JPH07500567A - ３―インドリルチオアセテート誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　３−インドリルチオアセテート誘導体類 本発明はＮＭＤへ拮抗剤として有用な３−インドリルチオアセテート誘導体の新 しい群に間する０本発明の別の面はこれらの化合物の、例えば１ト卒中なとのい くつかの症状の処置における用途に間する、本発明のさらに別の面はこれらの１ ヒ金物を含有する製剤組成物に関する。

本発明に従って次の式によって記載されることができる新しい種類のＮＭＤＡ拮 抗剤が発見された。

式中ＸはＳ、ＳＯ又はＳ０２を表わし１ｍは１〜４の整数てあり、ＺはＨ，Ｃｌ −ａアルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキルフェニル置換基を表わし 、ここでフェニル環は任意付加的に置換されることができ、Ｒは水素、ハロゲン 、０丁−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３．０ＣＦｔ、Ｑｌ（、ＮＯ２ 又はＣＮを表わし、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立に一０Ｈ１−〇Ｒ３、ＮＲａＲ５ 、−〇Ｃ）（２０Ｒ３又は−〇−（ＣＨ２）　ｎ−ＮＲ６Ｒ７を表わし、ここで ｎは１〜４の整数であり、Ｒ１はＣ１−４アルキル、フェニル、置換フェニル、 又はアルキルフェニル置換基を表わし、ここでフェニル環は任意付加的に置換さ れることができる。Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立に水素、又はＣｔ−ａアルキルを 表わし、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立に水素又はＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ８ とＲ７は隣接する窒素原子とともにピペリジノ、モルホリノ、又はピロリジノ基 を形成する。これらの製薬上受は入れられる酸付加塩も含まれる。

本出願で使用される ａ）ハロゲンという用語は、フッ紫、塩素又は臭素原子を重味し、 ｂ）低級アルキル艮びＣ１−、アルキルという用Ｗは、１〜４個の炭素原子を含 有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、ｆｊｌえはメチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等を意味し、Ｃ）低級アルコキシ基及び Ｃ１−４アルコキシという用語は１〜４個の炭素原子を含有している直鎖又は分 枝鎖アルコキシ基、例えはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ ン、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、等を意味し、 ｄ）［を換フェニル環という用語は、３個までの置換基で置換されているフェニ ル部分（ＣａＨ２）を意味し、各置換基は独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、 Ｃ，−４アルコキシ、ＣＦ３．０ｆＴＦ、、ＯＨ，ＣＮ及びＮＯ２からなる群か ら選ばれる。これらの置換基は同しものであるか異なるものであり得、オルソ、 メタ又はパライ装置の任意の位置に位置できる。

ｅ）アルキルフェニル置換基という用語は、次の構造（ＣＨ２）ｏ−Ｃ＋ｓＨ− 、をさし、ここでｐは１〜３の整数である。このフェニル環はすぐ上に記載した 様に置換されることができる。

ｆ）製薬上受は入れられる付加塩をいう表現は、酸付加塩、又は塩基付加塩のい ずれかをさす。

ｇ）スルホンという用語は、ＳＯをさし、モしてｈ）スルホキットという用語は 、Ｓ０２をさす。

製薬上受は入れられる塩基付加塩という表現は、式Ｉにより表わされる化合物、 又は任意のその中間体のあらゆる無毒の有機又は無機塩基付加塩に適用されるこ とが意図される。適当な塩を形成する塩基の例には、アルカリ金属又はアルカリ 土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ ウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム、アンモニア及び脂肪族、脂環 式又は芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルア ミン、及びピコリンが含まれる。モノ叉はン塩基塩のいずれかがこれらの化合物 と形成できる。

製薬上受は入れられる酸付加塩という表現は、式ｌにより表わされる塩基化合物 又は任意のその中間体の全ての篇毒の有機又は無機酸付加塩に適用されることが 意図される。適当な塩を形成する集機酸の例には、塩酸、臭化臭素酸、硫酸、及 び燐酸、及び酸金属塩、例えばオルトリン酸、−水嚢ナトリウム、及び険峻水素 カリウムが含まれる。適当な塩を形成する有機散の例には、モノ、ジ、及びトリ カルボン酸が含まれる。そのような酸の例は例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸 、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石 酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸 、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サルチル酸、２−フェノキシ安 息香酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、 及び２−ヒドロキシェタンスルホン酸が含まれる。そのような塩は、水和形又は 実質的な蝿水形のいずれかで存在できる。

式１に描かれるインドール環は常に２及び３位置りこおいて置換され、任意付加 的に１位置で置換され得る。これはざらにＲに対する可能な定義により示される ように置換されうる。Ｒは３ＷＡまでの追加的な置換基を表わすことが出来、そ してこれらの追加的な置換基は、４．５．６、又は７のいずれかの位置に位置で きる。これらの置換基は同しか叉は異なるものであり得る。

Ｒ１とＲ２はフェニル又はアルキルフェニル置換基のいずれかを含有でき、ここ でフェニル環は任意付加的に置換され得る。３個までのｌｆ損基がこれらのフェ ニル環上に存在でき、これらのａ換基はオルソ、メタ、又はバラ位置の任意の位 置に６７　ｃＩＦできる。特定のｆｆｉ換基は、置換フェニル環の定義に於いて 上にあげたものの任意のものであり得る。Ｚはまた、置換フェニル環、又はフェ ニル環が置換されることが出来るアルキルフェニル置換基のいずれかをあられず ことができる。これらのフェニル環はまた、オルソ、メタ又はバラ位置のいずれ かの位置ζこ位置出来る３個までの置換基を含有できる。特定の置換基はａ換フ ェニル環の定義に上にあげた汗會のものであり得る。

Ｒ１とＲ２は同し＃換基又は異なる置換基を表わし得る。

同様にＲ４とＲ５は同し・置換基又は異なる置換基を表わし得る。Ｒ６とＲ７が 水嚢、又はＣ４−ａアルキルを表わすときは、これらは同し又は異なる置換基を 表わし得る。Ｒ６とＲ７が示された窒素原子と共に複素環を形成するときは、複 素環の窒素原子は常に隣接するアルキレン基に結合している。

