JPH10151190A - Stent - Google Patents

Stent

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JPH10151190A
JPH10151190A JP21468097A JP21468097A JPH10151190A JP H10151190 A JPH10151190 A JP H10151190A JP 21468097 A JP21468097 A JP 21468097A JP 21468097 A JP21468097 A JP 21468097A JP H10151190 A JPH10151190 A JP H10151190A
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stent
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heparin
anti
surface
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JP21468097A
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Kazuhiko Hagiwara
Takashi Kitaoka
Yosuke Moriuchi
孝史 北岡
陽助 森内
和彦 萩原
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Terumo Corp
テルモ株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To maintain anti-thrombogenic performance, and improve tissue re- forming performance by covalently bonding an anti-thrombogenic agent on a base material treated by an oxidizing agent through a coupling agent having amino groups not less than the specific number and a cross-linking agent having aldehyde groups or epoxy groups not less than the specific number. SOLUTION: In a stent 1, an anti-thrmobogenic agent 2 is covalently bonded to a surface, but X-ray untransmissive metal plating 3 is also performed at least on a part. Treatment to impart anti-thrombogenic performance and X-ray image forming performance exists as surface treatment of the stent 1. It is desirable that anti-thrombogenic treatment is performed after X-ray image forming treatment is performed when both are performed. In the anti thrombogenic treatment, first of all, a surface of the stent 1 is treated by an oxidizing agent. Next, an anti-thrombogenic agent is covalently bonded through a coupling agent having two or more amino groups and a cross-linking agent having two or more aldehyde groups or epoxy groups.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は狭窄した血管の拡張に用いられるステントに関する。 The present invention relates to relates to a stent for use in expansion of stenosed vessel.

【0002】 [0002]

【従来の技術】狭窄した血管(冠動脈)を、内腔側から押し広げ血流を確保するPTCA(Percutaneous Trans BACKGROUND ART stenosed vessels (coronary arteries), to ensure blood flow spread from the luminal side PTCA (Percutaneous Trans
luminal Coronary Angioplasty:経皮的冠動脈形成術) luminal Coronary Angioplasty: percutaneous transluminal coronary angioplasty)
は、今や閉塞性冠動脈疾患−狭心症、心筋梗塞−の治療法として広く普及している。 It is now obstructive coronary artery disease - angina pectoris, myocardial infarction - are widely used as a treatment.

【0003】血管拡張後の再狭窄を防止するために特公平4−6377号公報に示されるような管腔内脈管移植片(expandable intraluminal graft 、“ステント”) [0003] intraluminal vascular graft, as shown in KOKOKU 4-6377 discloses to prevent restenosis after vasodilation (expandable intraluminal graft, "stent")
が開発された。 There has been developed.

【0004】ステントは血管、胆管等の生体管腔の形状を維持するために用いられる円筒状の医療用具であり、 [0004] The stent is a cylindrical medical device used to maintain blood vessel, of a living body lumen such as a bile duct shape,
細く小さく折り畳んだ状態で生体管腔内に挿入され、目的部位(狭窄部位)で拡張させ、その管腔内壁に密着、 Is inserted in a narrow small body lumen in the folded state, is expanded in the target site (stenosis), close contact with the lumen wall,
固定することで管腔形状を維持する。 Maintaining the tube 腔形 shape by fixing.

【0005】拡張手段には2通りあり、一つはステント内側からバルーンを拡張して外力によって半径方向に拡張する手段であり、もう一つは細く小さく折り畳んだステントを保持している力を除くことで、自らの復元力でもってステントを半径方向に拡張する手段である。 [0005] There are two in expansion means, one is a way to extend in the radial direction by an external force to expand the balloon from the stent inside, except for the force other is holding the thin small collapsed stent it is a means of expanding the stent with by its own restoring force in the radial direction.

【0006】バルーンの拡張による外力によって半径方向に拡張するステントをバルーン拡張型のステントといい、それ自体に拡張機能はない。 [0006] called a stent balloon-expandable stent to expand in a radial direction by an external force due to expansion of the balloon, an extension is not in itself. このバルーン拡張型のステントは拡張後の形状復帰が起こりにくい金属材料が使用されており、生体に対する安全性の面から生体内での反応性の低いステンレススチール、タンタル等が用いられている。 The balloon expandable stent is less likely metallic material occurs shape recovery after extension is used, less reactive stainless steel in vivo in terms of safety to the living body, tantalum or the like is used.

【0007】自らの復元力で拡張するステントを自己拡張型ステントといい、それ自体が収縮および拡張機能を持っている。 [0007] The stent to expand by its own restoring force is referred to as self-expanding stents, which itself has a systolic and diastolic function. 例えば、目的部位の内径より小さい外径のチューブ内にステントを収縮させて収納し、このチューブの先端を目的部位に到達させた後、ステントをチューブより押し出す。 For example, and stored contract the stent within the outer diameter smaller than the inner diameter of the target site tube, after reaching the distal end of the tube to a target site, pushing the stent from the tube. このような自己拡張型ステントは、元の形状への復元力が必要なことから、ステンレススチールや超弾性金属・形状記憶金属(ともにニッケルチタン合金)を用いて作製されている。 Such self-expanding stents, since the restoring force to the original shape is required, have been produced using a stainless steel or a superelastic metal and shape memory metal (both nickel-titanium alloy). 自己拡張型ステントのうち超弾性合金(形状記憶合金)を用いたステントは、 The stent using superelastic alloy (shape memory alloy) of the self-expanding stent,
特公平5−43392号公報に開示されている。 It disclosed in KOKOKU 5-43392 JP.

【0008】このように、現在のステントのほとんどが金属で作製されたものである。 [0008] In this way, one in which most of the current stent is made of metal. しかし、金属はその物性・機能、生体組織に対する安全性・適合性の面から選ばれたものであり、血液に対しては異物認識されやすい材料、つまり血栓を形成し易く、血小板を活性化し血管平滑筋の遊走と増殖を招く材料である。 However, metals are physical properties and functions, has been selected from the viewpoint of safety and suitability for biological tissues, easily formed foreign substances which are easily recognized by a material, i.e. a thrombus to blood, activate platelets vessel is a material that leads to migration and proliferation of smooth muscle. このため、一般的に複雑な網状構造をとることが多いステント留置後は常に血栓や血管平滑筋の遊走と増殖による血管の狭窄・閉塞の危険性が伴うので、ステント内面が血管内膜にほぼ覆われると言われている術後約2週間は患者にヘパリン(heparin )やワーファリン(warfarin) 等の抗血栓剤の投与を行う必要がある。 Therefore, since the generally complex post often stenting take network is always accompanied by the risk of stenosis, occlusion of blood vessels by migration and proliferation of thrombi and vascular smooth muscle, the stent inner surface substantially intimal about 2 weeks after surgery which are said to be covered it is necessary to perform the administration of the antithrombotic agents such as heparin (heparin) or warfarin (warfarin) to the patient. この投与により、動脈穿刺部、及び末梢血管からの出血性合併症が起きる恐れがある。 This administration, arterial puncture, and there is a risk that bleeding complications occur from peripheral blood vessels. ステント留置後短期間の間血小板の活性による血管平滑筋の遊走・増殖による再狭窄を防止し、抗血栓剤の投与期間の短縮、投与量の減少、あるいは投与が不必要となれば、必然的に入院期間の短縮や出血性合併症の減少が可能になる。 To prevent restenosis activity during platelet short period after stenting by migration and proliferation of vascular smooth muscle, reduction of dosing period antithrombotic, dose reduction, or if administration is unnecessary, inevitably it is possible to decrease the shortening and hemorrhagic complications of hospitalization period.

