JPH09188617A - Medicinal composition of sustained release - Google Patents

Medicinal composition of sustained release

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JPH09188617A
JPH09188617A JP72796A JP72796A JPH09188617A JP H09188617 A JPH09188617 A JP H09188617A JP 72796 A JP72796 A JP 72796A JP 72796 A JP72796 A JP 72796A JP H09188617 A JPH09188617 A JP H09188617A
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sustained
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coating
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Inventor
Atsushi Kawabata
Shigeki Suzuki
敦嗣 川畑
繁樹 鈴木
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Pola Chem Ind Inc
ポーラ化成工業株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a medicinal composition of sustained release capable of voluntarily controlling release of a medicine in intragastric or enteral pH region and suitable as a granular formulation of sustained release.
SOLUTION: This medical composition of sustained release is obtained by coating an enteric-soluble polymer composed of a methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer and an acid-soluble polymer composed of a methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate terpolymer or polyvinyl acetal diethyl acetate on a nucleus granule containing a medicine in turn and a content of the enteric-soluble polymer is 5-15.3wt.% in the medicinal composition, and a content of the acid-soluble polymer is 0.8-5wt.% in the medicinal composition.
COPYRIGHT: (C)1997,JPO

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は徐放性医薬組成物に関し、特に胃内pH領域及び腸内pH領域において薬物放出が任意に制御された徐放性顆粒製剤として好適な徐放性医薬組成物に関する。 The present invention relates to a sustained-release pharmaceutical composition BACKGROUND OF THE INVENTION, in particular gastric pH range and suitable sustained-release pharmaceutical compositions as a sustained release granule formulation in which the drug release is optionally controlled in the intestinal pH region on things.

【0002】 [0002]

【従来の技術】徐放性製剤は、製剤の服用回数を減少させ、患者のコンプライアンスを向上させ、治療効果を高める等医療上多くの利点を有する。 BACKGROUND OF THE INVENTION sustained release formulations, reduce the number of doses of the formulation, to improve patient compliance, have an equal medical many advantages to enhance the therapeutic effect.

【0003】徐放性製剤による治療効果を高めるためには、長時間にわたり有効血中濃度を維持させる必要があり、徐放性製剤として、水に対する薬物の溶解性、酸性・塩基性度等に関わらず、経口投与後の様々な生理学的環境下で単位時間当たり一定量の薬物を放出する、いわゆる0次放出型の徐放性製剤が要望されている。 [0003] To increase the therapeutic effect by sustained-release preparation, it is necessary to maintain the effective blood concentration over an extended period of time, as a sustained release formulation, the solubility of the drug in water, acidified, basicity etc. regardless, releasing a variety of physiological environments in a unit drug per hour certain amount after oral administration, the sustained-release preparation of the so-called zero-order release is desired. 更に、 In addition,
胃粘膜刺激性薬物、酸性環境で不安定な薬物、初回通過効果を受ける性質を有する薬物等を含有する徐放性製剤では、胃内での薬物放出を抑制し小腸以降で薬物を制御放出させることが切望されている。 Gastric mucosal irritation drug, acidic environment unstable medicament, in the sustained-release preparation containing a drug and the like having the property of receiving the first-pass effect, controlled release of the drug in the subsequent small intestine suppresses drug release in the stomach it has been coveted.

【0004】そのため、従来より徐放性製剤を得るために種々の放出制御法の試みがなされており、その代表的なものとして、拡散型放出制御法や溶出型放出制御法が知られている。 [0004] Therefore, and attempts of various controlled release method made in order to conventionally obtain a sustained release formulation, as a typical example, diffusion controlled release method or dissolution controlled release method is known .

【0005】拡散型放出制御法には、薬物含有核を水不溶性皮膜で被覆した皮膜型の微透析膜顆粒剤、微透析膜カプセル剤や水不溶性基剤中に薬物を分散したマトリックス型のグラデュメット形、ワックスマトリックス形がある。 [0005] diffusion controlled release method, the drug-containing nucleus of a water-insoluble coating was coated a coating type micro dialysis membrane granules, fine dialysis membrane capsules and water-insoluble base matrix containing dispersed drug in Guradeyumetto shape, there is a wax matrix form.

【0006】溶出型放出制御法には、薬物含有核を水可溶性皮膜で被覆した皮膜型のスパンスル形や、水可溶性基剤中に薬物を分散したマトリクッス型のスパスタブ形、スパンタブ形、ロンタブ形がある。 [0006] Elution release control method, the drug-containing nucleus and Supansuru shaped type film coated with water-soluble film, Supasutabu shaped Matorikussu type dispersed the drug in water-soluble base, Supantabu form, Rontabu shaped is there. 溶出型放出制御法には、水可溶性基剤として腸溶性基剤を用いて、消化管pHにより薬物放出を制御する方法もある。 Elution controlled release method, as a water-soluble base with an enteric base material, there is a method of controlling the drug release by gastrointestinal pH. (医薬品の開発 Vol.13 「薬物送達法」 廣川書店) (Development of pharmaceuticals Vol.13 "drug delivery methods" Hirokawa Shoten)

【0007】更に、腸溶性基剤中に薬物を分散させた核を水不溶性皮膜で被覆した徐放性製剤(特公昭64−7 Furthermore, sustained release formulations and the nuclei are dispersed drug in enteric base material coated with a water insoluble coating (JP-B-64-7
047号公報)、薬物含有核を水不溶性皮膜で被覆し更に腸溶性皮膜を被覆した徐放性製剤(特公平6−210 047 JP), the drug-containing nucleus is coated with coating further enteric coating with water-insoluble coating a sustained release formulation (KOKOKU 6-210
66号公報)、薬物含有核を腸溶性基剤及び水不溶性基剤からなる皮膜で被覆した徐放性製剤(特開平4−23 66 No.), sustained-release preparation of drug-containing core coated with a film consisting of enteric base material and water-insoluble base (JP-4-23
4812号公報)など拡散型と溶出型を組み合わせた放出制御法も提案されている。 4812 JP) controlled release method combined diffusion type and eluting the like has been proposed.

【0008】これらの従来の放出制御法による徐放性製剤を経口投与したときの問題点として以下のことが挙げられる。 [0008] include the following sustained release formulations according to these conventional controlled release methods as problem when administered orally.

【0009】(1)水不溶性皮膜による薬物放出制御法では0次放出は得られ易いと言われているが、薬物の溶解性がpH依存性を示す場合消化管pHの変動(約pH [0009] (1) Although the drug release control methods are said to zero order release is obtained easily by water-insoluble coating, variation when gut pH solubility of the drug a pH-dependent (approximately pH
1〜pH8)により薬物放出速度が変化すること、小腸以降での薬物放出が望ましい薬物においては胃内での薬物放出が抑制できないおそれがある。 1~PH8) that the drug release rate is varied by, in the drug release is desired drug and later small intestine may not be suppressed drug release in the stomach.

【0010】(2)水可溶性皮膜による薬物放出制御法では0次放出は得られ難く、小腸以降での薬物放出が望ましい薬物においては胃内での薬物放出が抑制できないおそれがある。 [0010] (2) a drug release controlling method according to the water-soluble film zero-order release is difficult to obtain, in the drug release is desired drug and later small intestine may not be suppressed drug release in the stomach. 腸溶性基剤を用いた薬物放出制御法では、小腸以降での薬物放出が望ましい薬物においては胃内での薬物放出を抑制し、薬物を小腸内に送達することは可能であるが、薬物放出は0次放出に制御されないおそれがある。 The drug release controlling method using an enteric base material in the drug release is desired drug and later small intestine suppresses drug release in the stomach, it is possible to deliver the drug to the small intestine, drug release it may not be controlled in the zero-order release.