インドリル環の４及び６位置が置換されているのが好ましい、これらのｌＷ置換 基塩素原子等のハロゲン原子であるのが好ましい。

本発明によって包含される化合物の例は次のものが含まれる。

３−［（カルへトキシメチル）チオ］−２−カルベトキシ−４，６−ジクロロイ ンドール、 ３−［（カルボキンメチル）チオ］−２−カルボキシ＝４．６−ジクロロインド ール ３−［（カルへトキシメチル）チオ］−２−カルベトキシインドール、 ３−［（カルボキシメチル）チオ］−２−カルボキシインドール、 ３−［くカルボキシメチル）スルフィニル］−２−カルボキンインドール、 ３−［（カルボキシメチル）スルホニル］−２−カルボキシインドール、 ３−［（２−（２−ジメチルアミノ）エトキシカルボニルメチル）チオ］　−２ −（２−ジメチルアミノ）エトキシカルボニル−４，６−ジクロロインドール、 ３−［（カルボキサミトメチル）チオゴー２−カルボキサミドインドール、 ３−［（カルボキシメチル）チオ］−２−カルボキシ−６−フルオロインドール 、及び ３−［（カルボキシメチル）チオ］−２−カルボキシー４．６−ジフオロイント ール。

ＸがＳを表わす式１の化合物は、この技術分野で知られた方法と類似の技術を使 用して製造出来る。これらの化合物を製造する一つの方法が以下の反応経路Ｉに 記載されている。

反応経路Ｉ 段階Ａ 段階Ｂ 式１ 反応経路■の段階Ａにおいて、適当な出発物質はＲとＺが式■の通りであり、＾ ｌｋが適当な保護基、例えば線状の０１−４アルコキシである構造（１）によっ て記載されるインドール誘導体である。別の方法として、ＯＨを例外としてＲ２ によって表わされる置換基のいずれもがこの位置に存在できる。この化合物は段 階Ａにおいて臭素化反応にかけられ、この反応がインドール環の３位置に臭素置 換基を導入する役割をする０段階Ｂにおいて、構造式（２）によって記載される ３−ブロモインドールが、構造式（３）によって記載されるアルキルチオアセテ ートとの置換反応にかけられるが、ここでｍは１〜４の整数である、＾１には適 当な保［Ｌ例えば線状の０１−４アルコキシであるか、又はＯＨ以外のＲ，によ って表わされる任意の置換基である。この置換反応は、式■ゝの保護された３− インドリルチオアセテートを生じる。

Ｒ１とＲ２が最終生成物において表わす置換基に依存して、段階Ｃに描かれる脱 保護反応及び／又は官能基付与反応、例えばエステル交換、アミド化などを実施 することが必要であり得る。これらの反発はこの分野で良く知られた技術を使用 して実施できる。別の方法として別々の官能基付与反応を実施する代りに、構造 式（＋）のインドール誘導体を利用すること、又は構造式（３）のアルキルチオ アセテート誘導体を利用することが可能であり、ここでＲ１とＲ２は最終生成物 中に望まれるのと同じ置換基を表わす、これはＲ１とＲ２がＯＨを表わすもの以 外の全ての化合物に対し、適当である。この方法は、Ｒ１とＲ２が異なるａ換基 を表わすべき化合物に対しては特に適当である。

段階Ａの臭素化反応は、この分野で知られた技術を使用して実施できる。適当な 出発物質はＲとＺが式■の最終生成物中で望まれると同じ置換基を表わすインド ール誘導体である。保護基として利用される特定のＣ４−４アルコキシは、必ず しも最終生成物に保持されることが必要ではないので、臨界的ではない、これら のインドール誘導体を生しる方法はこの分野で知られている０例えば、ブレンナ ン等、ペテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）第２４巻、２８７９頁（ １９８６）を参照。

臭素化反応は次の方法で実施できる。構造式（１）のインドール誘導体をピリジ ン等の有機溶媒中で当量のピリジニウムバープロマイトと接触させる０反応は典 型的には約θ℃〜約２５℃のＩ！Ｈの温度で、約０．５〜約１時間の範囲の期間 実施される。構造式（２）の３−ブロモインドール誘導体は、フラッシュクロマ トグラフィー等のこの分野で知られた方法によフて反応混合物から回収できる。

これは次に酢酸エチル／ヘキサン埠の溶媒系から再結晶化することによって任意 付加的に精製することができる。

段階Ｂの置換反応は、この分野で知られた技術を使用して実施することもできる ０段階への上で生じた３−１０モインド一ル誘導体は、ｍが所望生成物の通りで ある構造式（３）によって記載されるアルキルチオアセテートのモル過剰量及び に２ＣＯ，等の塩基と共に接触される。

反応体は典型的には有機溶媒、例えばアセトン中で接触される０反応体は典型的 には約４時間〜約２４時間、約室温から還流の範囲の温度で一緒に攪拌される。

生じる弐■９の保護された３−インドリルチオアセテートはフラッシュクロマト グラフィー等の技術によフて反応物から回収できる０次にこれは任意付加的に、 酢酸エチル／ヘキサン岑の溶媒系から再結晶化することによって精製できる。

Ｒ１及びＲ２の位置において望まれる置換基に依存して式■ゝの３−インドリル チオアセテートを脱保護反応及び／又は官能基付与反応にかける必要があり得る ０段階Ｃの脱保護反のは、それ自体知られている加水分解技術を使用して実施で きる。典型的には、式ビの保護された３−インドリルチオアセテートは、塩基加 水分解にかけられる。化合物は２〜３モル過剰のｔ＠朋塩基、例えば、水酸化リ チウムと接触される。加水分解は約り５℃〜約５０℃の範囲の温度で１〜５時間 の期間実行される０式１の所望化合物は次に、反発帯域からフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより回収でき、そして任意付加的に酢酸エチル／ヘキサンな との溶媒系から再結晶化によって精製できる。