【0009】一方、医療用材料あるいは医療用具に坑血栓性を付与する試みは行われてきている。 [0009] On the other hand, it attempts to grant the anti-thrombotic in medical material or medical device has been carried out. 特公昭49− JP-B-49-
48336号公報は、プラスチック表面に吸着させたカチオン性界面活性剤にグルタールアルデヒドで架橋したヘパリンをイオン結合させることで、前記プラスチック表面に坑血栓性を付与させる方法を開示している。 48,336 discloses the heparin cross-linked with glutaraldehyde to the cationic surfactant adsorbed to plastic surfaces be to ionic bond, discloses a method for imparting antithrombotic properties to the plastic surface. 特公昭60−28504号公報は、ヘパリンと4級アミンのコンプレックス化合物をプラスチック、ガラスまたは金属などの基材表面にコーテイングし、グルタールアルデヒドで処理し、シッフ塩基を生成することで前記基材表面に坑血栓性を付与させる方法とヘパリンと4級アミン(塩化ベンザルコニウム)のコンプレックス化合物を前記基材表面にコーテイングすることで前記基材表面に坑血栓性を付与させる方法を開示している。 Sho 60-28504 Patent Publication, a complex compound of heparin and quaternary amine coated on a substrate surface of a plastic, such as glass or metal, and treated with glutaraldehyde, the substrate surface by generating a Schiff base discloses a method for imparting antithrombotic properties to the substrate surface complex compounds of the process and heparin with quaternary amine to impart anti-thrombotic (benzalkonium chloride) by coating to the substrate surface .

【0010】しかしながら、これらの方法は基材とヘパリンまたはヘパリンと4級アミンおよび/またはグルタールアルデヒドの化合物が共有結合ではなく、IPN [0010] However, these methods are not compounds of the substrate and the heparin or heparin with quaternary amine and / or glutaraldehyde covalent bond, IPN
(相互貫入編目)構造もしくは分子間力で結合しているため、共有結合に較べて結合力は弱い。 Because it attached at (interpenetrating stitch) structure or intermolecular force, bond strength in comparison to covalent coupling is weak. 特開平8−52 JP-A-8-52
221号公報は、真空蒸着によるパリレン樹脂の被膜をステントに適用することで、ステントに抗血栓性を付与する方法を開示している。 221 publication is that a coating of parylene resin by vacuum deposition by applying to the stent, discloses a method for imparting antithrombotic properties to the stent. また、各種プラスチック材料とヘパリンあるいはその化合物を共有結合させる方法を特公平6−38851号公報は開示している。 Further, Kokoku 6-38851 discloses a method of covalently bonding a variety of plastic materials and heparin or its compounds are disclosed. この方法はヘパリンの化合物が基材と共有結合しているので、該ヘパリンの化合物が基材表面から失われることがない。 Since this method is a compound of the heparin is covalently bonded to the substrate, is not a compound of the heparin is lost from the substrate surface.
しかし、各種プラスチック材料より金属材料は不活性なので同じように金属材料にヘパリン化合物を結合できるか否か不明である。 However, the metal material from various plastic materials is unclear whether it can bind heparin compounds on the metal material in the same way so inert. また血管内で拡張するステントに用いて血管平滑筋の遊走と増殖を抑制するか否かは全くわからない。 Also not known at all whether to inhibit migration and proliferation of vascular smooth muscle using a stent to expand within the vessel.

【0011】現在ステントの材料として広く使用されているステンレススチールは、X線透過性が高く、またステントは網状構造をとり網目を構成するステンレス材の巾が0.2mm程度と細いため、手術時及び手術後はその位置・状態を確認することが極めて困難である。 [0011] Stainless steel is widely used currently as the material of the stent has a high X-ray transparent, and because the stent is thin as about 0.2mm width of stainless steel constituting the network takes a network structure, at the time of surgery and after surgery it is very difficult to confirm the position and state. 手術中にステントの位置を明確にするためにカテーテルに造影マーカーを設けているが、ステントがカテーテル上の所定の位置からずれてしまう危険性があり完全とは言えない。 Although a contrast marker catheter in order to clarify the position of the stent is provided during surgery, stent can not be said complete there is a risk of deviation from a predetermined position on the catheter. さらにステントの形状確認が行えないことから、 From the fact that no further can be done shape confirmation of the stent,
拡張が不完全であったり、材料金属が若干もっている復元力によるエラスティックリコイル(拡張されたステントが元の状態にもどる)を発見することが困難である。 Or incomplete expansion, the metallic material is elastic recoil due restoring force has little (stent is expanded returns to the original state) it is difficult to discover.

【0012】このような問題を解決するためのラジオパク・マーカ付きのステントが特開平8−126704号公報に開示されている。 [0012] The stent with radiopaque markers for solving this problem is disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 8-126704. このようなX線不透過処理金属めっきされたステントは留置後、血管の狭窄・閉塞の危険性がある。 After such an X-ray opaque treated metal plated stent placement, there is the risk of stenosis, occlusion of the vessel.

【0013】 [0013]

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記問題を解決するための、抗血栓性が持続し、かつ、組織再形成性に優れたステントを提供する。 [SUMMARY OF THE INVENTION The present invention for solving the above problems, antithrombotic persists, and provides excellent stent tissue remodeling properties. また、X線造影下においてその位置、状態を確認することが可能なステントおよびその製造方法を提供することを目的とする。 Another object is to provide a stent and a manufacturing method thereof capable of confirming the position, state under X-ray contrast.

【0014】 [0014]

【課題を解決するための手段】このような目的は、下記(1)から(6)の本発明により達成される。 Means for Solving the Problems] Such an object is achieved by the present invention from the following (1) (6). (1)酸化剤により処理された基材上に、2つ以上のアミノ基を有するカップリング剤ならびに2つ以上のアルデヒド基あるいはエポキシ基を有する架橋剤を介して抗血栓剤が共有結合されていることを特徴とするステント。 (1) on the treated substrate with an oxidizing agent, a coupling agent and an antithrombotic agent via a crosslinking agent having two or more aldehyde groups or epoxy groups having two or more amino groups is covalently bound stent and said that you are. (2)前記酸化剤がオゾンである上記(1)に記載のステント。 (2) the stent according to the oxidizing agent is ozone (1). (3)前記抗血栓剤がアミノ化ヘパリンである上記(1)または(2)に記載のステント。 (3) the stent according to the anti-thrombotic agent is aminated heparin (1) or (2). (4)前記金属製の基材がステンレススチールである上記(1)に記載のステント。 (4) The stent according the metallic substrate to the above (1) is stainless steel. (5)前記カップリング剤がポリエチレンイミン、ポリエチレングリコールジアミン、エチレンジアミンあるいはテトラメチレンジアミンの群の中から選択された少なくとも1種類である上記(1)に記載のステント。 (5) the coupling agent is polyethyleneimine, polyethylene glycol diamine, ethylenediamine or at least one a is stent according to the above (1) selected from the group tetramethylene diamine. (6)前記架橋剤がグルタルアルデヒドあるいはエチレングリコールジグリシジルエーテルである上記(1)に記載のステント。 (6) The stent according to the crosslinking agent is glutaraldehyde or ethylene glycol diglycidyl ether (1). (7)前記金属製の基材の外面の少なくとも一部にX線不透過性の金属メッキが施されている上記(1)に記載のステント。 (7) The stent according to the above (1) to X-ray opaque metal plating on at least a portion of the outer surface of the metallic substrate is subjected. (8)血液と接する面は抗血栓性を有し、血液と接しない面はX線不透過性を有するステント。 (8) surface in contact with blood have anti-thrombotic, a surface not in contact with blood stent having an X-ray opaque.

