JPH08508049A - 眼科用組成物におけるビタミンｅトコフェリル誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 快適性かつ非刺激性であるビタミンＥトコフェリル誘導体を含む眼科用組成物が開示される。さらに、これらのビタミンＥトコフェリル誘導体は、ある種の溶解性に乏しい眼科用剤の水溶性を著しく向上させる。

Description

【発明の詳細な説明】 眼科用組成物におけるビタミンＥトコフェリル誘導体の使用発明の背景 本発明は一般に眼科用組成物に関する。特に本発明は、特定のビタミンＥトコ フェリル誘導体を使用して、快適な非刺激性の眼科用組成物を提供することに関 する。さらに本発明は、水性組成物中の溶解性に乏しい眼科用薬剤の溶解度を向 上させるためにこれらのビタミンＥトコフェリル誘導体を使用することに関する 。本明細書の目的のために、本発明において有用なビタミンＥトコフェリル誘導 体を、「ビタミンＥトコフェリル誘導体」あるいは「ビタミンＥ誘導体」または 「TPGS」と称することができる。 ある種の眼科用剤の局所眼科適用には、しばしば、一般的な不快感と共に刺す ような、そして焼け付くような感覚が伴う。このような眼の不快感はこれらの薬 剤中に特定の官能基が存在することに起因すると考えられている。眼の不快感を 生じさせるこのような薬剤の例としては、ベタキソロールのような -ブロッカ ー；プロスタグランジンおよびプロスタグランジン誘導体；ピロカルピンのよう なムスカリン作動薬；エピネフリン、クロニジン、およびアプラクロニジンのよ うなα-アドレナリン作動薬；カルバコールのようなコリン作動薬；およびジク ロフェナクおよびスプロフェンのような非ステロイド系の抗炎症薬剤（「NSAID 」）が包含されるが、これらに限定されない。 これらの眼科用剤に伴う固有の不快感を低減させるために、局所眼科用組成物 を処方する数多くの試みが成されてきた。これらの試みには、US 4,559,343（Ha nら）、US 4,911,920（Janiら）、US 5,093,126（Janiら）、およびUS 5,212,16 2（Misselら）に記載の試みが包含される。Hanらは、カフエインのようなキサン チン誘導体を添加して、NSAIDの局所眼科適用に伴う刺すような感覚を低減させ ることを記載している。Janiらの２つの参照文献は、 -ブロッカーの組成物に 特定のイオン交換樹脂を添加して、快適性を向上させ、そして持続性放出（sust ained release）を提供することを教示している。Misselらは、快適でありかつ 持続性放 出する眼科用組成物を提供する、ゲル化多糖類および微細な薬物キャリア基質（ drug carrier substrate）（「DCS」）の組合せを教示している。 さらに、US 4,960,799（Nagy）は、ジクロフェナクおよび／またはその薬学的 に許容される塩を含む、貯蔵安定性の水性眼科用組成物を開示している。Nagyの 組成物は、EDTAとエトキシ化ひまし油のような可溶化剤を含んでいる。発明の要旨 予期せぬことに、特定のビタミンＥトコフェリル誘導体を眼科用組成物に添加 することで、このような組成物が極めて快適かつ非剌激性になることが、いまや 発見された。これらのビタミンＥ誘導体によって、水性組成物中においてわずか しか溶解しない多くの化合物の水への溶解性が、大幅に向上することもまた発見 された。発明の詳細な説明 ビタミンＥトコフェリル誘導体は、水溶性の生物学的に活性なビタミンＥアナ ログである。これらのビタミンＥ誘導体は、特に水溶性が所望される場合、ビタ ミンＥの代替として使用されてきた。さらに、米国特許第3,102,078号は、ビタ ミンＡ、Ｄ、およびＥのような天然に存在する水不溶性ビタミンを可溶化させる ためにこれらの誘導体を使用することを記載している。ビタミンＡおよびシクロ スポリンの吸収を増加させるためにこれらのビタミンＥ誘導体を使用することも また報告されている。例えば、Sokol，R.J.ら「水溶性ビタミンＥよる肝移植後 の小児におけるシクロスポリンの吸収の改善」、The Lancet、338:212-215（199 1）、およびArgao，E.A.