JPH07500108A - Cyclopentane and cyclopentene derivatives with antiallergic, antiinflammatory and tumor necrosis factor inhibitory activities - Google Patents

Cyclopentane and cyclopentene derivatives with antiallergic, antiinflammatory and tumor necrosis factor inhibitory activities

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JPH07500108A
JPH07500108A JP5507201A JP50720193A JPH07500108A JP H07500108 A JPH07500108 A JP H07500108A JP 5507201 A JP5507201 A JP 5507201A JP 50720193 A JP50720193 A JP 50720193A JP H07500108 A JPH07500108 A JP H07500108A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Abstract] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有する／クロベンクンおよ びシクロペンテン誘導体 本発明は新規なシクロペンクンおよびシクロペンテン誘導体、これらの化合物を 含有する医薬組成物ならびにアレルギーおよび炎症疾患の治療における、および 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成を抑制するためのそれらの使用に関する。[Detailed description of the invention] Has anti-allergic, anti-inflammatory and tumor necrosis factor inhibitory activity/clobencune and and cyclopentene derivatives The present invention provides novel cyclopenkune and cyclopentene derivatives, In pharmaceutical compositions containing and in the treatment of allergic and inflammatory diseases, and Concerning their use for inhibiting the production of tumor necrosis factor (TNF).

気管支喘息は、気道可逆的狭窄および外部刺激に対する気道の過敏反応性により 特徴付けられる複合性多因子疾、密である。Bronchial asthma is caused by reversible narrowing of the airways and hyperresponsiveness of the airways to external stimuli. It is a complex, multifactorial disease that is densely characterized.

今日、慢性喘息の症状は、３種の別個のプロセス・１）抗原に対する初期応答、 ２）抗原に対する遅延または末期応答、および３）慢性炎症および気道過敏反応 性の現れであると考えられている。コツククロフト（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ）　、 アナルス・オブ・アレルギー（＾ｎｎ＾ｌｌｅｒｇｙ）５５：８５７８６２．１ ９８５；ラーセン（Ｌａｒｓｅｎ）　、ホスブ・プラクティス（ｌＩｏｓｐ、Ｐ ｒａｃｔｉｃｅ）　２２　：１１３−１２７゜１９８７゜ 一般に入手しうる薬剤（β−アドレノセプターアゴニスト、ステロイド、メチル キサンチン、クロモリン二ナトリウム）は該疾患を調節するのに不適当であり、 該試薬のいずれも喘息の３段階を何ら修飾せず、そのほとんどに限定された副作 用が課せられる。最も重要なことには、ステロイド以外、該試薬は何ら慢性喘息 の進行を変化させないことである。Today, the symptoms of chronic asthma are determined by three distinct processes: 1) the initial response to antigens; 2) delayed or terminal responses to antigens, and 3) chronic inflammatory and airway hyperresponsive reactions. It is considered to be a manifestation of sexuality. Cockcroft, Annals of Allergy (^nn^llergy) 55:857862.1 985; Larsen, Hosb Practice (lIosp, P (ractice) 22:113-127゜1987゜ Commonly available drugs (β-adrenoceptor agonists, steroids, methyl xanthine, cromolyn disodium) are unsuitable for regulating the disease; None of the reagents modifies any of the three stages of asthma, with side effects limited to most of them. duties are imposed. Most importantly, other than steroids, the reagents have no effect on chronic asthma. The goal is not to change the progress of the process.

喘息用の新規治療薬の同定は、複数のメディエータ−が該疾患の発達に関与して いるという事実により困難とされる。かくして、単一のメディエータ−の効果を 排除することて、慢性喘、密の３構成プロセスのすべてに対する実質的な効果を 得ることはありそうにないと思われる。「メディエータ−・アプローチ」に対す る別法として、該疾轡の病理生理学に関与する細胞の活性を制御することがある 。Identification of new therapeutic agents for asthma has led to the understanding that multiple mediators are involved in the development of the disease. This is made difficult by the fact that Thus, the effect of a single mediator Eliminating chronic asthma has a substantial effect on all three component processes of seems unlikely to be obtained. Regarding the “mediator approach” Alternatively, the activity of cells involved in the pathophysiology of the disease may be controlled. .