【0015】 [0015]

【発明の実施の形態】本発明のステントの基材は、樹脂、金属等の基材を用いることができ特に限定されるものではない。 The substrate of the stent of the embodiment of the present invention, the resin, are not limited in particular can be used a substrate such as metal. ステンレススチール、タンタル、超弾性ニッケル−チタン(Ni−Ti)合金、熱可塑性ポリマー等が例示され生体適合性材料であることが好ましい。 Stainless steel, tantalum, superelastic nickel - is preferably a titanium (Ni-Ti) alloy, thermoplastic polymers, and are exemplified biocompatible material.

【0016】本発明のステントの形状は、特に限定されるものではないが、収縮状態から膨張状態まで半径方向で伸縮可能であり長手方向に可撓性のある形状とするのが好ましい。 The shape of the stent of the present invention, but are not particularly limited, preferably to be from a contracted state with stretchable and is flexible in the longitudinal direction radially to an expanded state shape. コイル状、網状またはジャバラ状の円筒体の1単位またはこの1単位が軸方向に複数個連続する形状が例示される。 Coiled, one unit or the 1 unit of net or bellows-shaped cylindrical body shape plurality continuous in the axial direction is exemplified. 図1にステントの形状の1例を示した。 It shows an example of the shape of the stent in Figure 1. (a)は、収縮状態の形状の展開図であり(b) (A) is a developed view of the shape of the deflated state (b)
は、拡張状態の形状の展開図である。 Is a developed view of the shape of the expanded state.

【0017】本発明のステントの1例を図2に斜視図で示す。 [0017] An example of a stent of the present invention is shown in perspective in FIG. 本発明のステント1は、その表面に抗血栓剤2が共有結合されているが、さらに少なくとも一部にX線不透過性の金属メッキ3が施されている。 The stent 1 of the present invention is an anti-thrombotic agent 2 on the surface thereof is covalently bonded, and the X-ray opaque metal plating 3 applied to even at least partially. 図2の例は、図3にその一部の断面図を示すように血液と接する面に抗血栓剤2が共有結合され、血液と接しない面にX線不透過性の金属メッキ3が施されている1例を示す。 The example of FIG. 2, a portion of a cross-sectional view of the anti-thrombotic agent 2 to the surface in contact with blood as shown is covalently bound to FIG 3, the X-ray opaque metal plating 3 on the surface not in contact with the blood facilities It shows an example that is. すなわちステントの外表面はX線不透過性の金属メッキ3が設けられ金属メッキ3表面の裏面および側面には抗血栓剤2が共有結合されている。 That outer surface of the stent on the back and side surfaces of the metal plating 3 surface is provided an X-ray impermeable metal plating 3 are covalently coupled 2 antithrombotic agents. ステントの表面処理には抗血栓性とX線造影性を付与する処理がある。 The surface treatment of the stent is treated to impart antithrombogenicity and X-ray contrast property. これらの表面処理はそれぞれ単独で行ってもよいし両方行ってもよい。 These surface treatments may be carried out both may be performed singly. 両方行う場合はX線造影性処理を行った後に抗血栓性処理を行うのが好ましい。 Preferably performed antithrombotic treatment after the X-ray contrast property processing if both performed.

【0018】X線造影性処理には、Au、Ag、プラチナ、イリジウム、タンタル等のX線不透過性金属メッキを行う。 [0018] X-ray contrast property processing is performed Au, Ag, platinum, iridium, an X-ray opaque metal plating such as tantalum. 従来このようなX線不透過処理金属メッキ面は貴金属が多く、その表面は不活性であるためさらに表面処理することは困難であると考えられていたので抗血栓処理等は全く試みられていない。 Conventional such X-ray opaque treated metal plating surface is often a noble metal, the surface is not at all attempted antithrombotic treatment or the like because it has been considered to be difficult to further surface treatment because it is inert . 本発明ではステントの基材の一部に金属メッキし、他を抗血栓処理することで簡易な工程でX線不透過性と抗血栓性を兼ね備えたステントを始めて得ることができた。 In the present invention was metal plated portion of the substrate of the stent could be obtained starting stent that combines X-ray opacity and antithrombotic a simple process by antithrombotic treatment other. メッキはステントの外表面(血液と接しない面)にするのが好ましい。 Plating is preferably on the outer surface of the stent (the surface not in contact with blood). メッキは外表面の一部であってもかまわない。 Plating may be a part of the outer surface. X線不透過性の観点からは、ステントの外表面全長にメッキを施した方が視認性がよいので好ましい。 From the viewpoint of X-ray opaque, since good visibility who plated on the outer surface the entire length of the stent preferred. X線不透過性金属としては安定性に優れた金が好ましい。 The X-ray opaque metal gold having excellent stability are preferred. 造影性の程度はメッキする金属の種類により様々であるので、ステント留置後の血管造影に支障をきたさない程度の造影性をもたせるような厚さのメッキを施すことが好ましい。 Since the degree of radiopacity will vary depending on the type of metal to be plated, it is preferably subjected to thickness plating, as impart a contrast of a degree that does not disturb the angiography after the stent placement. 金を用いた場合は10〜40μmの厚さのメッキが好ましい。 If gold is used preferably plated with a thickness of 10 to 40 [mu] m.

【0019】円筒形等のステントの外面のみをメッキする場合は内側にマスク等をかけてメッキが及ばないようにして行う。 In the case of plating only the outer surface of the stent of cylindrical, etc. it is carried out as are beyond plated over a mask or the like on the inside. 好ましくはステント形状にする前の金属製のパイプの両端を栓などで閉じることで密封し、メッキ液が内側に入らないようにして、その外面のみをメッキし、その後ステント形状に打抜き、又はレーザー加工する。 Preferably both ends of the metal pipe before the stent shape sealed by closing such a plug, as a plating liquid from entering the interior, the exterior surface only is plated, then punched into a stent shape, or a laser processing to. ステント基材にX線不透過処理を行った場合も行わない場合も以下の抗血栓性処理を行う。 Even if the stent base material is not carried out even when subjected to X-ray opaque process performs antithrombotic treatment follows.

