JPH09508129A

JPH09508129A - α▲下２Ａ▼アドレナリン受容体作動剤としての芳香族２−アミノ−イミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH09508129A
Application number: JP7519767A
Authority: JP
Inventors: マンク、スティーヴン・エイ; ガースト、マイケル・イー; ハーコート、デイル・エイ; グルチャウスキー、チャールズ
Original assignee: アラーガン
Priority date: 1994-01-24
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 1997-08-19
Anticipated expiration: 2021-08-02
Also published as: EP0741709A1; JP3805360B2; EP0741709B1; WO1995019968A1; DE69521883D1; ES2160700T3; CA2181909C; AU690645B2; DE69521883T2; CA2181909A1; AU1835195A

Abstract

(57)【要約】式： [式中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキルもしくはアルケニル、シクロプロピル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−ＯＲ₄、−ＳＲ₄、−ＮＲ₄Ｒ₄または−Ｓi(Ｒ₄)₃(Ｒ₄は炭素数１〜４のアルキルもしくはアルケニル、または水素)であり、Ｒ₂およびＲ₃は、Ｒ₁および水素から成る群から選択する基であるか；またはＲ₁およびＲ₂は共同で、フェニル部分と縮合する環を形成し、−(ＣＨ₂)₄−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂ＮＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ₂)₂Ｓ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)Ｓ−および−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｓ−から成る群から選択する基を構成し、Ｒ₃はＲ₁および水素から成る群から選択する基であるか；またはＲ₂およびＲ₃は共同で、フェニル部分と縮合する環を形成し、−(ＣＨ₂)₄−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂ＮＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ₂)₂Ｓ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)Ｓ-、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ-、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−および−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−から成る群から選択する基を構成する。]で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩は、α_2A選択的作動剤であり、哺乳動物において処置効果を得るためにα_2Aアドルナリン受容体を選択的刺激するための方法は、式(Ｉ)で示される化合物を投与することを含んで成る。本発明の処置方法は、少なくとも一方の眼の眼圧の降下または維持；末梢痛の処置；麻酔剤効果の増強；高血圧の処置；高血糖の処置；および鎮静のような、α_2A作動剤処置に応答する症状の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 α_2Aアドレナリン受容体作動剤としての芳香族２−アミノ−イミダゾール誘導体発明の分野本発明は、置換フェニル−２−アミノイミダゾールに関する。とりわけ、本発明は、そのような化合物であって、α_2Aアドレナリン受容体に結合し、それを活性化するのに有用であり、末梢痛、高眼圧および高血圧の処置において、麻酔の補助薬として、および鎮静剤として有用である化合物に関する。発明の背景薬剤の分野において、フェニル−２−アミノ−イミダゾール誘導体は少数知られている。ジェン(Jen)ら[ジャーナル・オブ・メディシナール・ケミストリー(Ｊ．Ｍed. Ｃhem．)、１８(１)、９０−９９(１９７５)]は、下記化合物を合成し、その抗高血圧活性および胃液分泌抑制活性を試験した。このような化合物は、試験された広範な環式および非環式アミジンの一部であるが、そのような化合物のみが、本発明と共通の特徴を有する。［式中、２つの基Ｒは同じもので、Ｈ、ＣlまたはＣＨ₃である。］グレンフェルド(Ｇurenfeld)の米国特許第３４５９７６３号には、種々の置換イミダゾール化合物が開示されている。開示された化合物は主として、一般構造がフェニル−２−アミノ−イミダゾールおよび１−Ｎ−フェニル−２−アミノ− イミダゾールであるレギオ異性体である。いずれの化合物群も、同じ中間体から酸誘導環化によって生成すると考えられる。p−フルオロ類似体(本発明の範囲外である)を試験したところ、それは中程度の降圧活性を有することがわかった。２つのレギオ異性体が混合物として生成し、それを再結晶によって分離するのか、または、ある中間体構造は一方のレギオ異性体を他方よりも選択的に生成するのかは、上記特許明細書からは明らかでない。アドレナリン受容体の、異なるカテゴリーおよびサブタイプへの分類についての背景を、以下、簡単に説明する。アドレナリン受容体は、１９４８年にアールキスト(Ａhlquist)によって、α型およびβ型に初めて分類された。この分類は、薬理学的性質に基づくものである。その後、β−アドレナリン受容体は、更に β₁およびβ₂サブタイプに分類された。この分類も、１２の作動剤の相対効力比較による薬理学的定義に基づくものである。α−アドレナリン受容体も、α₁およびα₂サブタイプに更に分類された。この分類は、最初は、α₁受容体(シナプス後)およびα₂受容体(シナプス前)の推定存在位置に基づくものであった。しかし、現在では、このような生理学的分類は用いられず、拮抗剤であるヨヒンビンおよびプラゾシンに対する親和性を利用する薬理学に基づくのが、α−アドレナリン受容体分類に最も有用であると一般に認識されている。α₁受容体においては、プラゾシンがヨヒンビンよりも強力で、α₂受容体においては、ヨヒンビンがプラゾシンよりも強力である。放射リガンド結合試験に基づき、α₂−アドルナリン受容体にサブタイプが存在する可能性のあることが、１９８１年にビルンド(Ｂylund)らによって初めて提案された。この最初の研究は、種々の種から採った種々の組織を用いて行われた。種間の受容体の異質が重要であると考えられるが、「サブタイプ」という用語を、薬理学者は通例、同種内、特に同一組織内において示され得る異質に対して専ら用いる。ビルンドおよび共同研究者らは後に、ヒトおよびラットの脳のある部分は、プラゾシンに対する親和性が３０〜４０倍も異なる２種類のα₂−アドルナリン受容体が存在する部位を有することを示した。この知見は、α₂受容体の、ＡおよびＢサブタイプへの分類を裏付けるものである。 α₂アドレナリン受容体に選択的な当分野でよく知られた化合物例を、次に挙げる：クロニジンは血圧降下剤として臨床的に有用であり、鼻充血除去剤、眼圧降下剤、および麻酔補助剤として試験されている。