式］によって包含される種々のエステル及びアミド誘導体は、この分野で知られ た技術によって製造できる。

エステル誘導体を製造する一つの方法は、Ｒ１とＲ２がＯＨを表わす式■の化合 物を、望まれるエステルに対応するアルコールと硫酸等の酸の存在下で接触させ ることによって製造できる。エステル化は典型的には高温で実施される。式１の 所望化合物は次に、反応帯域からフラッシュカラムクロマトグラフィーによって 回収でき、任意付加的に酢酸エチル／ハキリン等の溶媒系から再結晶化により精 製することができる。

別の適当なエステル化方法は、Ｒ，とＲ２がＯＨを表わす式Ｉの化合物を極性、 不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト リル、アセトン、又はテトラヒドロフラン中でジエチルイソプロピルアミン等の 塩基と接触させ、それによってビスカルボキシレート塩を形成することである。

このビスカルボキリレート塩は次に、２〜５当量好ましくは約２．５当量の所望 のエステルに対応するアルキルハライドと接触され、約２５℃の温度で１６〜２ ４６〜２４時間期間反応させられる０反ｚＴｒｉ合物を次に水性希酸で停止させ 、そしてこの分野で知られる抽出ワークアップによって所望の式Ｉの化合物を与 え、これはクロマトグラフィー又は再結晶等の標準方法によって精製できる。

アミドはＲ，とＲ２がそれぞれエステル官能基を表わす式Ｉの化合物を用い、そ してこれを過剰のアンモニア又はモノ又はジアルキルアミンと０〜１００℃の温 度で、１〜４８時間の期間、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で接触させ ることによって式■の化合物に容易に付加出来る。生じる式Ｉのアミド誘導体は 次に単離され、この分野で知られた技術で精製される。

Ｒ１とＲ２が−ＯＨを表わす式■の化合物を塩化チオニル、塩化オキザリル、オ キシ塩化燐、五塩化燐等のハロゲン化剤と接触させることからなるのが、別のア ミド又はエステルを製造する方法である。生じるジ酸ハロゲン化物は、次に過剰 のアンモニア、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、脂肪族アルコール類、 芳香族アルコール類又はジアルキルアミノアルキルアルコール、例えばジメチル アミノエタノール、ジエチルアミノエタノールと任意付加的に塩基、例えば第三 級アルキルアミンの存在下で不活性溶媒、例えばエーテル、ジオキサン、テトラ ヒドロフラン等中て０〜２５℃の温度で５〜１６時間の範囲の期間接触される。

生じるアミド又はエステルは、この分野で知られた方法で単離、及び精製できる 。

ＸがＳＯ又はＳ　０２を表わす式１の化合物もこの分野で知られた方法と類似の 技術を使用して製造出来る。これらの化合物を！！造する一つの方法は、反応経 路１１に以下に記載されている。

式Ｉ 最初の段階はＲ，Ｚ、Ｒ，及びＲ２が最終生成物ζこ望まれるのと同し置換基を 表わし、Ｘが描かれるようにＳを表わす式Ｉの化合物を製造することである。こ れは反応経路１に描かれる方法によって行なうことが出来る。Ｒ１とＲ２が最終 生成物で−ＯＨを表わすべきときは、これらは酸化反応の間はＣ，−４アルコキ シ等の保護基を表わすべきである。化合物は次に酸化反応にかけられ、酸化反発 によって硫黄置換基を、酸化が実施される方法に依存してスルホン又はスルホキ シド置換基へ転換する。任意の保護基は次にそれ自体知られている加水分解技術 によって除去できる。

Ｘがスルホン置換基を表わすべきときは、酸化は典型的には式■の化合物の一つ を、当量の温和な酸化剤、例えばメタクロロ化安息香酸と、塩化メチレン等の溶 媒中で接触させることによって実施される。酸化は典型的には０〜２５℃のｌｉ ！囲の温度で１〜２４時間の範囲の訪問実施される。酸化が完了した後、式■の 所望化合物は、抽出によって回収され、フラッシュクロマトグラフィー又は再結 晶によってこの分野で知られるように回収できる。

ＸがスルホキシＦ　Ｗ　ＩＩ）基を表わすべきときは、強酸化剤、例えば過酢酸 が使用される。酸化は典型的には２５℃〜５０℃の範囲の温度で１〜６時間の範 囲の關閏、酢酸等の溶媒中で実施される。別の方法として酸化はモル過剰の温和 な還元剤、例えばメタクロ口過化安息香酸（ＭＣＰＢ＾）のモル大過剰を使用し て実施できる。酸化剤は典型的には少なくとも２モル過剰で存在する。

式！の化合ｖＩＪｔａは、興奮性アミノ酸の拮抗剤である。

これらは、興奮性アミノ酸がＮＭＤ＾受容体複合体に対してもっている効果に拮 抗する。これらは、ＮＭＤＡ受容体複合体と関連するメトリキニーネ不感性グリ シン結合位置に優先的に結合する。これらは幾つかの病状の処置に有用である。

化合物類は、抗けいれん性状を示し、てんかんの処置に有用である。これらは、 大発作、小発作、精神運動発作、自律性発作等の処置に有用である。これらの抗 けいれん性状を立証する一つの方法は、キノリン酸投与によって起こる発作を抑 制する化合物の能力による。この試験は、次のように実施できる。

ハツカネズミ１０匹の両群に食塩水５μｍの容量中の試験化合物０．０１−＋０ ０／Ｉ　ｇを脳室内に投与する。同数のハツカネズミからなる第二の対照群に、 対照として同量の食塩水を投与する。約５分後、両群に食塩水６μｍの容量でキ ノリン酸７，７μｇを脳室内に投与する。その後１５分ｍ１閏代性−緊張性発作 の兆候について動物を観察する。対照群は、試験群より統計的に高い率の間代性 −緊張性発作をもつであろう。

