JPH08509974A

JPH08509974A - Ｂ型肝炎表面抗原に対する抗体の組成物

Info

Publication number: JPH08509974A
Application number: JP6525268A
Authority: JP
Inventors: ウイレム・ピーターゼイーレマカー，; エリザベス・アントニア・マリアストリカー，; エンゲルベルトウス・ジヨゼフ・マリアアル，
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1994-05-09
Publication date: 1996-10-22
Also published as: WO1994026784A1; CA2162370A1; EP0698042A1

Abstract

(57)【要約】Ｂ型肝炎表面抗原に対する少なくとも２つのヒトモノクローナル抗体を含んで成る組成物。線状エピトープに結合するヒトモノクローナル（例えばMAb 4-7B）、高次構造的エピトープに結合するおよびヒトモノクローナル抗体（例えばMAb9H9）の組み合わせ。この組成物は慢性Ｂ型肝炎患者の治療、例えば肝臓移植を受けた患者の再感染を防ぐために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】Ｂ型肝炎表面抗原に対する抗体の組成物発明の分野本発明は慢性Ｂ型肝炎およびその関連疾患を持つ患者に使用する治療用組成物、特にＢ型肝炎表面抗原（HBsAg）に対する抗体を含んで成る医薬組成物の分野にあり、これらの組成物は、例えば肝臓移植後の慢性Ｂ型肝炎患者の肝臓細胞の再−感染を防ぐために有用である。発明の背景Ｂ型肝炎は感染性疾患であり、特有の段階で進行する。感染後の第１期ではＢ型肝炎ウイルスが活発に複製する。この段階は肝臓障害が特徴であり、おそらくこれはウイルス−感染肝臓細胞に対する免疫反応性により引き起こされるものと思われる。いったん免疫反応が十分に進行すると、活発なウイルス複製は静まる。第２期（ウイルスの潜伏）中では、ウイルスの断片を血液中でなお検出することができるが、肝臓の炎症は次第に減少する。最終（回復）−期では、Ｂ型肝炎ウイルスは血液中にもはや検出されず、同時にウイルスの表面抗原に対する血清抗体が現れる。慢性Ｂ型肝炎の患者では、第１期から第２期へ、または第２期から第３期への移行が遅れ、そして肝炎ウイルス自体またはウイルス断片を血液中に検出できる。特に第１期では、肝機能不全または肝癌になる可能性のある肝硬変の恐れがある持続性の肝臓の炎症が存在する。さらに、そのような患者の血液は高度に感染性である。この十年間、肝臓移植はＢ型肝炎ウイルスにより生じる進行した肝臓疾患における可能な治療的モダリティーとして利用できるようになり、 50％より高い長期生存の可能性を提供した。慢性のＢ型肝炎の場合は移植した肝臓はもとの疾患の再発を伴い、ほとんどいつも再感染されるので、肝臓移植後のＢ型肝炎患者の生存率は、同様に治療した他の患者群の全平均よりもはるかに悪い。Ｂ型肝炎表面抗原に対する抗体は、それまでにウイルスに暴露されていない個体がＢ型肝炎ウイルスに感染するのを防御するのに大変有効であることが証明された。そのような抗体は活性なワクチン注射から生成することができ、あるいは受動的に投与されることができる。しかし、Ｂ型肝炎ワクチンでの免疫化または抗HBs抗体の投与は、慢性のＢ型肝炎患者に明らかな効果が無い。感染により引き起こされる重篤な肝臓障害という観点から、肝臓移植を受けた HbsAg-陽性患者では、過剰量の抗HbsAg抗体を静脈投与することでウイルスを中和でき、すなわち再−感染を防ぐことができると報告された（参考文献１および２）。事実、肝臓細胞の再−感染の防御は、過剰の抗HbsAg抗体が大量に投与できるときにのみ達成できる。抗体は始めにＢ型肝炎ウイルスの表面抗原を中和しなければならず、その後、１リットル当たり少なくとも100国際単位（International Units:IU）レベルが血清中で維持されなければならない。