クロニジンの作用機序は、中枢作用α₂アドレナリン部分作動剤としてのものであると文献に記載されている。ブリモニジン(ＵＫ１４３０８)は、より新しい、より親油性のα₂アドレナリン作動剤であり、これも、抗高血圧剤、眼圧降下剤、およびα₂作動剤が有効な他の症状の処置剤として試験されている。 α_2A選択性を有することが報告されている既知のα₂選択的作動剤の例を、更に次に挙げる：上記化合物のα_2Aアドレナリン受容体活性に関する研究は、次の文献に報告されている：タカノ，ワイ(Ｔakano，Ｙ．)ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol．)、２１９(３)、第４６５−６８頁 (１９９２)；エンジェル，アイ(Ａngel，Ｉ．)ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(Ｊ．Ｐharmacol ．Ｅxp．Ｔher．)、２５４(３)、第８７７−８２頁(１９９０)；およびヒロセ，エイチ(Ｈirose，Ｈ．)ら、ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディシン(Ｊ．Ｌab．Ｃlin．Ｍed．)、１２１(１)、第１１−１２頁(１９９３)。これらの研究は、疼痛伝達および高血糖に関してα_2A受容体を試験したものである。本発明において、選択的作動剤とは、その名の通り、ある特定の受容体サブタイプに、他の関連するが異なるサブタイプの受容体よりも優先的に結合し、それを活性化する化合物を意味する。例えば、α_2Bまたはα_2Cサブタイプ受容体よりも優先的にα_2Aサブタイプ受容体に結合し、それを活性化する化合物は、α_2A選択的作動剤である。活性化とは、ある受容体を、その受容体によって調節または作動される生化学的反応を開始するよう誘発することを意味する。活性化とは更に、受容体を、その機能を表現するよう誘導することであるとも考えられる。 α₂受容体のサブタイプの同定は、そのようなサブタイプの薬理学的および生理学的特徴付けに先行した。しかし、α_2A受容体が眼の毛様体において確認されており、それ故、緑内障において調節的メカニズムを有すると仮定される[ジン，ワイ(Ｊin，Ｙ.)ら、ジェイ・オキュル・ファーマコル(Ｊ.Ｏcul．Ｐharmacol .)、１０(１)、第３５９−６９頁(１９９４)]。疼痛知覚または疼痛軽減に関しても研究されている［ミラン，エム・ジェイ(Ｍillan，Ｍ．Ｊ．)、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、２１５(２−３)、第３５５−６頁( １９９２)]。発明の概要本発明により、式(Ｉ)で示される化合物(その多くは新規化合物である)は、α_2A アドルナリン受容体の選択的作動剤であることがわかった。このような化合物のα_2A選択性は、ベンゼンまたは縮合芳香環上で、式(Ｉ)中の基Ｒ₁の位置に存在する置換基によって大きく向上する。この効果について特定の理論を支持するわけではないが、オルト置換基は、ベンゼン環に対するイミダゾール環の「ねじれ」(フェニル環面とイミダゾール環面との成す角度の変化)を誘導すると考えられる。Ｒ₁、Ｒ₂またはＲ₃の置換基が芳香環に電子を供与し得る場合、α_2A選択性は更に向上する。式(Ｉ)中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキルもしくはアルケニル、シクロプロピル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、−ＯＲ₄、−ＳＲ₄、−ＮＲ₄Ｒ₄または−Ｓi(Ｒ₄)₃(Ｒ₄は炭素数１〜４のアルキルもしくはアルケニル、または水素)であり、Ｒ₂およびＲ₃は、Ｒ₁および水素から成る群から選択する基であるか；またはＲ₁およびＲ₂は共同で、フェニル部分と縮合する環を形成し、 −(ＣＨ₂)₄−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂ＮＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂Ｏ− 、−Ｓ(ＣＨ₂)₂Ｓ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)Ｓ−および−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｓ−から成る群から選択する基を構成し、Ｒ₃はＲ₁および水素から成る群から選択する基であるか；またはＲ₂およびＲ₃は共同で、フェニル部分と縮合する環を形成し、−(ＣＨ₂ )₄−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂ＮＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｓ( ＣＨ₂)₂Ｓ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)Ｓ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−および−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−から成る群から選択する基を構成する。式(Ｉ)で示される化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態であってもよい。前記のＲ₁／Ｒ₂またはＲ₂／Ｒ₃を表す非対称原子鎖に関して、端の結合原子はいずれの向きで環に結合してもよい。例えば−ＣＨ＝Ｎ＝ＣＨ＝Ｎ−の場合、最初の炭素原子がベンゼン環のＲ₂の位置に結合し、末尾の窒素原子がＲ₃の位置に結合していてよく、その逆もまた可能である(末尾の窒素がＲ₂に、最初の炭素がＲ₃に結合)。更に、前記化合物は、α_2A受容体を介するアドレナリン作動性調節に関連のある症状を処置するのに有用である。処置し得る症状の例は、末梢痛、少なくとも一方の眼における眼圧の降下もしくは維持または緑内障症状、および心臓血管高血圧である。他の医療用途は、鎮静、高血糖の処置、および麻酔剤効果の増強である。すなわち、本発明は、ヒトまたはそれ以外の哺乳動物においてアドレナリンα_2A 受容体を選択的に刺激する方法であって、α_2Aアドレナリン受容体刺激を要する哺乳動物に、式(Ｉ)で示される化合物もしくはその混合物または薬学的に許容し得るその塩を、処置有効量で投与することを含んで成る方法にも関する。本発明の化合物は、哺乳動物において、１種またはそれ以上の所望の処置効果をもたらすのに有用である。式(Ｉ)で示される化合物の薬学的に許容し得る塩も、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、薬学的に許容し得る陰イオンを有する無毒性付加塩を形成する酸から形成する塩であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩(phosphateまたはacid phosphate)、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩である。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作用を及ぼさないいずれの塩であってもよい。有機アミン塩は、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど十分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤(例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形成してもよい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。