かかる−の方法が、ｃＡＭＰ（アデノノン・サイクリック３’、　５’−モノホ スフェート）のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡＭＰ は広範なホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第 二メツセンツヤ−であるが明らかにされている［ロビソン（Ｒｏｂｉｓｏｎ）ら 、サイクリックＡＭＰ　（Ｃｙｃｌｉｃ　ＡＭＰ）　、アカデミツク・プレス、 ニューヨーク、１７〜４７頁、１９７１：クレブス（Ｋｒｅｂｓ）　、Ｅｎｄｏ ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　４ｔｈＩｎｔｅ ｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ）　 、１７〜２０頁、１９７３］、適当なアゴニストが特定の細胞表面レセプターに 結合すると、アデニレート・／クラー七が活性化され、加速度的にＭｇ２’−Ａ ＴＰをｃＡＭＰに変形させる。ｃＡＭＰの作用はサイクリック・ヌクレオチド・ ホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）によって終了し、３°−ホスホジエステル結合 を加水分解して５°−ＡＭＰ、不活性な代謝物を形成させる。This method is applicable to cAMP (adenonone cyclic 3', 5'-monophosphorus). This is by increasing the level of sphate). cyclic AMP is a primary compound that mediates biological responses to a wide range of hormones, neurotransmitters, and drugs. However, it has been clarified that there are two , Cyclic AMP, Academic Press, New York, pp. 17-47, 1971: Krebs, Endo Crinology Proceedings of the 4thInte rnational Congress Excelpta Medica) , pp. 17-20, 1973], where appropriate agonists target specific cell surface receptors. Upon binding, adenylate/Clar7 is activated and Mg2'-A TP is transformed into cAMP. The action of cAMP is based on cyclic nucleotide Terminated by phosphodiesterase (PDE), 3°-phosphodiester bond is hydrolyzed to form 5°-AMP, an inactive metabolite.

サイクリックＡＭＰは外因性（アレルギー性）喘息の病理生理学に寄与する細胞 の、すべてではないが、大部分の活性を調整している。ｃＡＭＰの高度化は、そ れ自身が、１）気道平滑筋弛緩、２）肥満細胞メディエータ−放出の抑制、３） 好中球分解の抑制、４）好塩基球分解の抑制、および５）単球およびマクロファ ージ活性の抑制を包含する効能を生じさせる。かくして、アデニレート・ンクラ ーゼを活性化するかまたはＰＤＥを抑制する化合物は気道平滑筋および広範な炎 症細胞の不適当な活性化を抑制するのに効果的であろう。ｃＡＭＰの不活性化に ついての主たる細胞機構は、サイクリック・ヌクレオチド・ホスホノエステラー ゼ（ＰＤＥ）と称される１またはそれ以上の一群のイソチームが３°−ホスホジ エステル体を加水分解することにある。Cyclic AMP contributes to the pathophysiology of extrinsic (allergic) asthma It regulates the activity of most, but not all, of The advancement of cAMP is itself 1) airway smooth muscle relaxation, 2) inhibition of mast cell mediator release, 3) Suppression of neutrophil degradation, 4) Suppression of basophil degradation, and 5) Monocyte and macrophages effect, including inhibition of activity. Thus, adenylate nkula Compounds that activate PDEs or inhibit PDEs may inhibit airway smooth muscle and widespread inflammation. It may be effective in suppressing inappropriate activation of diseased cells. For cAMP inactivation The main cellular mechanism for this is cyclic nucleotide phosphonoester A group of one or more isozymes called 3°-phosphodies Its purpose is to hydrolyze esters.