したがって、初期の中和には約50,000から100,000IUが必要で、そして１年中十分なレベルを維持するためには少なくともさらに100,000IUが必要である。これらのデータは慢性Ｂ型肝炎であり、肝臓移植後に典型的なポリクローナルヒト抗−HBs抗血清で防御的に治療した患者を対象とした臨床試験に基づく（参考文献１および２）。ポリクローナルヒト抗−HBs抗体調製物は、免疫化された提供者のプール血清から調製される。これらの調製は比較的少量かつ高価で入手でき、その結果、治療の全経費は患者あたりNLG 50,000.-からNLG 100,000.-となる。そのうえ移植肝の再−感染を防ぐために、患者の十分な抗体レベルを維持するために十分量の抗体を得ることは実質的に不可能である。さらに最近、抗−HBs抗体を有する可能性のある提供者はＣ型肝炎にも感染していることがあるので、血漿プールの調製に使用することができないことが示され、その結果、抗−HBsポリクローナル調製物の利用性がさらに減少した。現在まで、そのような再−感染はほとんどいつもそのような患者に発生する。この十年の間に、モノクローナル抗体の投与が治療的モダリティーとして発達した。しかし、ネズミモノクローナル抗体をヒトに投与することがしばしば問題になるのは一般的に経験することである：免疫応答性受容者では、マウス免疫グロブリン分子に対して反応する抗体が生じる。これは幾つかの面倒な影響をもたらすかもしれない。いずれの場合でもネズミ抗体を繰り返して投与することは不可能であろう。したがってヒトモノクローナル抗体の構築についてさらなる研究がなされている。それらは同種タンパク質なので、一般的にヒトには抗体反応を表さないだろう。しかし、HuMAb-産生細胞系を構築するための現存する技術は不成功になることがよくあった。さらにモノクローナル抗体の欠点は、抗体の混合物を含み多種のエピトープを認識する“典型的”なポリクローナル抗血清とは対照的に、ほとんどいつも単一の抗原性エピトープに対するということである。その結果、ポリクローナル抗血清は単一のモノクローナル抗体を使用することに比べると、ウイルスの修飾の可能性に対処するために、よりよい備えをもっていることになる。ただし様々なエピトープを認識する適当な抗体が利用できれば、モノクローナル抗体の混合物を使用してこの欠点を回避することは可能となりうる。欧州特許出願公開第0038642号明細書は、ハイブリドーマ細胞系RF-HBs-1、RF- HBs-2およびRF-HBs-4により分泌される、Ｂ型肝炎表面抗原に対するモノクローナル抗体を開示している。細胞系RF-HBs-1により分泌されるモノクローナル抗体は、HBsAgのadおよびayサブタイプに共通なエピトープであり、かつRF-HBs-2およびRF-HBs-4により認識されるエピトープとは異なるエピトープを認識すると言われている。この抗体はＢ型肝炎ウイルス感染に関する治療、予防、そして診断的使用について特許請求されており、そしてＢ型表面抗原を精製するために有用であると述べられている。それらは各々互いに組み合わせて使用できるかも知れない。これらのモノクローナル抗体の混合物が、ポリクローナル抗血清とほとんど同じ効力でＢ型肝炎ウイルスを中和できることは特許請求も示唆もされていない。上記の既知の抗体は、適当に免疫感作したBalb/cマウス由来の脾臓細胞とマウス骨髄腫細胞系の融合により得られるハイブリドーマにより産生されるマウスモノクローナル抗体である。そのようなマウスモノクローナル抗体の治療上の使用は非経口投与後に抑制免疫反応をもたらすものと思われる。さらに、上記の既知の抗体はＢ型肝炎の唯一のサブタイプしか認識しない。これは２つの抗体が同じサブタイプと反応する場合にまれに起こるエスケープ・ミュータント（免疫回避変異体）の中和という観点からは極めて望ましくない。