【0020】1)ステントの表面を酸化剤により処理する。 [0020] 1) treating with an oxidizing agent to the surface of the stent. 酸化剤処理には、ハロゲンガス、クロム酸関連化合物等による処理が挙げられるがオゾン処理が好ましい。 The oxidizing agent treatment, a halogen gas, treatment with chromic acid-related compounds, and the like Ozone treatment.
オゾン処理は酸化剤の中でもかなり強力であるのでステンレススチール等の化学的に不活性な金属表面を活性化するのに適している。 Ozone treatment is suitable for activating the chemically inert metal surfaces such as stainless steel because it is quite potent among oxidizing agent.

【0021】オゾンによる酸化作用により、基材表面は化学的に活性化される。 [0021] The oxidation by ozone, the substrate surface is chemically activated. 一方、表面が荒らされるために凹凸が形成されカップリング剤のアンカーとも成りうるので物理的にも活性化される。 On the other hand, the surface irregularities can also become the anchor is formed a coupling agent in order to be roughened to physically activated. また、オゾンによりカップリング材との結合を妨害するような不純物も酸化分解されて消滅するのでより強固な結合が形成される。 Also, stronger bonds are formed because impurities such as interfering with the binding of the coupling member also disappears is oxidatively decomposed by ozone.

【0022】オゾン処理はオゾン発生機で酸素を酸化することで発生したオゾンをステント基材と接触させる。 The ozone treatment is brought into contact with ozone generated by oxidizing the oxygen in ozone generator with a stent substrate.
オゾン濃度、酸素(オゾン)流量、反応温度、反応時間等は、用いるステントの材質により選択する。 Ozone concentration, oxygen (ozone) flow rate, reaction temperature, etc. The reaction time is selected according to the material of the stent used. 処理表面が金属化合物の場合は、有機樹脂より強い条件で行うのが好ましい。 If the treated surface is a metal compound, preferably carried out in severe conditions than the organic resin. オゾン濃度は20〜100mg/lの範囲とするのが好ましい。 Ozone concentration is preferably in the range of 20 to 100 mg / l. 即ち、20mg/l未満では十分な活性化が得られず、100mg/lより大きいと不均一な反応が起こることが懸念される。 That is, no sufficient activation is obtained is less than 20 mg / l, there is a concern that 100 mg / l greater than the heterogeneous reaction to occur. また、酸素(オゾン)流量は50〜1000ml/minの範囲とするのが好ましい。 The oxygen (ozone) flow rate is preferably in the range of 50~1000ml / min. 50ml/min未満では基材の場所により反応むらが生じ、1000ml/minより大きいと反応にあずからないオゾンが増加し無駄である。 Is less than 50 ml / min the reaction unevenness caused by the location of the substrate, the ozone is not Azukara to react with greater than 1000 ml / min is wasted increases. また、 Also,
反応温度については常温で酸化不可能な場合にその材質の特性を考慮した上で、0〜70℃の範囲内で上昇させていくのが好ましい。 Above for the reaction temperature in consideration of the characteristics of the material when cold in a non oxidizing, preferably gradually increased in the range of 0 to 70 ° C.. また、反応時間については30〜 In addition, 30 for reaction time
120分であるのが好ましい。 Preferably and even 120 minutes. 30分未満では反応の制御が困難になり、120分より長いと工程に時間がかかり効率が悪くなる。 Becomes difficult to control the reaction in less than 30 minutes, the efficiency takes time step and longer than 120 minutes deteriorate.

【0023】2)次に、2つ以上のアミノ基を有するカップリング剤ならびに2つ以上のアルデヒド基あるいはエポキシ基を有する架橋剤を介して抗血栓剤を共有結合させる。 [0023] 2) Next, the covalent attachment of anti-thrombotic agent via a crosslinking agent having a coupling agent as well as two or more aldehyde groups or epoxy groups having two or more amino groups. 活性化した基材表面に対して、抗血栓剤、好ましくはヘパリン分子を一時的にイオン結合させるために必要なアミノ基を2以上有するカップリング剤を反応させる。 Against activated substrate surface, an antithrombotic agent, preferably for the coupling agent having an amino group necessary to temporarily ion binding heparin molecule 2 or more. カップリング剤はポリエチレンイミン、ポリエチレングリコールジアミン、エチレンジアミン、テトラメチレンジアミン等が挙げられる。 The coupling agent polyethylenimine, polyethylene glycol diamine, ethylene diamine, tetramethylene diamine, and the like. このようにアミノ基を表面に付与した基材に対してヘパリン分子を接触しイオン結合させる。 Such an amino group contacts the heparin molecule to the substrate which is applied to the surface to ionic bond. このイオン結合は基材とヘパリンを後に共有結合させるため、一時的に固定する。 The ionic bonds to covalently bond after the substrate and heparin, temporarily fixed.

【0024】結合させるヘパリン分子はそのままでも良いが、より強固に固定するためにヘパリン分子中にいくつか存在するN−硫酸基の一部を脱硫酸化して第1級アミノ化しておくことが好ましい。 The heparin molecule to bonding may be as it is, it is preferable that a portion of the N- sulfate groups present several in heparin molecule keep primary aminated with desulfated for more firmly fixing . ただし、脱硫酸化の程度に比例してヘパリンの活性は低下していくので、ヘパリン分子中の第1級アミノ基の量は5〜25%にしておくのがより好ましい。 However, since in proportion to the degree of desulfation activity of heparin decreases, the amount of primary amino groups in the heparin molecule is more preferably idea to 5-25%. 抗血栓剤としてヘパリンを用いるとステントを体内に留置した直後の二週間位は充分な抗血栓性を有する。 Two weeks position immediately after the use of heparin stent indwelling as antithrombotic agent has a sufficient antithrombotic. 一方、長期間経過後の体内の組織の復元率も高い。 On the other hand, higher recovery rate of tissues in the body after a long period of time has elapsed.

【0025】抗血栓剤として、ヘパリンやアミノ化ヘパリンの代わりに抗血栓性や血管平滑筋の遊走を抑制する化合物、例えば、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板膜糖タンパク受容体拮抗剤(II [0025] Anti-thrombotic agents, migration suppressing compound of antithrombotic and vascular smooth muscle in place of heparin or aminated heparin, for example, calcium antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, platelet membrane glycoprotein receptor antagonists (II
b IIIa拮抗剤)等でアミノ基とイオン結合可能な化合物を用いても良い。 b IIIa antagonist) may be used an amino group and an ion-linkable compound, and the like.

【0026】a)カップリング剤の付与は基材表面への溶液の塗布もしくは浸漬により行うことができる。 [0026] a) application of the coupling agent can be carried out by coating or immersion in a solution of the substrate surface. pH pH
は4〜12が好ましい。 The preferred is 4 to 12. pHが4未満あるいは12より大きいと基材である金属の種類によってはイオンの流出が懸念され、活性化した表面を失うおそれがあるので好ましくない。 pH is depending on the type of metal that is less than 4 or greater than 12 and the substrate is concerned outflow of ions, there is a fear of losing the activated surface is not preferable. また、反応温度は0〜80℃未満が好ましい。 The reaction temperature is preferably less than 0 to 80 ° C.. 0℃未満では反応性が低下し、80℃以上だとカップリング剤が変性するおそれがあるので好ましくない。 Is less than 0 ℃ decreased reactivity, undesirable because there is a possibility that the coupling agent that it more 80 ° C. is denatured.
また、反応時間は10分〜24時間が好ましい。 Further, the reaction time is preferably 10 minutes to 24 hours. 反応時間は10分未満では十分に反応が進行せず、24時間より長いとpH値や反応温度によってはカップリング剤が変性するおそれがあるので好ましくない。 The reaction time does not proceed sufficiently react in less than 10 minutes is not preferable because there is a possibility that the coupling agent is denatured by a long and pH value and the reaction temperature from 24 hours.