【0011】(3)水不溶性基剤及び水可溶性基剤によるマトリックス型放出制御法では薬物放出速度は時間の経過と共に減少傾向を示し、0次放出は得難い。 [0011] (3) the rate of drug release in a matrix type controlled-release method with water-insoluble bases and water-soluble bases indicates decreasing trend over time, zero order release is difficult to obtain. 更に消化管内においてバースト現象を引き起こすおそれがある。 It can cause burst phenomenon in further digestive tract.

【0012】(4)胃内において薬物放出を抑制し、小腸内に薬物を送達し、薬物放出を0次放出させることを可能にした薬物放出制御法として、腸溶性基剤中に薬物を分散させた核を水不溶性皮膜で被覆した薬物放出制御法、薬物含有核を水不溶性皮膜で被覆し更に腸溶性皮膜を被覆した薬物放出制御法、薬物含有核を腸溶性基剤及び水不溶性基剤からなる皮膜で被覆した薬物放出制御法が提案されている。 [0012] (4) suppresses drug release in the stomach, the drug was delivered into the small intestine, the drug release as a drug release controlling method made it possible to zero-order release, dispersing the drug in the enteric base drug release controlling method nuclei was coated with water-insoluble coating that is, drug-containing nucleus is coated with water-insoluble coating was further coated with an enteric coating drug release control method, the drug-containing nucleus enteric base material and water-insoluble base coated with a film consisting of drug release control methods have been proposed. しかしながら、これらの薬物放出制御法においても小腸内pHの変動(pH5〜8)により腸溶性基剤の溶解性が影響を受けて、薬物放出速度が小腸内で変化してしまうおそれがある。 However, the solubility of the enteric base material by variation of the intestinal pH also in these drug release control method (pH 5-8) is affected, there is a possibility that the drug release rate is changed in the small intestine. 薬物の溶解性がp The solubility of the drug is p
H依存性を示すときは、薬物を制御放出させることは更に困難なものとなると推察される。 When showing the H dependence, that controlled-release of the drug is estimated to become more difficult.

【0013】これらのことは、実際に製剤を患者に投与した場合に、消化管の生理学的要因、特に消化液の液性、量あるいは食事の質、量によって薬物の放出速度が個体間、個体内で異なることにより薬物血中濃度が変動すること、即ちバイオアベイラビリティーが変動することを示し、全ての患者において薬効の持続化が図られ、 [0013] These things, when administered actually formulation to a patient, the physiological factors of the gastrointestinal tract, in particular the liquid of the digestive fluids, the amount or meal quality, between the release rate of the drug by the amount of an individual, pieces to change the drug blood levels by different body, i.e. indicates that the bioavailability varies, sustained reduction of efficacy in all patients is achieved,
適切な治療効果が得られているとは言い切れない原因となっている。 The appropriate treatment effect is obtained has become a cause that can not be said. 即ち、薬物放出が胃内pH領域及び腸内p That is, the drug release gastric pH range and intestinal p
H領域において任意に制御された徐放性医薬組成物は現在のところまだ得られていない。 Sustained release pharmaceutical compositions optionally controlled in H region is currently not yet available.

【0014】 [0014]

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、薬物放出を任意に制御し得る医薬組成物を提供することを目的とする。 [SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition capable of arbitrarily control the drug release.

【0015】 [0015]

【課題を解決するための手段】このような実情において、本発明者らは、種々の製剤用基剤を用いてより実用的な薬物放出制御法について鋭意研究を重ねた結果、上記従来の徐放性製剤において、薬物血中濃度推移の安定化、薬効の持続化、及び治療効果の向上を図るためには、種々のpH環境下での薬物放出を自由に調節し、任意に制御放出させることが効果的であることに着目し、 Means for Solving the Problems] In such circumstances, the present inventors have found, after intensive studies for a more practical drug release controlling method using various pharmaceutical base material, the conventional Xu in release preparation, stabilization of blood drug concentration transition, duration of efficacy, and to improve the therapeutic effect, freely adjust the drug release under various pH environment, thereby arbitrarily controlled release attention is paid to the fact it is effective,
薬物含有核を腸溶性皮膜で被覆し、更に酸可溶性皮膜で被覆することにより、優れた薬物放出制御効果が得られることを見出し、本発明を完成した。 The drug-containing core coated with an enteric coating, by further coated with an acid soluble coating, found that the resulting excellent drug release control effect, and have completed the present invention.

【0016】即ち、本発明は、腸溶性高分子、酸可溶性高分子及び薬物を含有することを特徴とする徐放性医薬組成物を提供するものである。 [0016] Namely, the present invention is to provide a sustained release pharmaceutical composition characterized by containing an enteric polymer, an acid-soluble polymer and drug.

【0017】 [0017]

【発明の実施の形態】消化管のpHは、胃ではpH1〜 pH of the gastrointestinal tract DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION, PH1 in the stomach
3.5付近、十二指腸ではpH5〜6付近、空腸ではp The vicinity of 3.5, near the pH5~6 is in the duodenum, p is in the jejunum
H6〜7付近、回盲腸以降ではpH8付近であることが知られている。 Near H6~7, it is known that in the ileocecal later is in the vicinity of pH8. 薬物吸収性においては、胃内pHとしてpH1.2、腸内pHとしてpH6.5及びpH7.2 In drug absorption properties, pH 1.2 as gastric pH, as intestinal pH pH 6.5 and pH7.2
が、製剤からの薬物放出性に特に関与していると一般に知られている。 But it is generally known when in particular involved in drug release from the formulation. 本発明の徐放性医薬組成物は、胃内pH Sustained release pharmaceutical compositions of the present invention, gastric pH
領域(pH1.2)及び腸内pH領域、特にpH6.5 Region (pH 1.2) and intestinal pH region, in particular pH6.5
及びpH7.2の近傍した両pHにおける薬物放出を任意に制御し得るものである。 And it is capable of arbitrarily control the drug release in both pH was near pH 7.2.

【0018】本発明で用いる腸溶性基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スフタレ−ト(商品名: [0018] enteric base used in the present invention are hydroxypropyl methyl cellulose - Sufutare - DOO (trade name:
HP−55、HP−50、信越化学社製)、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマ−(商品名:オイドラギットL100、オイドラギットL100−55、オイドラギットS100、レ−ムファルマ社製)、メタアクリル酸−アクリル酸エチルコポリマ−(商品名:オイドラギットL30D−55、レ−ムファルマ社製)、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スアセテ−トサクシネ− HP-55, HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), methacrylic acid - methacrylic acid Mechirukoporima - (trade name: Eudragit L100, Eudragit L100-55, Eudragit S100, Les - Mufaruma Co., Ltd.), methacrylic acid - acrylic acid Echirukoporima - (trade name: Eudragit L30D-55, Les - Mufaruma Co., Ltd.), hydroxypropyl methyl cellulose - Suasete - Tosakushine -
ト(商品名:AQOAT、信越化学社製)、カルボキシメチルエチルセルロ−ス(商品名:CMEC、フロイント産業社製)等が挙げらる。 Doo (trade name: AQOAT, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl ethyl cellulose - scan (trade name: CMEC, manufactured by Freund Corporation), and the like Ageraru. これらは一種を単独で用いることもでき、二種以上を組み合わせて用いることもできる。 They can also be used singly, it may also be used in combination of two or more. これらのうち、好ましいものはメタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマ−(商品名:オイドラギットL100(別名:メタクリル酸コポリマーL)、オイドラギットL100−55(別名:メタクリル酸コポリマーL)、オイドラギットS100(別名:メタクリル酸コポリマーS)、レ−ムファルマ社製)またはこれらの混合物である。 Among these, preferred are methacrylic acid - methacrylic acid Mechirukoporima - (trade name: Eudragit L100 (also known as methacrylic acid copolymer L), Eudragit L100-55 (aka: methacrylic acid copolymer L), Eudragit S100 (also known as methacrylic acid copolymers S), Le - a Mufaruma Ltd.) or mixtures thereof.

