, humidity). Moreover, various skin types should be considered. For quantification of cold flow in human skin, for example, the following method can be used.
【0015】被験者集団は、一定のままの条件下で試験
用硬膏を24時間以上保持する。その後に硬膏の移動な
いしは位置のずれは、mmで測定され、かつ常温流れに
関して次のとおり評価される: 分類 著しく良好 −5− 0mmの位置のずれ 良好 −4− 1mmの位置のずれ 中程度 −3− 2〜3mmの位置のずれ 不良 −2− 4〜6mmの位置のずれ 著しく不良 −1− 硬膏がしわになる。The test subject population holds the test plaster for at least 24 hours under constant conditions. The displacement or displacement of the plaster is then measured in mm and evaluated for cold flow as follows: Classification Notably good-5-0 mm displacement good-4-1 mm displacement medium- 3-2 Misalignment of 2-3 mm Poor -2- Misalignment of 4-6 mm Extremely bad -1 The plaster becomes wrinkled.
【0016】[0016]
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上記
欠点を除去することであった。SUMMARY OF THE INVENTION The object of the present invention was to eliminate the disadvantages mentioned above.
【0017】[0017]
【課題を解決するための手段】意外にも上記課顆が、 (a) 構造モノマー及び官能性モノマーからなる(メ
タ)アクリレート共重合体、この場合、該官能性モノマ
ーは、第三級もしくは第四級アミノ基を有する、85〜
99.9重量% (b) 有機ジ−もしくはトリカルボン酸15〜0.1
重量%ならびに (c) (a)と(b)の合計に対して軟化剤40〜7
0重量%からなる皮膚もしくは経皮の治療系のための付
着−及び接合剤によって解決されることが見いだされ
た。SUMMARY OF THE INVENTION Surprisingly, the above condyles are: (a) a (meth) acrylate copolymer comprising a structural monomer and a functional monomer, wherein the functional monomer is a tertiary or 85- having a quaternary amino group
99.9% by weight (b) Organic di- or tricarboxylic acid 15-0.1
Weight percent and (c) 40 to 7 softeners based on the sum of (a) and (b)
It has been found that this is solved by an adhesive and bonding agent for a skin or transdermal therapeutic system consisting of 0% by weight.
【0018】本発明は、課せられた課題を解決するため
に成分(a)、(b)及び(c)が定義された比で存在
しなければならないという認識に基づいている。達成さ
れる有利な作用は、上記成分の相互影響によって相互に
生じると仮定される。The invention is based on the recognition that components (a), (b) and (c) must be present in a defined ratio in order to solve the task posed. It is assumed that the advantageous effects achieved are mutually reciprocal due to the interaction of the abovementioned components.
【0019】[0019]
【発明の実施の形態】成分(a)は、構造モノマー及び
官能性モノマーからなる(メタ)アクリレート共重合
体、この場合、該官能性モノマーは、第三級もしくは第
四級アミノ基ないしはアンモニウム基を有することがで
きる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Component (a) is a (meth) acrylate copolymer comprising a structural monomer and a functional monomer, wherein the functional monomer is a tertiary or quaternary amino group or an ammonium group. Can be provided.
【0020】上記定義に含まれる共重合体は、とりわけ
ユードラジットE(EUDRAGIT(登録商標)E)、ユードラジ
ットRS(EUDRAGIT(登録商標)RS)又はユードラジットR
L(EUDRAGIT(登録商標)RL)の製品名で以前より医薬用被
覆として公知である。The copolymers included in the above definition are, inter alia, Eudragit E (EUDRAGIT® E), Eudragit RS (EUDRAGIT® RS) or Eudragit R
L (EUDRAGIT® RL), previously known as pharmaceutical coatings.
【0021】アクリル−もしくはメタクリレート−構造
モノマーは、ビニル官能基の他に更なる官能基を有さな
い。例えばアクリル酸もしくはメタクリル酸のC1〜C4
−アルキルエステルは、特筆すべきである。メチルアク
リレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、
ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートは、有
利である。The acrylic or methacrylate structural monomers have no further functional groups besides the vinyl functional groups. For example, C 1 -C 4 of acrylic acid or methacrylic acid
-Alkyl esters are noteworthy. Methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate,
Butyl methacrylate and methyl methacrylate are advantageous.
【0022】官能性モノマーとは、ビニル官能基の他に
なお更なる官能基を有する(メタ)アクリレート化合物
のことと理解することができる。Functional monomers can be understood as meaning (meth) acrylate compounds which have further functional groups in addition to the vinyl functional groups.
【0023】官能性第三級アミノ基を有するモノマーと
してジメチルアミノエチルメタクリレートは、特に有利
である。第三級アンモニウム基を有する官能性モノマー
の含量は、特に30〜70重量%、殊に40〜60重量
%であることができる。Dimethylaminoethyl methacrylate is particularly advantageous as monomer having a functional tertiary amino group. The content of functional monomers having tertiary ammonium groups can in particular be from 30 to 70% by weight, in particular from 40 to 60% by weight.
【0024】官能性第四級アミノ基を有するモノマーと
して2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート
−クロリドは、特に有利である。第四級アンモニウム基
を有する官能性モノマーの含量は、特に2〜15重量%
である。As monomers having functional quaternary amino groups, 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride is particularly preferred. The content of functional monomers having quaternary ammonium groups is, in particular, from 2 to 15% by weight.
It is.
【0025】成分(a)に相応する第三級アミノ基を有
する(メタ)アクリレート共重合体は、例えばメチルメ
タクリレート25重量%、ブチルメタクリレート25重
量%及びジメチルアミノエチルメタクリレート50重量
%から構成されていることができる(EUDRAGIT(登録商
標)E 100)。The (meth) acrylate copolymer having a tertiary amino group corresponding to the component (a) is composed of, for example, 25% by weight of methyl methacrylate, 25% by weight of butyl methacrylate and 50% by weight of dimethylaminoethyl methacrylate. (EUDRAGIT® E 100).
【0026】成分(a)に相応する第四級アミノ基を有
する(メタ)アクリレート共重合体は、例えばメチルメ
タクリレート60重量%、エチルアクリレート30重量
%及び2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレー
ト−クロリド10重量%からなることができる(EUDRAG
IT(登録商標)RL 100)。The (meth) acrylate copolymer having a quaternary amino group corresponding to the component (a) is, for example, 60% by weight of methyl methacrylate, 30% by weight of ethyl acrylate and 10% by weight of 2-trimethylammoniumethyl methacrylate-chloride. (EUDRAG
IT (registered trademark) RL 100).