これらの化合物の抗てんかん性状を立証するもう一つの方法として、ＤＢＡ／２ ハツカネズミで聴原性けいれんをｌ１ｌＩＩＰＩする化合物の能力によるものが ある。この試験は、次のように実施できる。典型的には、聰原感受性のＤＢν２ ．１１１ｉハツカネズミ６−８匹の両群に、試験化合特約０．０１Ｒｇないし約 １００μｇを投与する。試験化合物を脳の１１脳富へ１内投与ずろ。第二群のへ ゛ソカネスミに、同じ経路から同量の食塩水対−を投与する。６分後、ハッカネ ズミを個々にカラス製のンヤーに入れて、１１０デシベルの音による刺激に３０ 秒間露出させる。各々のハッカネズミを音露出中に発作活動の兆候について観察 する。対照群は、試験化合物を受けた群より統計的に高率の発作を起こすであろ う。

式Ｉの化合Ｗ　類は、ＣＮＳ内に含まれる神経組織が虚血性、低酸素性、又は低 血糖性の条件にされされる時に受ける、又は肉体的外傷の結果として受ける損傷 を予防するため、又は最小階に抑えるために有用である。このような条件の代表 的な例は、卒中や騙血管事故、低インツユリン血症、心拍停止Ｌ、肉体的外傷、 水難事故、窒息、及び斬生児低ＩＩＩ零外慣を包含する。１１者が経験するＣＮ Ｓ損傷を化合物が効果的に最小限化するためには、低蒙り虚血、又は低血糖症状 の開始から２４時間以内に化合物を患者に投与すべきである。

化合物類はまた、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、Ｉ型ゲル タール酸血症、パーキンソン病、多梗Ｍ痴呆症、及び未開−の発作と関連する神 経細鉋損傷のような神経変性病の処置に有用である。このような症状に出会った 患者にこれらの化合物を投与すると、患者のそれ以上の神経変性を予防し、また 神経変性が起こる率を低下させる。

当業者に明らかなように、化合１１５類は病気又は酸素や糖の不足の結果として すでに起きたＣＮＳ損傷を正すものではない０本出願で使用される用語の「処置 する」とは、後の損傷を予防し、又は後の損傷が起こる率を低下させる化合物の 能力のことである。

化合物類は、不安解消効果を示し、従って不安の処置に有用である。これらの不 安解消性状は、子ラットで不安からの発声を阻止する化合物の能力によって立証 できる。この試験は、子ラットが一緒に生れた子ラットたちから引離された時に 超音波の音声を発する現象に基づいている。不安解消剤がこれらの発声を阻止す ることが発見された。試験法はガードナー・シー・アール（Ｇａｒｄｎｅｒ、　 Ｃ，Ｌ）、ｒ子ラットにおける不安発声：不安解消薬の簡単な選別法Ｊ　、１． 　Ｐｈａｒ＊ａｃｏ１．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　１４巻＋８１−１８７頁（１９８５ 年）及びインセル（Ｉｎ５ｅｔ）ら、ｒ子ラットの超音波による別離の呼び声： ヘンゾジアゼビン受容体複合体による投薬の可能性Ｊ　Ｐｈａｒｓ＋ａｃｏ１． 　Ｒｉｏｃｈｅ＋ｍ、　Ｂｅｈａν。

２４巻＋２６３−１２６７頁（＋９８Ｒ年）に記述されている。

化合物類は、鎮ｇＩｋ効果をも示し、痛みを抑えるのに有用である。

これらの治療性状を示すためには、興奮性アミノ酸がＮＭＤＡ受容体複合体に対 してもつ効果を抑制するのに十分な量で化合物を投与する必要がある。これらの 化合物がこの拮抗効果を示す！ｔｌ！［１は、処置される特定の病気、患者の病 状の程度、患者、投与される特定の化合物、投与＆！路、及び患者の体内のその 他のｗｉ城的な病状の有無等に応して広範囲に変わる。典型的には、化合物類は 上に列挙された病状の任意のものに対して、約０．１−ｇ１ｋｇ／日ないし約５ ０　Ｂ／ｋｇ／日の適量範囲で、治療効果を示す。

毎日の反復的な投与が望ましく、上に概略的に述べた条件に応して変わる。

本発明化合＊　Ｗｌは、種々の経路によって投与できる。

これらは、経口投与されると有効である。化合物はまた、非経口的に（例えば皮 下、静脈内、筋肉内、腹腔膜内、又は莢膜内に）投与できる。

製剤組成ｖＩＪ類は、この技術で知られた技法を利用して製造できる。典型的に は、化合物の拮抗量が製薬上受は入れられる担体と混合される。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、鎗剤、ロゼンジ剤、ｌｉ融剤、散剤 、懸ＴＩ液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量 形式は、表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような 充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤にでき、また徐放性製剤にもて きる。

別のｏｎで、式１化合物類は、アラビアゴム、コー、ンスターチ、又はゼラチン のような結合剤、ポテトスターチ、又はアルギニン酸のような崩、壊剤、及びス テアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせた、乳糖 、庶糖及びコーンスターチのような慣用の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。液体 製剤は、水性又は非水性の製薬上受は入れられる溶媒中に活性成分を溶解するこ とによってｖ４Ｉ！され、溶媒はこの技術で知られたとおりに、懸濁剤や、甘味 剤、香料、及び防腐剤をも含有できる。

非経口投与には、化合物類は生理学的に受入れられる製薬担体中に溶解され、溶 液又は懸濁液として投与できる。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキスト ロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、又は動植物や合成起源の油である 。！！薬担体は、この技術で知られるように、防腐剤、緩衝液等も含有できる。