【0019】本発明の組成物における腸溶性高分子の好ましい含有量は、薬物、徐放型、放出速度等の適用目的によって異なるが、1〜30重量%が好ましく、3〜2 The preferred content of the enteric polymer in the composition of the present invention, the drug, sustained-release, varies by application purpose of the release rate is preferably 1 to 30 wt%, 3 to 2
0重量%が特に好ましく、5〜15.3重量%が更に好ましい。 Particularly preferably 0 wt%, more preferably 5 to 15.3 wt%.

【0020】本発明で用いる酸可溶性高分子としては、 [0020] As the acid-soluble polymer used in the present invention,
医薬組成物に被覆などの目的で用いられる高分子であって、酸に可溶なものであればよく、特に限定されるものではない。 A polymer used for the purpose of coating the pharmaceutical composition may be one soluble in acid, but is not particularly limited. この様な高分子としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(商品名:オイドラギットE100、レ−ムファルマ社製)、ポリビニルアセタールジエチルアセテート(商品名:AEA、三共社製)などが挙げられる。 Examples of such polymers include aminoalkyl methacrylate copolymer E (trade name: Eudragit E100, Le - manufactured Mufaruma Co.), polyvinyl acetal diethyl acetate (trade name: AEA, manufactured by Sankyo Co., Ltd.). これらは、一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。 These may be used alone or may be used in combination of two or more.

【0021】本発明の組成物における酸可溶性高分子の含有量は、薬物、徐放型、放出速度等の製剤設計により異なるが、0.1〜10重量%が好ましく、0.5〜8 The content of acid-soluble polymer in the compositions of the present invention, the drug, sustained-release, varies depending formulation design such release rate is preferably 0.1 to 10 wt%, 0.5-8
重量%が特に好ましく、0.8〜5重量%が更に好ましい。 Particularly preferred% by weight, more preferably 0.8 to 5 wt%.

【0022】本発明で用いる薬物は経口投与により薬効が期待されるものであれば特に制限されない。 The drugs used in the present invention is not particularly limited as long as efficacy can be expected by oral administration. 即ち、ベンズジアゼピン等の中枢・末梢神経用剤、ニフェジピン、ニカルジピン等の循環器官用剤、呼吸器官用剤、消化器官用剤、ホルモン剤、ビタミン剤、アレルギー用剤、解熱用剤、ケトプロフェン、ケトチフェン等の鎮痛用剤、シスプラチン、アドレアマイシン、5−フルオロウラシル等の腫瘍用剤、フォスフォマイシン、メチシリン等の抗生物質製剤、ビフォナゾール、ミコナゾール等の化学療法剤等の分野から選択され、水に対する薬物の溶解性、酸性・塩基性度等に関わらず、通常使用されている薬物を配合することができる。 In other words, the central-peripheral nervous system agents such as Benzujiazepin, nifedipine, Cardiovascular agents such as nicardipine, respiratory dosage, digestive organ agents, hormonal agents, vitamins, allergy agents, antipyretic dosage, ketoprofen, ketotifen, etc. analgesic dosage, cisplatin, adriamycin, 5-tumor dosage such fluorouracil, phosphonium mycin, antibiotics such as methicillin, bifonazole, selected from the field of such chemotherapeutic agents such as miconazole, dissolution of the drug in water sex, regardless acidic, basicity, etc., may be blended to the drug normally used. また、これらの薬物の生理学的に許容される塩も用いることができる。 It can also be used physiologically acceptable salts of these drugs. 本発明において好適に使用される薬物としては、pH依存性の溶解性を示す塩基性薬物が挙げられる。 Drugs suitable for use in the present invention include basic drugs showing a pH-dependent solubility. 塩基性薬物の中でも塩酸ニカルジピン等は、薬物の溶解性が胃内pH Nicardipine hydrochloride, etc. Among basic drug, gastric pH solubility of the drug
領域に対して小腸内pH領域では著しく低いのにも関わらず、肝臓での初回通過効果を受ける性質を有するため、胃内での薬物放出を抑制し、高含量で薬物を小腸に送達させ、小腸全域において一定速度で薬物放出させることが望まれるため特に好ましいものである。 Significantly despite low to the intestinal pH region for the region, because it has the property of undergoing a first pass effect in the liver, to suppress the drug release in the stomach, the drug was delivered to the small intestine at high content, it is particularly preferred because it is desired to drug release at a constant rate in the small intestine throughout.

【0023】本発明の組成物における薬物の含有量は、 [0023] The content of the drug in the composition of the present invention,
その薬物の種類と製剤設計の目的により異なるが、0. It varies depending on the purpose of the type and the formulation design of the drug, 0.
1〜40重量%が好ましく、0.5〜30重量%がより好ましく、1〜200重量%が更に好ましい。 1 to 40 wt%, more preferably from 0.5 to 30% by weight, more preferably 1 to 200 wt%.

【0024】本発明の医薬組成物における腸溶性高分子、酸可溶性高分子及び薬物の配合方法は、通常、医薬組成物の製造で用いられている方法であればよく、特に限定されない。 The blending method of the enteric polymer, an acid-soluble polymer and drug in the pharmaceutical composition of the present invention may usually be any method which is used in the manufacture of a pharmaceutical composition is not particularly limited. 例えば、これらの成分と任意成分とを混合し、造粒したり、薬物を含む核を作成し、これに腸溶性高分子と酸可溶性高分子を被覆させたりすればよい。 For example, a mixture of the components and optional components, or granulated, to create a nucleus containing a drug, to which may be or is coated with an enteric polymer and an acid-soluble polymer.
これらの中でもっとも好ましい方法は、薬物を含む核の顆粒を作成し、これを腸溶性高分子を含む溶液でコーティングし、しかる後に酸可溶性高分子を含む溶液でコーティングする方法である。 The most preferred method among these is to create a core granules containing a drug, which was coated with a solution containing an enteric polymer, a method of coating a solution containing an acid-soluble polymer thereafter.

【0025】本発明の徐放性医薬組成物は顆粒製剤とすることが好ましく、この顆粒及び医薬組成物の中間生成物となる顆粒は、日本薬局方等に記載の通常の製剤技術またはその変法、改良法を用いて調製できる。 The sustained-release pharmaceutical compositions of the present invention is preferably in the granule preparation, granules of an intermediate product of the granules and pharmaceutical compositions, conventional formulation techniques or modifications thereof described in the Japanese Pharmacopoeia etc. Law, can be prepared using a modification. この様な方法としては、例えば、薬物含有核顆粒は乾式造粒法、 Examples of such methods include, for example, drug-containing core granules are dry granulation,
撹拌造粒法、流動層造粒法、溶融造粒法、押し出し造粒法、コ−ティング造粒法等により調製される。 Stirring granulation method, fluidized bed granulation, melt granulation, extrusion granulation, co - are prepared by coating granulation method and the like. 薬物含有核顆粒の調製に際して用いる製剤素材は賦形剤、結合剤、滑沢剤、凝集防止剤、不活性核粒子、有機酸、界面活性剤等であり、医薬組成物に通常使用されるものであればいずれも使用できる。 Preparation materials excipients used in the preparation of drug-containing core granules, binders, lubricants, aggregation preventing agents, inert core particles, organic acid, a surfactant and the like, those in the pharmaceutical compositions normally used both can also be used as long.