図面の簡単な説明第Ｉ図はポリクローナル抗HBs抗血清（HBIg）について行うAUSRIA阻害実験の結果を示す；第II図はヒトモノクローナル抗体MAb 4-7Bについて行うAUSRIA阻害実験の結果を示す；第III図はヒトモノクローナル抗体MAb 9H9について行うAUSRIA阻害実験の結果を示す；第IV図はヒトモノクローナル抗体MAb 9H9およびMAb 4-7Bの1:1混合物（重量に基づく）について行うAUSRIA阻害実験の結果を示す；第Ｖ図はヒトモノクローナル抗体MAb 9H9およびMAb 4-7Bの10:1混合物（重量に基づく）について行うAUSRIA阻害実験の結果を示す；第VI図はヒトモノクローナル抗体MAb 9H9およびMAb 4-7Bの1:10混合物（重量に基づく）について行うAUSRIA阻害実験の結果を示す。発明の要約 HBsに対するヒトモノクローナル抗体（HuMAb-抗HBs）は、HBs−免疫性の個体由来の抗体産生細胞の不滅化により開発されてきた。様々なエピトープに特異性を有するヒトモノクローナル抗体が得られた。得られた抗体は大量で、比較的廉価である。異なるエピトープを認識する少なくとも２つの上記ヒトモノクローナル抗体をうまく選択して組み合わせると、ポリクローナルヒト抗−HBsAg抗体の結合を効果的に阻害することが示された。この観点から、そのような組み合わせは慢性のＢ型肝炎患者の治療において、ポリクローナル抗血清の使用の適当な選択肢となることが確実であろう。発明の詳細な記述本発明はＢ型肝炎表面抗原に対する抗体および医薬的に許容できるキャリアーまたは希釈剤を含んで成る医薬組成物を提供し、該抗体は少なくとも２つの異なるヒトモノクローナル抗体を含んで成る。本発明の好適な態様では、上記ヒトモノクローナル抗体は第一ヒトモノクローナル抗体および第二ヒトモノクローナル抗体を含む。その中でＢ型肝炎表面抗原に対する第一ヒトモノクローナル抗体の結合は、該第二ヒトモノクローナル抗体が該Ｂ型肝炎表面抗原へ結合するのを50％未満阻害し、そして該第二ヒトモノクローナル抗体のＢ型肝炎表面抗原への結合は該第一ヒトモノクローナル抗体が該Ｂ型肝炎表面抗原へ結合するのを50％未満阻害する。本発明によれば、上記ヒトモノクローナル抗体の１つがＢ型肝炎表面抗原の線状エピトープに結合し、そしてもう１つのヒトモノクローナル抗体がＢ型肝炎表面抗原の高次構造的エピトープ（conformational epitope）に結合することが特に好ましい。最も好ましくはＢ型肝炎表面抗原の線状エピトープに結合するヒトモノクローナル抗体はMAb 4-7B（ブタペスト条約に基づき、1992年10月10日にヨーロッパコレクションオブアニマルセルカルチャーに、寄託番号ECACC 921 21016で寄託された）であり、そしてＢ型肝炎表面抗原の高次構造的エピトープに結合するヒトモノクローナル抗体はMAb 9H9（ブタペスト条約に基づき、1992 年10月10日にヨーロッパコレクションオブアニマルセルカルチャーに、寄託番号ECACC 92121015で寄託された）である。本発明は、慢性のＢ型肝炎患者を治療するために使用する上記医薬組成物を提供する。また本発明は慢性のＢ型肝炎患者を治療するために使用する、Ｂ型肝炎表面抗原に対するヒトモノクローナル抗体、特にMAb 4-7B（ECACC 92121016）またはMAb 9H9（ECACC 92121015）を提供する。さらに本発明は、慢性のＢ型肝炎患者を治療するための医薬組成物を調製するために、Ｂ型肝炎表面抗原に対するヒトモノクローナル抗体の使用を提供し、より詳細にはヒトモノクローナル抗体MAb 4-7B（ECACC 92121016）およびMAb 9H9 （ECACC 92121015）をその目的のために使用することを提供する。また本発明はＢ型肝炎表面抗原に対するヒトモノクローナル抗体の産生方法を提供し、該方法はモノクローナル抗体MAb 4-7B（ECACC 92121016）の産生細胞、またはモノクローナル抗体MAb 9H9（ECACC 92121015）の産生細胞を培養し、そして場合によっては産生されたモノクローナル抗体を回収することを含んで成る。