ら「d-α-トコフェリルポリエチレングリコール-1000ス クシネートが、幼児および小児の慢性胆汁うっ滞肝疾患におけるビタミンＤの吸 収を増加させる」Pediatric Res.，31（2）:146-150（1992）を参照されたい。 本発明の組成物において有用なビタミンＥトコフェリル誘導体は、高度に水溶 性の、ジカルボン酸のビタミンＥトコフェリルエステルのポリオキシアルキレン グリコールエステルである。このタイプの代表的なエステルには、ジカルボン酸 のビタミンＥトコフェリルエステルのポリエチレングリコールエステルであって 、 該エステルのポリオキシエチレングリコール部分（ときとして単にエステルのポ リオキシエチレングリコール部分と称する）が、分子量が約600から約6000の範 囲、好ましくは約600から約1500の範囲であるものが包含される。このようなエ ステルおよびそれらの調製法は米国特許第2,689,749号（Cawleyら）に開示され ている。最も好ましいエステルは、α-トコフエリルポリオキシエチレングリコ ール（1000）スクシネートである。すなわちα-トコフェリルスクシネートのポ リオキシエチレングリコールエステルであって、ここでこの分子のポリオキシエ チレングリコール部分の平均分子量が約1000であるものである。 一般に、本発明の組成物では、約30重量パーセント（wt%）未満の量の、１種 またはそれ以上のビタミンＥ誘導体が使用される。ビタミンＥ誘導体が可溶化剤 として使用される場合、好ましくは約0.1wt%と約20wt%との間の量で使用され、 最も好ましくは約0.1と約５wt%との間の量で使用される。ビタミンＥ誘導体が快 適性を向上させるために使用される場合、好ましくは約0.1wt%と約20wt%との間 の量で使用され、最も好ましくは約0.5と約10wt%との間の量で使用される。 本発明の組成物に含まれ得、そして本発明の方法によって投与され得る適切な 眼科用剤は、以下の化合物のラセミ体およびエナンチオマー体ならびに眼科的に 許容される塩およびエステルを包含するが、これらに限定されない： − 緑内障薬、例えば： -ブロッカー（例えばベタキソロール、チモロール、 およびカルテオロール）；α-アゴニスト（例えば、アプラクロニジンおよび関 連する2-置換アミノイミダゾリン）；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤；ドー パミンアゴニストおよびアンタゴニスト；コリン作動性縮瞳薬（例えば、ピロカ ルピンおよびカルバコール）；プロスタグランジンおよびプロスタグランジン誘 導体；ACE阻害剤；ステロイド（例えば、糖質コルチコイドおよびアンジオスタ チック（angiostatic）ステロイド）；およびカルシウムチャネルブロッカー； − 血圧降下薬； − 非ステロイド系抗炎症薬、ここに分類されるものとしては、アリールまたは ヘテロアリールアルカン酸、例えばジクロフェナク、フルルピプロフェン、スプ ロフェン、ケトロラク、インドメタシン、およびケトプロフェン； − ステロイド系抗炎症薬、例えばフルオロメトロン、デキサメタゾン、プレド ニゾロン、テトラヒドロコルチゾル（tetrahydrocortisol）、およびトリアムシ ノロン； − 抗細菌薬および抗感染薬、例えば、アミノグリコシド（例えば、トブラマイ シン）；キノロン（例えば、シプロフロキサシンおよびオフロキサシン）；β- ラクタム（例えば、セファマンドールのようなセファロスポリン）； − 抗真菌薬、例えばナタマイシン； − 抗ウイルス薬；例えばアシクロビルおよびガンシクロビル； − 抗白内障薬および酸化防止剤； − 抗アレルギー薬； − 代謝拮抗物質、例えば5-フルオロウラシル（5-FU）およびメトトレキサート ； − 免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、FK-506、およびレフルニミド（leflun imide）； − 成長因子、例えは、EGF、FGF、PDGF；および − 上記のクラスの薬剤のプロドラッグ。 眼科用剤の組合せもまた本発明の組成物中で使用され得る。さらに、眼科用剤を 含まない処方においても、ドライアイの予防および処置で涙を補給するために本 発明は供せられ得る。 