JPH09510445A - Vitamin e containing aerosol pharmaceutical compositions - Google Patents

Vitamin e containing aerosol pharmaceutical compositions


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JPH09510445A JP52406195A JP52406195A JPH09510445A JP H09510445 A JPH09510445 A JP H09510445A JP 52406195 A JP52406195 A JP 52406195A JP 52406195 A JP52406195 A JP 52406195A JP H09510445 A JPH09510445 A JP H09510445A
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(57)【要約】 (a)薬剤と、(b)非クロロフルオロカーボン噴射剤と、(c)トコフェロールもしくはその医薬的に許容し得る誘導体とを含むエアゾル送出用医薬組成物、並びに、望ましくない薬剤の凝集が界面活性剤又は補助溶剤を使用せずに防止される、前記組成物の製造方法。 (57) Abstract: (a) drug and, (b) a non-chlorofluorocarbon propellant, (c) tocopherols or aerosol delivery pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable derivative thereof, as well as undesirable drug aggregation of is prevented without the use of surfactant or cosolvent, the production method of the composition.


【発明の詳細な説明】 ビタミンE含有エアゾル医薬組成物本発明は、非クロロフルオロカーボン噴射剤に対して相容性のエアゾル送出用医薬組成物、特に該組成物中で有用な賦形剤に関する。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Vitamin E containing aerosol pharmaceutical compositions this invention, the aerosol delivery pharmaceutical composition compatible with the non-chlorofluorocarbon propellants, particularly to useful excipients in the composition. 本発明は特に、トコフェロール(ビタミンE)又はトコフェロール類似体もしくは誘導体を含む吸入用組成物に関する。 The invention relates in particular tocopherol (vitamin E) or inhalation composition comprising a tocopherol analogue or derivative. これらの組成物は種々の有利な特性を有する。 These compositions have various advantageous properties. 発明の背景多くの医薬化合物は、計量用量吸入(MDI=metered dose i nhalation)装置によって優先的に送達される。 Background Many pharmaceutical compounds of the present invention are preferentially delivered by metered dose inhalation (MDI = metered dose i nhalation) device. この種の装置では、各操作毎に正確な量の薬剤が放出されるように、生理学的に不活性の高蒸気圧噴射剤が使用される。 In this type of apparatus, as agents precise amount for each operation is released, high vapor pressure propellant physiologically inert is used. これらのMDI装置はエアゾル又は吸入器としても知られており、例えば一時的もしくは慢性の喘息患者の間に広く普及している。 These MDI devices, also known as an aerosol or inhaler, for example, in widespread use among asthmatics temporary or chronic. 噴射剤としては従来、噴射剤11(トリクロロフルオロメタン)、噴射剤12(ジクロロジフルオロメタン)及び噴射剤114(ジクロロテトラフルオロエタン)のようなクロロフルオロカーボンが選択されてきた。 The propellant conventional propellant 11 (trichlorofluoromethane), chlorofluorocarbons such as propellant 12 (dichlorodifluoromethane) and Propellant 114 (dichlorotetrafluoroethane) have been selected. しかしながら近年は、クロロフルオロカーボン(CFC)噴射剤が環境に悪影響を及ぼし、特に保護の役割を果たす高層大気オゾン層を破壊するという懸念が増大してきている。 However in recent years, chlorofluorocarbons (CFC) propellants have an adverse effect on the environment, have been concerned increases that particular destroying act upper atmosphere ozone layer protection. 国際協定(モントリオール協定)により、 CFC噴射剤の使用は西暦2000年から、あるいはおそらくもっと早期に禁止されるであろう。 By international agreement (Montreal Agreement), the use of CFC propellants will be prohibited from the year 2000, or perhaps early more. これに代わるものとして、オゾン減少潜在性(ODP=ozo ne depletion potential)を殆ど又は全く示さない噴射剤ビヒクルが開発されている。 As an alternative to this, ozone depletion potential (ODP = ozo ne depletion potential) exhibit little or no propellant vehicles are being developed. このような代替噴射剤は2種類ある。 Such alternative propellants are two kinds. 即ち、HF C−134a(1,1,1,2−テトラフルオロフラン)及びHFC−227e a(1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)である。 That is, HF C-134a (1,1,1,2- tetrafluoroethane furan) and HFC-227e a (1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropane). これらの物質はODPが無視し得る程度であり、目下、安全性及び環境試験にかけられている。 These materials are negligible is ODP, currently, they are subjected to safety and environmental testing. 不都合なことに、公知のMDI組成物で一般的に使用されている界面活性剤は、これらの新しい非CFC噴射剤と混和せず、従って非相容性であることが判明した。 Unfortunately, surfactants which are generally used in known MDI composition, not miscible with these new non-CFC propellants and therefore proved to be incompatible. これらの界面活性剤は、エアゾル操作時の均一用量給送を容易にすべく、 また好ましい呼吸可能フラクション(respirable fraction )(即ち、吸収が行われる肺胞に放出物の大部分が到達し、その結果、肺沈着効率(lung deposition efficiencies)が高まるような粒度分布)を有するエアゾル噴霧放出物を供給すべく、吸入器のリザーバー内の医薬活性化合物の凝集(例えば「 ケーキング」又は結晶化形態)を防止するようなものでなければならない。 These surfactants to facilitate the feeding uniform dose supply during aerosol operations, also preferred respirable fraction (respirable fraction) (i.e., the majority of the emissions in the alveolar absorption takes place reached, the result, in order to supply an aerosol spray discharge having a lung deposition efficiency (lung deposition efficiencies) is increased such particle size distribution), the pharmaceutically active compound in the reservoir of the inhaler aggregation (eg, "caking" or crystallization form) It must be such as to prevent. この非相容性を解決するために、補助溶剤(例えばエタノール)を非CFC噴射剤と一緒に使用して、界面活性剤を組成物中にブレンドする方法が開示された。 To solve this incompatibility, using cosolvents (e.g., ethanol) with the non-CFC propellant, a method of blending a surfactant in the composition is disclosed. 