好ましくは、該細胞はそのために栄養培地中でインビトロ培養され、そして産生された抗体が培養上清から回収される。上記モノクローナル抗体を産生する細胞の選択に関しては、様々な選択肢が存在する。好ましくは該細胞は寄託した細胞系MAb 4-7B（ECACC 92121016）、または寄託した細胞系MAb 9H9（ECACC 92121015）から派生するものであるか、あるいはネズミ骨髄腫細胞系との融合により該寄託細胞系の任意の１つから派生するハイブリッド細胞、またはモノクローナル抗体MAb 4-7B（ECACC 92121016）およびMAb 9H9（ECACC 92121015）の任意の１つをコードする核酸でそれらを発現できるように形質転換させた組換え細胞である。ヒトモノクローナル抗体の調製、および慢性Ｂ型肝炎患者の治療のための治療用抗体組成物の製剤に関しては、通常の知識および当業者のルーチンに属し、そして文献に詳細に証明されているので、本明細書には記載しない。本発明は以下の実施例で説明されるが、これらの実施例は制限することを意図するものではなく、説明を目的とするのみである。実施例１：HBsに対するヒトモノクローナル抗体の調製数種のHuMAb-抗−HBsを次のように調製した：末梢血リンパ球を、HBsに対する血清抗体力価が高い血漿瀉血提供ボランティアから単離した。Ｂリンパ球を単離し、そしてエプスタイン・バールウイルスで感染させ、抗体−産生細胞の形質転換および不滅化を起こさせた。不滅化細胞の継代培養を繰り返し、モノクローナル抗体細胞系（すなわち遺伝的に同一）を単離した。そのような細胞は継続的系にHuMAb-抗-HBsを分泌する。大量のこの抗体は、細胞をインビトロ培養した時にこれらの細胞上清から簡単に得られた。実施例２：２つのHuMAb-抗-HBsの検査実施例１のように調製した２つのHuMAb-抗-HBsの性質を、ここではさらに詳細に記載する。２つのHuMAb-抗-HBsを本明細書において、CLB-Hu-HBsAg-1（MAb 4- 7B）およびCLB-Hu-HBsAg-4（MAb 9H9）と命名した。２．１ MAb 4-7BおよびMAb 9H9の特異性抗体の特異性を放射性-免疫沈降アッセイで試験した：抗体を固体相に結合させ、これを次に放射性の¹²⁵Ｉ−標識HBsタンパク質（アボットラボラトリーズ（Abbott Laboratories）から得た、シカゴ、イリノイ州、米国）と一緒にインキューベーションした。結合した標識タンパク質を次にSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動（PAGE）で分析し、そしてその後、分離したタンパク質をオートラジオグラフィーにより検出した。両方の抗体がすべての既知の主要HBsタンパク質と反応することが判明した（即ち、主要（p24/gp27）、中程度（p33/gp36）および大きい（gp39/gp4 2）。変性HBsでのイムノ−ブロット法では、MAb 4-7Bのみが反応性を表したが、 MAb 9H9は結合しなかった。この知見はMAb 4-7Bが変性耐性決定基（すなわち線状エピトープ）と反応し、一方MAb 9H9は変性−感受性決定基（すなわち高次構造エピトープ）を検出することを示している。２つの異なるエピトープが２つの抗体により認識されるという知見を確認するために、交差−拮抗放射免疫アッセイを行った。このために、両方のモノクローナル抗体を¹²⁵Ｉにより放射性標識した。次にHBs−被覆粒子を過剰の未標識MAb 4-7Bとプレインキューベーションし、続いて標識MAb 9H9とプレインキューベーションし、そして逆も行った。これらの結果は次の通り：結合のパーセントとは、プレインキューベーション後の標識モノクローナル抗体と過剰の未標識抗体との結合を言い、そして未標識抗体の不在に対するパーセントで表す（後者の値を100％とする）。