薬学的に許容し得る塩は、そのような塩(例えばアミン官能基の酸塩)を形成することができる官能基を有するいずれの本発明化合物に対しても合成し得る。一般的な態様定義本発明の化合物はいずれも、式：で示される(２−イミダゾリル)アミノ構造を有する。この基は、環外の窒素を介して、芳香環に結合している。イミダゾール環を持たないアドレナリン作動性化合物も当分野において知られている。式：で示される化合物は、二重結合が他の窒素にシフトし得る互変異性体として存在する。このような化合物の化学的命名は、２−アミノ−イミダゾリン（左）および２−イミノ−イミダゾリジン（右）である。このような互変異性形態はいずれも、イミダゾール環の４−５位に二重結合を持たない。本発明において「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖アルキル基を包含する。「低級アルキル」とは、特記しない限り、炭素数１〜６の直鎖アルキル、および炭素数３〜６の分枝鎖アルキルを包含する。同様に、「アルケニル」および「アルケニル」とは、直鎖および分枝鎖基を包含し、直鎖の場合、炭素数は２〜６で、分枝鎖の場合、炭素数は３〜６である。発明の詳細な説明式(Ｉ)で示される本発明の化合物においては、好ましくはＲ₁は水素ではなく、より好ましくはＲ₁および／またはＲ₂および／またはＲ₃は、芳香環に電子を供与し得る置換基である。芳香環に電子を供与し得る基は、Ｒ₁およびＲ₂、またはＲ2およびＲ3の位置でアリール環に縮合した環を包含する。芳香環、特にベンゼン環上の、１個および複数の原子から成る置換基の電子供与性の経験的尺度は、ヘメット値である[ハメット式log(Ｋ／Ｋ°)＝ρσにおけるσ値]。個々の原子のもう一つの評価手段は、電気陰性度である。これは、個々の原子の電子供与または吸引性の尺度であるが、この値は多原子置換基には無く、共有結合内で原子が形成する電子の「吸引(pull)」を評価するものである。ハメットのσ値は、物質の反応性に対する置換基効果の影響を評価するものであり、ベンゼン環の基質基に対してメタおよびパラの置換基について求められている。このような値の表は、有機および物理有機書に記載されている[例えば、ヴォーゲル(Vogel)のハンドブック・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｈandbook of Ｏrganic Ｃhemistry)]。多くの場合、このような値は、適当な置換芳香族カルボン酸と不置換芳香族カルボン酸との酸解離定数の比較によって求められる。オルト位置の置換基については、環上の反応中心に置換基が近接していることによる隣接効果の故に、σortho値は信頼性のある測定がいずれの場合も不可能で、それ故、文献に記載されていない。しかし、本発明を定義する目的のために、隣接効果にもかかわらず、σmeta値により、オルト位の置換基の環への電子供与の尺度を提供する。この評価は置換基を有する化合物と不置換(すなわち、「水素置換」)化合物との比較であるので、明らかなように、水素のσ値は０である。出願人は、多原子置換基および環縮合を包含する本発明の範囲を定義するための、芳香環への電子供与について、より良い経験的評価手段を知らない。従って、当分野でよく知られた方法によって求められたσmeta値に基づいて、フェニルおよび縮合芳香環系への置換基の電子供与を評価する。文献記載のリスト中に示されていないσ値を求めるための実験的方法は、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry)、ジェイ・マーチ(Ｊ．Ｍarch)、マグロー・ヒル・ブック社(ＭcＧraw Ｈill Ｂ ook Ｃompany)、第２５１−２５３頁(１９７７)に説明されている。ハメット式については、ジャフェ(Ｊaffe)、ケミカル・レヴューズ(Ｃhem．Ｒev．)、５３、１９１(１９５３)に記載されている。ハメット式のρ値の表は、ウェルズ(Ｗe lls)、ケミカル・レヴューズ、６３、１７１−２１８(１９６３)、およびベックム(Ｂekkum)、ヴェルカーデ(Ｖerkade)およびウェプスター(Ｗepster)、レクエイル・デス・トラバウクス・ヒミケス・デス・パイス・バス(Ｒecl．Ｔrav．Ｃh im．Ｐays Ｂas)、７８、８２１−８２７(１９５９)に示されている。好ましい本発明の化合物は、σmetaが０.４またはそれ以下の置換基をオルトに有する化合物である。より好ましい化合物は、σmeta値が約０.１５またはそれ以下の電子供与性基(σが負の値である置換基を包含する)をＲ₁に有する化合物である。より一層好ましいのは、Ｒ₂および／またはＲ₃、およびＲ₁の位置に、電子供与性基を有する化合物である。Ｒ₂およびＲ₃の位置でベンゼン環に飽和複素環が縮合し、かつ、σmeta値が約０.１５またはそれ以下の電子供与性基(σ が負の値である置換基を包含する)をＲ₁に有する化合物が、最も好ましい。反応式Ｉには、本発明の２−アミノイミダゾール化合物を得るための一般合成経路を示す。Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、式Ｉに関して定義した通りである。適当に置換したアニリン(アミノベンゼン)を、テトラヒドロフラン中で強塩基(例えば水素化カリウム)で処理し、次いでフェニルシアネートと反応させる。得られるＮ−シアノアニリンを、エタノール中、メタンスルホン酸または他のプロトン性酸の存在下に、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールと共に還流して、Ｎ −(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ”−(アニリノ)グアニジンを生成する。そのジエトキシ部分を２０％ＨＣl中で加水分解し、次いで、水性塩基(例えばＮaＯＨ)処理によってイミダゾール環を形成するよう環化することによって、ベンゼン環上に種々の置換基を有するＮ−(２−イミダゾリル)アミノベンゼン化合物を生成する。アミノベンゼンの代わりに、６−アミノキノキサリン環のようなアミノ基含有環系を出発物質として、６−(Ｎ−シアノ)アミノキノキサリンのような他の化合物を生成し得る。本発明を、以下の実施例によって更に説明する。実施例は、本発明の特定の実施態様を説明するもので、請求の範囲を制限することを意図するものではない。実施例１２−Ｎ−(フェニル)アミノ−１Ｈ−イミダゾールＡ．Ｎ−シアノアニリンアニリン(５.００g、５３.７ミリモル)を、無水エーテル(２５ml)およびペンタン(２５ml)に溶解し、０℃に冷却した。冷却したアニリン溶液に、臭化シアン (１０.００g、１０５ミリモル)を加え、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して、スラリー状の生成物を得た。スラリーにエーテルを加え、生じた沈殿を濾過により分離した。濾液を濃縮して、純粋なＮ−シアノアニリン(４.６g、収率７２％)を得た。Ｂ．Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ’−(フェニル)グアニジン上記シアナミド(４.６ｇ、３９ミリモル)を、無水エタノール(１００ml)に溶解した。その溶液に、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール[アルドリッチ( Ａldrich)、１５.