【0026】中間生成物である薬物含有核顆粒は平均粒径が100〜1200μmのものが好ましく、100〜 [0026] Of the drug-containing core granules as an intermediate product has an average particle size of 100~1200μm preferably, 100
500μmのものが特に好ましい。 It is particularly preferable of 500μm. 本発明においては速放性の薬物放出を示す薬物含有核顆粒が好適に用いられる。 Drug-containing core granules showing the immediate release of the drug release in the present invention is preferably used. 調製された薬物含有核顆粒における薬物含有量は好ましくは1〜50重量%であるが、必ずしもこの量に限定されず薬物の物理化学的性質、用量等により変えることができる。 Drug content in the prepared drug-containing core granules is preferably a 1 to 50% by weight, always physicochemical properties of the drug is not limited to this amount can be varied by dose, etc..

【0027】薬物含有核顆粒を腸溶性高分子で被覆する方法は、パンコーティング法、流動層コーティング法、 The method of the drug-containing core granules coated with an enteric polymer, a pan coating method, fluidized bed coating method,
転動流動層コーティング法等が採用できる。 Tumbling fluidized bed coating method, or the like can be employed. これは、薬物含有核顆粒を転動及び、または流動させた層に腸溶性高分子を溶媒に溶解または懸濁したコーティング液を噴霧し、温風により溶媒を乾燥させ、薬物含有核顆粒の外層に腸溶性皮膜を形成させるものである。 This drug-containing core granules tumbling and, or enteric polymer in a layer to flow spraying the dissolved or suspended coating solution in a solvent, the solvent is dried by hot air, the drug-containing core granules outer layer it is intended to form an enteric coating on.

【0028】更に、酸可溶性高分子を用いて腸溶性皮膜を被覆するときと同様に操作して、腸溶性皮膜層の外層に酸可溶性皮膜層を形成させる。 Furthermore, using the same method as when coating the enteric coating with an acid-soluble polymer to form an outer layer on the acid-soluble coating layer of enteric coating layer.

【0029】腸溶性高分子を被覆するとき又は酸可溶性高分子を被覆するときに、可塑剤、滑沢剤、色素、矯味・矯臭剤等を配合するが、これらは通常使用されるものであればいずれも使用できる。 [0029] When covering the or acid-soluble polymer when coating the enteric polymer, a plasticizer, a lubricant, a dye, although blending flavoring agent and the like, whether they are those commonly used both if available. 溶媒として、メタノ− As a solvent, methanol -
ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、クロロホルム、アセトン、メチレンクロライド、水等が挙げられる。 , Ethanol - le, isopropanol - Le, chloroform, acetone, methylene chloride, water and the like. これらは単独で使用してもよく、適宜混合して使用してもよい。 These may be used alone or may be used as a mixture as required.

【0030】このようにして調製された徐放性顆粒製剤の好ましい平均粒子径は100〜2000μmであり、 A preferred average particle diameter of the thus slow release granular formulations prepared is 100 to 2000,
100〜500μmが特に好ましい。 100~500μm is particularly preferred.

【0031】かくして得られた顆粒は一定の放出特性を有しているため、この顆粒のみで優れた徐放性薬剤として使用することが可能である。 [0031] Since the thus obtained granules have a constant release characteristics, it can be used as an excellent sustained-release drug only in the granules. この顆粒は、高分子で被覆していない通常の速効性顆粒や従来の徐放性顆粒等と組み合わせて用いることができる。 The granules can be used in combination with conventional fast-acting granules and conventional slow release granules are not coated with a polymer or the like. このうち、0次にある程度の放出量が要求される、例えばニフェジピンやニカルジピン等の難溶性循環器用薬には、速効性顆粒との組み合わせが有効である。 Among them, 0 then some emissions is required, include, for example nifedipine or sparingly soluble circulatory organ drugs such as nicardipine, is effective combination of fast-acting granules.

【0032】また、更に速効性薬剤組成物との組み合わせには、本発明の徐放性顆粒に速放性薬物層を層積して得たものが例示できる。 Further, further the combination of the fast-acting pharmaceutical compositions can be exemplified those of the immediate-release drug layer in the sustained release granules of the present invention obtained by stratification is. これは本発明の医薬組成物の上に、速効性薬剤組成物、即ち、薬物とコーティング用の高分子以外の製剤上の任意成分からなる組成物をコーティングすれば容易に得られる。 This is on top of the pharmaceutical composition of the present invention, fast-acting drug composition, i.e., are readily obtained if the coating a composition comprising optional components on the formulation other than the polymer for drug and the coating.

【0033】上記、本発明の医薬組成物と速効性薬剤の組み合わせにおいて、本発明の医薬組成物及び従来の徐放性薬剤組成物を徐放部、高分子被覆のない薬剤とコーティング用の高分子以外の製剤上の任意成分からなる速効性の組成物を速放部とすれば、徐放部と速放部の割合は適度な初期血中濃度及びその持続効果を得るために適宜調整すればよい。 [0033] The above, in combination with a pharmaceutical composition and fast acting agent of the present invention, sustained-release portion of the pharmaceutical composition and a conventional sustained-release pharmaceutical compositions of the present invention, high for the coating and the drug without polymer coating if the fast-acting composition comprising optional components on the formulation other than the molecules immediate release portion, the proportion of the sustained-release portion and the immediate release portion is appropriately adjusted to obtain an appropriate initial blood concentration and sustained effect Bayoi. 一般的には徐放性顆粒中の薬物量と速効性顆粒または速放層中の薬物量を重量比で、1:2 In general, drug amount and amount of drug in a weight ratio of fast acting granules or immediate release layer of the sustained release granules, 1: 2
〜50:1とすることが好ましく、2:3〜30:1が特に好ましく、1:1〜20:1が更に好ましい。 50: is preferably 1, 2: 3 to 30: particularly preferred 1, 1: 1 to 20: 1 is more preferred.

【0034】本発明の実施の形態において最良のものは、薬物としてニカルジピン及び/又は生理学的に許容されるそれらの塩を用い、これを顆粒状白糖でコーティングして薬物含有核顆粒とし、これにメタクリル酸コポリマー皮膜を作成し、しかる後この皮膜上にアミノアルキルメタクリレートの皮膜を生成させたものである。 The best thing in the embodiment of the [0034] present invention, using the nicardipine and / or physiologically acceptable salts thereof as a drug, which was coated with granular sucrose and the drug-containing core granules, in which create a methacrylic acid copolymer film, in which to produce a coating of aminoalkyl methacrylate thereafter the film on.

【0035】 [0035]

【実施例】以下に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。 EXAMPLES the following examples, the present invention will be described in more detail, but these are not intended to limit the present invention. なお、特記しない限り、%は重量%を示す。 Incidentally, unless otherwise indicated, percentages are given by weight.

【0036】比較例1 精製白糖球状顆粒(商品名:ノンパレル103 24− [0036] Comparative Example 1 purified sucrose spherical granules (trade name: Nonpareil 103 24
32メッシュ、フロイント産業社製)200gに塩酸ニカルジピン70g、ヒドロキシプロピルメチルロ−ス(商品名:TC−5、信越化学社製)70g、ポリソルベ−ト80(商品名:TOー10 M、日光ケミカルズ社製)32g、タルク40g(商品名:ビクトリーライトSKーC、勝光山鉱業所社製)、水178gをエタノ−ル1610gに溶解・分散したコ−ティング液を転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、薬物含有顆粒を得た。 32 mesh, nicardipine hydrochloride 70g in Freund Corporation) 200 g, hydroxypropylmethyl B - scan (trade name: TC-5, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 70g, polysorbate - DOO 80 (trade name: TO over 10 M, Nikko Chemicals Company Ltd.) 32 g, talc 40 g (trade name: Victory light SK over C, manufactured by Shokozan plant Co., Ltd.), water 178g ethanol - dissolved in Le 1610 g · distributed co - coating liquid tumbling fluidized bed co - plating method the co - dried after coating, to give a drug-containing granules.