別の方法として、MDI組成物を界面活性剤の存在下で、低蒸気圧添加剤、例えばプロピレングリコールのような多価アルコールで乳化する方法も提案された。 Alternatively, an MDI composition in the presence of a surfactant, a low vapor pressure additives, for example, a method of emulsifying with a polyhydric alcohol such as propylene glycol was also proposed. このような補助溶剤又は添加剤はもちろん生理学的に活性であり得、場合によってはMDI医薬の使用者に許容されないこともある。 Such cosolvents or additives of course be a physiologically active, and in some cases may not be acceptable to the user of the MDI pharmaceutical. そのため、補助溶剤又は類似の担体添加剤の使用なしに薬剤粒子の凝集を防止し、均一用量給送及び好ましい呼吸可能フラクションを与える、非CFC、非オゾン減少性噴射剤に対して相容性のMDI組成物が必要とされている。 Therefore, without the use of cosolvents or similar carrier additives to prevent agglomeration of the drug particles, provide a uniform dosage feeding and Preferred breathable fraction, non-CFC, the compatible with the non-ozone-reducing propellant MDI compositions are needed. 発明の概要トコフェロール即ちビタミンE及びその誘導体は、界面活性剤又は補助溶剤の必要なしに(i)凝集を防止し、(ii)均一用量を送出し、且つ(iii)肺沈着効率を高めるために、噴射剤HFC−134a及びHFC−227eaを用いるMDI組成物を安定化することができることが判明した。 Summary tocopherol i.e. vitamin E and its derivatives invention, without the need for surfactants or cosolvents to prevent (i) aggregating, in order to increase the (ii) send a uniform dose, and (iii) lung deposition efficiency it has been found that it is possible to stabilize the MDI compositions using propellants HFC-134a and HFC-227ea. トコフェロールは更に、潤滑剤を加えなくてもMD I製品で使用される弁に十分な潤滑性を与え、従ってエアゾル装置が耐用期間を通して良好に機能するのを助けるという、予想外の利点も有する。 Tocopherol further without the addition of lubricant provides sufficient lubricity to valves used in MD I products, thus aerosol device that helps to perform well throughout life, also has unexpected advantages. 本発明で使用するトコフェロールは生体適合性である(又は有益でさえある) ことが知られており、提案されている使用濃度では、既知の毒物学的又は病理学的結果を生じない。 Tocopherols used in the present invention are biocompatible (some or even beneficial) that are known, the use concentration proposed, no known toxicological or pathological consequences. トコフェロールを含む非CFC組成物は補助溶剤の添加を必要とせず、一般的な界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン(SPAN8 5)、モノレイン酸ソルビタン及びオレイン酸さえ必要としないが、それでも公知のCFC噴射剤組成物を使用した場合と同程度の大きな肺沈着効率及び呼吸可能フラクションを与える。 Non CFC compositions comprising tocopherol does not require the addition of cosolvents, common surfactants such as sorbitan trioleate (SPAN8 5), does not require even Monorein sorbitan and oleic acid, yet known CFC provide greater lung deposition efficiencies and respirable fractions comparable to the case of using a propellant composition. 従って、トコフェロール含有非CFC組成物は、MD I給送が好ましいと思われるペプチド及び非ペプチド医薬の給送に有用であると推測される。 Therefore, tocopherol-containing non-CFC compositions are presumed to be useful in the feeding of peptide and non-peptide pharmaceutical MD I feed is deemed preferable. そこで本発明では、例えば吸入及び肺吸収によるエアゾル給送用の医薬組成物であって、治療効果量の薬剤と非クロロフルオロカーボン噴射剤とトコフェロールとを含む組成物を開示する。 In this invention, for example, inhalation and a pharmaceutical composition for feeding aerosol supply by pulmonary absorption, discloses a composition comprising a therapeutically effective amount of drug and non-chlorofluorocarbon propellants and a tocopherol. この種の組成物における噴射剤は、好ましくはフルオロカーボン、より好ましくは非オゾン減少性フルオロカーボンであるHFC−134a又はHFC− 227eaである。 Propellant in such compositions are preferably fluorocarbons, HFC-134a or more preferably non-ozone depletion fluorocarbon HFC 227ea. 本発明の組成物中の薬剤は、好ましくはLHRH類似体、5 −リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤又は気管支拡張薬であり、特に好ましい薬剤としては、酢酸ロイプロリド、LHRHアンタゴニストAc−D−2−Na l−D−4−ClPhe−D−3−Pal−Ser−N−MeTyr−D−Ly s(Nic)−Leu−Lys(N−Isp)−Pro−D−Ala−NH 2 ( 以後「D−2−Nal」と称する)、5−リポキシゲナーゼ阻害剤N−[3−[ 5−(4−フルオロフェニルメチル)−2−チエニル]−1−メチル−2−プロピニル]−N−ヒドロキシ尿素、免疫抑制剤シクロスポリン、及びアドレナリン作用気管支拡張薬イソプロテレノールが挙げられる。 Agent in the composition of the present invention are preferably LHRH analogs, 5 - lipoxygenase inhibitor, a immunosuppressive agent or bronchodilator, particularly preferred drug, leuprolide acetate, LHRH antagonists Ac-D-2-Na l-D-4-ClPhe- D-3-Pal-Ser-N-MeTyr-D-Ly s (Nic) -Leu-Lys (N-Isp) -Pro-D-Ala-NH 2 ( hereinafter "D- 2-Nal called "), 5-lipoxygenase inhibitors N- [3- [5- (4- fluorophenyl) -2-thienyl] -1-methyl-2-propynyl] -N- hydroxyurea, immunosuppression cyclosporine, and adrenergic bronchodilator isoproterenol like. (本明細書で使用する「5 −リポキシゲナーゼ阻害剤」又は「5−LO阻害剤」とは、ロイコトリエン生合成に作用することができる任意の生理学的活性化合物を意味する。) 本発明の医薬組成物で使用するトコフェロールは、ビタミンE、又はその医薬的に許容し得る誘導体であって吸入の場合に十分に許容される任意の誘導体であり得る。 (As used herein. - The "5-lipoxygenase inhibitor" or "5-LO inhibitor" is meant any physiologically active compound capable of acting on leukotriene biosynthesis) pharmaceutical compositions of the present invention tocopherol used in object can be any derivatives are well tolerated in the case of inhalation a vitamin E, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. トコフェロールの適当な形態の非限定的具体例としては、d−もしくはdl−α−トコフェロール(C 29502 ) 、d−もしくはdl−α−トコフェリルアセテート(C 31523 )、及びd− もしくはdl−α−トコフェリル酸性コハク酸塩(C 33545 )並びにこれらの混合物が挙げられる。 