化合物を莢膜内に投与する時は、これらをこの技術で知られるように、脳を髄液 に溶解できる。

本出願で使用される用語について。

ａ）用語「患者」は、例えばモルモット、ハツカネズミ、ラット、猫、ウサギ、 犬、猿、チンパンジー、及びヒトのような温血動物をさす。

ｂ）用語「処置する」とは、患者の病気の進行を軽減、又は鈍化する化合＊ｎの 能力をさす。

Ｃ）用語「神経変性」は、特定の病気に特徴的な形で生じ、脳損傷に至る神経細 胞群の漸進的な死又は消滅をさす。

式■化合物類を任意の不活性担体と混合し、この技術で知られたとおりに、患者 の血清、尿等の中の化合物の一度を測定するために、実験室検定法で利用できる 。

神経変性病は、典型的にはＮＭθ＾受容体の喪失に関連している。このため式１ の化合物類は、神経変性病の診断で医師を支援するための診断手順に利用できる 。化合物類は、ｆｉ　１４性同１０元素のような、この技術で知られた映像剤で 標識つけられ、患者がＮＭＤＡ受容体数の減少を示すかどうか、また喪失が生し る速度を測定するために、患者に投与できる。

次の実施例は、本発明を更に説明するために与えられる。しかしながらこれらは 請求の範囲を制限するものと解釈されるへきではない。

実施例１ この実施例の目的は、反応経路Ｉにおいて構造式（１）によって記載されるイン ドール出発物質の一つを製造するための一方法を説明ずろことである。この分野 で知られた他の方法も等しく適し・ている。

ピルビン酸エチルの３．５−ジクロロフェニルヒドラ’／　＞ ３．５−ジクロロフェニルヒドラジンＨＣＩ　（２８，９ｇ、１３５■モル）を ２５０１のエタノール（乾燥物）中に溶解した。

ピルビン酸エチル（１５，７２ｇ、　１４．８ｍｌ、１３５−モル）を加、え、 ２．５＋＋ｌの１＃ｌに酸を加えた。これを室温でアルゴン下で１時閘攪拌し、 薄層クロマトグラフィーＢｎ２ｒ＋、）は出発物質を示さなかった。

溶媒を真空下・て棒弁して除き、残留物・を酢酸エチル中に取りだし、飽和炭酸 水１ナトリウム溶液で洗浄した。

有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し・、濃縮して４１．７ｇの白色の固体であ るピルビン酸エチルの３，６−シクロロフエニルヒトラ゛Ｉンを生した。この物 質をさらに精製することなく使用した。Ｅ及びＺ異性体の両方が得られた。

＋１−Ｉ　ＮＭＲ（＋１１ｆ”ｌ、、　９０ＭＨ２）異性体Ａ　、　６１１．． ９’　（ｂ、　ＩＨ）、７．０（ｒｌ、　２Ｈ）、　６　、８　（＋Ｉ、　口１ ）、４．２（Ｑ、　２Ｈ）、　２．１（ｓ、３Ｈ）、　１゜３（＋、　：’１＋ ４）：　昇性　１木　Ｒ６７，９（ｂ、　ＩＨ）、　７．２−６．８（剛、　３ Ｈ）、４．３（ｑ、２Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、１．４（ｆ、３Ｈ）。

？−二−ｆＬユ臀−４て　キ−−−１／　声−±−ルーー４．−秋二−−−ン− −り一−リーワ］−（２ト　−　ル５３０ｇのポリ燐酸をピルビン酸エチルの３ ．５−ジクロロフェニルヒドラジン４１．７ｇに加えた。これを９５℃の油浴中 でアルゴンイヒてＩ！ｌＩ械的攪拌をしながら一夜加熱した。反発物を室温に冷 却し・、反応物を氷トに注いだ。生じ・る秒眉液を酢酸エチルで抽出し・、有機 層を飽和重炭酸ナトリウノ、溶液で洗浄し・、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し ・、＠酸マグマン向ム上て乾燥し・、濃縮して８８．２ｇの黒い固体を生した。

固体をエタノール（ＲＯｆｌｍｌ）中に懸濁し、そして濃硫酸（２１）を加え、 これを室温でアルゴン下で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中 に取りだし、水、飽和１炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した 。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２９．８ｇの茶色の固体を生 じた。

この固体を酢酸エチルから再結晶し、　９．２７ｇの黄色の固体を生じ、第一の 収穫物は６．　＋４ｊの黄色の固体を与えた。これらの固体を一緒にし、酢酸エ チル／ヘキサンから再結晶し、　Ｒ，ＦＩＪ薄眞色の針秋物を生した。

融点１８３℃−１８３，５Ｃ；　３　、５−ジクロロフェニルヒドラジン−ＨＣ ｌｌら２５％の収１１：ｌＲ（にＯｒ）　３４０８．３３１４゜１６９８、１５ ６８．　１３２４．　１２４４．　＋２１４．　８４０．　７７０　ｃ＋＋　− 電　：ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、ｇ、　３００ＭＨｚ）８１２．４（ｈ、　Ｉ Ｈ）、　？、５（ｓ、　１）ｌ）、　７．３（ｓ、　ＩＮ）、　７．１（ｓ、　 ＩＨ）、　４．４（ｑ、　２Ｎ、　Ｊ　＝７）１ｚ）、　１．４（ｔ、　３Ｈ， Ｊ　＝７Ｈｚ）：　１３（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　７５ＭＨｚ）δ１６０． ６．１３７．６．１２９．２．　＋２９．１．　＋２Ｆｆ、９．１２４．３．１ ２０．０．１１１．４．１０５．３．６１．０．１４．２：　ＭＳ　（＋’ｌ／ ＣＨ４）　ＩＩ／２　２５Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）”：　ＣｕＨ９Ｃ１２ＮＯっに対する 分析計算値：　Ｃ、５１，＋９；　Ｈ、３゜５１　；　Ｎ　、　５．４３．実測 値：　ｒ　、　５１．３８；　Ｈ、３，４２；　Ｎ　、　５゜５３゜ 実施例２ この実施例の目的は反ｒδ経路Ｉの臭を化反応の一つを説明することである。

３−ブロモ−２−力−ツリー、ｊ−、＋　９−毛ｊルー４，６−ジクロロインド ール 出発物のインドールエステルである２−カルボキシエチル−４，６−ジクロロイ ンドール（４，５ｇ、　１７一モル）をピリジン（４，４ｇ＋ｌ／＋ｗモル）中 に溶解し、アルゴン下で氷／水浴中で冷却した。ピリジン（５，５＊Ｉ／ｗモル ）中のピリジニウムブロマイドパーブロマイド（１，０５当量）を滴下し、Ｗｉ 液が赤色に変化し、白色の沈殿が表われた。