【0027】成分(a1)に相応する別の有利な第四級
アミノ基を有する(メタ)アクリレート共重合体は、例
えばメチルメタクリレート65重量%、エチルアクリレ
ート30重量%及び2−トリメチルアンモニウムエチル
メタクリレート−クロリド5重量%から構成されている
ことができる(EUDRAGIT(登録商標)RS 100)。Other preferred (meth) acrylate copolymers having quaternary amino groups corresponding to component (a1) are, for example, 65% by weight of methyl methacrylate, 30% by weight of ethyl acrylate and 2-trimethylammonium ethyl methacrylate. It can be composed of 5% by weight of chloride (EUDRAGIT® RS 100).
【0028】上記共重合体(a)は、自体公知の方法で
ラジカル塊状−、溶液−、パール−もしくは乳化重合に
よって得られる。該共重合体は、押出された粒状物、磨
砕された粉末、溶液又は分散体として存在することがで
きる。The copolymer (a) can be obtained by a method known per se by radical bulk-, solution-, pearl- or emulsion polymerization. The copolymer can be present as extruded granules, ground powder, solution or dispersion.
【0029】成分(b) もっぱら製剤学的に使用することができる、有機ジ−も
しくはトリカルボン酸は、適当である。脂肪族飽和ジカ
ルボン酸として、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸及びアジピン酸は、挙げることができ
る。適当な脂肪族不飽和ジカルボン酸は、マレイン酸及
びフマル酸である。ヒドロキシジカルボン酸の場合には
リンゴ酸、酒石酸、タルトロン酸及びブドウ酸は、挙げ
ることができる。アスパラギン酸(Aspartinsaeure)は、
適当なアミノジカルボン酸である。脂肪族ケタジカルボ
ン酸としてメソシュウ酸及びオキサル酢酸は、挙げるこ
とができる。適当な芳香族ジカルボン酸は、フタル酸、
イソフタル酸及びテレフタル酸である。ヒドロキシトリ
カルボン酸の中ではクエン酸は、挙げることができる。
上記の有機ジ−もしくはトリカルボン酸の中ではコハク
酸(スクシネート)、フマル酸及びクエン酸は、特に適
当である。Component (b) Organic di- or tricarboxylic acids, which can be used exclusively pharmaceutically, are suitable. Examples of aliphatic saturated dicarboxylic acids include oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid and adipic acid. Suitable aliphatic unsaturated dicarboxylic acids are maleic acid and fumaric acid. In the case of hydroxydicarboxylic acids, mention may be made of malic acid, tartaric acid, tartronic acid and grapeic acid. Aspartic acid (Aspartinsaeure)
A suitable aminodicarboxylic acid. Mesoxalic acid and oxalacetic acid can be mentioned as aliphatic ketazicarboxylic acids. Suitable aromatic dicarboxylic acids are phthalic acid,
Isophthalic acid and terephthalic acid. Among the hydroxytricarboxylic acids, citric acid can be mentioned.
Among the abovementioned organic di- or tricarboxylic acids, succinic acid (succinate), fumaric acid and citric acid are particularly suitable.
【0030】成分(b)は、成分(a)中の第三級のも
のの部分的もしくはほぼ完全な中和が行なわれる程度に
調整することができる。2〜50%の範囲内の部分的な
中和は、有利である。Component (b) can be adjusted to such an extent that partial or almost complete neutralization of the tertiary component in component (a) is effected. Partial neutralization in the range of 2-50% is advantageous.
【0031】成分(c) 軟化剤として適当な物質は、通常、分子量100〜20
000を有しておりかつ分子中に1つもしくはそれ以上
の親水性基、例えばヒドロキシル−、エステル−もしく
はアミノ基を有する。適当な軟化剤の例は、クエン酸ア
ルキルエステル、グリセリンエステル、フタル酸アルキ
ルエステル、セバシン酸アルキルエステル、スクロース
エステル、ソルビタンエステル、ジブチルセバケート及
びポリエチレングリコール4000〜20000であ
る。有利な軟化剤は、トリエチルシトレート及びアセチ
ルトリエチルシトレートである。Component (c) Suitable substances as softeners usually have a molecular weight of 100 to 20.
000 and one or more hydrophilic groups in the molecule, such as hydroxyl-, ester- or amino groups. Examples of suitable emollients are alkyl citrate, glycerin ester, alkyl phthalate, alkyl sebacate, sucrose ester, sorbitan ester, dibutyl sebacate and polyethylene glycol 4000-20,000. Preferred emollients are triethyl citrate and acetyl triethyl citrate.
【0032】軟化剤添加によって個々の剤形の必要条件
に対する物理的性質の適合が可能となり、その結果、室
温ないしは体温で十分である付着力は、達成される。The addition of emollients makes it possible to adapt the physical properties to the requirements of the individual dosage forms, so that sufficient adhesion at room or body temperature is achieved.
【0033】その上、上記比での軟化剤は、使用された
ポリマーの液状での溶融体粘度を有利に低下させること
ができる。In addition, softeners in the above ratios can advantageously reduce the melt viscosity of the polymers used in liquid form.
【0034】室温で軟化作用は、確認することができ
る。At room temperature, the softening effect can be confirmed.
【0035】包埋された作用物質の放出挙動に影響を及
ぼすことは、可能である。It is possible to influence the release behavior of the embedded active substance.
【0036】組成の変動によって、剤形により条件付け
られる添加剤の場合によっては望ましくない作用を補償
することが可能になる。Variations in the composition make it possible to compensate for the possibly undesired effects of the additives conditioned by the dosage form.
【0037】成分(a)及び(b)並びに(c)が上記
の比で存在することは、本発明にとって重要である。成
分(a)の含量は、85〜99.9重量%であり、かつ
成分(b)によって100重量%に補完される。It is important to the invention that the components (a) and (b) and (c) be present in the above-mentioned ratio. The content of component (a) is between 85 and 99.9% by weight and is supplemented by component (b) to 100% by weight.
【0038】有機ジ−もしくはトリカルボン酸(b)の
含量が0.1重量%未満である場合には、付着力は、通
常不十分である。該含量が15重量%を上回る場合に
は、このことは、加工可能性が損なわれるという欠点を
有する。有機ジ−もしくはトリカルボン酸(b)の含量
0.1〜5重量%、殊に2〜5重量%は、有利である。If the content of organic di- or tricarboxylic acid (b) is less than 0.1% by weight, the adhesion is usually insufficient. If the content is above 15% by weight, this has the disadvantage that processability is impaired. An organic di- or tricarboxylic acid (b) content of 0.1 to 5% by weight, in particular 2 to 5% by weight, is preferred.