Non-limiting examples of suitable forms of tocopherol, d-or dl-alpha-tocopherol (C 29 H 50 O 2) , d- or dl-alpha-tocopheryl acetate (C 31 H 52 O 3) , and d- or dl-alpha-tocopheryl acid succinate (C 33 H 54 O 5) and mixtures thereof. 本発明のトコフェロールは、約0.00001重量%〜約10重量%の濃度、 好ましくは約0.001重量%〜約5重量%の濃度で含ませ得る。 Tocopherol of the present invention, a concentration of about 0.00001% to about 10 wt%, may preferably be included at levels of from about 0.001% to about 5 wt%. 本発明では、液相非クロロフルオロカーボンエアゾル噴射剤中の安定な薬剤粒子懸濁液の製造方法も開示する。 In the present invention, also discloses a manufacturing method of a stable drug particles suspension in a liquid phase non-chlorofluorocarbon aerosol propellants. この方法は、粒子の凝集を防止するのに十分な量でトコフェロールを懸濁液に加えることからなる。 This method consists of adding tocopherol suspension in an amount sufficient to prevent aggregation of particles. 好ましくは、トコフェロールを約0.00001重量%〜約10重量%の量で加え、より好ましくは約0. Preferably, tocopherol was added in an amount of about 0.00001% to about 10 wt%, more preferably from about 0. 001重量%〜約5重量%の量で加え得る。 001 can be added in an amount by weight% to about 5 wt%. 本発明の方法で使用するのに適した噴射剤、薬剤及びトコフェロールは、本発明の医薬組成物に関連して上述したものである。 Propellants suitable for use in the method of the present invention, the agent and tocopherol are those described above in connection with the pharmaceutical compositions of the present invention. 発明の詳細な説明本発明の組成物及び方法には、多くの非オゾン減少性エアゾル噴射剤を使用し得ると推測される。 Detailed Description of the Invention in the compositions and methods of the present invention is estimated to be used a number of non-ozone-reducing aerosol propellant. その具体例としては、前述のHFC−134a及びHFC− 227eaだけでなく、一般的にはハロゲン化アルカン、例えばHCFC−12 3(1,1,1−トリフルオロ−2,2−ジクロロエタン)、HCFC−124 (1,1,1,2−テトラフルオロクロロエタン)、HCFC−141b、HC FC−225、HFC−125、FC−C51−12(ペルフルオロジメチルシクロブタン)、DYMEL A(ジメチルエーテル)及びDYMEL152a( 1,1−ジフルオロエタン)が挙げられる。 Specific examples thereof include not only HFC-134a and HFC 227ea described above, generally halogenated alkanes such as HCFC-12 3 (1,1,1- trifluoro-2,2-dichloroethane), HCFC -124 (1,1,1,2-tetrafluoro-tetrachloroethane), HCFC-141b, HC FC-225, HFC-125, FC-C51-12 (perfluoro dimethylcyclobutane), Dymel A (dimethyl ether) and DYMEL152a (1, 1-difluoroethane), and the like. 本発明の組成物及び方法はまた、広範囲のペプチド及び非ペプチド薬の投与に適していると推測される。 The compositions and methods of the present invention is also presumed to be suitable for administration of a wide range of peptides and non-peptide drugs. この方法で投与し得るペプチドの具体例としては、インターフェロン及び他のマクロファージ活性化因子、例えばリンホカイン、ムラミルジペプチド(MDP)、γ−インターフェロン、インターフェロンa及びb 、並びに同類の抗ウイルス及び腫瘍破壊剤;オピオイドペプチド及び神経ペプチド、例えばエンカファリン、エンドルフィン及びジノルフィン、並びに同類の鎮痛薬;レニン阻害剤、例えば新世代抗高血圧剤;コレシストキニン(CCK類似体)例えばCCK 、セルレチド及びエレドイシン、並びに同類の心血管薬及びCNS−標的薬;ロイコトリエン及びプロスタグランジン、例えばオキシトシン、並びに同類の抗炎症剤、子宮収縮化合物及び堕胎化合物;エリスロポイエチン及びその類似体、並びに同類の造血剤;LHRH Specific examples of peptides that may be administered in this way, interferons and other macrophage activation factors such lymphokines, muramyl dipeptide (MDP), .gamma.-interferon, interferon a and b, and the likes of antiviral and tumor destruction agent ; opioid peptides and neuropeptides, such Enkafarin, endorphins and dynorphins, and similar analgesics; renin inhibitors such new generation anti-hypertensive agents; cholecystokinin (CCK analogs) eg CCK, Serurechido and eledoisin, and similar heart vascular drugs and CNS- targeted drugs; leukotrienes and prostaglandins, for example oxytocin, and similar anti-inflammatory agents, uterine contractions compounds and abortion compound; erythropoietin and analogs thereof, as well as the likes of hematopoietic agents; LHRH 類似体、例えばロイプロリド、ブセレリン及びナファレリン、並びに同類の下垂体受容体ダウンレギュレーター;甲状腺ホルモン及び他の成長ホルモン類似体;酵素、例えばDNアーゼ、カタラーゼ及びα−1抗トリプシン;免疫抑制剤、例えばシクロスポリン;GM−CSF及び他の免疫調節剤;並びにインスリンが挙げられる。 Analogues such as leuprolide, buserelin and nafarelin, and the likes of pituitary receptor down regulators; thyroid hormone and other growth hormone analogs; enzymes, for example DN DNase, catalase and alpha-1 antitrypsin; immunosuppressive agents, such as cyclosporin ; GM-CSF and other immunomodulators; and insulin like. この種のペプチド又はペプチド類似体は、経口投与した場合には十分に吸収されないことが多い。 These peptides or peptide analogs are often not sufficiently absorbed when administered orally. 本発明の組成物及び方法を用いて容易に送達し得る非ペプチドの具体例としては、β−アゴニスト、例えばイソプロテレノール、アルブテロール、イソエテリン及びメトプロテロノール、並びに同類の抗喘息剤;ステロイド、例えばフルニソリド及び類似の抗喘息剤;コリン作用剤、例えばクロモリン及び同類の抗喘息剤:5−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばジロイトン及び上述のヒドロキシ尿素化合物、並びに同類のロイコトリエン阻害剤が挙げられる。 As non-peptide specific examples of which may be easily delivered using the compositions and methods of the present invention, beta-agonists, e.g., isoproterenol, albuterol, Isoeterin and methemoglobin pro terrorism Nord, and similar anti-asthmatics; steroids, for example flunisolide, and similar anti-asthmatics; cholinergic agents, e.g. cromolyn and related anti-asthmatics: 5-lipoxygenase inhibitors such as zileuton and the above-mentioned hydroxy urea compounds, and the likes of leukotriene inhibitors. この種の非ペプチドは経口投与し得るが、アレルギー性気道疾患及び喘息の場合には吸入で投与すると気管支収縮を迅速に反転させることが判明した。 