添加が完了した後、氷水を反応物に加えた。これをジエチルエーテルで抽出した （２回）、有機層を硫酸マグネシウムとで乾燥し、濃縮して白色の固体を生じた 。

４．０ｇが結晶化し、−纏すると分析的に純粋であった。

母液は追加の１．９１ｇの３−ブロモ−２−カルボキシエチル−４，６−ジクロ ロインドールを白色の固体として与えた。　５．９１ｇ；　１００％収率；融点 ２２８℃−２２８，５℃、ｌＲ（にＢｒ）　３３０２．１６７６、１６＋２．１ ５５６．　＋５１０．１４２４．１２５０．８３８゜７７６　ｃｍ−’　：　’ ＨＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ−ｄ、、３００Ｈｚ）　８１２．７（ｂ、ＩＨ）、７−５ Ｃ９，ＤＩ）、７．３（ｓ、　ＩＮ）、　４．４（ｑ、　２Ｈ１Ｉ＝７．１Ｈｚ ）　＋、４（ｔ、３Ｈ，、ｌ＝７．ＩＨ２）；　Ｉ３ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 、　７５ＭＨｚ）６１５９．６．１３７．０．１２９．７．１２７．１．１２６ ．２．１２２．２．１２０．７．１１１．９．９３゜８、　６１．２．　１４． ２：　ＭＳ　（Ｃ１／ＣＨ４）　ＩＩ／２　３３６　（Ｍ＋Ｈ）”；　ＣｔｔＨ ＊ＢｒＣｌ２ＮＯ，に対する分析、計算＠　：　Ｃ、３９，２０：Ｈ、２，３９ ；　Ｎ　、　４．＋６．実測値：　Ｃ、３９，２０：　Ｈ、２，３８：Ｎ　、　 ４．３６゜ 実施例３ この実施例の目的は反応経路Ｉの置換反応の一つを説明することである。

３−［（カルベトキシメチル）チオ］−２−カルベキシー４．６−ジクロロイン ドール 出発物ブロモインドールエステルの３−ブロモ−２−カルボキシエチル４．６− ジクロロインドール（３，０ｇ。

８．９ｗモル）、エチル−２−メルカプトアセテ−）（１，７５当量）及び炭酸 カリウム（１，７５当量）をアセトン（２０曽１１−モル）中で一緒にし、薄層 クロマトグラフィーが出発物質が存在しないことを示すまでアルゴン下で還流し た。

反応物を室温に冷却し・−ｊｆｆ媒を真空下で蒸発して除いた。

生じる残留物をジエチルエーテル中に取りだし、水で洗浄した。水層をジエチル エーテルで抽出した。−緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し て白色固体を得た。

白色固体をシリカゲルフラッシュカラム上におき、加％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで 溶離した。精製した生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、３−［（カル ボエトキシメチル）チオゴー２−カルボエトキシ−４，６−ジクロロインドール を分析的に純粋な結晶として生じた。

１．１ｇ　：　３３％収率（回収された出発物質に基づくと６７％）：融点１５ ２．５−１５３’ｔ；　：　Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　３２６２．２９８２゜１ ７１８．１７０４．１５０４．１４０８．１３０２．１２８４，１２７０．１２ 重４．１１９４、１１？２．目３０．１０５２．１０２８．８３４　ｃｍ−’　 ：　’）ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１、，３００旧１）　６１０．１（ｂ、　ＩＮ）、 ７．１（ｓ％　１１４）、６．８（ｓ、ＩＮ）。

４．４（４，２Ｎ、Ｊ　ｇ？、ｌｌ１ｚ）、４．２（ｑ、２Ｎ、　Ｊ＝ａ７．Ｉ Ｈｚ）、３．６（＄、　２Ｎ）、１．５（ｔ、３Ｎ、　、、１　！　？、ｌｌ１ ｚ）、　１．３（ｔ、３１１．　Ｊ　ｘ７．ｔＨｚ）：　”ＣＮＭＩＩ　（ＣＤ Ｃｌ２、７５Ｍ　ＨＺ　）　δ　１７１．２．　１６０．１．１３６．５．　１ ３０．８．　１３０．７．　＋２８．２．　１２４．４．　１２３．５．　１１ ０．８．　１１０．３．　６＋、？、ｆｌｌ、Ｒ，＋（Ｗｉ、１４．２．　１４ ．０：　ＭＳ　（Ｃ１／ＣＨ４）ｍ／ｚ１７６　（Ｍ◆ｎ）”：ｃ、鴫Ｈｉ＠’ Ｃｌ　ｐＮ　Ｏ４Ｓに対す４分析、計算値：　Ｃ、４７，８８；　Ｈ、４，０２ ；　Ｎ　、　３．７２．実１１１＊：Ｃ，４７゜８１　；　Ｈ、４，０３：　Ｎ 　、３．Ｃ２゜実施例４ この実施例は反発経路ｌの脱保護反応の一つを説明することである。

出発物ジエステル３−［（カルボエトキシメチル）チオゴー２−カルボエトキシ −４，６−ジクロロインドール（１，０ｇ、２．７＋１モル）を水：テトラヒド ロフラン（５−１ｌｌ１モル）の１：１混合物中に懸濁した。水酸化リチウム（ ３当Ｉｔ）を加え、この反発物を室温でアルゴン下で一夜攪拌した０反堅を酢酸 エチルと水で希釈した０層を分離し、水層を濃塩酸で酸性にした。これを酢酸エ チルで抽出し・、有機層を＠酸マグネシウム１で乾燥し、濃縮゛して白色の固体 を生した。この白色の固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、３−［（カル ボキシメチル）チオ】−２−カルボキシ−４，６−ジクロロインドール奄得た。