結論：ａ）未標識MAb 4-7BおよびMAb 9H9はそれらの標識された対合物の結合を遮断できる；ｂ）未標識MAb 4-7Bは標識MAb 9H9の結合を強力に遮断し、そしてその逆でもある。これらの知見はMAb 4-7BおよびMAb 9H9がまさに異なるエピトープに向かっていることを表し、これは前に述べたデータと一致する（すなわちMAb 4-7Bが線状エピトープを認識し、そしてMAb 9H9が高次構造−依存的エピトープを認識する）。２．２ MAb 9H9およびMAb 4-7B混合物の治療に関する使用適性 AUSRIA阻害実験は、MAb 4-7BおよびMAb 9H9混合物が２つの別個の抗体に比べて優れた特性を有することを実施するために行った。この実験でHBsAgを抗体MAb 4-7B、抗体MAb 9H9または既知濃度の両抗体を含む混合物とインキューベーションした。比較のために、ポリクローナル抗−HBs抗血清を平行して試験した。残りのHBs−免疫反応性をAUSRIAアッセイで試験した（試験キットはアボットラボラトリーズから得た）。AUSRIAの原理は次の通りである：ポリクローナル（モルモット）抗−HBsAg抗体で被覆したビーズを、Ｂ型肝炎患者から得たHBsを含む血漿と環境温度で一晩インキューベーションする。洗浄後、既知量のMAb 4-7B およびMAb 9H9または両抗体の混合物を加え、そして45℃で１時間インキューベーションした。次に、洗浄せずに、ビーズを¹²⁵Ｉ−標識ポリクローナル（ヒト）抗−HBsAg抗体と45℃で３時間インキューベーションした。最後に標識抗体の結合を測定し、そしてHuMAbsが¹²⁵Ｉ−標識結合体の結合を阻害する能力を計算した。これらの結果を表Ｉ−VIおよび第Ｉ−VI図に表す。これらの結果は、両方のMAb 9H9およびMAb 4-7Bが別個に（表ならびに第IIおよびIII図）、部分的に標識ポリクローナル抗体の結合を遮断することができるだけであることを明らかに示している。しかし、試験したすべてのMAb 4-7BおよびMAb 9H9混合物（表および図IV−VI）は、未標識ポリクローナル抗HBs（表および図Ｉ）抗血清と比較して完全な阻害を示した。抗体が単離したHBsAgと反応するのと同じように、Ｂ型肝炎ウイルス粒子と反応できるかどうかを研究するために、さらに実験を行った。このために、全ウイルス粒子（いわゆるデーン粒子）を使用した。これらのデーン粒子をヒトのHBsAg-陽性血清から、勾配遠心により精製した。抗体のこれらのデーン粒子に対する反応を溶液中のインキューベーションにより試験した。インキューベーション後、AUSRIAビーズを溶液に加えた。さらに、HB V-DNAを残りの溶液から抽出し、そしてドット−スポットハイブリダイゼーションにより半−定量的に分析した。HBVに特異的な放射性プローブとハイブリダイゼーションした後に、感光を視覚で検査した。デーン粒子でのこの実験では、両方のモノクローナル抗体4-7Bおよび9H9がデーン粒子調製物をHBsAgと同程度に中和できることを示した。例えば、1/30000倍希釈の9H9抗体はそれぞれ、HBsAgおよびデーン粒子の73％および75％を中和できた；1/3200倍希釈したMAb 4-7B調製物はそれぞれ64％および74％を中和した。完全な中和はモノクローナル抗体9H9および4-7Bの混合物を使用したときに得られた。この100％の中和はデーン粒子調製物から完全なHBV-DNAの除去に相当した。したがって、4-7Bおよび9H9の両抗体混合物はデーン粒子ならびにHBsAgを完全に中和できると結論することができる。その結果、MAb 4-7BおよびMAb 9H9の混合物は、“典型的”なポリクローナル調製物での治療の欠点を回避する、慢性のＢ型肝炎患者の治療の選択肢として適当な調製物を提供する。本発明は２つのモノクローナル抗体、4-7Bおよび9H9を産生する特別な細胞系に関して特に記載した。しかし、同じ、また類似の結合特性を持つ抗体を産生する他の細胞系も、例えば抗体産生法を改良するために作成できる。