【0039】成分(c)即ち軟化剤は、成分(a)及び
(b)の合計に対して少なくとも40重量%かつ最大7
0重量%でなければならず、有利に45〜65重量%で
存在する。軟化剤40重量%未満の場合には、通常、十
分な皮膚付着は達成されない。該含量が、70重量%を
上回る場合には、通常、作用物質放出挙動は、困難にの
み制御可能である。Component (c), the softener, comprises at least 40% by weight and up to 7%, based on the sum of components (a) and (b).
It must be 0% by weight and is preferably present at 45-65% by weight. When the amount is less than 40% by weight, sufficient skin adhesion is not usually achieved. If the content is above 70% by weight, the active substance release behavior is usually only controllable with difficulty.
【0040】本発明による付着−及び接合剤は、必要に
応じて別の添加剤を含有することができる。特別な調製
物が必要とされる場合には、次の更なる添加剤:中性ポ
リマー、粘着付与剤、安定剤、着色剤、酸化防止剤、湿
潤剤、孔形成剤(Porenbildner)、保湿剤及び複合体形成
剤(komplexierende Mittel)等は、本発明によれば可能
である。The adhesion and bonding agents according to the invention can, if desired, contain further additives. If special preparations are required, the following further additives: neutral polymers, tackifiers, stabilizers, coloring agents, antioxidants, wetting agents, pore formers (Porenbildner), humectants And complexing agents (komplexierende Mittel) and the like are possible according to the invention.
【0041】製造方法:接合剤の製造は、ポリマーの使
用される形に依存する。固体物質は、加熱可能でありか
つ場合によっては真空排気可能である適当な混合機、混
練機又は押出機で添加剤と混合することによって直接使
用することができる。押出機は、適当な混合特性及び運
搬特性を達成するために、一軸−もしくは有利に二軸ス
クリュー型である。Production method: The production of the bonding agent depends on the form in which the polymer is used. The solid material can be used directly by mixing with the additives in a suitable mixer, kneader or extruder, which can be heated and optionally evacuated. The extruder is of the single-screw or preferably twin-screw type in order to achieve suitable mixing and conveying properties.
【0042】加工温度は、材料の溶融特性によって決ま
り、かつ有利に20℃〜200℃である。制限要素は、
使用物質の熱安定性である。固体の添加剤は、押出前に
ポリマーと混合することができる。液体の添加剤は、押
出過程のおよそ半分で溶融物に添加され、かつ粘度低下
及び温度低下を生じさせる。The processing temperature depends on the melting properties of the material and is preferably between 20 ° C. and 200 ° C. The limiting factor is
The thermal stability of the material used. Solid additives can be mixed with the polymer before extrusion. Liquid additives are added to the melt approximately halfway through the extrusion process and cause viscosity and temperature reductions.
【0043】ポリマー溶液もしくは分散体に上記添加剤
が添加され、その結果、この溶液もしくは分散体は、溶
解されるか又は懸濁される。この溶液、分散体もしくは
懸濁液から薄膜層へと乾燥されることによって上記接合
剤が得られる。The additives are added to the polymer solution or dispersion, so that the solution or dispersion is dissolved or suspended. The binder is obtained by drying the solution, dispersion or suspension into a thin film layer.
【0044】加工:被覆、粒状化、包被又は包埋は、適
当な助剤の有機溶液又は水性分散体を用いて行なわれ
る。Processing: Coating, granulating, encapsulating or embedding is carried out using organic solutions or aqueous dispersions of suitable auxiliaries.
【0045】溶融物の使用によって、加工温度の範囲内
の定義された融点を有する物質に制限される。The use of melts limits the materials to those having a defined melting point within the processing temperature range.
【0046】通常、加工には低い溶融粘度が要求され
る。Normally, low melt viscosity is required for processing.
【0047】変法の場合には本発明による固体の付着−
及び接合剤は、粉末と混合され、かつ適当な溶剤と混合
されるか又は一緒に溶融される。In a variant, the deposition of the solid according to the invention
And the binder is mixed with the powder and mixed with a suitable solvent or melted together.
【0048】有利に溶液ないしは懸濁液からか又は直接
溶融物から、平面状の支持体、例えばフォイル、織物又
はフリースに塗布することによって乾燥又は冷却の後
に、上記系を皮膚に固定しかつ親水性のために特に相容
性である付着層が得られる。被覆は、実験室の場合には
不連続的にドクターナイフを用いて行なわれ、かつ工業
学校及び生産の場合には連続的に回転ナイフ又はローラ
塗布を用いて行なわれる。被覆の後直ちにこれに弱付着
性の、しばしばシリコーン化された保護フォイルが付加
され、この保護フォイルは、使用前に除去される。After drying or cooling by applying to a planar support, for example a foil, fabric or fleece, preferably from a solution or suspension or directly from the melt, the system is fixed to the skin and hydrophilic. An adhesion layer is obtained which is particularly compatible for its properties. Coating is carried out discontinuously with a doctor knife in the laboratory and continuously with a rotating knife or roller coating in technical schools and production. Immediately after coating, a weakly adherent, often siliconized protective foil is added to this, which is removed before use.
【0049】得られた積集物(Agglomerate)もしくは付
着層は、剤形への使用のために後加工することができ
る。この場合には、薬剤を付着−及び接合剤の製造中に
既に混入することは可能である。この場合には、この作
用物質は、個々の形もしくは溶解された形で固定されて
いる。付着−及び接合剤によって作用物質の放出に影響
を及ぼすことは、可能であり、かつこのことは、剤形の
調製に利用することができる。The resulting agglomerate or adhesive layer can be post-processed for use in dosage forms. In this case, it is possible for the drug to be already incorporated during the production of the adhesive and bonding agent. In this case, the active substances are fixed in individual form or in dissolved form. It is possible to influence the release of the active substance by means of adhesion and bonding agents, and this can be used for the preparation of dosage forms.