【0027】次に、抗血栓剤、好ましくはヘパリンのイオン結合はカップリング剤を付与した基材にヘパリン溶液を塗布、もしくは浸漬することで行うことができる。 Next, antithrombotic agent, preferably ionic binding of heparin can be performed heparin solution to the substrate imparted with a coupling agent coating, or by dipping.
その際の条件は、pHは2〜5が好ましい。 Conditions for the above, pH 2-5 is preferred. pHが2未満ではヘパリンの安定性が低下し、5より大きいと基材表面の陽電荷が低下し結合ヘパリン量が低下するので好ましくない。 pH is less than 2 decreases the stability of the heparin is not preferable because 5 is greater than the binding amount of heparin positive charges decreases the substrate surface is reduced. また、反応温度は0〜80℃が好ましい。 The reaction temperature is preferably 0 to 80 ° C..
反応温度が0℃未満ではヘパリンのイオン結合速度が著しく低下し、80℃より高いとヘパリンの安定性が低下するので好ましくない。 The reaction temperature is significantly reduced ionic bonding rate of the heparin is less than 0 ° C., undesirably high stability heparin than 80 ° C. is lowered. 反応時間は10分〜24時間が好ましい。 The reaction time is preferably 10 minutes to 24 hours. 反応時間が10分未満ではイオン結合が不十分であり、24時間より長いとヘパリンの活性が低下するので好ましくない。 The reaction time is less than 10 minutes is insufficient ionic bonding, undesirably reduced long as the activity of heparin than 24 hours. また、ヘパリン濃度は0.05% Also, heparin concentration of 0.05%
以上飽和濃度以下が好ましい。 Above the saturation concentration or less.

【0028】次に、架橋剤による共有結合化は架橋剤溶液の基材表面への塗布、もしくは浸漬で行うことができる。 Next, covalent bonding by cross-linking agents can be carried out in the coating, or immersion of the substrate surface of the cross-linking agent solution. 架橋剤濃度は0.1〜0.5%が好ましい。 Crosslinking agent concentration is preferably 0.1% to 0.5%. 架橋剤濃度は0.1%未満では十分に架橋されず、0.5%より高いとヘパリンの活性に悪影響を及ぼすので好ましくない。 Crosslinking agent concentration is not sufficiently crosslinked is less than 0.1% is not preferred since an adverse effect on higher heparin activity than 0.5%. pHは2〜5が好ましい。 pH 2-5 is preferred. pHが2未満ではヘパリンの安定性が低下し、5より高いとイオン結合したヘパリンの架橋反応が行われる前に基材表面から速やかに離脱するので好ましくない。 pH is less than 2 decreases the stability of the heparin, undesirably quickly detached from the substrate surface before the crosslinking reaction of heparin with higher than 5 and an ionic bond is performed. また、反応温度は0〜60 In addition, the reaction temperature is from 0 to 60
℃が好ましい。 ℃ is preferable. 反応温度が0℃未満では反応が十分進行せず、60℃より高いとヘパリンの活性を失活させるので好ましくない。 The reaction temperature is not reaction sufficiently proceeds is less than 0 ° C., undesirably deactivate high and the activity of heparin than 60 ° C.. また、反応時間は30分〜24時間が好ましい。 Further, the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours. 反応時間は30分未満では十分に架橋反応が進行せず、24時間より長いとヘパリンの活性を失活させるので好ましくない。 The reaction time does not proceed sufficiently crosslinking reaction is less than 30 minutes is not preferable because the inactivate the long and heparin activity than 24 hours.

【0029】b)引き続き、抗血栓剤、好ましくはヘパリンを共有結合化するためにカップリング剤とヘパリン分子との架橋剤として、少なくとも2つ以上のアルデヒド基やエポキシ基等を有する化合物を反応させる。 [0029] b) subsequently, an antithrombotic agent, causing preferably by reacting the compound as a crosslinking agent with a coupling agent and the heparin molecule in order to covalently bond the heparin, having at least two or more aldehyde groups, epoxy groups, etc. . 架橋剤としてはグルタールアルデヒドあるいはエチレングリコールジグリシジルエーテル等が挙げられるが、ジアルデヒド誘導体を用いた場合には形成された結合は不安定であるためさらに還元反応による安定化が必要となる。 As the crosslinking agent glutaraldehyde or ethylene glycol diglycidyl ether, and the like, but bonds formed in the case of using the dialdehyde derivative stabilization is required by unstable is for further reduction reaction.
カップリング剤としてジアルデヒド誘導体を用いた場合に形成された不安定な結合(シッフ塩基)を安定化させるのに還元剤の溶液を塗布、もしくは浸漬する。 The solution of the reducing agent coating, or dipping unstable bond formed (the Schiff base) to stabilize when using dialdehyde derivative as a coupling agent. 好ましくは、架橋反応中の溶液の中に還元剤を混入する。 Preferably, the incorporation of a reducing agent in a solution in the crosslinking reaction. これにより一連の反応系の中でヘパリンの固定が行え、不安定な共有結合を壊すことなく還元することができる。 Thus fixation of heparin can in a series of reaction system can be reduced without breaking the unstable covalent bond. 還元剤は還元すべき結合と化学当量的に同量、もしくはそれ以上加えればよい。 The reducing agent may be added to be bound chemically equivalent quantitatively the same amount, or more reduction. 還元剤を混入する場合は反応中の架橋剤の温度、濃度を変化させないために、高濃度の還元剤を少量添加するのがよい。 Temperature of the crosslinking agent in the reaction if the incorporation of a reducing agent, in order not to change the density, it is preferable to add a small amount of a high concentration of the reducing agent. 反応時間はヘパリンの失活が起きないように2時間を越えないようにするのがよい。 The reaction time is better to not exceed 2 hours so that there are no deactivation heparin.

【0030】 [0030]

【実施例】 【Example】

(実施例1)厚さ1mmのステンレススチール製の板(材質:SUS316L)を切断して8×8mmに加工しサンプルとした。 (Example 1) 1mm thick stainless steel plate (material: SUS316L) was processed samples to the 8 × 8 mm cut. これらのサンプルに対してオゾン濃度88mg/l、酸素流量800ml/分の条件で反応時間を0、30、60、120および180分としてオゾン処理を行った。 Ozone concentration 88mg for these samples / l, an oxygen flow rate of 800 ml / min condition ozonation reaction time as 0, 30, 60, 120 and 180 minutes was performed. X線分光分析法(Electron Spectro X-ray spectroscopy (Electron Spectro
scopy for Chemical Analysis 、以下、ESCAと略記)により表面に存在する酸素元素分率を測定した。 scopy for Chemical Analysis, or less, to measure the oxygen element fraction on the surface by ESCA for short). 結果を表1に示す。 The results are shown in Table 1.