【0037】比較例2 比較例1で得た顆粒100gにエチルセルロ−ス50g The ethylcellulose granules 100g obtained in Comparative Example 2 Comparative Example 1 - scan 50g
(商品名:エトセルN−10−G、信越化学社製)、クエン酸トリエチル(商品名:シトロフレックス、中外貿易社製)5g、タルク15gをエタノ−ル930gに溶解・分散したコ−ティング液100gを転動流動層コ− (Trade name: Ethocel N-10-G, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), triethyl citrate (trade name: Citroflex, manufactured by Chugai Trade Co., Ltd.) 5 g, ethanol talc 15 g - dissolved in Le 930 g · distributed co - coating solution 100g a tumbling fluidized bed co -
ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒得た。 The plating method co - dried after coating to give controlled release granules.

【0038】比較例3 精製白糖球状顆粒 200gに塩酸ニカルジピン70 [0038] nicardipine 70 to Comparative Example 3 purified sucrose spherical granules 200g
g、エチルセルロ−ス70g、ポリソルベ−ト80 3 g, ethyl cellulose - scan 70g, polysorbate - door 80 3
2g、タルク40gをエタノ−ル1788gに溶解・分散したコ−ティング液を転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 2g, talc 40g ethanol - co by plating method - - Le 1788g dissolution-dispersed co - coating liquid tumbling fluidized co dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0039】比較例4 比較例1で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ− The methacrylic acid copolymer in granules 100g obtained in Comparative Example 4 Comparative Example 1 -
L(商品名:オイドラギットL100、レ−ムファルマ社製)70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7g、 L (trade name: Eudragit L100, Les - Mufaruma Co., Ltd.) 70g, citric acid triethyl 7g, talc 7g,
水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ− The water 100g ethanol - dissolved in Le 916g · distributed co -
ティング液120gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 Coating solution 120g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0040】比較例5 精製白糖球状顆粒200gに塩酸ニカルジピン70g、 [0040] Comparative Example 5 purified sucrose spherical granules 200g to nicardipine hydrochloride 70 g,
メタクリル酸コポリマ−L70g、ポリソルベ−ト80 Copolymer of methacrylic acid -L70g, polysorbate - door 80
32g、タルク40gをエタノ−ル1788gに溶解・分散したコ−ティング液を転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 32g, talc 40g ethanol - dissolved in Le 1788G · distributed co - coating liquid tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0041】比較例6 比較例5で得た顆粒100gにエチルセルロ−ス50 The ethylcellulose granules 100g obtained in Comparative Example 6 Comparative Example 5 - scan 50
g、クエン酸トリエチル5g、タルク15gをエタノ− g, triethyl citrate 5g, talc 15g ethanol -
ル930gに溶解・分散したコ−ティング液60gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 The coating solution 60g tumbling fluidized bed co - - co dissolved and dispersed in Le 930g by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0042】比較例7 比較例1で得た顆粒100gにエチルセルロ−ス50 The ethylcellulose granules 100g obtained in Comparative Example 7 Comparative Example 1 - scan 50
g、クエン酸トリエチル5g、タルク15gをエタノ− g, triethyl citrate 5g, talc 15g ethanol -
ル930gに溶解・分散したコ−ティング液60gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にメタアクリル酸コポリマ−L70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液110gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 Dissolved in Le 930 g · distributed co - coating solution 60g of tumbling fluidized bed co - co by plating method - drying after coating, further methacrylic acid copolymers -L70g, triethyl citrate 7 g, talc 7 g, ethanol and water 100g - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 110g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0043】比較例8 比較例1で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ− [0043] Methacrylic acid copolymer granules 100g obtained in Comparative Example 8 Comparative Example 1 -
L30g、エチルセルロース30g、クエン酸トリエチル6g、タルク10g、水50gをエタノ−ル874g L30g, ethylcellulose 30g, triethyl citrate 6 g, talc 10 g, water 50g ethanol - Le 874g
に溶解・分散したコ−ティング液120gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 Koh was dissolved and dispersed in - coating solution 120g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0044】比較例9 比較例6で得た顆粒と比較例1で得た顆粒とを塩酸ニカルジピン量で3:1となるように混合して徐放性顆粒を得た。 To obtain a 1 in admixture with controlled release granules so: [0044] 3 and the granules obtained in Comparative Example 1 and the granules obtained in Comparative Example 9 Comparative Example 6 nicardipine hydrochloride amount.

【0045】実施例1 (1)精製白糖球状顆粒200gに塩酸ニカルジピン7 [0045] Example 1 (1) hydrochloric acid in purified sucrose spherical granules 200g nicardipine 7
0g、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス70g、ポリソルベ−ト80 32g、タルク40g、水178g 0 g, hydroxypropylmethyl cellulose - scan 70 g, polysorbate - DOO 80 32 g, talc 40 g, water 178g
をエタノ−ル1610gに溶解・分散したコ−ティング液を転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、薬物含有顆粒を得た。 The ethanol - dissolved in Le 1610 g · dispersed co - by plating method co - - The coating solution tumbling fluidized co dried after coating, to give a drug-containing granules. (2)上記で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S(商品名:オイドラギットS100、レ−ムファルマ社製)70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 (2) obtained above granules 100g methacrylic acid copolymer -S (trade name: Eudragit S100, Le - Mufaruma Co.) 70 g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液78gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18g g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 78g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18g
をエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液25gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 The ethanol - co by plating method - - were dissolved and dispersed in Le 364g were co - coating solution 25g of tumbling fluidized bed co dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0046】実施例2 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0046] Example 1 (1) obtained in granules 100g methacrylic acid copolymer -S70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液78gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18g g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 78g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18g
をエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液165gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 The ethanol - co by plating method - - were dissolved and dispersed in Le 364g were co - tumbling fluidized layer coating solution 165g co dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0047】実施例3 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0047] Example 3 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -S70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液240gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18 g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 240g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18
gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液25gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 g of ethanol - dissolved in Le 364 g · distributed co - coating solution 25g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0048】実施例4 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0048] Example 4 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -S70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液240gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18 g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 240g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18
gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液165gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 g of ethanol - dissolved in Le 364 g · distributed co - coating solution 165g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0049】実施例5 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0049] EXAMPLE 5 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -S70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液240gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にポリビニルアセタールジエチルアセテート(商品名:AEA、三共製)1 g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 240g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, further polyvinyl acetal diethyl acetate (trade name: AEA, manufactured by Sankyo ) 1
2g、タルク6g、水18gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液40gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し徐放性顆粒を得た。 And dried to obtain sustained-release granules was coating - 2 g, talc 6 g, water 18g ethanol - dissolved in Le 364 g · dispersed co - by plating method co - a coating solution 40g rotary fluidized bed co. ポリビニルアセタールジエチルアセテートをコーティングする際、必要によりコーティング液にマクロゴール6000を若干量添加することができる。 When coating the polyvinyl acetal diethyl acetate, it can be added a small amount of Macrogol 6000 to the coating liquid as necessary.