【0050】剤形の調製 本発明による付着−及び接合剤は、経皮治療系の成分と
して使用することができる。典型的な場合には剤形は、
硬膏であり、この硬膏は、製剤学的作用物質を含有する
上記付着−及び接合剤からなり、この製剤学的作用物質
は、放出後に局所的に作用するか又は皮膚を通して血管
路中に吸収され、体内に分布しかつそこで全身的に作用
する。皮膚及び経皮の治療系は、しばしば多層構造を有
し、かつその構造に従って次のとおり区別される: ・ 溜め系(Reservoir Systeme) ・ マトリックス系(Matrix Systeme) ・ 薬剤入り接着剤系(Drug-in-Adhesive Systeme) ・ 多積層物系(Multi-Laminate Systeme)。Preparation of Dosage Forms The adhesive and bonding agents according to the invention can be used as components of transdermal therapeutic systems. Typically, the dosage form is
A plaster, which consists of the above-mentioned adhesin and binder containing a pharmaceutical agent, which acts locally after release or is absorbed into the vascular tract through the skin It is distributed throughout the body and acts systemically there. Skin and transdermal therapeutic systems often have a multi-layer structure and are distinguished according to their structure as follows: Reservoir System Matrix System Matrix Drug System in-Adhesive Systeme ・ Multi-Laminate Systeme.
【0051】医薬剤質は、上記系の1つもしくはそれ以
上の層中に包埋されており、かつ皮膚への固定後に、所
望の作用を発揮させるために、制御された状態で放出さ
れる。The pharmaceutical agent is embedded in one or more layers of the system and, after fixation to the skin, is released in a controlled manner to exert the desired effect. .
【0052】本発明による経皮系は、 1. 疾病、持病、身体損傷又は病気の症状を治癒する
ため、緩和するため、予防するためか又は識別するた
め、 2. 身体の性質、状態もしくは機能又は精神状態を認
識しうるようにするため、 3. 人間もしくは動物の身体から生じる作用物質又は
体液の代用とするため、 4. 病原体、寄生体又は体外物質を撃退するか、除去
するか、又は無害化するためか或いは 5. 身体の性質、状態もしくは機能又は精神状態に影
響を及ぼすために人間もしくは動物の身体で使用される
かもしくは体内に使用される次にー般的に特徴づけられ
る作用物質を含有していてもよい。The transdermal system according to the present invention comprises: 1. to cure, alleviate, prevent, or identify the symptoms of the disease, condition, physical injury or illness; 2. To be able to recognize the nature, condition or function of the body or mental state; 3. To substitute for agents or bodily fluids originating from the human or animal body; 4. To fight off, eliminate or detoxify pathogens, parasites or extracorporeal substances; It may contain agents that are used in or in the human or animal body to affect the nature, condition or function of the body or mental state, or that are commonly characterized in the body .
【0053】使用しうる薬剤は、参考文献、例えばロー
テ・リステ(die Rote Liste)又はメルク・インデックス
(der Merck Index)から知ることができる。Drugs which can be used are described in the references, for example in the case of the Rote Liste or the Merck Index.
(der Merck Index).
【0054】本発明によれば、上記定義の意味における
所望の治療効果を満足し、かつ十分な安定性及び皮膚に
対する浸透可能性を有する全ての作用物質は、使用する
ことができる。According to the invention, any active substance which satisfies the desired therapeutic effect in the sense of the above definition and has sufficient stability and penetrability into the skin can be used.
【0055】完璧さが要求されない重要な例(グループ
及び個々の物質)は、次のとおりである:鎮痛薬、抗ア
レルギー薬、抗不整脈薬、抗生物質、化学療法薬、抗糖
尿病薬、解毒薬、抗てんかん薬、抗高血圧薬(Antihyper
tonika)、抗低血圧薬(Antihypotonika)、抗凝血薬、抗
真菌薬、抗炎症薬、β‐受容体遮断薬、カルシウム拮抗
薬及びACE抑制剤(ACE-Hemmer)、気管支結石治療薬(B
roncholytika)/抗喘息薬、コリン作動物質、(内)コ
ルチコイト(Corticoide(Interna))、皮膚剤、利尿薬、
酵素阻害剤、酵素製剤及び輸送蛋白質、去痰剤、老人病
薬(Geriatrika)、痛風薬、インフルエンザ薬(Grippemit
tel)、ホルモン及びこれらの阻害物質、睡眠剤/鎮静
薬、強心薬、脂質低下薬(Lipidsenker)、副甲状腺ホル
モン/カルシウム代謝調整剤、向精神薬、性ホルモン及
びその阻害物質、鎮痙薬、交感神経遮断薬、交感神経興
奮薬、ビタミン、創傷治療薬、細胞増殖抑制剤(Zytosta
tika)。Important examples where perfection is not required (groups and individual substances) are: analgesics, antiallergic drugs, antiarrhythmic drugs, antibiotics, chemotherapeutic drugs, antidiabetic drugs, antidote drugs. , Antiepileptic drugs, antihypertensive drugs (Antihyper
tonika), antihypertensive (Antihypotonika), anticoagulant, antifungal, anti-inflammatory, beta-receptor blocker, calcium antagonist and ACE inhibitor (ACE-Hemmer), broncholith treatment (B
roncholytika) / anti-asthmatic, cholinergic, (inner) corticoide (Interna), dermatological, diuretic,
Enzyme inhibitors, enzyme preparations and transport proteins, expectorants, geriatric drugs (Geriatrika), gout drugs, influenza drugs (Grippemit
tel), hormones and their inhibitors, hypnotics / sedatives, inotropics, lipid-lowering drugs (Lipidsenker), parathyroid hormone / calcium metabolism regulators, psychotropic drugs, sex hormones and their inhibitors, antispasmodics, sympathy Neuroleptics, sympathomimetics, vitamins, wound treatments, cytostatics (Zytosta
tika).
【0056】本発明による経皮系は、次の作用物質を含
有していてもよい: ニコチン、グリセロールトリニト
レート、スコポラミン、クロニジン、フェンタニール、
エストラジオール、テストステロン、オキシブチニン、
ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジ
ルチアゼム、プロプラノロール、アルブテロール、アル
プラゾラム、アメソカイン、アテノロール、ベンゾポル
フィリン、ブプレノルフィン、カルシトニン、ジトラノ
ール、ジフェンシプロン(Diphencypron)、種々のペプチ
ド、エプタゾシン(Eptazocine)、エチニルエストラジオ
ール、メトトレキセート、ナロキソン及びトレチニオン
(Tretinion)。The transdermal system according to the invention may contain the following active substances: nicotine, glycerol trinitrate, scopolamine, clonidine, fentanyl,
Estradiol, testosterone, oxybutynin,
Diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, diltiazem, propranolol, albuterol, alprazolam, amesocaine, atenolol, benzoporphyrin, buprenorphine, calcitonin, ditranol, difencypron (Diphencypron), various peptides, eptazosin, ethionetrone, ethionetrone, ethinyl
(Tretinion).