【0031】 [0031]

【0032】反応時間60分以上では酸素元素分率はほぼ平行線をたどっていることから、反応時間60分でサンプル表面の酸化物が飽和に達したと考えられる。 [0032] From that follows nearly parallel lines oxygen element fraction in the reaction time of 60 minutes or more, the oxide of the sample surface is considered to have reached saturation at a reaction time of 60 minutes. 従って60分以上の反応は無駄である。 Thus more than 60 minutes of the reaction is wasteful. また、60分未満では上昇傾向を示していることから反応が不十分である。 Further, it is less than 60 minutes is insufficient reaction since it shows a rising trend.
以上よりオゾン処理により基材表面が活性化されることを確認し、同時にSUS316Lに対する至適条件も求めることができた。 The substrate surface by ozone treatment from above and ensure that it is activated, could also be determined optimal conditions for SUS316L simultaneously. 同様にして他の金属基材についても至適条件を求めることができる。 It can be determined the optimal conditions for other metal substrate in the same manner.

【0033】(実施例2)実施例1のサンプルにカップリング剤としてポリエチレンイミン(以下、PEIと略記)を付与するために、PEIの0.5%水溶液に5時間浸漬した。 [0033] (Example 2) Polyethylene imine (hereinafter, PEI hereinafter) as a coupling agent to a sample of Example 1 in order to impart, it was immersed for 5 hours in a 0.5% aqueous solution of PEI. また、付着ではなく表面に結合していることを確認するために、ポリエチレンテレフタレートのフィルムによる擦過試験を各サンプルに対して行った。 Further, in order to confirm that it is bound to the surface rather than deposited, it was rubbing test with a film of polyethylene terephthalate for each sample. それぞれのサンプルのESCAにより分析した。 It was analyzed by ESCA of each sample. なお、測定元素はPEIに由来する窒素とした。 It should be noted that the measurement element was nitrogen derived from PEI. 結果を表2に示す。 The results are shown in Table 2.

【0034】 [0034]

【0035】オゾン処理を行っていないサンプル(反応時間0分)で明らかにPEIの剥離が認められた。 [0035] peeling of apparently PEI was observed in the sample not subjected to ozone treatment (reaction time 0 minutes). また、反応時間60分で最も多くPEIが固定されていることも確認した。 Also, most PEI in reaction time 60 minutes was also confirmed that it is fixed. 以上よりオゾン処理により基材表面が有効に活性化されること、実施例1で求めたSUS31 That the substrate surface is effectively activated by ozone treatment from above, obtained in Example 1 SUS31
6Lに対する至適条件がPEIに対して有効であることを確認した。 The optimal conditions for 6L was confirmed to be effective against PEI.

【0036】(実施例3)実施例2のオゾン反応時間6 [0036] (Example 3) Ozone reaction time of Example 2 6
0分のサンプルに対してヘパリンをイオン結合させるために、N−硫酸基の一部を脱硫酸化して第1級アミンに変換したヘパリン(アミノ化ヘパリンの合成は特公平8 Heparin by 0 min sample in order to ionic bond, the synthesis of converting part to a primary amine by desulfated heparin (aminated heparin N- sulfate groups KOKOKU 8
−38851号に従った)を、pH4.0に調整した5 The follow was) No. -38851, it was adjusted to pH4.0 5
0mMのコハク酸バッファーで溶解した濃度0.05% It was dissolved in succinate buffer at 0mM concentrations of 0.05%
の溶液に45℃で2時間浸漬した。 It was immersed for 2 hours at 45 ° C. in a solution. ここまでのサンプル(ヘパリンがイオン結合している状態)をAサンプルとする。 Until the sample (state heparin is ionically bound) where the A sample. さらにAサンプルを除く全てに対して共有結合化させるために以下の一連の反応を行った。 We conducted a series of reaction of the following in order to further covalent bonds with respect to all but A sample. 架橋剤として、0.1、0.2、0.3および0.5%のグルタルアルデヒド水溶液2mlに55℃で2時間浸漬した。 As a crosslinking agent, was immersed for 2 hours at 55 ° C. to 0.1, 0.2, 0.3 and 0.5% glutaraldehyde solution 2 ml. 浸漬後、結合部位を還元するために、各グルタルアルデヒド溶液の20倍濃度の水素化シアノホウ素ナトリウム水溶液を0.2ml添加し、よく攪拌して55℃で2時間放置した。 After soaking, in order to reduce the binding site, the 20-fold concentration of sodium cyanoborohydride aqueous solution of the glutaraldehyde solution was added 0.2 ml, was left stirring well for 2 hours at 55 ° C.. 余剰の架橋剤、還元剤を除去するために、55 Excess crosslinking agent, in order to remove the reducing agent, 55
℃の蒸留水に1時間浸漬した。 It was immersed for 1 hour in ℃ distilled water. これらのサンプルをそれぞれB1、B2、B3およびB5とする。 These samples respectively and B1, B2, B3 and B5. また、架橋反応および還元反応を4℃で行ったサンプルをC1、C Further, the sample subjected to crosslinking reaction and a reduction reaction at 4 ° C. C1, C
2、C3およびC5とする。 2, and C3 and C5.

【0037】これらのサンプルに対して、37℃の生理食塩水による410ml/minでの循環流洗浄を3日行い、表面に残存しているヘパリンの活性を市販の測定キット(テストチームヘパリンsキット、第一化学薬品)を用いて測定した。 [0037] For these samples, performed 3 days in the circulation flow cleaning in 410 ml / min by 37 ° C. saline, the activity of the heparin remaining on the surface of commercially available measurement kit (Test Team Heparin s Kit was measured using a Daiichi Pure chemicals). 結果を表3に示す。 The results are shown in Table 3.

【0038】 [0038]

【0039】 [0039]

【0040】架橋反応を行っていないAサンプルで、洗浄後に明らかに活性が低下していることから架橋反応のヘパリン固定の有用性を確認した。 [0040] In A sample not subjected to crosslinking reaction, apparently active after washing was confirmed the usefulness of heparin fixed crosslinking reaction since it has dropped. また、この実施例3 Further, this embodiment 3
における架橋反応は温度が4℃で濃度が0.2もしくは0.3%が最適であった。 Crosslinking reaction in the temperature concentration was optimal 0.2 or 0.3% at 4 ° C..

【0041】(実施例4)実施例3において最適条件であったC3サンプルと対象サンプル(未処理のステンレススチール(材質:SUS316L))についてエチレンオキサイドガス滅菌(以下、EOG滅菌と省略)を行った後、血小板拡張能試験を行った。 [0041] (Example 4) Example 3 In optimum conditions in which was C3 sample and the target sample (untreated stainless steel (material: SUS316L)) for ethylene oxide gas sterilization (hereinafter, abbreviated as EOG sterilization) was after, it was platelet diastolic function test. 滅菌条件は温度5 Sterilization conditions are a temperature of 5
0℃、湿度65%、EOG圧0.7Kgf/cm 2 、反応時間3時間、ガス置換回数3回で、サンプルは滅菌後それぞれ7日間放置した。 0 ° C., 65% humidity, EOG pressure of 0.7 kgf / cm 2, reaction time 3 hours, at the gas substitution number 3 times, samples were allowed to stand each after sterilization 7 days. 結果を表5に示す。 The results are shown in Table 5. これからサンプル表面の血小板に対する反応性が求められる。 Reactivity is required for platelet of the future sample surface.