【0050】実施例6 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0050] Example 6 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -S70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液30gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18g g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 30g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18g
をエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液10gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 The ethanol - co by plating method - - were dissolved and dispersed in Le 364g were co - coating solution 10g of tumbling fluidized bed co dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0051】実施例7 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0051] EXAMPLE 7 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -S70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液30gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18g g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 30g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18g
をエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液330gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 The ethanol - co by plating method - - were dissolved and dispersed in Le 364g were co - tumbling fluidized layer coating solution 330g co dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0052】実施例8 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0052] Example 8 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -S70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液400gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18 g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 400g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18
gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液10gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 g of ethanol - dissolved in Le 364 g · distributed co - coating solution 10g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0053】実施例9 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0053] Example 9 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -S70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液400gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18 g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 400g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18
gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液330gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 g of ethanol - dissolved in Le 364 g · distributed co - coating solution 330g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0054】実施例10 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S23.3g、メタアクリル酸コポリマ−L4 [0054] Example 10 Example 1 (1) obtained in granules 100g methacrylic acid copolymer -S23.3G, methacrylic acid copolymers -L4
6.7g、クエン酸トリエチル7g、タルク7g、水1 6.7 g, triethyl citrate 7 g, talc 7 g, water 1
00gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液78gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液25gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 Ethanol and 200 g - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 78g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, ethanol and water 18 g - Le 364g dissolution-dispersed co - coating solution 25g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0055】実施例11 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S23.3g、メタアクリル酸コポリマ−L4 [0055] Example 11 Example 1 (1) obtained in granules 100g methacrylic acid copolymer -S23.3G, methacrylic acid copolymers -L4
6.7g、クエン酸トリエチル7g、タルク7g、水1 6.7 g, triethyl citrate 7 g, talc 7 g, water 1
00gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液78gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液165g Ethanol and 200 g - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 78g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, ethanol and water 18 g - Le dissolved in 364 g · distributed co - coating solution 165g
を転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 The tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0056】実施例12 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S23.3g、メタアクリル酸コポリマ−L4 [0056] Example 12 Example 1 (1) obtained in granules 100g methacrylic acid copolymer -S23.3G, methacrylic acid copolymers -L4
6.7g、、クエン酸トリエチル7g、タルク7g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液240gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液25 6.7 g ,, triethyl citrate 7 g, talc 7 g, water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 240g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, further amino alkyl methacrylate copolymers E12g, talc 6 g, water 18g ethanol - dissolved in Le 364 g · distributed co - coating solution 25
gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 g the tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0057】実施例13 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S23.3g、メタアクリル酸コポリマ−L4 [0057] Example 13 Example 1 (1) obtained in granules 100g methacrylic acid copolymer -S23.3G, methacrylic acid copolymers -L4
6.7g、、クエン酸トリエチル7g、タルク7g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液240gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液16 6.7 g ,, triethyl citrate 7 g, talc 7 g, water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 240g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, further amino alkyl methacrylate copolymers E12g, talc 6 g, water 18g ethanol - dissolved in Le 364 g · distributed co - coating solution 16
5gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 5g a tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0058】実施例14 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S23.3g、メタクリル酸コポリマ−L46. [0058] Example 14 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -S23.3G, copolymers of methacrylic acid -L46.
7g、、クエン酸トリエチル7g、タルク7g、水10 7 g ,, triethyl citrate 7 g, talc 7 g, water 10
0gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液160gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液65gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 Ethanol and 0 g - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 160g of tumbling fluidized bed co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, ethanol and water 18 g - - co by plating method Le 364g dissolution-dispersed co - coating solution 65g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0059】実施例15 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−S23.3g、メタクリル酸コポリマ−L46. [0059] Example 15 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -S23.3G, copolymers of methacrylic acid -L46.
7g、クエン酸トリエチル7g、タルク7g、水100 7 g, triethyl citrate 7 g, talc 7 g, water 100
gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液160gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にポリビニルアセタールジエチルアセテート(商品名:AEA、三共社製)12g、タルク6g、水18gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液100gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 g of ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 160g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, further polyvinyl acetal diethyl acetate (trade name: AEA, manufactured by Sankyo Co., Ltd.) 12 g , talc 6 g, water 18g ethanol - co by plating method - - were dissolved and dispersed in Le 364g were co - coating solution 100g of tumbling fluidized bed co dried after coating, to give a sustained-release granules.
ポリビニルアセタールジエチルアセテートをコーティングする際、必要によりコーティング液にマクロゴール6 When coating the polyvinyl acetal diethyl acetate, macrogol the coating solution necessary 6
000を若干量添加することができる。 000 can be added a small amount.

【0060】実施例16 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−L70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0060] Example 16 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -L70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液78gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18g g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 78g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18g
をエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液25gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 The ethanol - co by plating method - - were dissolved and dispersed in Le 364g were co - coating solution 25g of tumbling fluidized bed co dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0061】実施例17 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−L70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0061] Example 17 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -L70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液78gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18g g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 78g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18g
をエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液165gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 The ethanol - co by plating method - - were dissolved and dispersed in Le 364g were co - tumbling fluidized layer coating solution 165g co dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0062】実施例18 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−L70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0062] Example 18 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -L70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液240gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18 g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 240g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18
gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液25gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 g of ethanol - dissolved in Le 364 g · distributed co - coating solution 25g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0063】実施例19 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−L70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0063] Example 19 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -L70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液240gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18 g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 240g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18
gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液165gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 g of ethanol - dissolved in Le 364 g · distributed co - coating solution 165g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0064】実施例20 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−L70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0064] Example 20 Example 1 (1) obtained in granules 100g methacrylic acid copolymer -L70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液125gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレートコポリマーE12g、タルク6g、水18 g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 125g of tumbling fluidized bed co - plating method by co - dried after coating, further aminoalkyl methacrylate copolymer E12g, talc 6 g, water 18
gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液65gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 g of ethanol - dissolved in Le 364 g · distributed co - coating solution 65g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, to give a sustained-release granules.

【0065】実施例21 実施例1(1)で得た顆粒100gにメタクリル酸コポリマ−L70g、クエン酸トリエチル7g、タルク7 [0065] Example 21 Example 1 (1) obtained in granules 100g to copolymers of methacrylic acid -L70g, triethyl citrate 7 g, talc 7
g、水100gをエタノ−ル916gに溶解・分散したコ−ティング液125gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、更にポリビニルアセタールジエチルアセテート(商品名:AEA、三共社製) g, a water 100g ethanol - dissolved in Le 916 g · distributed co - coating solution 125g of tumbling fluidized bed co - by plating method co - dried after coating, further polyvinyl acetal diethyl acetate (trade name: AEA, Sankyosha Ltd.)
12g、タルク6g、水18gをエタノ−ル364gに溶解・分散したコ−ティング液100gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 12g, talc 6 g, water 18g ethanol - co by plating method - - Le 364g dissolution-dispersed co - coating solution 100g of tumbling fluidized bed co dried after coating, to give a sustained-release granules. ポリビニルアセタールジエチルアセテートをコーティングする際、必要によりコーティング液にマクロゴール6000を若干量添加することができる。 When coating the polyvinyl acetal diethyl acetate, it can be added a small amount of Macrogol 6000 to the coating liquid as necessary.

【0066】実施例22 実施例1(1)で得た顆粒と実施例14で得た顆粒を塩酸ニカルジピン量で3:1となるように混合して徐放性顆粒を得た。 To obtain a 1 in admixture with controlled release granules so: [0066] Example 22 Example 1 (1) in granules with nicardipine hydrochloride amounts to give granules in Example 14 was obtained in 3.

【0067】実施例23 実施例14で得た顆粒100gに塩酸ニカルジピン70 [0067] Example 23 Example 14 nicardipine 70 to the granules 100g obtained in
g、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス70g、ポリソルベ−ト80 32g、タルク40g、水178gをエタノ−ル1610gに溶解・分散したコ−ティング液156gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 g, hydroxypropyl methyl cellulose - scan 70 g, polysorbate - DOO 80 32 g, talc 40 g, water 178g ethanol - and coating - co by plating method - were dissolved and dispersed in Le 1610g was co - tumbling fluidized layer coating solution 156g co and subsequent drying, to obtain a sustained-release granules.

【0068】実施例24 実施例1(1)で得た顆粒と実施例15で得た顆粒とを塩酸ニカルジピン量で3:1となるように混合して徐放性顆粒を得た。 To obtain a 1 in admixture with controlled release granules so: [0068] Example 24 Example 1 (1) in granules of Example 15 obtained in granules with an nicardipine hydrochloride amount obtained in 3.