Non-peptide of this kind may be administered orally, but in the case of allergic airway diseases and asthma was found to be rapidly reverse the to the bronchoconstriction by inhalation. また、これらの化合物は、MDI組成物として、経口投与の場合より頻繁に投与し得る。 These compounds, as a MDI composition may be administered more frequently than the case of oral administration. 前記トコフェロールの類似体及び誘導体が、本発明の組成物及び方法で使用するのに適していると認定されることも予想される。 Analogs and derivatives of the tocopherol, certified is also expected to be suitable for use in the compositions and methods of the present invention. この種の類似体及び誘導体は、トコフェロール分子と構造が類似しているか、又はビタミンEの物理的性質及び生体適合性を実質的に保持しながらトコフェロール分子の化学修飾によって容易に得られる限り、本発明の組成物及び方法で使用される。 Analogs and derivatives of this kind, or tocopherol molecule and structure are similar, or as long as is readily obtained by substantially retains while chemical modification of tocopherol molecular physical properties and biocompatibility of vitamin E, the used in the compositions and methods of the invention. 本発明の組成物で有用な薬剤としては、上述のものだけでなく、適当であれば、上述の物質の医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド及びプロドラッグも挙げられる。 Useful agents in the compositions of the present invention, not only those mentioned above, if appropriate, pharmaceutically acceptable salts of the aforementioned substances, esters, amides and prodrugs thereof. 「医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」とは、正しい医学的判断の範囲で、不都合な毒性、刺激、アレルギー応答等を有するヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な効果/危険比に相応し、且つ所期の使用に効果的な、化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグを意味する。 "Pharmaceutically acceptable salts, esters, amides and prodrugs" as in the range of sound medical judgment, unfavorable toxicity, irritation, use in contact with the tissues of humans and lower animals having an allergic response and the like are suitable for, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio, and effective for the intended use, carboxylate salt of the compound, amino acid addition salts, esters, means amides and prodrugs. 「塩」という用語は、医薬化合物の比較的無毒の無機及び有機酸付加塩を意味する。 The term "salts" refers to the relatively non-toxic inorganic and organic acid addition salts of the pharmaceutical compounds. これらの塩は、化合物の最終的単離及び精製の間にその場で製造するか、 又は遊離塩基形態の精製化合物を別個に適当な有機もしくは無機酸と反応させ、 その結果生成された塩を単離することによって製造し得る。 These salts, or prepared in final isolation and situ during the purification of the compounds, or the purified compound in free base form is reacted with separately suitable organic or inorganic acids, and the results formed salt It may be prepared by isolating. 代表的な塩の具体例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、 ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。 Specific examples of representative salts include the hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate , stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate , mesylate, glucoheptonate, Rakuchiobion salt and lauryl sulfonic acid salt. これらの塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等をベースとするカチオン、並びに無毒アンモニウム、第四アンモニウム及びアミンカチオン、例えば非限定的具体例として、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含み得る。 These salts include alkali and alkaline earth metals, such as sodium, lithium, potassium, calcium, cations based on magnesium or the like, as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations, non-limiting embodiment example, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, it may include trimethylamine, triethylamine, ethylamine and the like. (例えばS.M.Bergeら,“Pharmaceutical Salts”, J.Pharm.Sci. ,66:1−19(1977)参照。) 化合物の医薬的に許容し得る無毒エステルの具体例としては、アルキル基が直鎖又は分枝鎖である(C 1 〜C 6アルキル)エステルが挙げられる。 (E.g. S.M.Berge et, "Pharmaceutical Salts", J.Pharm.Sci, 66:.. 1-19 (1977) refer) Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic esters of the compounds, the alkyl group There are exemplified a straight or branched (C 1 -C 6 alkyl) ester. 許容し得るエステルとしては、(C 5 〜C 7シクロアルキル)エステル及びアリールアルキルエステル、例えば非限定的具体例としてベンジルも挙げられる。 Acceptable may esters, (C 5 -C 7 cycloalkyl) esters and arylalkyl esters, benzyl can be cited as non-limiting examples, for example. 好ましいのは(C 1 〜C 4アルキル)エステルである。 Preferred are (C 1 -C 4 alkyl) esters. 医薬化合物の医薬的に許容し得る無毒アミドの具体例としては、アンモニア、 アルキル基が直鎖もしくは分枝鎖である第一(C 1 〜C 6アルキル)アミン及び第二(C 1 〜C 6ジアルキル)アミンから誘導したアミンが挙げられる。 Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic amides of the pharmaceutical compound, ammonia, primary (C 1 -C 6) alkyl group is a straight-chain or branched-chain amines and secondary (C 1 -C 6 amine derived from dialkyl) amines. 第二アミンの場合には、アミンは、窒素原子を一つ含む5−又は6員複素環の形態も有し得る。 In the case of secondary amines, the amine may also have the form of one containing 5- or 6-membered heterocyclic ring nitrogen atom. 好ましいのは、アンモニアから誘導したアミド、(C 1 〜C 3アルキル)第一アミド及び(C 1 〜C 2ジアルキル)第二アミドである。 Preferred are amides derived from ammonia, (C 1 -C 3 alkyl) primary amides and (C 1 -C 2 dialkyl) a secondary amide. 本発明の化合物のアミドは、一般的な方法で製造し得る。 Amides of the compounds of the invention may be prepared by a general method. 