５g、１１７ミリモル]、およびメタンスルホン酸(アルドリッチ、４.１４g、３９ミリモル)を加えた。出発物質が薄層クロマトグラフィーによって検出されなくなるまで(４８時間)、混合物を加熱還流した。粗反応混合物を、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ；アンモニアで飽和したメタノール５％／クロロホルム)により精製して、Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ'−(フェニル)グアニジン(６.５ｇ、６６％)を粘性油状物として得、これを更に精製することなく、次の工程に使用した。Ｃ．２−Ｎ−(フェニル)アミノ−１Ｈ−イミダゾール前工程のアセタール(１.３g、５.１７ミリモル)を、濃塩酸[マリンクロット( Ｍallinkcrodt)、３７％、１０ml]および水(１０ml)の溶液に、０℃で１時間にわたって溶解した。６Ｎ水酸化ナトリウムの添加により、溶液を塩基性(pＨ＝１４)とし、１５分間攪拌した。得られた溶液を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ；アンモニアで飽和したメタノール５％／クロロホルム)により精製して、２−Ｎ−(フェニル)アミノ−１Ｈ−イミダゾール(３５mg、４.５％)を得た。実施例２５−メチル−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)アミノキノキサリン(６) Ａ．５−メチル−６−(Ｎ−シアノ)アミノキノキサリン(４) −７８℃で、無水テトラヒドロフラン(２０ml)中の水素化カリウム(３.７０g 、９２.２７ミリモル)のスラリーに、ＴＨＦ(６０ml)中の６−アミノ−５−メチルキノキサリン(３)(６.３７g、４０.１２ミリモル)をカニューレから加えた。この混合物を、０℃で１時間攪拌した。気体発生が鎮まった後、フェニルシアネート(５.２５g、４４.１３ミリモル)をシリンジから加えた。混合物を０℃で更に４時間攪拌した。その攪拌溶液に、無水ジエチルエーテル(３０ml)を加え、生じた沈殿を濾取し、Ｈ₂Ｏに溶解し、熱濾過し、ＨＣl(６Ｎ)でpＨ６に中和し、生じた沈殿を濾取した。母液にも、沈殿が生じるまでＨＣlを滴下した。沈殿を濾取し、Ｈ₂Ｏに溶解し、熱濾過し、ＨＣlでpＨ６に中和し、沈殿を回収して、他の固体と合した。合した固体をジエチルエーテル中で１時間にわたってスラリーとし、濾過した。固体を減圧乾燥し、純粋な化合物４(４.９８g、収率６８％)を得た。 ¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：２.５７(s、３Ｈ)、７.６５(d、Ｊ＝９.３Ｈz、１Ｈ) 、７.９８(d、Ｊ＝３.９Ｈz、１Ｈ)、８.８３(s、１Ｈ)、８.９０(s、１Ｈ)、９ .９０−１０.１０(brs、１Ｈ)。 ¹³ＣＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：１０.４０、１１２.３２、１１９.８０、１２０.３６、１２８.１９、１３７.１０、１３８.９７、１４１.５４、１４３.５９、１４５.１８。ＩＲ(ＫＢr)：３２２０、２２３９、１６１８、１５００cm^-1 ＭＳ：Ｃ₁₀Ｈ₈Ｎ₄(Ｍ⁺)として正確な質量計算値１８４.０７４８、実測値１８４.０７６２。Ｂ．Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ”−[６−(５−メチルキノキサリニル)] グアニジン(５) 還流冷却器およびドリーライト(Ｄrierite、商標)乾燥カラムを取り付けた二口丸底フラスコ内の、無水エタノール(１２０ml)中の化合物４(１.４３g、７.７６ミリモル)のスラリーに、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(４.１３g、３１.０３ミリモル)、およびメタンスルホン酸(アルドリッチ、０.７５g、７.７６ミリモル)を加えた。出発物質が薄層クロマトグラフィーによって検出されなくなるまで(４８時間)、混合物を加熱還流した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ；アンモニアで飽和したメタノール１０％／クロロホルム)により精製して、化合物５を薄色泡状物として得、これを更に精製することなく、次の工程に使用した。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：１.２１(t、Ｊ＝７.０Ｈz、６Ｈ)、２.５５(s、３Ｈ) 、３.４３(d、Ｊ＝５.５Ｈz、２Ｈ)、３.５２−３.６４(m、２Ｈ)、３.６５−３ . ８０(m、２Ｈ)、４.６１(t、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ)、４.９０−５.２０(brs、３Ｈ)、７.３７(d、Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、７.７２(d、Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、８. ５５(d、Ｊ＝１.８Ｈz、１Ｈ)、８.６５(d、Ｊ＝１.８Ｈz、１Ｈ)。ＭＳ：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₅Ｏ₂(Ｍ⁺・−Ｃ₂Ｈ₅ ⁺)として正確な質量計算値２８８.１４６０、実測値２８８.１４５８。Ｃ．５−メチル−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)アミノキノキサリン(６) アセタール(化合物５)を、濃ＨＣl(マリンクロット、３７％、１５ml)および水(１５ml)の溶液に、０℃で溶解した。場合によっては、ＨＣl添加直後に無色沈殿が生成することがあり、これを濾去し得る。得られた溶液を、周囲温度に昇温しながら１時間攪拌した。６Ｎ水酸化ナトリウムの添加により、溶液を塩基性 (pＨ＝１４)とし、１５分間攪拌した。次いで、１Ｎ−ＨＣlの添加により、中性 pＨに戻した。黄色沈殿を濾取し、アンモニアで飽和したＭeＯＨ５％／ＣＨＣl₃ を用いてシリカで濾過して、純粋な生成物を得た。母液を凍結乾燥し、母液中に残留した生成物をメタノールで抽出し、ＮaＣlを濾去した。この粗生成物も、前記と同様にシリカで濾過し、純物質を合して、純粋な化合物６(１.４６g、６.４９ミリモル)を得た。２工程を経た収率は、７９％であった。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｎ₅として：計算値Ｈ４.９２Ｃ６３.９８Ｎ３１.０９実測値Ｈ４.８３Ｃ６３.７４Ｎ３０.９５ ¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：２.６２(s、３Ｈ)、６.７０−６.９０(brs、２Ｈ)、７.８１(d、Ｊ＝９.３Ｈz、１Ｈ)、８.３０(s、１Ｈ)、８.４４(d、Ｊ＝９.３Ｈ z、１Ｈ)、８.６６(d、Ｊ＝１.８Ｈz、１Ｈ)、８.８０(d、Ｊ＝１.８Ｈz、１Ｈ) 、１１.０(brs、１Ｈ)。実施例３５−ブロモ−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)アミノキノキサリンＡ．５−ブロモ−６−(Ｎ−シアノ)アミノキノキサリン・ナトリウム塩周囲温度で、無水テトラヒドロフラン(１５０ml)中の６−アミノ−５−ブロモキノキサリン(６.６１g、２９.４ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(アルドリッチ、油中６０％懸濁液、１.７７g、７３.５ミリモル)を少しずつ加えた。