これらの択一的な細胞系は数種の様式で作成できる。第一に、産生細胞系4-7Bまたは9H9を別の細胞系（例えばマウスミエローマ）と融合できる。生成した新しい細胞系を、改良された成長および／または抗体産生特性について選択することができる。融合および選択の後、この新しく作成された細胞系は親の細胞系4-7Bまたは9H9と大変似ている抗体を産生するだろう。第二に抗体をコードする遺伝子を単離するために、２つの細胞系4-7Bおよび9H 9のいずれかから遺伝物質を抽出することができる。これらの単離遺伝子（または単離遺伝子の一部）は、別の細胞系を4-7Bまたは9H9抗体に類似するHBsAg結合特性を有するタンパク質を産生する細胞系に形質転換するために使用できる。最後に、当業者には前述の記載から、本明細書に示され、かつ記載されたものに加えて様々な変更が明らかであり、それらは添付の請求の範囲の中にあるものと考える。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年４月１１日【補正内容】請求の範囲１．Ｂ型肝炎表面抗原に対する抗体および医薬的に許容できるキャリアーまたは希釈剤を含んで成る医薬組成物であって、該抗体が少なくとも２種の異なるヒトモノクローナル抗体を含んで成り、該ヒトモノクローナル抗体の１つがＢ型肝炎表面抗原の線状エピトープに結合し、そしてもう１つのヒトモノクローナル抗体がＢ型肝炎表面抗原の高次構造的エピトープに結合することを特徴とする上記組成物。２．上記該第一ヒトモノクローナル抗体のＢ型肝炎表面抗原に対する結合は、該第二ヒトモノクローナル抗体が該Ｂ型肝炎表面抗原へ結合するのを50％未満阻害し、そして該第二ヒトモノクローナル抗体のＢ型肝炎表面抗原に対する結合は、該第一ヒトモノクローナル抗体が該Ｂ型肝炎表面抗原へ結合するのを50％未満阻害することを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。３．Ｂ型肝炎表面抗原の線状エピトープに結合する上記ヒトモノクローナル抗体がMAb 4-7B（ECACC 92121016）であり、そしてＢ型肝炎表面抗原の高次構造的エピトープに結合する上記ヒトモノクローナル抗体がMAb 9H9（ECACC 92121015）であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。４．慢性Ｂ型肝炎患者の治療に使用するための請求の範囲第１ないし第４項のいずれか１項記載の医薬組成物。５．慢性Ｂ型肝炎患者の治療に使用するための、Ｂ型肝炎表面抗原に対するヒトモノクローナル抗体。６．MAb 4-7B（ECACC 92121016）またはMAb 9H9（ECACC 92121015）である請求の範囲第５項記載のヒトモノクローナル抗体。７．慢性Ｂ型肝炎患者の治療用の請求の範囲第１項記載の医薬組成物を調製するための、Ｂ型肝炎表面抗原に対するヒトモノクローナル抗体の使用。８．慢性Ｂ型肝炎患者の治療用の医薬組成物を調製するためのヒトモノクローナル抗体MAb 4-7B（ECACC 92121016）およびMAb 9H9（ECACC 92121015）の使用。９．モノクローナル抗体MAb 4-7B（ECACC 92121016）の産生細胞、またはモノクローナル抗体MAb 9H9（ECACC 92121015）の産生細胞を培養し、そして場合によっては産生されたモノクローナル抗体を回収することを含んで成る、Ｂ型肝炎表面抗原に対するヒトモノクローナル抗体の産生方法。１０．上記細胞が栄養培地中でインビトロ培養され、そして産生された抗体を培養上清から回収する請求の範囲第９項記載の方法。１１．