「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解によりin viv oで迅速に変換して、親化合物である医薬化合物を生成する化合物を意味する。 The term "prodrug", for example, rapidly transformed in in viv o by hydrolysis in the blood, means a compound which forms a pharmaceutical compound is a parent compound. 詳細な説明は、A. The detailed description, A. C. C. S. S. Symposium Series第14巻、T. Symposium Series, Vol. 14, T. Higuchi及びV. Higuchi and V. Stella,“Pro−drugs as Nove l Delivery Systems”、及びBioreversible Carriers in Drug Design,Edward B. Stella, "Pro-drugs as Nove l Delivery Systems", and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roc he編,American Pharmaceutical Associat ion and Pergamon Press(1987)に記述されている。 Roc he edited, are described in the American Pharmaceutical Associat ion and Pergamon Press (1987). 前記組成物で使用する場合は、治療効果量の本発明の薬剤を純粋な形態で、又はそのような形態が存在する場合には医薬的に許容し得る塩、エステル又はプロドラッグ形態で使用し得る。 When used in the composition, the therapeutically effective amount of an agent of the invention in pure form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, used in ester or prodrug form if there is such forms obtain. 薬剤の「治療効果量」とは、任意の医療に適用し得る妥当な効果/危険比で所期の治療効果を得るのに十分な化合物量を意味する。 By "therapeutically effective amount" of a drug means a sufficient amount of the compound to obtain the desired therapeutic effect at a reasonable benefit / risk ratio which can be applied to any medical. しかしながら、本発明の薬剤及び組成物の一日当たりの総使用量は、担当医により、正しい医学的判断の範囲内で決定される。 However, the total amount per day of the drug and compositions of the present invention, by the attending physician, is determined within the scope of sound medical judgment. 任意の特定患者の特定の治療効果用量は、治療すべき障害、障害の重さ、使用する特定化合物の活性、使用する特定組成物、患者の年齢、体重、一般的健康、性別及び食餌、使用する特定化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度、 治療期間、使用する特定化合物と組合わせてもしくは同時に使用する薬剤、並びに医薬分野でよく知られている類似の要因に依存する。 Particular therapeutic effect dose of any particular patient will disorder to be treated, severity of disorder, the activity of the specific compound used, the particular composition used, the patient's age, body weight, general health, sex and diet, using administration time of the specific compound, the route of administration and rate of excretion, the duration of treatment, the particular compound combinational by or agents used concurrently, as well as the factors well known similar in the pharmaceutical art for use. 例えば、当業者は所望の治療効果を達成するのに必要な量より少ない用量から始めて、所望の効果が得られるまで漸増することができる。 For example, those skilled in the art can be titrated to start with smaller dosages which are less than the amount necessary to achieve the desired therapeutic effect, the desired effect is achieved. 本発明で使用し得る薬剤の一日当たり総使用量、従ってそれぞれの組成物中の薬剤の重量当たり濃度は、広い範囲で変化させ得る。 Total daily usage of the drug that may be used in the present invention, therefore the weight per concentration of the drug in each composition can be varied over a wide range. 酢酸ロイプロリドのようなLHRH類似体の場合には、一日当たり用量を約0.01〜約5mg/日とし得る。 In the case of LHRH analogs such as Leuprolide acetate, it may be about 0.01 to about 5mg / day per day dose. 従って、エアゾル吸入器を放出量約5〜約250μで一日に複数回使用する場合には、薬剤濃度は約0.2〜約20mg/mlとなる。 Therefore, when used more than once a day aerosol inhaler with a release of about 5 to about 250 [mu], the drug concentration is about 0.2 to about 20 mg / ml. また、約0.01〜 約10mg/kg/日の一日当たり用量で投与される5−リポキシゲナーゼ阻害剤の場合には、濃度が約0.001〜約100mg/mlとなる。 In the case of the the 5-lipoxygenase inhibitor administered at a daily dose of about 0.01 to about 10 mg / kg / day, the concentration of about 0.001 to about 100 mg / ml. 勿論、異なる効能、投与頻度及び放出量を使用する場合は、上述の範囲を超えた薬剤濃度も適当であり得る。 Of course, different efficacy, when using the frequency of administration and amount of the released, may be appropriate also drug concentration that exceeds the range described above. 本発明の組成物は、トコフェロールを、微粉砕又は他の方法で所望の粒径まで細かくした薬剤と混合し、該混合物を適当なエアゾル容器又はバイアル内に配置することによって製造し得る。 The compositions of the present invention, tocopherol, mixed with finely drug to the desired particle size by milling or other methods, may be prepared by placing the mixture in a suitable aerosol container or vial. 容器を密閉した後、エアゾル噴射剤を導入し、該系を撹拌して成分を十分にブレンドする。 After sealing the container, introducing the aerosol propellant and thoroughly blended ingredients by stirring said system. あるいは、噴射剤の添加の前又は後に、トコフェロールと薬剤を一緒に微粉砕してもよい。 Alternatively, before or after the addition of the propellant may be milled tocopherol and drug together. 場合によっては、例えば薬剤を液相エアゾル噴射剤と混合しながら微粉砕することを可能にする温度及び圧力下に、閉鎖システム内で薬剤を湿式磨砕する必要があり得る。 In some cases, such as a drug to a temperature and pressure to allow the milled while mixed with a liquid phase aerosol propellant, it may be necessary to wet-grinding the agent in a closed system. 薬剤、噴射剤及びトコフェロールの任意の特定の組合わせに関して、成分の理想的添加順序及び成分の混合条件は容易に決定し得ると推測される。 Agents, for any specific combination of propellant and tocopherol, mixing conditions ideal order of addition and of component is presumed to be readily determined. 本発明の組成物及び方法は下記の実施例を通してより良く理解されよう。 The compositions and methods of the present invention will be better understood through the following examples. これらの実施例は本発明を例示するためのものであって、その範囲を限定するものではない。 