【0042】血小板拡張能試験の方法、及び意義は以下の通りである。 The method of platelet diastolic function tests, and the significance are as follows. 血小板数を予め調整した多血小板血漿(以下、PRPと省略)をサンプル表面に一定時間接触させ、付着した血小板数、形態を知ることで、その表面の抗血栓性レベルを評価できる。 Platelet-rich plasma was pre-adjusted number of platelets (hereinafter, PRP abbreviated) contacting a predetermined time the sample surface, adherent platelet count, by knowing the form, can be evaluated antithrombotic levels of the surface.

【0043】人静脈血(3.8%クエン酸ナトリウム加血)を遠心分離してPRPを分離し、その一部をさらに遠心分離して乏血小板血漿(以下、PPPと省略)を分離する。 [0043] Human venous blood (3.8% sodium pressurized blood citrate) separating the PRP by centrifugation, a part of the further centrifuged to platelet poor plasma (hereinafter, PPP abbreviated) separating. PRPとPPPを用いて血小板数10×10 4 Platelet count with PRP and PPP 10 × 10 4
個/μlの調整済みPRPを調整する。 To adjust the adjusted PRP of individual / μl. 8×8mmのサンプル表面に200μlの調整済みPRPを滴下し、液厚2mmになるようにポリスチレン製シャーレをのせ、 Was added dropwise adjusted PRP of 200μl sample surface of 8 × 8 mm, placing the polystyrene dish so that the liquid thickness 2 mm,
そのまま30分間放置する。 It is allowed to stand for 30 minutes. 洗浄後、1%グルタルアルデヒド水溶液で固定し、電子顕微鏡で観察、撮影する。 After washing, fixed with 1% glutaraldehyde aqueous solution, observed with an electron microscope, photographing.
写真より一定面積に付着した血小板の数を以下に示した形態別に数えた。 The number of platelets adhering to the predetermined area than the photograph were counted by the form shown below. 結果を表4に示す。 The results are shown in Table 4.

【0044】 [0044] I型:血小板正常形態である円盤状から球状化して、わずかに 偽足出したもの。 Type I: those spheronized discotic platelet normal form, slightly out pseudopodia. II型:数本以上の偽足を伸ばし、胞体を拡げ始めたもの。 Type II: Extend the number or more of pseudopodia, which began to spread the reticulum. III型:胞体が完全に拡張し、つぶれてしまったもの。 Type III: reticulum is fully expanded, which had collapsed. ヘパリンコートによってステンレススチール基材表面の血小板に対する反応性が軽減され、その結果抗血栓性を示すことが確認された。 Reactivity to platelets stainless steel substrate surface is reduced by the heparin coating, it was confirmed that shows the results antithrombotic.

【0045】(実施例5および比較例1、2)ステンレススチール製のパイプ9本(材質:SUS316L、長さ20mm、外径:1.4mm、肉厚:0.1mm)をレーザー加工によりバルーンで拡張可能なステント形態とした。 [0045] (Example 5 and Comparative Examples 1 and 2) stainless steel pipe nine (material: SUS316L, length 20 mm, outer diameter: 1.4 mm, wall thickness: 0.1 mm) in the balloon by laser processing It was expandable stent form. これらの内3本に対して実施例3のC3サンプルの条件でヘパリンコートを行い(HCサンプル、 Perform heparin-coated against three of these in terms of C3 samples of Example 3 (HC samples, H e
parin oated sample)、対象として3本に公知の技術であるヘパリン−ベンザルコニウム(ヘパリン−ジメチルステアリルベンジルクロライド) parin C oated sample), heparin is a known technique to three as the target - benzalkonium (heparin - dimethyl stearyl benzyl chloride)
の塗布を行い(HBサンプル、 eparin− en Carried out of the application (HB sample, H eparin- B en
zalkonium sample)、残りの3本をそのままとした(NHサンプル、 on eparin zalkonium sample), the remaining three were directly used as (NH samples, N on H eparin
sample)。 sample). それぞれのステントに対して、37 For each of the stent, 37
℃の生理食塩水で14日間410ml/minの流量で循環洗浄を行った後、実施例3と同様の方法でヘパリン活性の値を測定した。 After circulating washing at a flow rate of ℃ saline at 14-day 410 ml / min, to measure the value of the heparin activity in the same manner as in Example 3. 結果を表5に示す。 The results are shown in Table 5.

【0046】 [0046] この結果から明らかなように、本発明による方法でヘパリンを基材表面に固定することによって、長時間その活性を維持できることを確認した。 As is apparent from this result, by fixing heparin to the substrate surface in the process according to the present invention, it was confirmed that a long time can maintain its activity.

【0047】(実施例6および比較例3、4)実施例5 [0047] (Example 6 and Comparative Examples 3 and 4) Example 5
および比較例1、2と同様にして3種類のサンプルを3 And Comparative Examples 1 and 2 Samples 3 types of in the same manner as 3
本ずつ作製し、得られた9本のステントに実施例4の条件でEOG滅菌を行い、滅菌後7日間放置してガス抜きを行った。 Produced by the resulting nine performed EOG sterilization under the conditions of Example 4 stents were degassed left to sterilize after 7 days. これらのステントを体重2.5〜3.0Kg These stent body weight 2.5~3.0Kg
の白色家兎(北山ラベス種)9羽の腹部大動脈(血管径3mm)に、大腿動脈から経カテーテル的にバルーンカテーテルを用いて挿入、拡張後留置した。 To the white rabbit (Kitayama LABES species) 9 rabbits of the abdominal aorta (blood vessel diameter 3 mm), inserted with a catheter to the balloon catheter through the femoral artery, were placed after expansion. バルーン径は拡張時3mmのものを用いた。 The balloon size was used as the expansion at 3 mm. 術中のみヘパリン投与による抗凝固療法を行った。 Intraoperative only was anticoagulant therapy with heparin administration. 術後2週間経過後に、ヘパリン投与、麻酔薬の過剰投与により死亡させステントを摘出した。 After two weeks postoperatively, heparin, were excised stent killed by anesthesia overdose. HCサンプル群3例には血栓の付着はほとんどなかったのに対し、HBサンプル群、及びNHサンプル群ではそれぞれ3例中2例に、血管閉塞まではいかないものの、大量の血栓、また残りの1例にも中程度の血栓の付着が認められた。 While the HC sample group 3 example adhesion of thrombi was little, HB sample group, and 2 of the three cases respectively by NH sample group, although not afford to vascular occlusion, a large amount of thrombus, and the remaining 1 adhesion of moderate thrombus was also observed as an example. また、前記ステントを留置した血管をパラフィン包埋させ、軟組織の病理標本を作製し、 Also, the vessel was placed the stent is embedded in paraffin to prepare a pathology specimen of soft tissue,
血管内皮細胞を観察したところHCサンプル群およびH Observation of the vascular endothelial cells HC sample group and H
Bサンプル群は平滑筋の新生組織が見られなかったがN B sample group was not observed neoplastic tissue of smooth muscle N
Hサンプルでは1例に新生組織の兆候が見られた。 In the H sample signs of neoplastic tissue was observed in one patient. 結果を表6に示す。 The results are shown in Table 6.