気体発生が鎮まり始めたら、混合物を攪拌しながら９０分間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、フェニルシアネートをシリンジから加えた。この混合物を更に２時間還流した後、元の体積の５０％まで濃縮した。生じた沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで濯ぎ、減圧乾燥して、５−ブロモ−６−(Ｎ−シアノ)アミノキノキサリン・ナトリウム塩(６.６０g、収率８３％)を黄緑色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：７.５７(d、Ｊ＝９.１Ｈz、１Ｈ)、７.６４(d、Ｊ＝９.１Ｈz、１Ｈ)、８.３６(d、Ｊ＝２.０Ｈz、１Ｈ)、８.６３(d、Ｊ＝２.０Ｈz 、１Ｈ)。ＭＳ：Ｃ₉Ｈ₅ＢrＮ₄(Ｍ⁺)として正確な質量計算値２４７.９６９７、実測値２４７.９７００。Ｂ．Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ'−[６−(５−ブロモキノキサリニル)]グアニジン還流冷却器およびドリーライト乾燥カラムを取り付けた二口丸底フラスコ内の、無水エタノール(２５ml)中の５−ブロモ−６−(Ｎ−シアノ)アミノキノキサリン・ナトリウム塩(０.２６g、０.９４ミリモル)の溶液に、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(アルドリッチ、０.１９g、１.３９ミリモル)、次いでメタンスルホン酸(アルドリッチ、０.１１g、１.１３ミリモル)を加えた。出発物質が薄層クロマトグラフィーによって検出されなくなるまで(２４時間)、混合物を加熱還流した。粗反応混合物を、減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および塩水で洗った。有機相を濾過し、再度濃縮して褐色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ；テトラヒドロフラン４０％／酢酸エチル)により精製して、Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)− Ｎ’−[６−(５−ブロモキノキサリニル)]グアニジン(０.２７g、０.７０ミリモル、収率７４％)を得た。少量の不純物が生成物と共に溶出したが、以後の反応を妨害しなかった。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：１.２３(t、Ｊ＝７.０Ｈz、６Ｈ)、３.４６(d、Ｊ＝５.０Ｈz、２Ｈ)、３.５５−３.７０(m、２Ｈ)、３.７１−３.８３(m、２Ｈ)、４.７０(t、Ｊ＝５.０Ｈz、１Ｈ)、４.９０(brs、１Ｈ)、５.２５(brs、２Ｈ)、７.４６(d、Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、７.８０(d、Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、８.６０( d、Ｊ＝１.９Ｈz、１Ｈ)、８.７６(d、Ｊ＝１.９Ｈz、１Ｈ)。ＭＳ：Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＢrＮ₅Ｏ₂(Ｍ⁺・−Ｃ₂Ｈ₅ ⁺)として正確な質量計算値３５２.０４０９、実測値３５２.０４０１。Ｃ．５−ブロモ−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)−アミノキノキサリン実施例６の化合物(３.１０g、８.１４ミリモル)を、濃塩酸(３７％、１５ml) および水(１５ml)の溶液に、０℃で溶解した。得られた溶液を周囲温度に昇温しながら、２時間攪拌した。次いで、２Ｎ水酸化ナトリウムの添加により、溶液を塩基性(pＨ＝１３)とし、１０分間攪拌した。次いで、１Ｎ塩酸の添加により、中性pＨに戻した。黄緑色の粗生成物を濾取し、母液を凍結乾燥した。母液中に残留した粗生成物をメタノールで抽出し、塩化ナトリウムを濾去した。粗生成物を合し、メタノールを用いてシリカに吸着した後、フラッシュクロマトグラフィ −(シリカ；メタノール１０％／クロロホルム)に付して、純粋な５−ブロモ−６ −Ｎ−(２−イミダゾリル)アミノキノキサリン(１.８６g、６.４１ミリモル、収率７９％)を得た。 ¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：６.６５−６.７０(brs、２Ｈ)、７.９９(d、Ｊ＝９. ３Ｈz、１Ｈ)、８.６２(s、１Ｈ)、８.７３(d、Ｊ＝９.３Ｈz、１Ｈ)、８.７４( d、Ｊ＝１.９Ｈz、１Ｈ)、８.８９(d、Ｊ＝１.９Ｈz、１Ｈ)、１１.２９(brs、１Ｈ)。元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₈ＢrＮ₅として：計算値Ｈ２.７８Ｃ４５.５４Ｎ２４.１４実測値Ｈ２.８２Ｃ４５.７３Ｎ２３.９０試薬：a)Ｂr-ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｂr、ＮaＩ(５モル％)、アセトン；b)ＣＨ₃Ｃ(Ｏ )ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＰＰＡ；c)ＮaＣlＯ；d)ＥtＯ₂ＣＣl、ジイソプロピルエチルアミン；e)ＮaＮ₃；f)ベンジルアルコール、△；g)Ｈ₂、Ｐd−Ｃ；h)Ｎ,Ｎ−２, ２−(ジエトキシ)−エチルカルボジイミド、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ；i)ＨＣl、Ｈ₂Ｏ実施例４には、反応式IIに示す５−メチル−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)−アミノ−１,４−ベンゾジオキサン合成の実験を詳細に説明する。実施例４５−メチル−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)−アミノ−１,４−ベンゾジオキサンＡ．５−メチル−１,４−ベンゾジオキサンアルゴン雰囲気中、モートン(Ｍorton)フラスコ内で、アセトン中の、３−メチルカテコール(１２.４ｇ、１００ミリモル、アルドリッチ)、１,２−ジブロモエタン(９.５ml、１１０ミリモル、アルドリッチ)および炭酸カリウム(３４.６g 、０.２５モル)の混合物を、機械的に攪拌しながら一晩加熱還流した。出発物質が存在したので、ヨウ化ナトリウム(０.７５g、５.０ミリモル)を加えた。混合物を更に４８時間加熱した後、黒色スラリーを水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。エーテル相を５％チオ硫酸ナトリウムで１回洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥し、厚さ１インチ、幅１／２インチのシリカパッドに通し(エーテルでよく洗浄)、濃縮し、蒸留[球管(Ｋugelrohr)、８０℃、０.０５mmＨg]して、黄金色油状物(１０.５g)を得た。この油状物は、ＮＭＲによると、少量の不純物を含んでいた。フラッシュクロマトグラフィー(２インチ×８インチカラム中、ＳiＯ₂４００ml；酢酸エチル５％／ヘキサンで溶離)に付して、純粋な生成物(９.０g)を得た。Ｂ．５−メチル−６−アセチル−１，４−ベンゾジオキサン窒素雰囲気中、５５〜６２℃の加熱浴内で、ベンゾジオキサン(Ａ)(６０ミリモル、９.０g)および無水酢酸(６０ミリモル、６.１３g、アルドリッチ)の混合物を、機械的に攪拌しながら、ポリリン酸(７６.