These examples are intended to illustrate the present invention and are not intended to limit the scope thereof. 尚、下記の実施例及び本文中の文献の引用は、本明細書に参考として包含されるものとする。 Incidentally, it cited literature examples and herein below, are intended to be included herein by reference. 実施例1 トコフェロール含有MDI組成物の物理的安定性 HFA−134aを用いて製造した数種類のMDI組成物の物理的安定性に対するトコフェロールの効果を下記のように調べた:d−α−トコフェリルアセテートUSP(Aldrich Chemical Co.Inc.、ウィスコンシン州、ミルウォーキー)と、配合すべき各薬剤とを、適当な透明エアゾル容器(バイアル)内で表示の量で混合した。 The effect of tocopherol on the physical stability of several MDI compositions prepared using physical stability HFA-134a of Example 1 Tocopherol-containing MDI compositions were examined as follows: d-alpha-tocopheryl acetate USP (Aldrich Chemical Co.Inc., Milwaukee, WI) and, with each agent to be compounded and mixed in an amount of display in a suitable transparent aerosol containers (vials). (酢酸ロイプロリド及びその製造は、1 977年1月25日交付の米国特許第4,005,063号に記載されており、 LHRHアンタゴニストD−2−Nal及びその製造は、1992年5月5日交付の米国特許第5,1105,904号に記載されており、5−LO阻害剤N− [3−[5−(4−フルオロフェニルメチル:−2−チエニル]−1−メチル− 2−プロピニル]−N−ヒドロキシ尿素及びその製造は、1994年2月22日交付の米国特許第5,288,751号に記載されている。これらの開示はいずれも本明細書に参考として包含される。)バイアルの一部には更に分散剤/安定剤であるデカンスルホン酸ナトリウム(「DSA」、Aldrich Chem ical Company,Inc.)を最終濃度が0.1 (Leuprolide acetate and its preparation are described in U.S. Patent No. 4,005,063 of issued January 25, 1 977 years, LHRH antagonist D-2-Nal and its preparation, on May 5, 1992 are described in U.S. Pat. No. 5,1105,904 the delivery, 5-LO inhibitors N- [3- [5- (4- fluorophenyl methyl: -2-thienyl] -1-methyl - 2-propynyl ] -N- hydroxyurea and its preparation have been described in 1994 February 22, U.S. Patent No. 5,288,751 of issued. the disclosures of which are incorporated by any reference herein. ) vial further part dispersing agent / sodium decanoate sulfonate are stabilizers ( "DSA", Aldrich Chem ical Company, Inc.) final concentration of 0.1 重量%となる量で加えた。これらのバイアルをクリンプし、約10mlのHFC−134aを充填し、撹拌して成分をブレンドした。24時間及び48時間後に、各調製物の分散状態を視覚で評価した。 これらの検査の結果を下記の表1に示す。得られたデータは、DSAが存在していなくても、トコフェロールが良好な分散状態を生起させることを示している。比較として、各検査化合物の対照組成物(トコフェロールもDSAも使用せずに調製)は30秒未満後の分散状態が不良であった。 It was added in an amount of weight%. Crimp The vials filled with HFC-134a of about 10 ml, .24 hours to blending the components with stirring and after 48 hours, visually the dispersion state of each preparation was evaluated.. the resulting data are shown in Table 1 below the results of these tests, even if not present DSA, as it is. comparison indicates that the tocopherol to rise to good dispersion state, the dispersion state of the control composition (tocopherol also be prepared without the use of DSA) after less than 30 seconds of the test compound was poor. 実施例2 性能試験用のMDI組成物の製造各検査化合物毎に、7〜12gのガラスビーズを、100mg〜250mgの薬剤、及び所望の最終濃度を得るのに必要な量の酢酸トコフェリルと共に、適当なガラス製エアゾル容器(バイアル)内に配置した。 For each manufacturing each test compound MDI composition for Example 2 Performance tests, glass beads 7~12G, drug 100Mg~250mg, and with the required amount of tocopheryl acetate to obtain the desired final concentration, appropriate such was placed in a glass aerosol container (vial). バイアルを、50μl又は100μlの送出値(1回噴霧当たり容量)を有する弁でクリンプ閉鎖し、次いで10mlのHFA−134a噴射剤を充填した。 The vial was crimped closed by a valve having delivery values ​​of 50μl or 100μl (the volume per spray), then filled with HFA-134a propellant 10 ml. 充填後のバイアルを24時間振盪して薬剤を粉砕し分散させ、その後試験を下記のようにin vitro又はin vivoで実施した。 The vial was filled was shaken for 24 h drugs were pulverized and dispersed by were performed subsequently tested in vitro or in vivo as follows. 実施例3 トコフェロール含有組成物のMDI給送の均一性 5−LO阻害剤を含む本発明の組成物の給送均一性及び物理的安定性を下記のように検査した。 It was examined feed uniformity and physical stability of the compositions of the present invention, including the uniformity 5-LO inhibitor of the MDI feed of Example 3 Tocopherol-containing compositions as follows. 各バイアルを振盪し、連続5回のエアゾル操作によって弁の作動を準備し、その後バイアルの重量を測定した。 Shaking each vial to prepare the operation of the valve by five consecutive aerosol operations, and then measuring the weight of the vial. 次いでバイアルを固定回数(5 回/サイクル)作動させ、その後再び重量測定した。 Then the vial was fixed times (5 times / cycle) is activated, then was weighed again. この操作を噴出重量が明らかに減少し始める(テイルオフ)まで繰り返した。 Jetting weight This operation was clearly repeated until begins to decrease (Teiruofu). 送出された量をサイクル(噴霧5回)当たり総重量として計算し、一件毎に目標値305mgと比較した。 The delivery amount calculated as total weight per cycle (spraying 5 times) and compared with the target value 305mg every single item. また、目標値の110%及び90%をそれぞれ上限及び下限とする範囲内に収まるサイクル重量測定値の数も算出した。 The number of cycles weight measurements fall within a range of 110% of the target value and 90 percent, respectively upper and lower limits were also calculated. 下記の表2に示すこれらの検査の結果は、本発明の組成物がMDI装置によって均一に送出されることを示している。 The results of these tests are shown in Table 2 below shows that the composition of the present invention is uniformly delivered by MDI device. いずれの場合も合格率(success rate)は、テイルオフ前の、測定した総サイクル数に対する、前記上限及び下限の範囲内に収まった噴霧5回サイクルの数の比率である。 