【0048】 [0048] ◎:3例中、1例も血栓または新生組織の兆候が見られなかった。 ◎: in 3 patients, also showed no signs of thrombus or neoplastic tissue one example. △:3例中、1例に血栓または新生組織の兆候が見られた。 △: the three cases, signs of thrombus or neoplastic tissue was observed in one patient. ×:3例全てに血栓または新生組織の兆候が見られた。 ×: All three cases signs of thrombus or neoplastic tissue was observed.

【0049】(実施例7)ステンレススチール製のパイプ2本(材質:SUS316L、長さ20mm、外径: [0049] (Example 7) stainless steel two pipes (material: SUS316L, length 20 mm, outer diameter:
1.4mm、肉厚:0.1mm)の内1本の外面のみに電気メッキにより、厚さ30μmの金メッキを施した。 1.4 mm, wall thickness: only by electroplating one outer surface of 0.1 mm), plated with gold having a thickness of 30 [mu] m.
これらのパイプをレーザー加工によりバルーンエクスパンド可能なステント形態とし、これらのステントに実施例3のC3サンプルの条件でヘパリンコートを行った。 These pipes and the balloon expanded stents form by laser processing, it was heparin-coated under the condition of C3 samples of Examples 3 to these stents.
これらのステントをバルーンにより拡張させ、X線造影装置を用いて視認性を確認したところ、メッキを施していないステントではほとんど造影されなかったのに対し、金メッキを施したステントではその外観だけでなくレーザーカットのデザインまでもはっきりと造影されていた。 The stents were expanded by balloon, was confirmed visibility by using an X-ray contrast media device, whereas the hardly angiography stent not subjected to plating, the stent having been subjected to gold plating as well as its appearance until the design of the laser-cut was also clearly contrast.

【0050】以上、実施例にステンレス製ステントを中心に説明したが、当然、全面に金メッキをほどこしたバルーン拡張型ステントや、拡張型ステントに必要により本発明のX線造影処理を行い、または行わずに、各種合成樹脂(使用できる合成樹脂は特公平6−38851号参照)を被覆し、その後本発明の抗血栓処理を行って本発明のステントとすることもできる。 The invention has been described mainly stainless steel stents in the examples, of course, the entire surface or a balloon expandable stent plated with gold, subjected to X-ray contrast process of the present invention necessary to expandable stent, or performed not to, various synthetic resins (synthetic resin which can be used Japanese reference fair No. 6-38851) was coated, it may be a subsequent stent antithrombotic processes performed by the present invention of the present invention. また、ステントに限らず、本発明の抗血栓処理および/またはX線造影処理を血液と接触する金属製の医療材料や医療器具にも適用することができる。 Further, not only the stent, the antithrombotic treatment and / or X-ray contrast process of the present invention can also be applied to a metal medical materials and medical devices in contact with blood.

【0051】 [0051]

【発明の効果】以上詳述したように、本発明の抗血栓剤を表面に固定した抗血栓性ステントは、公知の技術であるヘパリン−ベンザルコニウムの塗布に比べてヘパリン分子をより強固に固定することが可能であり、血流にさらされるという厳しい条件下でもその活性を維持することができる。 As described above in detail, antithrombogenic stent antithrombotic agent fixed on the surface of the present invention are heparin known techniques - a heparin molecule as compared to the application of benzalkonium firmly it is possible to fix, it is also possible to maintain its activity under severe conditions of being exposed to blood flow. このことから、血栓付着によるステント閉塞の危険性の回避や抗血栓剤投与などの療法の軽減が可能である。 Therefore, it is possible to reduce the therapy, such as avoidance and antithrombotic administration of the risk of stent occlusion due to thrombus deposition.

【0052】また、抗血栓剤を表面に固定することで、 [0052] Further, by fixing the antithrombotic agent to the surface,
血管平滑筋の遊走・増殖が原因となっている血管肥厚による再狭窄を低減できる。 It can reduce the restenosis caused by a blood vessel thickening migration and proliferation of vascular smooth muscle is causing. また、ステントに抗血栓剤を固定する前にX線不透過性金属をメッキすることで、X Further, by plating the X-ray opaque metal prior to securing the anti-thrombotic agent to the stent, X
線造影性のほとんどない金属基材のステントに簡易な工程で抗血栓性とX線造影性を同時に付与することができる。 It is possible to simultaneously impart anti-thrombotic properties and X-ray contrast property by a simple process in the stent of the line imaging property little metal substrate.

【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

【図1】 (a)、(b)は本発明のステントの1例を示す展開図である。 [1] (a), it is a developed view showing an example of a stent (b) the present invention.

【図2】 本発明のステントの1例を示す斜視図である。 Is a perspective view showing an example of a stent of the present invention; FIG.

【図3】 図2に示すステントの一部の断面図である。 3 is a partial sectional view of the stent shown in FIG.

【符号の説明】 DESCRIPTION OF SYMBOLS

1 ステント 2 抗血栓剤 3 X線不透過性の金属メッキ 1 stent 2 antithrombotic agents 3 X-ray opaque metal plating

Claims (7)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】酸化剤により処理された基材上に、2つ以上のアミノ基を有するカップリング剤ならびに2つ以上のアルデヒド基あるいはエポキシ基を有する架橋剤を介して抗血栓剤が共有結合されていることを特徴とするステント。 To 1. A treated substrate on the oxidizing agent, antithrombotic agent covalently attached via a coupling agent and a crosslinking agent having two or more aldehyde groups or epoxy groups having two or more amino groups stent, characterized in that it is.
  2. 【請求項2】前記酸化剤がオゾンである請求項1に記載のステント。 2. A stent according to claim 1 wherein the oxidizing agent is ozone.
  3. 【請求項3】前記抗血栓剤がアミノ化ヘパリンである請求項1または2に記載のステント。 Wherein the stent according to claim 1 or 2 antithrombotic agent is an aminated heparin.
  4. 【請求項4】前記金属製の基材がステンレススチールである請求項1に記載のステント。 4. The stent of claim 1 wherein the metallic substrate is stainless steel.
  5. 【請求項5】前記カップリング剤がポリエチレンイミン、ポリエチレングリコールジアミン、エチレンジアミンあるいはテトラメチレンジアミンの群の中から選択された少なくとも1種類である請求項1に記載のステント。 Wherein said coupling agent is polyethyleneimine, polyethylene glycol diamine, ethylenediamine or at least one stent of claim 1 which is selected from the group tetramethylene diamine.
  6. 【請求項6】前記架橋剤がグルタルアルデヒドあるいはエチレングリコールジグリシジルエーテルである請求項1に記載のステント。 6. The stent of claim 1 wherein the crosslinking agent is glutaraldehyde or ethylene glycol diglycidyl ether.
  7. 【請求項7】前記金属製の基材の少なくとも一部にX線不透過性の金属メッキが施されている請求項1に記載のステント。 7. The stent of claim 1, X-ray opaque metal plating on at least a portion of said metallic substrate is subjected.
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