０．５１ｇ　：　８０％収率；　融点１５２．５・１５３℃：ＩＲ（飄６「）３ ２５８、　３１６０．　１７４０．　１７２４．　１６１４．　１５０６．　１ ４０２．　１３６８．　１３３Ｂ、　１２７２．１２４０．１１８０．８４０　 ｃ−一’　：　’ＨＮＮＩＩ　（ＤＮＳＯ−ｄ・、３００ＭＨｚ）６１３．０（ ｂ、２１１）、１２．６（ｓ、１ｌｌ）、？、５（ｓ、　１Ｍ）、７゜３（ｓ、 　ＩＮ）、３．６（ｓ、２Ｎ）　：　”ＣＭｊｌｌ　（ＤＮＳＯ−ｄａ、７５８ ８り６１７０゜５．１６１．３．１３７．０．１３２．７．１２８．９．１２７ ．６．１２４．１．１２２．１．１１１．７．１０８．９．３９．４：　ＭＳ　 （Ｃ１／ＣＨ４）　ｓ／ｚ　３２０　（１１４Ｈ）０．３０２，２７４．２６２ ．２４４　：　Ｃ＋、ＨｙＣＩ　＊Ｎ　Ｏｍｓに対する分析、計算ｉ＃１　：　 Ｃ、４１，２？：　Ｈ、２，２０，Ｎ　、　４．３８．実測［：　Ｃ、４０，９ ３：　Ｈ、１，８８：　Ｎ　、　４．１６゜実施例に の実施例は３−ブロモー２−カルベトキシインドールの製造を説明する。

上の化合物を実施例２に記載の手噸を用いて２−カルベトキシインドール（１， １６ｇ、　１１．４６モル）から製造した。

酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって無色の針状物として３−ブロモ−２ −カルベトキシインドール（２゜６１８０％）が得られた。融点＋５０−１５２ ℃；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８９．１５（幅広マルチブレット、　Ｉ　Ｈ）　、 　７．６７（ｍ、ＩＨ）、７゜３８（ｍ、　２Ｈ）、７．２２（！ｌ、ＩＨ）、 ４．４８　（Ｑ　、　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ、　２Ｈ）、！。

４６（ｔ、Ｊ　＝７．０Ｈｚ、　３Ｎ）、　Ｃ＋＋Ｈ＋ｏＢ　ｒ　Ｎ　０２に刻 する分析、計算［：　Ｃ、４９，２８；　Ｈ、３，７６；　Ｎ　、　５．２２． 実測値：　Ｃ、４９，３９；　ｌ（、３，７６；　Ｎ　、５．０Ｂ。

実施例６ 上の物質を実施例３に記載の手順を用いて３−ブロモ−２−カルヘトキシインド ールからつくった。　０．５ｇ　；１７％収率：　Ｔ　Ｒ（ＫＲｒ）　３２７４ ．２９８０．１７０５．１５ｆ６．目１２゜＋３７４．１３６６、１３２４．１ ３０Ｆｉ、　＋２９０．　＋２５２．１２３２．１２２２．．１１３２、１０５ ８．１０３２．７４４　ｒａ−’　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．３００Ｍ１１ ２）６９．２（ｂ、　ＩＮ）、７．９（ｄ、　！Ｈ，Ｊ　＝８Ｈ２）、７．４− ７．２　（ｍ、３Ｈ）、４．５（Ｑ、２）１．　ｊ＝７．１Ｈｚ）　、　４．０ （ｑ、２Ｈ，、Ｊ　＝　７．２Ｈｚ）　：　３゜６（ｓ、２Ｈ）、１．５（ｔ、 ３Ｈ１，Ｉ　＝　７．ＩＨｚ）、１．１（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）　；　” ＣＮＭＲ（＋’Ｄｔ−１，，，７５ＭＨｚ）δ１７０．０．　＋６０．８．１３ ５．［。

１３０．６．１２８．７．１２６゜Ｉ、　＋２１．４．１２１．３．１１１．９ ．１１１．７．６１．４．　６＋、２．　３８．０．　１４．＋４．　１３．８ ：　ＭＳ　（ＣＩ／Ｃ）Ｉｎ）　−／ｚ　３０８（Ｍ＋Ｈ）”　；　Ｃ＋５Ｎ　 ＋７Ｎ　（１４Ｓに対する分析、計算＋１１：Ｃ，５８，８１：　Ｈ、５，５８ ：　Ｎ　、　４．５６．実測値：　Ｃ、５Ｂ、２５：　Ｈ、５゜５５；　Ｎ　、 　４．３＋。

実施例７ この実轍例は３−　ｒ　（カルボキンメチル）チオゴー２−カルボキシインドー ルの製造を説明する。

−Ｌの物質を実梢例４１こ記載の手順を使用して３−［（カルボエトキノメチル ）ナオ］−２−カルボエトキシイントールＣ０，４２＊、　１．３９ｍモル）か ら製造した。　０．２５ｇの３−［（カルボキシメチル）千オ］−２−カルボキ シインドール：７２％収率；融点＋９４−１９５℃（分解）：［Ｒ（にＢｒ）　 ３４０Ｂ、　３０５４．３００１３．　＋７０６．１６３６．１５１２．１４４ ０．１４２０゜１３９６、　＋３２２．１２７Ｆ＋、　１２３２．１１３８．７ ４０　ｃｍ−”　：　’ＨＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄｐｓ、３００ＭＨｚ）６１２． ９（ｂ、２Ｈ）、１２．１（ｓ、ＩＨ）、７．７（ｄ、ＩＮ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７ ．５（ｄ、ＩＨｌ、７　＝　ｓ、：ｎ＋ｚ）、７．３（ｍ、ＩＨ）、７゜２（量 、　ＩＮ）、　３．６（ｓ、　２Ｈ）：　Ｉ３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ８、７５ ＭＨｚ）　δ１７０．９．１６＋、９．１３５．５．１２９．８．１２９．３． １２４．９．１２０．６．１２０．５．１１２．８．１０９．４．３７．６：　 ＭＳ（ＣＩ／ＣＨ４）　ｍ／ｚ　２５２　（Ｍ＋Ｈ）＋、２３４．　２０６．　 １９４．：　ＭＳ（Ｅｌ）　ａ／ｚ　２５！　（Ｍ”）　、１８８．　１７４、 　＋６１．　＋４６：分析ＣｚＨ、Ｎ　Ｏ４Ｓに対する計算罐：Ｃ１５２，５８ ：Ｈ，３，６１＋Ｎ、５．５Ｂ、実ン＠１にＣ，５２，５０；Ｈ。