本発明の組成物はさらに他の眼科的に許容される成分を含み得る：例えば、緩 衝液（例えば、リン酸、ホウ酸、およびクエン酸）、キレート剤（例えば、EDT 張度調節剤（tonicity agent）（例えば、塩化ナトリウムおよびマンニトール） 。本発明の組成物はまた、粘度調節剤、例えば：ヒドロキシプロピルメチルセル ロース（HPMC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、エチルヒドロキシセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシ メチルセルロースのようなセルロース系エステル；カルボマー（carbomer）（Ca rbopol）；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；アルギネート；カラ ギーナン；およびグアー、カラヤ、アガロース、ローカストビーン、トラガカン ト、およびキサンタンガムを含み得る。このような粘度調節剤の濃度は、約0.1w t%から約５wt%まで変化するが、このような処方は一般に約10センチポアズと約1 000センチ ポアズとの間の粘度を有する。 TPGSを含む眼科用組成物はさらに、物理的または化学的な刺激、例えばpH、イ オン濃度、および／または温度の変化に曝されるとゾルーゲル転移を起こすポリ マーを含み得る。 本発明の組成物に含まれる眼科用剤は、任意に微小粒子中にカプセル化され得 る。これらの充填された微小粒子は、TPGSを含む水性賦形剤中に分散し、快適性 を向上させ得る。さらに、眼科用剤の水溶性または水不溶性の複合体をTPGSを含 む賦形剤中に取り入れることができる。水溶性複合体の例は、眼科用剤とカフェ イン、シクロデキストリン、サリチル酸塩、安息香酸塩との間で形成される従来 の複合体を包含する。水不溶性複合体の例は、眼科用剤−薬剤樹脂複合体を包含 する。 以下の実施例は、本発明のさらなる種々の局面を例示するために提示されるが 、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図しない。 実施例１ 以下の処方は本発明の好ましい組成物の例である。 調製： 処方Ｄを以下のように調製し、そして処方Ａ〜ＣおよびＥ〜Ｇを同様に調製し た。 ビタミンＥ TPGSの10％（w/v）ストック溶液を以下のように調製した。約150 ｇのビタミンＥ TPGSを、ホットプレート上で加熱して、均一になるように撹拌 しながらビーカー中で溶融した。次に、約100グラム（g）の溶融TPGSを、800ミ リリットル（mL）のほぼ沸騰した二回蒸留水に加えた。この混合物を撹拌し、そ して室温まで冷却して、確実に溶解を完了させた。次に、上記の溶液に、１リッ トルの ストック溶液を作製するに十分な水を加えた。 ジクロフェナクナトリウム（0.3g）を90mLの10%TPGSストック溶液に加えた。 ジクロフェナクの溶解が完了した後に、この溶液に以下の各成分を、次の成分を 加える前に各成分の溶解が完了するように撹拌しなから、逐次加えた：1.5gのア ルギニン、9.0gのマンニトール、4.5gのホウ酸、3.6gのトロメタミン（trometam ine）、および0.3gのエデト酸ナトリウム。上記溶液に塩化ベンザルコニウムの0 .5%溶液6.0mLを加え、次いでHPMCの2%溶液15mLを加えた。さらに150mLの水を加 え、そしてHClおよび／またはNaOHで処方物のpHを7.4に調節した。得られた溶液 に、溶液の全量が300mLになるに十分な水を加えた。最終的な溶液の浸透圧（osm olality）は、約300mOsm/kgであった。 実施例２ 以下の処方は、本発明の組成物の別の代表的な例であり、ここではシクロデキ ストリンと複合体を形成したプロスタグランジンを、本発明の教示に従って処方 する。 調製： 適切な量のトロメタミン、ホウ酸、マンニトール、BAC、およびEDTAを、90mL のTPGS10%ストック溶液に加える。別の容器で9gのヒドロキシプロピル-β-シク ロデキストリンを150mLの水に溶解する。ここに0.75gのプロスタグランジンを加 える。