【0057】剤形は、本発明によれば製造される中間段
階から、常用の加工技術によって製造することができ
る。The dosage forms can be manufactured from the intermediate stages manufactured according to the invention by conventional processing techniques.
【0058】付着−及び接合剤で塗布された支持体は、
通常、保護フォイル(剥離ライナー)によって保護され
た状態でロール上に存在する。この帯状物から必要な大
きさの個々の硬膏は、切断されるか又は押し抜かれかつ
個別に包装される。The support coated with the bonding and bonding agent comprises:
It is usually present on a roll protected by a protective foil (release liner). From the strip, individual plasters of the required size are cut or punched out and individually packaged.
【0059】ポリマー含有液体を有する被覆された平面
状支特体は、例えばマス(Mass, J.)及びシュミット(Sch
midt, H.): Coating Technology for Transdermal Drug
Delivery Systems, Medical Device Technology, 第3/
41990版, 46〜50頁に記載されている。Coated planar features with polymer-containing liquids are described, for example, in Mass, J. and Schmid,
midt, H.): Coating Technology for Transdermal Drug
Delivery Systems, Medical Device Technology, No. 3 /
41990, pp. 46-50.
【0060】平面状支待体としてフリース又はフォイル
は、使用される。A fleece or foil is used as a planar support.
【0061】フリース、「不織布」とも呼称される、
は、天然素材もしくはプラスチックからなる。該フリー
スは、加工の改善のために被覆されていてもよい。フォ
イルは、通常、金属(アルミニウム)又はプラスチッ
ク、例えばポリオレフィン、ポリエステル又はポリアク
リレートからなる。しばしば被覆された出発材料は、使
用される。このようにして薄い金属層は、貯蔵中の包埋
された作用物質のプラスチック中への浸透を阻止する。
プライマー(Primer)は、層相互の付着を促進する。Fleece, also called "nonwoven fabric"
Consists of natural materials or plastics. The fleece may be coated for improved processing. The foil usually consists of metal (aluminum) or plastic, for example polyolefin, polyester or polyacrylate. Frequently coated starting materials are used. In this way, the thin metal layer prevents the penetration of the embedded active substance during storage into the plastic.
The primer promotes the adhesion between the layers.
【0062】適用にとって重要な性質、必要とされる試
験及び詳述は、薬局方(Arzneibuecher)に掲載されてい
る。The properties important for the application, the tests required and the details are published in the Pharmacopoeia (Arzneibuecher).
【0063】詳細は、例えば次の常用の参考文献に示さ
れている: ・ フォイクト(Voigt, R.) (1984): Lehrbuch der pha
rmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim
- Beerfield Beach/Florida - Basel、 ・ ズッカー(Sucker, H.)、フックス(Fuchs, P.)、シ
ュパイザー(Speiser, P.): Pharmazeutische Technolog
ie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991)、特に第15
及び16章、626〜642頁、 ・ ジェナロ(Gennaro, A.,R.)(編者), Remington's Ph
armaceutical Sciences,Mack Publishing Co., Easton
Pennsylvania (1985), 第88章、1567〜1573頁、 ・ ハイルマン(Heilmann, K.): Therapeutische Syste
me, Ferdinand Euler Verlag, Stuttgart, 52〜57頁、 ・ ブランダウ(Brandau, R.)及びリポルト(Lippold,
B. H. )(1982): Dermal and Transdermal Absorption,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttga
rt, 171〜200頁。Further details are given, for example, in the following regular references: Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pha
rmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim
-Beerfield Beach / Florida-Basel, Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P .: Pharmazeutische Technolog
ie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), especially
And Chapter 16, pp. 626-642, Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Ph
armaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton
Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573, Heilmann, K .: Therapeutische Syste
me, Ferdinand Euler Verlag, Stuttgart, pp. 52-57; Brandau, R. and Lippold,
BH) (1982): Dermal and Transdermal Absorption,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttga
rt, pp. 171-200.
【0064】[0064]
例 1: 有機溶液からの皮膚及び経皮の治療系のため
の付着層 ユードラジットE100(EUDRAGIT(登録商標)E100)(メ
チルメタクリレート25重量%、ブチルメタクリレート
25重量%及びジメチルアミノエチルメタクリレート5
0重量%からの共重合体;製造業者Roehm GmbH, D-6429
3 ドイツ国、Darmstadt)40gをアセトン24g、エ
タノール9g及びイソプロパノール3gからの混合物中
に撹拌下に溶解する。この溶液中にアセチルトリエチル
シトレート(ATEC)20g及び高い撹拌速度で25
%のエタノール性溶液としてのクエン酸1gを混入す
る。50μmの厚さのアルミニウムフォイル上で200
μmの厚さの接着剤層を60℃で10分間乾燥する。透
明な約110μmの厚さの層が得られ、この層は、付着
力66.1N[N/50mm]、ヨーロッパ薬局方(Ph
Eur.)II、はぎとり法に準拠して測定された、を示す。Example 1: Adhesive layer for skin and transdermal therapeutic systems from organic solutions Eudragit E100 (25% by weight methyl methacrylate, 25% by weight butyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate 5)
Copolymer from 0% by weight; manufacturer Roehm GmbH, D-6429
3 40 g of Darmstadt, Germany are dissolved with stirring in a mixture of 24 g of acetone, 9 g of ethanol and 3 g of isopropanol. 20 g of acetyltriethyl citrate (ATEC) in this solution and 25 g at high stirring speed
Mix 1 g of citric acid as a% ethanolic solution. 200 on 50 μm thick aluminum foil
Dry the μm thick adhesive layer at 60 ° C. for 10 minutes. A transparent, approximately 110 μm thick layer is obtained, which has an adhesive force of 66.1 N [N / 50 mm] and a European Pharmacopoeia (Ph
Eur.) II, measured according to the stripping method.
【0065】例 2: 有機溶液からの皮膚及び経皮の
治療系のための付着層 ユードラジットE100(EUDRAGIT(登録商標)E100)40
gをアセトン24g、エタノール9g及びイソプロパノ
ール3gからの混合物中に溶解する。この溶液中にトリ
ブチルシトレート(TBC)20g及び高い撹拌速度で
25%のエタノール性溶液としてのクエン酸1g(ポリ
マーに対して2.5%)を混入する。50μmの厚さの
アルミニウムフォイル上で200μmの厚さの接着剤層
を60℃で10分間乾燥する。透明な約110μmの厚
さの層が得られ、この層は、付着力50.6N[N/5
0mm]、ヨーロッパ薬局方(Ph Eur. II.)、はぎとり
法に準拠して測定された、を示す。Example 2: Adhesive layer Eudragit E100 40 for skin and transdermal therapeutic systems from organic solutions
g are dissolved in a mixture from 24 g of acetone, 9 g of ethanol and 3 g of isopropanol. 20 g of tributyl citrate (TBC) and 1 g of citric acid (2.5% based on polymer) as a 25% ethanolic solution are incorporated into the solution at a high stirring speed. The 200 μm thick adhesive layer is dried on a 50 μm thick aluminum foil at 60 ° C. for 10 minutes. A transparent, approximately 110 μm thick layer is obtained, which has an adhesion of 50.6 N [N / 5
0 mm], measured according to the stripping method of the European Pharmacopoeia (Ph Eur. II.).