【0069】実施例25 実施例15で得た顆粒100gに塩酸ニカルジピン70 [0069] Example 25 Example nicardipine 70 to the granules 100g obtained in 15
g、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス70g、ポリソルベ−ト80 32g、タルク40g、水178gをエタノ−ル1610gに溶解・分散したコ−ティング液155gを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。 g, hydroxypropyl methyl cellulose - scan 70 g, polysorbate - DOO 80 32 g, talc 40 g, water 178g ethanol - and coating - co by plating method - were dissolved and dispersed in Le 1610g was co - tumbling fluidized layer coating solution 155g co and subsequent drying, to obtain a sustained-release granules.

【0070】(試験例)実施例で得られた本発明の徐放性顆粒及び比較例で得られた徐放性顆粒について薬物(塩酸ニカルジピン)の放出性ならびにイヌに経口投与した時の薬物血中動態を以下のようにして比較した。 [0070] Drug blood when orally administered to a release and dogs drugs (nicardipine hydrochloride) For (Test Example) sustained-release granules obtained in sustained release granules and Comparative Examples of the present invention obtained in Example a medium kinetics were compared in the following manner.

【0071】試験例1(溶出試験) 実施例及び比較例で得られた徐放性顆粒の塩酸ニカルジピン40mg相当量を用いて、日本薬局方 一般試験法 [0071] Test Example 1 (Dissolution Test) with nicardipine hydrochloride 40mg equivalent weight of the obtained sustained-release granules in Examples and Comparative Examples, the Japanese Pharmacopoeia General Test Methods
溶出試験法 第2法(パドル法)により、薬物の放出速度を比較した。 Elution Test Method 2 (paddle method) were compared the rate of release of the drug. 試験液は局方第1液(pH1.2)、pH Test solution Pharmacopoeia 1 solution (pH 1.2), pH
6.5リン酸緩衝液(ポリソルベ−ト80 0.1%含有)及びpH7.2リン酸緩衝液(ポリソルベ−ト80 6.5 phosphate buffer (polysorbate - DOO 80 containing 0.1%) and pH7.2 phosphate buffer (polysorbate - DOO 80
0.1%含有)を用い、液量は900mlとした。 With 0.1% content), the liquid volume was 900 ml. 設定温度は37℃、パドル回転数は100rpmとし、試験液に溶出した塩酸ニカルジピンの定量は吸光度法(波長355nm)により測定した。 Set temperature 37 ° C., the paddle rotation speed was set to 100 rpm, determination of nicardipine hydrochloride eluted in the test solution was determined by spectrophotometry (wavelength 355 nm).

【0072】(試験結果)比較例1〜9の徐放性顆粒に関する試験結果を図1〜9に、実施例1〜25の徐放性顆粒に関する試験結果を図10〜34に示す。 [0072] Test Results The test results relating to controlled release granules of Comparative Examples 1-9 in FIG. 1-9 shows the test results for slow-release granules of Examples 1 to 25 in FIG. 10 to 34. この結果より、本発明の徐放性顆粒は、腸溶性皮膜に用いる腸溶性高分子の種類(メタクリル酸コポリマ−L、メタクリル酸コポリマ−Sまたはこれらの混合物)、量(薬物含有核顆粒に対して約5〜15重量%)及び酸可溶性皮膜に用いる酸可溶性高分子の種類(アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアセテート)、量(薬物含有核顆粒に対して約0.8〜 From this result, sustained release granules of the present invention, the kind of the enteric polymer used in the enteric coating (copolymer of methacrylic acid -L, methacrylic acid copolymers -S or mixtures thereof), the amount (drug-containing core granules to about 5-15% by weight) and type of acid-soluble polymer used in the acid-soluble coating Te (aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal diethyl acetate), about relative amounts (drug-containing core granules 0.8
5重量%)を変化させることにより、胃内pH領域(p By varying the 5 wt%), gastric pH region (p
H1.2)及び腸内pH領域(pH6.5、pH7. H1.2) and intestinal pH region (pH 6.5, pH 7.
2)において薬物放出を長時間にわたり任意に制御可能であることが明らかである。 It is clear that any controllable over a long period of drug release in 2). 即ち、本発明の徐放製剤は、長時間にわたり任意に制御可能なものである。 That is, sustained-release formulations of the present invention is any controllable over a long period of time.

【0073】種々の薬物放出パターンを示す実施例の徐放性顆粒中で、塩酸ニカルジピンに望まれる胃内pH領域(pH1.2)で薬物放出を抑制し、腸内pH領域(pH6.5、pH7.2)で同一の薬物放出速度を示す徐放性顆粒は、実施例14、実施例15、及びこれらと速放部と組み合わせた実施例22、実施例23、実施例24、実施例25のものである。 [0073] In the sustained-release granules in Example illustrating various drug release pattern, suppressing drug release in gastric pH range desired for the nicardipine hydrochloride (pH 1.2), intestinal pH region (pH 6.5, sustained-release granules show the same rate of drug release at pH 7.2) is example 14, example 15 example 22, and in combination thereof with immediate release portion example 23, example 24, example 25 belongs to.

【0074】試験例2(イヌ薬物血中動態試験) 12時間絶食させた雄性ビーグル犬6匹(約10kg) [0074] Test Example 2 (Dog blood drug pharmacokinetics test) 12 hours male beagle dogs six fasted (about 10 kg)
に実施例22で得られた徐放性顆粒及び比較例9で得られた徐放性顆粒の塩酸ニカルジピン40mg相当量をそれぞれ経口投与し、投与後経時的に採血して血中塩酸ニカルジピン濃度を高速液体クロマトグラフィー法により求めた。 The nicardipine hydrochloride 40mg substantial amount of sustained-release granules obtained in a sustained release granules and Comparative Example 9 obtained in Example 22 were orally administered respectively, over time blood nicardipine concentration in blood after administration It was determined by high performance liquid chromatography.

【0075】(試験結果)試験結果を図35に示す。 [0075] Test Results The test results are shown in Figure 35. この結果より、本発明の徐放性顆粒は長時間にわたり安定した薬物血中濃度推移を示し、更に個体間における薬物血中濃度の変動が小さく、優れた徐放性を有していることが明らかであった。 From this result, sustained release granules of the present invention showed stable blood drug concentration changes over time, small variations in the drug blood concentration between addition individuals to have excellent sustained-release It was evident.

【0076】実施例、試験例等で示したように、本発明の徐放性顆粒は、薬物の水に対する溶解性(水、pH) [0076] embodiment, as shown in Test Examples, sustained-release granules of this invention, solubility in water of the drug (water, pH)
に関わらず、薬物放出を胃内pH領域(pH1.2)及び腸内pH領域、特にpH6.5及びpH7.2の近傍した両pHにおいて薬物放出を長時間にわたり任意に制御することが可能であり、薬物血中濃度推移の安定化、 Regardless, intragastric pH region (pH 1.2) of drug release and intestinal pH range, can be arbitrarily controlled over a long period of drug release in both pH especially the vicinity of pH6.5 and pH7.2 in Yes, stabilization of blood drug concentration transition,
個体間(内)薬物血中濃度変 動の減少が図られることが明らかである。 It is evident that inter-individual (within) decrease in the drug blood concentration fluctuations can be achieved. これらのことにより、本発明の徐放性顆粒においては、薬効の安定した持続化による治療効果の向上、患者のQOLの改善等が期待できる。 By them, in the sustained-release granules of the present invention, the improvement of therapeutic effect of stable sustained of efficacy, improvement of QOL of patients can be expected.

【0077】 [0077]

【発明の効果】本発明によれば、薬物放出を任意に制御し得る医薬組成物を提供できる。 According to the present invention can provide a pharmaceutical composition capable of arbitrarily control the drug release.