次にこの２つの溶液を混ぜ合わせ、pHを7.4に調節し、そして水を加えて 容量を300mLにする。 実施例３ アミン樹脂、Rohm & Haas，Philadelphia，Pennsylvaniaから入手可能）に結合 したプロスタグランジンを、本発明の教示に従って処方する。 調製： プロスタグランジン（0.75g）を200mLの水に溶解する。微細に分割したDuolit e（0.75g）を加え、そしてこの溶液を２時間平衡化し、その間に約95%の薬剤が 樹脂に結合する。別の容器で、適切な量のトロメタミン、ホウ酸、BAC、エデト 酸ナ トリウム、およびマンニトールを90mLの10%TPGSストック溶液に加える。次にこ の２つの部分を混合し、そしてHClおよび／またはNaOHでpHを7.4に調節する。次 に、最終容量を300mLとするに十分な水をこの処方物に加える。 本発明をいくつかの好ましい実施態様を参照しながら記載した。しかし、本発 明は、その精神または必須の特徴から離れることなく、他の特定の形態または改 変として具体化し得ることを理解すべきである。従って、上記の実施態様はいか なる意味でも例示であり、限定ではないと解され、本発明の範囲は、上述の説明 よりもむしろ添付の請求の範囲によって示される。

【手続補正書】 【提出日】１９９６年２月１９日 【補正内容】 6.1 請求の範囲を別紙のように補正する。 6.2 明細書を以下のとおり補正する。 明細書第１頁下から14行目、下から３行目、および第３頁第18行の「 -ブ ロッカー」を「β-ブロッカー」に補正する。 請求の範囲 １．抗緑内障薬、血圧降下薬、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬 、抗細菌薬、抗感染薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗白内障薬、酸化防止剤、抗 アレルギー薬、代謝拮抗物質、免疫抑制剤、成長因子、およびそれらのプロドラ ッグからなる群から選択される、治療上有効量の１種またはそれ以上の眼科用剤 ； 該眼科用剤の局所眼科投与に伴う不快感および刺激を著しく低減するに有効な 量の、ビタミンＥトコフェリル誘導体；および 眼科的に許容される賦形剤、 を含有する、眼科用組成物。 ２．前記眼科用剤が非ステロイド系抗炎症薬である、請求項１に記載の組成物。 ３．前記非ステロイド系抗炎症薬が、アリールまたはヘテロアリールアルカン酸 、あるいは眼科的に許容されるそれらの塩、エステルまたはアミドである、請求 項２に記載の組成物。 ４．前記非ステロイド系抗炎症薬が、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ス プロフェン、ケトロラク、インドメタシン、ケトプロフェン、および眼科的に許 容されるそれらの塩、エステル、またはアミドからなる群から選択される、請求 項３に記載の組成物。 ５．前記非ステロイド系抗炎症薬が、ジクロフェナクおよびその眼科的に許容さ れる塩、エステル、またはアミドからなる群から選択される、請求項４に記載の 組成物。 ６．前記非ステロイド系抗炎症薬が、スプロフェンおよびその眼科的に許容され る塩、エステル、またはアミドからなる群から選択される、請求項４に記載の組 成物。 ７．前記ビタミンＥトコフェリル誘導体が、コハク酸のトコフェリルエステルの ビタミンＥポリオキシエチレングリコールエステルの１種またはそれ以上から選 択され、該エステルの該ポリオキシエチレングリコール部分が約600と約6000と の間の範囲の分子量を有する、請求項１に記載の組成物。 ８．前記エステルの前記ポリオキシエチレングリコール部分が、平均分子量約10 00である、請求項７に記載の組成物。 ９．ビタミンＥトコフェリル誘導体の濃度が約30重量パーセント未満である、請 求項１に記載の組成物。 １０．ビタミンＥトコフェリル誘導体の濃度が、約0.1重量パーセントと約20重 量パーセントとの間である、請求項９に記載の組成物。 １１．