【0066】例 3: 有機溶液からの皮膚及び経皮の
治療系のための付着層 ユードラジットE100(EUDRAGIT(登録商標)E100)40
gをアセトン24g、エタノール9g及びイソプロパノ
ール3gからの混合物中に溶解する。この溶液中にアセ
チルトリブチルシトレート(ATBC)20g及び高い
撹拌速度で25%のエタノール性溶液としてのクエン酸
1gを混入する。50μmの厚さのアルミニウムフォイ
ル上で200μmの厚さの接着剤層を60℃で10分間
乾燥する。透明な約110μmの厚さの層が得られ、こ
の層は、付着力68.5[N/50mm]、ヨーロッパ
薬局方(Ph Eur. II.)、はぎとり法に準拠して測定され
た、を示す。Example 3: Adhesive layer Eudragit E100 40 for skin and transdermal therapeutic systems from organic solutions
g are dissolved in a mixture from 24 g of acetone, 9 g of ethanol and 3 g of isopropanol. 20 g of acetyl tributyl citrate (ATBC) and 1 g of citric acid as a 25% ethanolic solution are incorporated into this solution at a high stirring speed. The 200 μm thick adhesive layer is dried on a 50 μm thick aluminum foil at 60 ° C. for 10 minutes. A transparent, approximately 110 μm thick layer is obtained, which has an adhesion of 68.5 N / 50 mm, measured according to the European Pharmacopoeia (Ph Eur. II.), Stripping method. Show.
【0067】例 4: 有機溶液からの皮膚及び経皮の
治療系のための付着層 ユードラジットE100 40gをアセトン24g、エ
タノール12g及びイソプロパノール3gからの混合物
中に溶解する。この溶液中にアセチルトリブチルシトレ
ート(ATBC)25.3g及び高い撹拌速度で、予め
エタノール24g中に溶解されたコハク酸1.6gを混
入する。この溶液を例3と同様にして被覆形成(beschic
htet)する。このフォイルから直径43mmを有する丸
形の硬膏を押し抜く。この試験片は、人間に皮膚に固く
接着し、かつ残留物なく引き剥がすことができる。(付
着力:58[N/50mm])。Example 4: Adhesive layer for skin and transdermal therapeutic systems from organic solutions 40 g of Eudragit E100 are dissolved in a mixture of 24 g of acetone, 12 g of ethanol and 3 g of isopropanol. 25.3 g of acetyl tributyl citrate (ATBC) and 1.6 g of succinic acid previously dissolved in 24 g of ethanol are mixed into this solution at a high stirring speed. This solution was coated as in Example 3 (beschic
htet). A round plaster having a diameter of 43 mm is punched out of the foil. The test piece adheres firmly to the skin on humans and can be peeled off without residue. (Adhesive force: 58 [N / 50 mm]).
【0068】例 5: 有機溶液からの皮膚及び経皮の
治療系のための付着層 ユードラジットE100 40gをアセトン24g、エ
タノール12g及びイソプロパノール3gからの混合物
中に溶解する。この溶液中にアセチルトリエチルシトレ
ート(ATEC)20.0g及び高い撹拌速度で、予め
エタノール15g中に溶解されたコハク酸1.0gを混
入する。この溶液を例3と同様にして被覆形成しかつ6
0℃で10分間乾燥する。透明な約110μmの厚さの
層が得られ、この層は、付着力62.1[N/50m
m]、ヨーロッパ薬局方(Ph Eur. II.)、はぎとり法に
準拠して測定された、を示す。このフォイルから直径4
3mmを有する丸形の硬膏を押し抜く。この試験片は、
人間に皮膚に固く接着し、かつ残留物なく引き剥がすこ
とができる。Example 5: Adhesive layer for skin and transdermal therapeutic systems from organic solutions 40 g of Eudragit E100 are dissolved in a mixture of 24 g of acetone, 12 g of ethanol and 3 g of isopropanol. 20.0 g of acetyltriethyl citrate (ATEC) and 1.0 g of succinic acid previously dissolved in 15 g of ethanol are mixed into this solution at a high stirring speed. This solution was coated as in Example 3 and 6
Dry at 0 ° C. for 10 minutes. A transparent, approximately 110 μm thick layer is obtained, which has an adhesion of 62.1 [N / 50 m
m], measured according to the stripping method of the European Pharmacopoeia (Ph Eur. II.). From this foil the diameter 4
Extrude a round plaster with 3 mm. This specimen is
It adheres firmly to the skin to humans and can be peeled off without residue.
【0069】例 6: 有機溶液からの皮膚及び経皮の
治療系のための付着層 ユードラジットE100 40gをアセトン24g、エ
タノール12g及びイソプロパノール3gからの混合物
中に溶解する。この溶液中にアセチルトリエチルシトレ
ート(ATEC)20.0g及び高い撹拌速度で、予め
エタノール18g中に溶解されたフマル酸1.0gを混
入する。この溶液を例3と同様にして被覆形成しかつ6
0℃で10分間乾燥する。透明な約110μmの厚さの
層が得られ、この層は、付着力76.5[N/50m
m]、ヨーロッパ薬局方(Ph Eur. II.)、はぎとり法に
準拠して測定された、を示す。このフォイルから直径4
3mmを有する丸形の硬膏を押し抜く。この試験片は、
人間に皮膚に固く接着し、かつ残留物なく引き剥がすこ
とができる。Example 6: Adhesive layer for skin and transdermal therapeutic systems from organic solutions 40 g of Eudragit E100 are dissolved in a mixture of 24 g of acetone, 12 g of ethanol and 3 g of isopropanol. 20.0 g of acetyltriethyl citrate (ATEC) and 1.0 g of fumaric acid previously dissolved in 18 g of ethanol are mixed into this solution at a high stirring speed. This solution was coated as in Example 3 and 6
Dry at 0 ° C. for 10 minutes. A transparent, approximately 110 μm thick layer is obtained, which has an adhesion of 76.5 [N / 50 m
m], measured according to the stripping method of the European Pharmacopoeia (Ph Eur. II.). From this foil the diameter 4
Extrude a round plaster with 3 mm. This specimen is
It adheres firmly to the skin to humans and can be peeled off without residue.