４g)で９０分間処理した。反応混合物を冷却し、水(１００ml)を加えて反応を停止した。反応混合物を水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。合したエーテルフラクションを、飽和ＮaＨＣＯ₃溶液で２回、および飽和ＮaＣl溶液で１回洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、油状の半固形物を得た。クロマトグラフィー(２インチ×６インチカラム中、ＳiＯ₂ ;酢酸エチル１０％／ヘキサンで溶離)に付して、結晶固体(４.０g)、純粋な油状物(１.５g)、および油状混合物(２g)を得た。１Ｈ−ＮＭＲによると、結晶フラクションが所望の生成物であった。Ｘ線結晶学的にも、このことを確認した。Ｃ．５−メチル−６−カルボキシ−１,４−ベンゾジオキサン次亜塩素酸ナトリウムを新たに調製するために、水(５０ml)中のＣa(ＣlＯ)₂ ８０ミリモル、１１.４３g)を、水(２５ml)中のＮa₂ＣＯ₃(７６ミリモル、８.０５g)およびＮaＯＨ(２４ミリモル、０.９６g)で処理した。それを混合しながら加熱し、次いで濾過することによって得た溶液に、固体アセトフェノン(前記工程Ａ)(２０ミリモル、３.８４g)を加えた。この混合物を、加熱浴内で、６０℃ に一晩加熱した。その水性物質を分液漏斗に入れ、ジクロロメタンで２回洗った。次いで、その物質をエルレンマイヤーフラスコに移し、溶液がpＨ３となるまで濃ＨＣlを滴下した。固体を濾取し、水でよく洗った。そのＮＭＲデータは、所望の生成物のものと一致した。Ｄ．５−メチル−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)−アミノ−１,４−ベンゾジオキサンジイソプロピルエチルアミン(２５ミリモル、４.３５ml)と、前工程による酸( ２０ミリモル、３.９５g)との、アセトン中の混合物に、クロロギ酸エチル(２１ミリモル、２.０１ml)を、氷浴内で１０分間にわたって滴下した。０℃で３０分後、ＮaＮ₃(４０ミリモル、２.６g、ＡＣＳ試薬)の水溶液を、１０分間にわたって滴下した。０℃で４５分後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回洗った。その溶液をＮa₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して油状物を得た。その油状物をトルエンおよびベンジルアルコール中で２時間加熱還流した。反応混合物を再度油状物に濃縮することにより、５−メチルベンゾジオキサンの６−ベンジルウレタンを得た。このウレタンを、ＴＨＦで１０％Ｐd／炭(２００mg)および水素ガスで処理することによって、アミンを遊離させた。この遊離アミン(Ｄ)を用いて、前記実施例３の工程Ａ、ＢおよびＣと同様にして、標記生成物を合成した。 ¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：２.００(s、３Ｈ)、４.１２−４.２３(dd、４Ｈ、Ｊ＝７.１４Ｈz、２５.８Ｈz)、６.５５(d、１Ｈ、Ｊ＝１１.４８Ｈz)、６.６(s、２Ｈ)、７.１４(d、１Ｈ、Ｊ＝８.７９Ｈz)、７.４５(s、１Ｈ)、１０.４−１０ .６(s、１Ｈ)。 ¹³ＣＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：９.７３、６３.５２、６４.３６、１１０.８３、１１３.６９、１１４.５６、１３４.８２、１３７.６３、１４１.２４、１４６.４８ＭＳ：ＨＲＭＳ：Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂(Ｍ⁺)として正確な質量計算値２３１.１００７、実測値２３１.１００８元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂として：計算値Ｈ５.６７Ｃ６２.３２Ｎ１８.１７実測値Ｈ５.５７Ｃ６２.１１Ｎ１８.０８実施例５実験的アッセイ：結合親和性および受容体活性化受容体結合アッセイＡ．組織の調製：ＵＣＩオーガン・アンド・ティシュ・バンク(ＵＣＩＯrgan a nd Ｔissue Ｂank)から入手したヒト大脳皮質(ＨＣＣ、α₁受容体アッセィ用) から、膜懸濁液を調製した。すなわち、ポリトロン(Ｐolytron)ホモジナイザーを用いてセッティング＃７で、氷冷５mＭトリス、pＨ７.４(２５ml)中で組織(１ g)を３０秒間ホモジナイズし、４℃で３００×gで１０〜１２分間遠心した。上清を、２重ガーゼで濾過し、５０mＭトリス−ＨＣl緩衝液、pＨ７．４で１:２に希釈し、４９０００×gで２０分間遠心した。ペレットフラクションを３回洗った(トリス−ＨＣl緩衝液に再懸濁し、４９０００×gで２０分間遠心)。次いで、ペレットを、結合アッセイを行うまで−８０℃で保存した。細胞の調製：ヒトα_2Aおよびヒトα_2C受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞(それぞれ、ＣＨＯ−Ｃ１０およびＣＨＯ−Ｃ４)、並びにラットα_2Bアドレナリン受容体を発現するＣＨＯ細胞(ＣＨＯ−ＲＮＧ)を、１０％ウシ胎児血清を補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、通常の細胞培養法により、ほぼコンフルエントになるまで培養した。細胞を掻き採って、冷緩衝液( ５０mＭトリス−ＨＣl、５mＭＥＤＴＡ、pＨ７.４)に入れた。次いで、ポリトロン・ホモジナイザーを用いてセッティング＃７で、細胞を２×１０秒間ホモジナイズし、４９０００×gで２０分間遠心した。ペレットフラクションを２回洗い[トリス−ＨＣl緩衝液(pＨ８)に再懸濁し、４９０００×gで１５〜２０分間遠心]、結合アッセイを行うまで−１００℃で保存した。結合試験：ニュー・イングランド・ヌクレアー(Ｎew Ｅngland Ｎuclear；マサチューセッツ州ボストン)から、放射リガンドの[³Ｈ]ラウオルシン(比活性８０Ｃi／ミリモル)および[³Ｈ]プラゾシン(比活性７６Ｃi／ミリモル)を入手した。冷凍膜ペレットを、２５mＭグリシン／グリシン、pＨ７.５に再懸濁し、下記条件下に放射リガンドとインキュベートした：ＣＨＯ−Ｃ１０、ＣＨＯ−ＲＮＧ、ＣＨＯ−Ｃ４−[³Ｈ]ラウオルシン、２２℃、３０分間；ＲＫＣ−[³Ｈ]ラウオルシン、０℃、１２０分間；およびＨＣＣ−[³Ｈ]プラゾシン、２２℃、３０分間；最終体積５００μl。インキュベーション時間の終了時に、サンプルを９６ウェル細胞ハーベスター内で、ガラスフィルター[ワットマン(Ｗhatmann)ＧＦ／Ｂ]で濾過し、氷冷５０mＭトリス−ＨＣl緩衝液４mlで４回、手早く洗った。次いで、フィルターをオーブンで乾燥し、カウントのために、ベックマン(Ｂeck man)のレディ・プロテイン(Ｒeady Ｐrotein)商標)シンチレーションカクテル１０mlを入れたシンチレーションバイアルに移した。競合アッセイのために１０ μＭフェントラミンにより測定した特異的結合は、次の通りであった：２.４nＭ [³Ｈ]ブリモニジン−ＲbＩＣＢ６２％; ２.４nＭ[³Ｈ]ラウオルシン−ＲbＩＣＢ７５％; ２nＭ[³Ｈ]ラウオルシン−ＲbＫc ８８％; ０.３nＭ[³Ｈ]ラウオルシン−ＣＨＯ−Ｃ１０９９％; ０.４nＭ[³Ｈ]ラウオルシン−ＣＨＯ−ＲＮＧ９９％; ０.３nＭ[³Ｈ]プラゾシン８７％; および１nＭ[³Ｈ]ラウオルシン−ＣＨＯ−Ｃ４９０％。バイオ・ラド(Ｂio Ｒad)から入手したタンパク質アッセイキットを用いて、タンパク質濃度を測定した。