ビタミンＥトコフェリル誘導体の濃度が、約0.5重量パーセントと約10重 量パーセントとの間である、請求項１０に記載の組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗緑内障薬、血圧降下薬、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬 、抗細菌薬、抗感染薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗白内障薬、酸化防止剤、抗 アレルギー薬、代謝拮抗物質、免疫抑制剤、成長因子、およびそれらのプロドラ ッグからなる群から選択される、治療上有効量の1種またはそれ以上の眼科用剤 ； 該眼科用剤の局所眼科投与に伴う不快感および刺激を著しく低減するに有効な 量の、ビタミンＥトコフェリル誘導体；および 眼科的に許容される賦形剤、 を含有する、眼科用組成物。 ２．前記眼科用剤が非ステロイド系抗炎症薬である、請求項１に記載の組成物。 ３．前記非ステロイド系抗炎症薬が、アリールまたはヘテロアリールアルカン酸 、あるいは眼科的に許容されるそれらの塩、エステルまたはアミドである、請求 項２に記載の組成物。 ４．前記非ステロイド系抗炎症薬が、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ス プロフェン、ケトロラク、インドメタシン、ケトプロフェン、および眼科的に許 容されるそれらの塩、エステル、またはアミドからなる群から選択される、請求 項３に記載の組成物。 ５．前記非ステロイド系抗炎症薬が、ジクロフェナクおよびその眼科的に許容さ れる塩、エステル、またはアミドからなる群から選択される、請求項４に記載の 組成物。 ６．前記非ステロイド系抗炎症薬が、スプロフェンおよびその眼科的に許容され る塩、エステル、またはアミドからなる群から選択される、請求項４に記載の組 成物。 ７．前記ビタミンＥトコフェリル誘導体が、コハク酸のトコフェリルエステルの ビタミンＥポリオキシエチレングリコールエステルの1種またはそれ以上から選 択され、該エステルの該ポリオキシエチレングリコール部分が約600と約6000と の間の範囲の分子量を有する、請求項１に記載の組成物。 ８．前記エステルの前記ポリオキシエチレングリコール部分が、平均分子量約10 00である、請求項７に記載の組成物。 ９．ビタミンＥトコフェリル誘導体の濃度が約30重量パーセント未満である、請 求項１に記載の組成物。 １０．ビタミンＥトコフェリル誘導体の濃度が、約0.1重量パーセントと約20重 量パーセントとの間である、請求項９に記載の組成物。 １１．ビタミンＥトコフェリル誘導体の濃度が、約0.5重量パーセントと約10重 量パーセントとの間である、請求項１０に記載の組成物。 １２．請求項２に記載の組成物の局所眼適用を包含する、眼の炎症の処置または 制御方法。 １３．前記非ステロイド系抗炎症薬が、アリールまたはヘテロアリールアルカン 酸、あるいは眼科的に許容されるそれらの塩、エステルまたはアミドである、請 求項１２に記載の方法。 １４．前記非ステロイド系抗炎症薬が、ジクロフェナクおよびその眼科的に許容 される塩、エステル、またはアミドからなる群から選択される、請求項１３に記 載の方法。 １５ 眼を刺激する眼科用剤の１種またはそれ以上を含む眼科用組成物における 快適性を向上させかつ刺激を低減させる方法であって、該眼科用剤の局所眼科投 与に伴う不快感および刺激を著しく低減するに有効な量の、ビタミンＥトコフェ リル誘導体を、該眼科用組成物に添加する工程を包含する、方法。 １６．前記ビタミンＥトコフェリル誘導体が、コハク酸のトコフェリルエステル のビタミンＥポリオキシエチレングリコールエステルの１種またはそれ以上から 選択され、該エステルの該ポリオキシエチレングリコール部分が約600と約6000 との間の範囲の分子量を有する、請求項１５に記載の方法。 １７．前記エステルの前記ポリオキシエチレングリコール部分が、平均分子量約 1000である、請求項１６に記載の方法。 １８．ビタミンＥトコフェリル誘導体の濃度が約30重量パーセント未満である、 請求項１５に記載の方法。 １９．ビタミンＥトコフェリル誘導体の濃度が、約0.1重量パーセントと約20重 量パーセントとの間である、請求項１８に記載の方法。 ２０．ビタミンＥトコフェリル誘導体の濃度が、約10重量パーセントである、請 求項１９に記載の方法。