３．５４　：　Ｎ　、　５．４９゜ 実施例８ この実施例は反発絆路１１の１ヒ反発の一つを説明する。

３−［（カルへトキシメチル）チオ］−２−カルベトキシインドールを塩化メチ １ノン中で０℃でｍ−クロロ化安Ｊ！香＃（１当量）で処理する０反応をＴＬＣ で追跣する。出発＊［が消覆した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和Ｎ ａＣｌで洗浄する。有機層を乾燥する。３−［（カルベトキシメチル）スルフィ ニル］−２−カルベトキシインドールはフラソンコ力ラムクロマトグラフイーに 続いて再結晶によって単離できる。

実施ｆＩ１４９ この実施例はスルホキシド誘導体を製造するための醸化反応の一つを説明する。

ニュー匹１女、西−へ−上−士じ仁）ｌ　ｆノし−と、スー屯−敷−只ノと一エ ヘーーターニー〃−を一笠、上−夫、之、〕−７し−１−！リースー１色、ｐ− ワーイニ乙」二：ニノト３−［（カルへトキシメチル）チオ］−・２−カルベト キシ−し６−ジクロロインドールを過剰の過酢酸と酢酸中下５０℃で反応させた 。出発物質が消賞したのち、反応を実施例８のよろにワークアップし、これによ −）て３−［（カルへトキンメチル）スルホニル］−２−カルベトキシ−４，６ −ジクロロインドールが！！遺された拳実施例１０ ？−二−Ｃ＜？−二−−く−１−二−ズーメー１＝吾＝７〜さ一ノΩ−−−王７ １．Ｌ−±−ンーｐ−少ユギ３−［（カルへトキシメチル）チオ］−２−カルベ トキシ−４，６−ジクロロインドールをトルエン中に溶解し、これに過剰のジノ チルアミノエタノールを加え、続いて過９１１１のＫ　２ＣＯ、を加えた。反発 物を還流に加熱した。出発物質が消バしたのち、反応物をＥＬＯＡｃで希釈し、 水で洗浄し、Ｍ　ｙ、　Ｓ　ｏＡで乾燥した。有機層を真空で除去し、残留物を フラノシボクロマトグラフィーで精製し、その後、再結晶によって精製し、これ によって３−　［（２−（２−ジメチル７ミノ）エトキシカルボニルメチル）チ オ］　−２−（２−ジメチル７ミノ）エトキシカルボニル−４，６−ジクロロイ ンドールが生した。

実施例１１ ３−［（カルボキンメチル）チオゴー２−カルボキシインドールをＴＨＦ中に溶 解した。この溶液にトリエチルアミン（２当１ど＋Ｃ（２当ｔ）を加えた。アン モニアガスを数分前、系に通して１立て！、−，反応物を酢酸エチル中に希釈し 、ＩＩＩＩＩｃＩ、飽和Ｎ　ａＨＣＯｐ　Ｆ及び飽和ＮａＣ１で洗浄することに よってワークアップしたや有ｌｌＩ′ＮＩを−ｇ切４で乾燥し、真空で鋼線し・ た６生成物３−［（カルボキリミドメチル）チオ］−２−カルボキサミドインド ールはフラッフ１クロマトグラフイー及び／叉は再結晶によって精製できる。

補正書の写しくＲ訳文）提出書く特許法第１８４条の７第１項）

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−４アルキル、フ ェニル、置換フェニル、又はアルキルフェニル置換基を表わし、ここでフェニル 環は任意付加的に置換されることができ、ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２表わし、ｍは １〜４の整数であり、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコ キシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２又はＣＮを表わし、Ｒ１とＲ２はそれぞ れ独立に−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＨ２ＯＲ３又は−Ｏ−（ＣＨ ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ７を表わし、ここでｎは１〜４の整数であり、Ｒ３はＣ１−４ アルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキルフェニル置換基を表わし、こ こでフェニル環は任意付加的に置換されることができ、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独 立に水素、又はＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立に水素又 はＣ１−４アルキルを表わすか、又はＲ６とＲ７は隣接する窒素原子とともにピ ペリジノ、モルホリノ、又はピロリジノ基を形成する。〕の化合物、及び製薬上 受け入れられるその酸付加塩。
2. ２．Ｒが４，６ジクロロ置換基である請求項１に記載の化合物。
3. ３．ＸがＳであるである請求項１に記載の化合物。
4. ４．ＸがＳＯである請求項１に記載の化合物。
5. ５．ＸがＳＯ２である請求項１に記載の化合物。
6. ６．請求項１に記載の化合物の拮抗量を必要とする患者に投与することからなる 、ＮＭＤＡ受容体複合体に対する刺激性のアミノ酸の効果を拮抗する方法。
7. ７．請求項１に記載の化合物の抗癲癇量を必要とする患者に投与することからな る、癲癇を処置する方法。
8. ８．請求項１に記載の化合物の有効量を必要とする患者に投与することからなる 、神経変性病の処置法。
9. ９．請求項１に記載の化合物の有効量を必要とする患者に投与することからなる 、虚血／酸素圧低下／低血糖による、大脳組織への損傷を防止する方法。
10. １０．請求項１に記載の化合物の不安解消量を必要とする患者に投与することか らなる、不安を処置する方法。
11. １１．請求項１に記載の化合物の鎮痛量を必要とする患者に投与することからな る、鎮痛効果を生じる方法。
12. １２．製薬上受け入れられる担体と混合された請求項１に記載の化合物を含む製 剤組成物。