結合等温式、平衡解離および親和定数を、非線形最小二乗曲線フィッティングプログラムである、ＥＢＰＡ[バイオソフト(ＢioＳoft)、またはベックマンのアキュフィット・コンペティション／サチュレーション(ＡccuＦit Ｃompetition／Ｓaturation)によって、分析および測定した。Ｂ．細胞の調製：ヒトα_2A(ＣＨＯ−Ｃ１０)およびラットα_2B(ＣＨＯ−ＲＮＧ)ヒトα₂Ａアドレナリン受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞を、１０％ウシ胎児血清を補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、通常の細胞培養法により、ほぼコンフルエントになるまで培養した。細胞を掻き採って、冷緩衝液(５０mＭトリス−ＨＣl、５mＭＥＤＴＡ、pＨ７.４)に入れた。次いで、ポリトロン・ホモジナイザーを用いてセッティング＃７で、細胞を２×１０秒間ホモジナイズし、４９０００×gで２０分間遠心した。ペレットフラクションを２回洗い[トリス−ＨＣl緩衝液(pＨ８)に再懸濁し、４９０００×gで１５〜２０分間遠心]、結合アッセイを行うまで−１００℃で保存した。結合試験：Ｋiの測定ニュー・イングランド・ヌクレアー(マサチューセッツ州ボストン)から、放射リガンドの[³Ｈ]ラウオルシン(比活性８０Ｃi／ミリモル)および[³Ｈ]プラゾシン(比活性７６Ｃi／ミリモル)を入手した。冷凍膜ペレットを、２５mＭグリシン／グリシン、pＨ７.４に再懸濁し、下記条件下に放射リガンドとインキュベートした：ＣＨＯ−Ｃ１０、ＣＨＯ−ＲＮＧ、ＣＨＯ−Ｃ４−[³Ｈ]ラウオルシン、２２℃、３０分間；およびＨＣＣ−[³Ｈ]プラゾシン、２２℃、３０分間；最終体積５００μl。インキュベーション時間の終了時に、サンプルを９６ウェル細胞ハーベスター内で、ガラス繊維フィルター(ワットマンＧＦ／Ｂ)で濾過し、氷冷５０mＭトリス−ＨＣl緩衝液４mlで４回、手早く洗った。次いで、フィルターをオーブンで乾燥し、カウントのために、ベックマンのレディ・プロテイン・シンチレーションカクテル５mlを入れたシンチレーションバイアルに移した。競合アッセイのために１０μＭフェントラミンにより測定した特異的結合は、次の通りであった：０.３nＭ[³Ｈ]ラウオルシン−ＣＨＯ−Ｃ１０９９％; ０.４nＭ[³ Ｈ]ラウオルシン−ＣＨＯ−ＲＮＧ９９％; および０.３nＭ[³Ｈ]プラゾシン −ＨＣＣ８７％。バイオ・ラドから入手したタンパク質アッセイキットを用いて、タンパク質濃度を測定した。結合等温式、平衡解離および親和定数を、非線形最小二乗曲線フィッティングプログラムである、ベックマンのアキュフィット・コンペティション／サチュレーションによって、分析および測定した。作用試験精管：白ウサギから採った精管(２〜３cm)の前立腺端を、下記組成(mＭ)のクレブス−ベンゼレイト溶液の入った９ml臓器浴中の白金電極間に取り付ける：Ｎ aＣl(１１９)；ＫＣl(４.７)；ＭgＳＯ₄(１.５)；ＫＨ₂ＰＯ₄(１.２)；ＣaＣl₂( ２.５)；ＮaＨＣＯ₃(２５)；グルコース(１１)。この溶液を３５℃に保ち、９５％Ｏ₂および５％ＣＯ₂を通した。この組織を、張力０.５gで３０分間平衡化した。次いで、四角波スティミュレーター[ワールド・フレシジョン・インスツルメンツＡ３１０アキュパルサー／Ａ３８５スティミュラス・アイソレーター (Ｗorld Ｐrecision Ｉnstruments Ａ３１０Ａccupulser／Ａ３８５Ｓti mulus Ｉsolater)]を用いて、０.１Ｈz、２ms、９０mＡで、またはグラス(Ｇra ss)Ｓ４８スティミュレーターを用いて、０.１Ｈz、２ms、７０ボルトで、精管片をフィールド刺激した。３０分間電気刺激後、各濃度４分間の接触時間で、０ .２５log単位の累積濃度一応答曲線を得た。各組織は、１種の薬物の試験にのみ使用した。フィールド刺激による組織の収縮を、グラスＦＴ−．０３フォース− ディスプレイスメント(force−displacement)トランスジューサーを用いて等尺性に測定し、グラス・モデル７Ｄフィジオグラフ(physiograph)に記録した。電気刺激によるピーク高の、薬物による低下を測定し、薬物使用前のピーク高に対する割合で表した。ピーク高を５０％低下する濃度として、ＩＣ₅₀を求めた。上記方法に従って、本発明の化合物例を試験した。試験結果を下記表に示す。受容体結合試験およびＫ_lは、特定の受容体への化合物の親和性の尺度である。精管アッセイは、化合物がα_2A受容体に結合した場合の、該受容体活性化の程度を評価するものである。ウサギ精管は、α_2A受容体サブタイプを主に有することがわかった。当業者は本発明の範囲を外れることなく、本発明の前記化合物、その製法に変更を加えることができ、記載の製法を実施例範囲外の多くの化合物に適用することができる。すなわち、以下の請求の範囲は本発明の開示に照らして理解されるので、本発明の範囲は請求の範囲によってのみ解釈すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 ＡＧＡＡ６１Ｋ 31/415 ＡＧＡ 31/495 ＡＡＥ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＡＥＡＡＱ 9454−4ＣＡＡＱＡＢＵ 9454−4ＣＡＢＵＡＤＰ 9454−4ＣＡＤＰＣ０７Ｄ 403/12 ２３３ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 403/12 ２３３ 405/12 ２３３ 9159−4Ｃ 405/12 ２３３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ハーコート、デイル・エイアメリカ合衆国92672カリフォルニア州サン・クレメンテ、イー・アヴェニダ・コルドバ 320番 (72)発明者グルチャウスキー、チャールズアメリカ合衆国07470ニュージャージー州ウェーン、ショパン・ドライブ153番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキルもしくはアルケニル、シクロプロピル、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ₄、−ＳＲ₄、−ＮＲ₄Ｒ₄または−Ｓi(Ｒ₄)₃(Ｒ₄は炭素数１〜４のアルキルもしくはアルケニル、または水素)であり、Ｒ₂およびＲ₃は、Ｒ₁および水素から成る群から選択する基であるか；またはＲ₁およびＲ₂は共同で、フェニル部分と縮合する環を形成し、−(ＣＨ₂)₄−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂ＮＨ− 、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ₂)₂Ｓ−、−ＮＨ(ＣＨ₂) Ｓ−および−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｓ−から成る群から選択する基を構成し、Ｒ₃はＲ₁および水素から成る群から選択する基であるか；またはＲ₂およびＲ₃は共同で、フェニル部分と縮合する環を形成し、−(ＣＨ₂)₄−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂ＮＨ−、−Ｏ( ＣＨ₂)₂Ｏ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ₂)₂Ｓ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)Ｓ−、− Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−および −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−から成る群から選択する基を構成し、Ｒ₁がクロロの場合、Ｒ₂およびＲ₃はいずれも水素である。