【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

【図1】比較例1の溶出試験結果を示す図である。 1 is a diagram showing the dissolution test results of Comparative Example 1.

【図2】比較例2の溶出試験結果を示す図である。 2 is a diagram showing the dissolution test results of Comparative Example 2.

【図3】比較例3の溶出試験結果を示す図である。 3 is a diagram showing the dissolution test results of Comparative Example 3.

【図4】比較例4の溶出試験結果を示す図である。 4 is a diagram showing the dissolution test results of Comparative Example 4.

【図5】比較例5の溶出試験結果を示す図である。 5 is a diagram showing the dissolution test results of Comparative Example 5.

【図6】比較例6の溶出試験結果を示す図である。 6 is a diagram showing the dissolution test results of Comparative Example 6.

【図7】比較例7の溶出試験結果を示す図である。 7 is a diagram showing the dissolution test results of Comparative Example 7.

【図8】比較例8の溶出試験結果を示す図である。 8 is a diagram showing the dissolution test results of Comparative Example 8.

【図9】比較例9の溶出試験結果を示す図である。 9 is a diagram showing the dissolution test results of Comparative Example 9.

【図10】実施例1の溶出試験結果を示す図である。 10 is a diagram showing the dissolution test results of Example 1.

【図11】実施例2の溶出試験結果を示す図である。 11 is a diagram showing the dissolution test results of Example 2.

【図12】実施例3の溶出試験結果を示す図である。 12 is a diagram showing the dissolution test results of Example 3.

【図13】実施例4の溶出試験結果を示す図である。 13 is a diagram showing the dissolution test results of Example 4.

【図14】実施例5の溶出試験結果を示す図である。 14 is a diagram showing the dissolution test results of Example 5.

【図15】実施例6の溶出試験結果を示す図である。 15 is a diagram showing the dissolution test results of Example 6.

【図16】実施例7の溶出試験結果を示す図である。 16 is a diagram showing the dissolution test results of Example 7.

【図17】実施例8の溶出試験結果を示す図である。 17 is a diagram showing the dissolution test results of Example 8.

【図18】実施例9の溶出試験結果を示す図である。 18 is a diagram showing the dissolution test results of Example 9.

【図19】実施例10の溶出試験結果を示す図である。 19 is a diagram showing the dissolution test results of Example 10.

【図20】実施例11の溶出試験結果を示す図である。 20 is a diagram showing the dissolution test results of Example 11.

【図21】実施例12の溶出試験結果を示す図である。 21 is a diagram showing the dissolution test results of Example 12.

【図22】実施例13の溶出試験結果を示す図である。 22 is a diagram showing the dissolution test results of Example 13.

【図23】実施例14の溶出試験結果を示す図である。 23 is a diagram showing the dissolution test results of Example 14.

【図24】実施例15の溶出試験結果を示す図である。 24 is a diagram showing the dissolution test results of Example 15.

【図25】実施例16の溶出試験結果を示す図である。 25 is a diagram showing the dissolution test results of Example 16.

【図26】実施例17の溶出試験結果を示す図である。 26 is a diagram showing the dissolution test results of Example 17.

【図27】実施例18の溶出試験結果を示す図である。 27 is a diagram showing the dissolution test results of Example 18.

【図28】実施例19の溶出試験結果を示す図である。 28 is a diagram showing the dissolution test results of Example 19.

【図29】実施例20の溶出試験結果を示す図である。 29 is a diagram showing the dissolution test results of Example 20.

【図30】実施例21の溶出試験結果を示す図である。 30 is a diagram showing the dissolution test results of Example 21.

【図31】実施例22の溶出試験結果を示す図である。 31 is a diagram showing the dissolution test results of Example 22.

【図32】実施例23の溶出試験結果を示す図である。 32 is a diagram showing the dissolution test results of Example 23.

【図33】実施例24の溶出試験結果を示す図である。 33 is a diagram showing the dissolution test results of Example 24.

【図34】実施例25の溶出試験結果を示す図である。 34 is a diagram showing the dissolution test results of Example 25.

【図35】比較例9及び実施例22で得られた徐放性顆粒(塩酸ニカルジピン40mg相当量)の血中動態試験結果を示す図である。 35 is a diagram showing the blood kinetics test results of Comparative Examples 9 and 22 obtained in sustained release granules (nicardipine hydrochloride 40mg equivalent).

Claims (10)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 腸溶性高分子、酸可溶性高分子及び薬物を含有することを特徴とする徐放性医薬組成物。 1. A enteric polymer, sustained release pharmaceutical composition characterized by containing an acid-soluble polymer and drug.
  2. 【請求項2】 腸溶性高分子がメタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマ−であり、酸可溶性高分子がメタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーまたはポリビニルアセタールジエチルアセテートである請求項1記載の徐放性医薬組成物。 Wherein enteric polymer methacrylic acid - methacrylic acid Mechirukoporima - and acid-soluble polymer methyl methacrylate - claim 1 is dimethylaminoethyl methacrylate copolymer or polyvinyl acetal diethyl acetate - butyl methacrylate sustained-release pharmaceutical composition according.
  3. 【請求項3】 腸溶性高分子の含有量が医薬組成物中5 3. Enteric content of the polymer is a pharmaceutical composition 5
    〜15.3重量%であり、酸可溶性高分子の含有量が医薬組成物中0.8〜5重量%である請求項1又は2記載の徐放性医薬組成物。 ~15.3 percent by weight, according to claim 1 or 2 sustained-release pharmaceutical composition according the content of acid-soluble polymer is a pharmaceutical composition 0.8 to 5% by weight.
  4. 【請求項4】 薬物含有核顆粒に腸溶性高分子と酸可溶性高分子とを順次コーティングしたものである請求項1 4. A is obtained by successively coating a enteric polymer and an acid-soluble polymer in the drug-containing core granules according to claim 1
    〜3のいずれか1項記載の徐放性医薬組成物。 Sustained release pharmaceutical composition according to any one of to 3.
  5. 【請求項5】 徐放性顆粒製剤である請求項〜4のいずれか1項記載の徐放性医薬組成物。 5. The sustained-release pharmaceutical composition according to any one of claims to 4 a sustained-release granular preparations.
  6. 【請求項6】 請求項5記載の徐放性顆粒と速効性顆粒とを含有することを特徴とする徐放性医薬組成物。 6. The method of claim 5 sustained-release pharmaceutical composition characterized by containing the sustained-release granules and immediate granule according.
  7. 【請求項7】 請求項5記載の徐放性顆粒と速効性顆粒の薬物重量比が1:1〜20:1である請求項6記載の徐放性医薬組成物。 7. A drug weight ratio of slow-release granules and immediate granule of claim 5, wherein the 1: 1 to 20: 1 is claimed in claim 6 sustained-release pharmaceutical composition.
  8. 【請求項8】 請求項5記載の徐放性顆粒に速放性薬物層を薬物重量比で1:1〜20:1の割合で層積した徐放性顆粒製剤。 8. In claim 5 drug weight ratio immediate release drug layer sustained release granules described 1: 1 to 20: stratification sustained-release granular preparations at a ratio of 1.
  9. 【請求項9】 薬物が塩基性薬物及び/又は生理学的に許容されるその塩から選ばれる一種又は二種以上である請求項5〜8のいずれか1項記載の徐放性医薬組成物。 9. drug is a basic drug and / or physiologically acceptable sustained-release pharmaceutical composition according to any one of claims 5-8 one or at two or more selected from a salt thereof.
  10. 【請求項10】 塩基性薬物がニカルジピン及び/又は生理学的に許容されるその塩である請求項9記載の徐放性顆粒製剤。 10. A sustained-release granular preparations according to claim 9, wherein the basic drug is nicardipine and / or physiologically acceptable salt thereof.
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