Also pass rate cases (success rate), the prior Teiruofu, to the total number of cycles was measured, a ratio of the number of the upper and lower spray five cycles was within the range of. 実施例4 トコフェロール含有組成物のMDI送出の均一性シクロスポリン(cyclosporine A)及びイソプロテレノール( Sigma Chemical Co.、ミズーリー州、セントルイス)を用いて、実施例3の実験を繰り返した。 Example 4 uniformity cyclosporine MDI delivery of tocopherol-containing composition (cyclosporine A) and isoproterenol (Sigma Chemical Co., MO, St. Louis) was used to repeat the experiment of Example 3. シクロスポリンの場合には、HFC−134 a噴射剤中2.5%の薬剤と0.1%の酢酸トコフェリルとを含む本発明の組成物を前述のように調製し、作動準備し、1サイクルの噴霧数3回で6サイクルにわたりビーカー内に噴霧した。 In the case of cyclosporine, the composition of the present invention were prepared as described above containing the HFC-134 a propellant 2.5% drug and 0.1% tocopheryl acetate, and arming, 1 cycle It was sprayed into the beaker over a period of 6 cycles in a spray number three times. イソプロテレノールの場合には、HFC−134 a噴射剤中2.5%の薬剤と0.1%のトコフェロールとを含む二つの組成物の各々を前述のように調製し、作動準備し、噴霧数5回で1サイクルだけビーカー内に噴霧した。 In the case of isoproterenol, each of the two compositions comprising HFC-134 a propellant in 2.5% of the drug and 0.1% tocopherol was prepared as described above, was armed, spray It was sprayed in one cycle only in the beaker in the number 5 times. どちらの場合も、サイクルの前及び後にエアゾルバイアルの重量を測定することによって、噴出重量を記録した。 In either case, by measuring the weight of the aerosol vial prior cycle and after, were recorded ejected by weight. 更に、検査前に各ビーカー内に配置した適当な溶媒(例えばエタノール)を高速液体クロマトグラフィー分析にかけて、単位噴霧量(サイクル当たり噴霧薬剤の実際の重量)も測定した。 Further, a suitable solvent placed before the test in each beaker (e.g. ethanol) subjected to high performance liquid chromatography analysis (actual weight of cycles per spray agent) units spray amount was also measured. どちらの薬剤でも全ての検査サイクルで、噴出重量及び噴霧量は、目標値の110%及び90%を上限及び下限とする範囲内に収まっていた。 In all test cycles in either drug, ejection weight and spray volume had subsided 110% and 90% of the target value within the range of the upper and lower limits. これは、本発明の組成物が多様な医薬物質に適用可能であることを示すものである。 This indicates that the composition of the present invention is applicable to a variety of pharmaceutical substances. 実施例5 トコフェロール含有組成物の生物学的利用能 HFC−134a噴射剤中1.275%(重量%)の薬剤と0.05%(重量%)の酢酸トコフェリルとを含む5−LO阻害剤の検査用調製物を用いて、エアゾル送出薬剤の生物学的利用能を、静脈(IV)給送した水性対照組成物のそれと比較した。 Of 5-LO inhibitors, including the tocopheryl acetate agents and 0.05% bioavailability HFC-134a propellant 1.275% Example 5 Tocopherol-containing composition (wt%) (wt%) with test preparation, bioavailability of aerosol delivery agent was compared to that of intravenous (IV) feeding aqueous control composition. 各グループ毎に8匹の気管切開したビーグル犬(2歳のメス、Ma rhshall Labs)を使用した。 Beagle dogs were tracheotomy of 8 mice in each group (2-year-old female, Ma rhshall Labs) was used. IVグループの犬には、0.5mg/ kgの薬剤を、60%PEG400(ポリエチレングリコール、Union C arbide Co.,Institute,ウエストバージニア)水溶液中1 mg/mlの溶液として、1分間かけて静脈内投与した。 The dogs IV group, the drug 0.5mg / kg, 60% PEG400 (polyethylene glycol, Union C arbide Co., Institute, West Virginia) as a solution in 1 mg / ml in an aqueous solution, intravenously over 1 minute It was administered. エアゾルグループの犬には、同じ量の薬剤を、気管内に給送される検査組成物の噴霧によって投与した。 The dogs aerosol group, the same amount of drug was administered by spraying of the test composition is fed into the trachea. 特定の時間間隔で血液試料を採取し、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬剤濃度を分析した。 Blood samples were taken at specific time intervals and analyzed for drug concentration using high performance liquid chromatography. 下記の表3に示すこれらの検査の結果から明らかなように、薬剤は本発明のM DI組成物を用いて効果的に投与される。 As is clear from the results of these tests are shown in Table 3 below, the drug is effectively administered using M DI compositions of the present invention. 特に、24時間にわたるエアゾル噴霧薬剤の生物学的利用能は、AUC(area−under−curve)計算に基づいて、同量の薬剤を静脈内投与した場合の42%であった。 In particular, the bioavailability of aerosol spray drug over 24 hours, based on the AUC (area-under-curve) calculations, the same amount of drug was 42% when administered intravenously. 正味の生物学的利用能は更に良好であった。 Bioavailability of the net was even better. 即ち、薬剤の非吸収性損失(例えば投与装置内での損失、気管内での噴霧の慣性圧入(inertial impaction)、 及び吐き出された空気に伴う排出)の補正をすると、生物学的利用能は静脈投与を用いた場合の80%を超えた。 That is, non-absorbable loss of the drug (e.g., loss in the dosing device, inertial injection of the spray in the trachea (inertial impaction), and emissions associated with exhaled air) when the correction of bioavailability It exceeded 80% in the case of using the intravenous administration. 類似の検査を、5−LO阻害剤の代わりに酢酸ロイプロリドを含む本発明のM DI組成物を用いて実施した。 Inspection of similar, were performed using the M DI composition of the present invention containing leuprolide acetate in place of 5-LO inhibitors. 得られた結果は、生物学的利用能が静脈投与の場合の約42%(非吸収性損失の補正をしない場合)、及び80%を超える(非吸収性損失の補正をした場合)という点で、前述の結果と実質的に同じであった。 The results obtained (if no correction of the non-absorbent losses) about 42% of that bioavailability of intravenous administration, and that more than 80% (when the correction of the non-absorbable loss) in, it was essentially the same as the results described above. 