］で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。２．フェニル環は単環であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各置換基のハメットσmet a値は０.４またはそれ以下であり、Ｒ₂およびＲ₃は水素であり得る請求項１記載の化合物。３．置換基Ｒ₁のハメットσmetaは、０.１５またはそれ以下である請求項２記載の化合物。４．Ｒ₁は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、チオール、メタンチオール、エタンチオール、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノから成る群から選択する基である請求項１記載の化合物。５．Ｒ₂およびＲ₃が共同で、フェニル環に縮合した環を形成し、Ｒ₁のハメットσmeta値は０.４またはそれ以下である請求項１記載の化合物。６．Ｒ₁のハメットσmeta値が、０.１５またはそれ以下である請求項５記載の化合物。７．Ｒ₁およびＲ₂が共同で、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を構成する請求項１記載の化合物。８．Ｒ₂およびＲ₃が共同で、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−および−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−から成る群から選択する基を構成し、Ｒ₁のσmeta値は０.１５またはそれ以下である請求項１記載の化合物。９．１−メトキシ−３−メチル−４−(２−イミダゾリル)アミノベンゼンである請求項１記載の化合物。１０．５−メチル−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)アミノ−１,４−ベンゾジオキサン；５−メチル−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)アミノ−２,３−ジヒドロ− １,４−ベンゾオキサジン；５−メチル−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)アミノ− キノキサリン；および５−メチル−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)アミノ−２,３ −ジヒドロ−キノキサリンから成る群から選択する請求項１記載の化合物。１１．α_2Aアドレナリン受容体の選択的刺激を要する哺乳動物において該刺激を行って処置効果を達成する方法であって、式： [式中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキルもしくはアルケニル、シクロプロピル、Ｃ l、Ｂr、Ｉ、−ＯＲ₄、−ＳＲ₄、−ＮＲ₄Ｒ₄または−Ｓi(Ｒ₄)₃(Ｒ₄は炭素数１〜４のアルキルもしくはアルケニル、または水素)であり、Ｒ₂およびＲ₃は、Ｒ₁ および水素から成る群から選択する基であるか；またはＲ₁およびＲ₂は共同で、フェニル部分と縮合する環を形成し、−(ＣＨ₂)₄−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂ＮＨ−、− Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ₂)₂Ｓ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)Ｓ− および−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｓ−から成る群から選択する基を構成し、Ｒ₃はＲ₁および水素から成る群から選択する基であるか；またはＲ₂およびＲ₃は共同で、フェニル部分と縮合する環を形成し、−(ＣＨ₂)₄−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂ＮＨ−、−Ｏ(ＣＨ₂ )₂Ｏ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)₂Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ₂)₂Ｓ−、−ＮＨ(ＣＨ₂)Ｓ−、−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−および−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−から成る群から選択する基を構成し、Ｒ₁がクロロの場合、Ｒ₂およびＲ₃はいずれも水素である。] で示される化合物もしくはその混合物または薬学的に許容し得るその塩を、処置有効量で哺乳動物に投与することを含んで成る方法。１２．フェニル環は単環であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各置換基のハメットσm eta値は０.１５またはそれ以下であり、Ｒ₂またはＲ₃は水素であり得る請求項１１記載の方法。１３．Ｒ₁は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、チオール、メタンチオール、エタンチオール、アミノ、Ｎ− メチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノおよびＮ,Ｎ−ジエチルアミノから成る群から選択する基である請求項１１記載の方法。１４．処置効果は、少なくとも一方の眼における眼圧の降下または維持；末梢痛の処置；麻酔剤の効果の増強；高血圧の処置；高血糖の処置；および鎮静から成る群から選択する請求項１１記載の方法。１５．Ｒ₂およびＲ₃が共同で、フェニル環に縮合した環を形成し、Ｒ₁のハメットσmeta値は０.１５またはそれ以下である請求項１１記載の方法。１６．Ｒ₁およびＲ₂が共同で、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を構成する請求項１１記載の方法。１７．Ｒ₂およびＲ₃が共同で、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂− ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−および−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−から成る群から選択する基を構成し、Ｒ₁のσmeta値は０.１５またはそれ以下である請求項１１記載の方法。１８．式（Ｉ）で示される化合物は、１−メトキシ−３−メチル−４−(２− イミダゾリル)アミノベンゼンである請求項１１記載の方法。１９．式（Ｉ）で示される化合物は、５−メチル−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)アミノ−１,４−ベンゾジオキサン；５−メチル−６−Ｎ−(２−イミダゾリル)アミノ−２，３−ジヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン；５−メチル−６−Ｎ −(２−イミダゾリル)アミノ−キノキサリン；および５−メチル−６−Ｎ−(２ −イミダゾリル)アミノ−２,３−ジヒドロ−キノキサリンから成る群から選択する請求項１１記載の方法。