【0070】例 7: 有機溶液からの皮膚及び経皮の
治療系のための付着層 ユードラジットE100 40gをアセトン24g、エ
タノール12g及びイソプロパノール3gからの混合物
中に溶解する。この溶液中にアセチルトリエチルシトレ
ート(ATEC)16.0g及び高い撹拌速度で、予め
エタノール18g中に溶解されたクエン酸0.9gを混
入する。この溶液を例3と同様にして被覆形成しかつ6
0℃で10分間乾燥する。透明な約110μmの厚さの
層が得られ、この層は、付着力58.0[N/50m
m]、ヨーロッパ薬局方(Ph Eur. II.)、はぎとり法に
準拠して測定された、を示す。このフォイルから直径4
3mmを有する丸形の硬膏を押し抜く。この試験片は、
人間に皮膚に固く接着し、かつ残留物なく引き剥がすこ
とができる。Example 7: Adhesive layer for skin and transdermal therapeutic systems from organic solutions 40 g of Eudragit E100 are dissolved in a mixture of 24 g of acetone, 12 g of ethanol and 3 g of isopropanol. 16.0 g of acetyltriethyl citrate (ATEC) and 0.9 g of citric acid previously dissolved in 18 g of ethanol are mixed into this solution at a high stirring speed. This solution was coated as in Example 3 and 6
Dry at 0 ° C. for 10 minutes. A transparent about 110 μm thick layer is obtained, which has an adhesion of 58.0 [N / 50 m
m], measured according to the stripping method of the European Pharmacopoeia (Ph Eur. II.). From this foil the diameter 4
Extrude a round plaster with 3 mm. This specimen is
It adheres firmly to the skin to humans and can be peeled off without residue.
【0071】例 8: 有機溶液からの皮膚及び経皮の
治療系のための付着層 ユードラジットE100 40gをアセトン24g、エ
タノール12g及びイソプロパノール3gからの混合物
中に溶解する。この溶液中にアセチルトリエチルシトレ
ート(ATEC)20.0g及び高い撹拌速度で、予め
エタノール18g中に溶解されたクエン酸1.5gを混
入する。この溶液を例3と同様にして被覆形成しかつ6
0℃で10分間乾燥する。透明な約110μmの厚さの
層が得られ、この層は、付着力72.6[N/50m
m]、ヨーロッパ薬局方(Ph Eur. II.)、はぎとり法に
準拠して測定された、を示す。このフォイルから直径4
3mmを有する丸形の硬膏を押し抜く。この試験片は、
人間に皮膚に固く接着し、かつ残留物なく引き剥がすこ
とができる。Example 8: Adhesive layer for skin and transdermal therapeutic systems from organic solutions 40 g of Eudragit E100 are dissolved in a mixture of 24 g of acetone, 12 g of ethanol and 3 g of isopropanol. 20.0 g of acetyltriethyl citrate (ATEC) and 1.5 g of citric acid previously dissolved in 18 g of ethanol are mixed into this solution at a high stirring speed. This solution was coated as in Example 3 and 6
Dry at 0 ° C. for 10 minutes. A transparent layer of about 110 μm thickness is obtained, which has an adhesion of 72.6 [N / 50 m
m], measured according to the stripping method of the European Pharmacopoeia (Ph Eur. II.). From this foil the diameter 4
Extrude a round plaster with 3 mm. This specimen is
It adheres firmly to the skin to humans and can be peeled off without residue.
【0072】例 9: 有機溶液からの皮膚及び経皮の
治療系のための付着層 ユードラジットE100 40gをアセトン24g、エ
タノール12g及びイソプロパノール3gからの混合物
中に溶解する。この溶液中にアセチルトリエチルシトレ
ート(ATEC)16.0g及び高い撹拌速度で、予め
エタノール18g中に溶解されたクエン酸0.17gを
混入する。この溶液を例3と同様にして被覆形成しかつ
60℃で10分間乾燥する。透明な約110μmの厚さ
の層が得られ、この層は、付着力60.1[N/50m
m]、ヨーロッパ薬局方(Ph Eur.II.)、はぎとり法に準
拠して測定された、を示す。このフォイルから直径43
mmを有する丸形の硬膏を押し抜く。この試験片は、人
間に皮膚に固く接着し、かつ残留物なく引き剥がすこと
ができる。Example 9: Adhesive layer for skin and transdermal therapeutic systems from organic solutions 40 g of Eudragit E100 are dissolved in a mixture of 24 g of acetone, 12 g of ethanol and 3 g of isopropanol. 16.0 g of acetyltriethyl citrate (ATEC) and 0.17 g of citric acid previously dissolved in 18 g of ethanol are mixed into this solution at a high stirring speed. The solution is coated as in Example 3 and dried at 60 ° C. for 10 minutes. A transparent about 110 μm thick layer is obtained, which has an adhesion of 60.1 [N / 50 m
m], measured according to the stripping method of the European Pharmacopoeia (Ph Eur. II.). 43 from this foil
Punch out round plasters with mm. The test piece adheres firmly to the skin on humans and can be peeled off without residue.
【0073】例 10: 有機溶液からの皮膚及び経皮
の治療系のための付着層 ユードラジットE100(EUDRAGIT(登録商標)E100)40
gをアセトン24g、エタノール9g及びイソプロパノ
ール3gからの混合物中に溶解する。この溶液中にトリ
エチルシトレート(TEC)20g及び高い撹拌速度で
25%のエタノール性溶液としてのクエン酸1g(ポリ
マーに対して2.5%)を混入する。50μmの厚さの
アルミニウムフォイル上で200μmの厚さの接着剤層
を60℃で10分間乾燥し、この層は、付着力58.8
N[N/50mm]、ヨーロッパ薬局方(Ph Eur. I
I.)、はぎとり法に準拠して測定された、を示す。Example 10: Adhesive layer for skin and transdermal therapeutic systems from organic solutions Eudragit® E100 40
g are dissolved in a mixture from 24 g of acetone, 9 g of ethanol and 3 g of isopropanol. 20 g of triethyl citrate (TEC) and 1 g of citric acid as a 25% ethanolic solution (2.5% based on polymer) are incorporated into this solution at a high stirring speed. A 200 μm thick adhesive layer was dried on a 50 μm thick aluminum foil at 60 ° C. for 10 minutes, and this layer had an adhesion of 58.8.