以上の詳細な説明及び実施例は例示を目的としたものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。 The foregoing detailed description and examples are merely intended to be illustrative and are not intended to limit the scope of the present invention. 本発明の範囲は「請求の範囲」及びそれと同等のものによってのみ限定される。 The scope of the invention is limited only by the equivalent of "claims" and it. 開示した具体例の種々の変形は当業者には明らかであろう。 Various modifications of the disclosed embodiment will be apparent to those skilled in the art. これらの変形、例えば非限定的具体例として置換基、調製方法及び/又は本発明の使用方法に関する変形は、本発明の思想及び範囲を逸脱せずになし得るものである。 These variations such substituents as non-limiting examples, preparation and / or variations on the methods used in the present invention are those which may be made without departing from the spirit and scope of the present invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アジエイ,アークウエツト・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60083、ワツ ズワース、レツド・オーク・テラス・ 38770 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (72) inventor Ajiei, Akuuetsuto El United States, Illinois 60083, watsu Wadsworth,-intensity Oak terrace 38770

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. [Claims] 1. 薬剤と非クロロフルオロカーボン噴射剤とトコフェロールとを含むエアゾル送出用医薬組成物。 Aerosol delivery pharmaceutical composition comprising a tocopherol and non chlorofluorocarbon propellants agent. 2. 2. 噴射剤がハロゲン化アルカンである請求項1に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1 propellant is a halogenated alkane. 3. 3. 噴射剤がHFC−134a及びHFC−227eaの中から選択したものである請求項2に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 2 propellant is one selected from among HFC-134a and HFC-227ea. 4. 4. トコフェロールがd−α−トコフェロール、dl−α−トコフェロール、 d−α−トコフェロール酢酸、dl−α−トコフェロール酢酸、d−α−トコフェロール酸性コハク酸及びdl−α−トコフェロール酸性コハク酸の中から選択した形態で存在する請求項2に記載の医薬組成物。 Tocopherol is selected from among d-alpha-tocopherol, dl-alpha-tocopherol, d-alpha-tocopherol acetate, dl-alpha-tocopherol acetate, d-alpha-tocopherol acid succinate and dl-alpha-tocopherol acid succinate the pharmaceutical composition of claim 2 present in the form. 5. 5. トコフェロールが0.00001重量%〜10重量%の濃度で含まれている請求項1に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1, tocopherol is contained in a concentration of 0.00001% to 10% by weight. 6. 6. トコフェロールが0.001重量%〜5重量%の濃度で含まれている請求項1に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1, tocopherol is contained in a concentration of 0.001 wt% to 5 wt%. 7. 7. 薬剤がLHRH類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤及び気管支拡張薬の中から選択したものである請求項3に記載の医薬組成物。 Drug LHRH analogs, 5-lipoxygenase inhibitor A pharmaceutical composition according to claim 3 are those selected from among immunosuppressants and bronchodilators. 8. 8. 薬剤が酢酸ロイプロリド、Ac−D−2−Nal−D−4−ClPhe− D−3−Pal−Ser−N−MeTyr−D−Lys(Nic)−Leu−L ys(N−Isp)−Pro−D−Ala−NH 2 、N−[3−[5−(4−フルオロフェニルメチル)−2−チエニル]−1−メチル−2−プロピニル]−N −ヒドロキシ尿素、シクロスポリン及びイソプロテレノールの中から選択したものである請求項2に記載の医薬組成物。 Drug leuprolide acetate, Ac-D-2-Nal-D-4-ClPhe- D-3-Pal-Ser-N-MeTyr-D-Lys (Nic) -Leu-L ys (N-Isp) -Pro- D-Ala-NH 2, N- [3- [5- (4- fluorophenyl) -2-thienyl] -1-methyl-2-propynyl] -N - among hydroxyurea, cyclosporin and isoproterenol the pharmaceutical composition of claim 2 in which the selected. 9. 9. 噴射剤がHFC−134aである請求項8に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 8 propellant is HFC-134a. 10. 10. トコフェロールが0.001重量%〜5重量%の濃度で含まれている請求項9に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 9, tocopherol is contained in a concentration of 0.001 wt% to 5 wt%. 11. 11. 液相非クロロフルオロカーボンエアゾル噴射剤中の安定な薬剤粒子懸濁液を製造する方法であって、トコフェロールを粒子の凝集を防止するのに十分な量で前記懸濁液に加えることからなる方法。 A method for producing a stable drug particles suspension in a liquid phase non-chlorofluorocarbon aerosol propellant, said method comprising adding to the suspension in an amount sufficient to prevent aggregation of tocopherol particles. 12. 12. 噴射剤をHFC−134a及びHFC−227eaの中から選択する請求項11に記載の方法。 The method of claim 11 for selecting a propellant from the HFC-134a and HFC-227ea. 13. 13. トコフェロールをd−α−トコフェロール、dl−α−トコフェロール、d−α−トコフェロール酢酸、dl−α−トコフェロール酢酸、d−α−トコフェロール酸性コハク酸及びdl−α−トコフェロール酸性コハク酸の中から選択した形態で存在させる請求項11に記載の方法。 Tocopherol d-alpha-tocopherol were selected from dl-alpha-tocopherol, d-alpha-tocopherol acetate, dl-alpha-tocopherol acetate, d-alpha-tocopherol acid succinate and dl-alpha-tocopherol acid succinate the method of claim 11 is present in the form. 14. 14. 薬剤を酢酸ロイプロリド、Ac−D−2−Nal−D−4−ClPhe −D−3−Pal−Ser−N−MeTyr−D−Lys(Nic)−Leu− Lys(N−Isp)−Pro−D−Ala−NH 2 、N−[3−[5−(4− フルオロフェニルメチル)−2−チエニル]−1−メチル−2−プロピニル]− N−ヒドロキシ尿素、シクロスポリン及びイソプロテレノールの中から選択する請求項12又は13に記載の方法。 Drug leuprolide acetate, Ac-D-2-Nal-D-4-ClPhe -D-3-Pal-Ser-N-MeTyr-D-Lys (Nic) -Leu- Lys (N-Isp) -Pro-D -Ala-NH 2, N- [3- [5- (4- fluorophenyl) -2-thienyl] -1-methyl-2-propynyl] - selected from among N- hydroxyurea, cyclosporin and isoproterenol the method of claim 12 or 13.
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