上記細胞が寄託した細胞系MAb 4-7B（ECACC 92121016）、または寄託した細胞系MAb 9H9（ECACC 92121015）から派生するものであるか、あるいはネズミ骨髄腫細胞系との融合による該寄託細胞系の任意の１つから派生するハイブリッド細胞、またはモノクローナル抗体MAb 4-7B（ECACC 92121016）およびMAb 9H9 （ECACC 92121015）の任意の１つをコードする核酸でそれらを発現できるように形質転換させた組換え細胞である、請求の範囲第９または第１０項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ //(Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者ストリカー，エリザベス・アントニア・マリアオランダ国エヌエル―1065ジーエヌアムステルダム・イーデイーベルバンリークストラート36アイ (72)発明者アル，エンゲルベルトウス・ジヨゼフ・マリアオランダ国エヌエル―1531エヌエイチウオルマー・コレルガング12

Claims

【特許請求の範囲】１．抗体が少なくとも２種のヒトモノクローナル抗体を含んで成る、Ｂ型肝炎表面抗原に対する抗体および医薬的に許容できるキャリアーまたは希釈剤を含んで成る医薬組成物。２．上記ヒトモノクローナル抗体が第一ヒトモノクローナル抗体および第二ヒトモノクローナル抗体を含み、該第一ヒトモノクローナル抗体のＢ型肝炎表面抗原に対する結合は、該第二ヒトモノクローナル抗体が該Ｂ型肝炎表面抗原へ結合するのを50％未満阻害し、そして該第二ヒトモノクローナル抗体のＢ型肝炎表面抗原に対する結合は、該第一ヒトモノクローナル抗体が該Ｂ型肝炎表面抗原へ結合するのを50％未満阻害する請求の範囲第１項記載の医薬組成物。３．上記ヒトモノクローナル抗体の１つがＢ型肝炎表面抗原の線状エピトープに結合し、そしてもう１つのヒトモノクローナル抗体がＢ型肝炎表面抗原の高次構造エピトープに結合する、請求の範囲第１項記載の医薬組成物。４．Ｂ型肝炎表面抗原の線状エピトープに結合する上記ヒトモノクローナル抗体がMAb 4-7B（ECACC 92121016）であり、そしてＢ型肝炎表面抗原の高次構造的エピトープに結合する上記ヒトモノクローナル抗体がMAb 9H9（ECACC 92121015）である、請求の範囲第３項記載の医薬組成物。５．慢性Ｂ型肝炎患者の治療に使用するための請求の範囲第１ないし第４項のいずれか１項記載の医薬組成物。６．慢性Ｂ型肝炎患者の治療に使用するためのＢ型肝炎表面抗原に対するヒトモノクローナル抗体。７．MAb 4-7B（ECACC 92121016）またはMAb 9H9（ECACC 92121015）である請求の範囲第６項記載のヒトモノクローナル抗体。８．慢性Ｂ型肝炎患者の治療用の医薬組成物を調製するためのＢ型肝炎表面抗原に対するヒトモノクローナル抗体の使用。９．慢性Ｂ型肝炎患者の治療用の医薬組成物を調製するためのヒトモノクローナル抗体MAb 4-7B（ECACC 92121016）およびMAb 9H9（ECACC 92121015）の使用。１０．モノクローナル抗体MAb 4-7B（ECACC 92121016）の産生細胞、またはモノクローナル抗体MAb 9H9（ECACC 92121015）の産生細胞を培養し、そして場合によっては産生されたモノクローナル抗体を回収することを含んで成る、Ｂ型肝炎表面抗原に対するヒトモノクローナル抗体の産生方法。１１．上記細胞が栄養培地中でインビトロ培養され、そして産生された抗体を培養上清から回収する請求の範囲第１０項記載の方法。１２．上記細胞が寄託した細胞系MAb 4-7B（ECACC 92121016）、または寄託した細胞系MAb 9H9（ECACC 92121015）から派生するものであるか、あるいはネズミ骨髄腫細胞系との融合による該寄託細胞系の任意の１つから派生するハイブリッド細胞、またはモノクローナル抗体MAb 4-7B（ECACC 92121016）およびMAb 9H9 （ECACC 92121015）の任意の１つをコードする核酸でそれらを発現できるように形質転換させた組換え細胞である、請求の範囲第１０または第１１項記載の方法。