N [N / 50mm], European Pharmacopoeia (Ph Eur. I
I.), measured according to the stripping method.
【0074】比較例 量の割合を本発明によらず変化させた調製物(比較1〜
8)を親水性、付着力及び常温流れについて試験した。
結果は、第1表に例1〜10との比較でまとめられてい
る。Comparative Examples Preparations in which the proportions of the quantities were varied independently of the invention (Comparative 1
8) was tested for hydrophilicity, adhesion and cold flow.
The results are summarized in Table 1 in comparison with Examples 1 to 10.
【0075】[0075]
【表1】 [Table 1]
【0076】*1=著しく不良から5=著しく良好までの
等級 **付着力が僅かなため測定されず ***見積 E=メチルメタクリレート25重量%、ブチルメタクリ
レート25重量%及びジメチルアミノエチルメタクリレ
ート50重量%からの共重合体;(EUDRAGIT(登録商標)
E 100, Roehm GmbH, D-64293 ドイツ国、Darmstadt) RS=メチルメタクリレート65重量%、エチルアクリレ
ート30重量%及び2−トリメチルアンモニウムエチル
メタクリレート クロリド5重量%からの共重合体(EUD
RAGIT(登録商標)RS, Roehm GmbH, D-64293 ドイツ国、D
armstadt) RL=メチルメタクリレート60重量%、エチルアクリレ
ート30重量%及び2−トリメチルアンモニウムエチル
メタクリレート クロリド10重量%からの共重合体(E
UDRAGIT(登録商標)RL, Roehm GmbH, D-64293 ドイツ
国、Darmstadt) ATBC=アセチルトリブチルシトレート;ATEC:アセチル
トリエチルシトレート;TBC=トリブチルシトレート;T
EC=トリエチルシトレート C=クエン酸;B=コハク酸;F=フマル酸* 1 = grade from very poor to 5 = very good ** Not measured due to low adhesion *** Estimate E = 25% by weight methyl methacrylate, 25% by weight butyl methacrylate and 50% dimethylaminoethyl methacrylate Weight percent copolymer; (EUDRAGIT®
E 100, Roehm GmbH, D-64293 Darmstadt, Germany) RS = copolymer from 65% by weight of methyl methacrylate, 30% by weight of ethyl acrylate and 5% by weight of 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride (EUD)
RAGIT® RS, Roehm GmbH, D-64293 Germany, D
armstadt) RL = copolymer of 60% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 10% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (E
UDRAGIT® RL, Roehm GmbH, D-64293 Darmstadt, Germany) ATBC = acetyl tributyl citrate; ATEC: acetyl triethyl citrate; TBC = tributyl citrate; T
EC = triethyl citrate C = citric acid; B = succinic acid; F = fumaric acid
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギュンター ベルクマン ドイツ連邦共和国 グロース クロッツェ ンブルク アウフ デン トリープ 6 (72)発明者 シュテファニー ケーラー ドイツ連邦共和国 ベンスハイム ブリュ ーダー−グリム−シュトラーセ 23 (72)発明者 ハンス−ウルリッヒ ペーテライト ドイツ連邦共和国 ダルムシュタット ヘ ンデルシュトラーセ 40 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (72) Inventor Günter Bergmann Germany Gross Klotzenburg auf den Tröpe 6 (72) Inventor Stephanie Koehler Germany Bensheim Brüder-Grim-Strase 23 (72) Inventor Hans-Ullrich Peterith Germany Darmstadt Hendelstrasse 40
Claims (5)
−及び接合剤において、 (a) 構造モノマー及び官能性モノマーからなる(メ
タ)アクリレート共重合体、この場合、該官能性モノマ
ーは、第三級もしくは第四級アミノ基を有する、85〜
99.9重量% (b) 有機ジ−もしくはトリカルボン酸15〜0.1
重量%ならびに (c) (a)と(b)の合計に対して軟化剤40〜7
0重量%からなる皮膚もしくは経皮の治療系のための付
着−及び接合剤。An adhesive and bonding agent for a skin or transdermal therapeutic system comprising: (a) a (meth) acrylate copolymer comprising a structural monomer and a functional monomer, wherein the functional monomer is Having a tertiary or quaternary amino group, 85-
99.9% by weight (b) Organic di- or tricarboxylic acid 15-0.1
Weight percent and (c) 40 to 7 softeners based on the sum of (a) and (b)
An adhesive and bonding agent for a skin or transdermal therapeutic system comprising 0% by weight.
の含量が5〜0.1重量%である、請求項1記載の付着
−及び接合剤。2. Organic di- or tricarboxylic acid (b)
The adhesion and bonding agent according to claim 1, wherein the content of the adhesive is 5 to 0.1% by weight.
である、請求項1記載の付着−及び接合剤。3. The content of the softener (c) is 45 to 65% by weight.
The adhesion and bonding agent according to claim 1, wherein
液、分散体、懸濁液又は溶融物からの被覆又は吹付もし
くは塗布によって、かつ引き続いての乾燥ないしは冷却
によって混入されている、経皮の治療系の製造のための
請求項1記載の付着−及び接合剤の使用。4. Transdermal, wherein the pharmaceutical active substance is incorporated by coating or spraying or applying from a solution, dispersion, suspension or melt of the depositing and bonding agent and by subsequent drying or cooling. Use of the adhesion- and bonding agent according to claim 1 for the manufacture of a therapeutic system of the invention.
ルトリニトレート、スコポラミン、クロニジン、フェン
タニール、エストラジオール、テストステロン、オキシ
ブチニン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロ
フェン、ジルチアゼム、プロプラノロール、アルブテロ
ール、アルプラゾラム、アメソカイン、アテノロール、
ベンゾポルフィリン、ブプレノルフィン、カルシトニ
ン、ジトラノール、ジフェンシプロン、種々のペプチ
ド、エプタゾシン、エチニルエストラジオール、メトト
レキセート又はナロキソンである、請求項4記載の使
用。5. The method according to claim 1, wherein the active pharmaceutical ingredient is nicotine, glycerol trinitrate, scopolamine, clonidine, fentanyl, estradiol, testosterone, oxybutynin, diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, diltiazem, propranolol, albuterol, alprazolam, amesocaine, atenolol,
5. The use according to claim 4, which is benzoporphyrin, buprenorphine, calcitonin, dithranol, diphencipron, various peptides, eptazosin, ethinyl estradiol, methotrexate or naloxone.
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