現今、別個のサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）イ ソチーム、ＰＤＥ　ＴＶが気道平滑筋および炎症細胞におけるサイクリックＡＭ Ｐの衰弱に関与していることが明らかにされている。トルフィー（Ｔｏｒｐｈｙ ）　、二ニー・ドラッグ・フォー・アス７　（Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　ｆｏｒ　Ａ ｓｔｈｍａ）の−ＰｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅＩｓｏｚｙｍｅｓ　：　 Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｔａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒ　Ｎｏｖｅｌ　Ａｎｔｉａｓｔｈ ｍａｔｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ”　、ハ[ネス （Ｂａｒｎｅｓ）　ｆｌｉ、Ｉ　Ｂ　Ｃ・テクニカル・サービス・リミテッド（ ＩＢＳ　ＴｅｃｈｎｉｃａｌＳｅｒｖｉｃｅｓ　Ｌｔｄ、　）。研究は、この酵 素の抑制が気道平滑筋弛緩をもたらすだけでなく、単球および好中球の活性化を 抑制すると共に肥満細胞、好塩基球および好中球の分解を抑制することを示唆す る。さらにその上、ＰＤＥ　ＴＶインヒビターの効果的な作用は、ｉｎ　ｖｊｖ ｏでのケースであるが、標的細胞のアデニレート・ツクラーゼ活性が適当なホル モンまたはオータコイドにより向上させられた場合に著しく強化される。か（し て、ＰＤＥ　ｒＶインヒビターは、プロスタグランジンＥ２およびプロスタサイ クリン（アデニレート・／クラーゼのアクチベーター）のレベルが高い場合の喘 息の肺にて効果的である。かかる化合物は気管支喘息の病理生理学に対して唯一 の解決法を提供するものであり、現在市場にある薬剤よりも有意な治療効果を有 する。Currently, there are distinct cyclic nucleotide phosphogesterase (PDE) enzymes. Sozyme, PDE TV is a cyclic AM in airway smooth muscle and inflammatory cells It has been revealed that it is involved in the decline of P. Torphy ), New Drugs for Us 7 (New Drugs for A PhosphodiesteraseIsozymes: Potential Targets for Novel Antiasth matic Agents” (Barnes) fli, IB C Technical Services Limited ( IBS Technical Services Ltd.). Research has focused on this fermentation process. Not only does inhibition of airway smooth muscle lead to airway smooth muscle relaxation, but it also stimulates the activation of monocytes and neutrophils. It has been suggested that it suppresses the degradation of mast cells, basophils and neutrophils. Ru. Moreover, the effective action of PDE TV inhibitors is In case o, the adenylate tucrase activity of the target cell is Significantly enhanced when enhanced by Mon or Autocoid. snack Therefore, PDE rV inhibitors inhibit prostaglandin E2 and prostaglandin Asthma when levels of clin (activator of adenylate/crase) are high. Effective for breathing and lungs. Such compounds have unique potential for the pathophysiology of bronchial asthma. The drug provides a solution to the do.

本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）　、血清糖蛋白質の生成を抑制 する。過剰なまたは非制御ＴＮＦ生成は、リウマチ様関節炎、リウマチ様を椎炎 、変形性関節炎、通風性関節炎および他の関節炎症状：セブンス、敗血性ショッ ク、エンドトキンンノヨンク、グラム陰性セプノス、トキンンノヨック症候群、 成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺症、肺サクロイドシス 、骨吸収疾患、再潅流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフル エンザのような感染症による発熱および筋肉痛、感染に従属的な悪液質または悪 性疾を、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に従属的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲ Ｃ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、廠痕組織形成、クローン病、潰瘍性 大腸炎または胸焼けを包含する多くの疾患を媒介しまたは悪化させることに関連 している。The compounds of the invention also inhibit the production of tumor necrosis factor (TNF), a serum glycoprotein. do. Excessive or uncontrolled TNF production can cause rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis , Osteoarthritis, Gout Arthritis and other arthritic conditions: Seventh, Septic Shock ku, endokinnoyonk, gram-negative sepnos, tokinnojoku syndrome, Adult respiratory distress syndrome, cerebral malaria, chronic pneumonia disease, silicosis, pulmonary sacroidosis , bone resorption disease, reperfusion injury, graft-versus-host reaction, allograft rejection, influenza Fever and myalgia due to infections such as Enza, cachexia or nausea secondary to infection. Sexual diseases, cachexia subordinate to acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS, AR C (AIDS-related complications), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease, ulcerative Associated with mediating or aggravating many diseases including colitis or heartburn are doing.

ＴＮＦはヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と種々の役割において関与して いる。ＡＩＤＳは１９２８球のヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染に由 来する。今日、モノカイン、特にＴＮＦが、１９２８球の活性を維持する役割を 果たすことによって、１９２８球のＨＩＶによる感染に関与していることが判明 した。さらには、一旦、活性Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、１９２８球は活 性状態にて維持され、ＨｒＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ？ＪＩ製を続ける 。TNF is involved in human acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) in various roles. There is. AIDS was caused by infection with the human immunodeficiency virus (HIV) in 1928. come Today, monokines, especially TNF, play a role in maintaining the activity of the 1928 bulb. It was discovered that the virus was involved in the infection of 1928 bulbs by HIV. did. Furthermore, once activated T lymphocytes are infected with HIV, 1928 cells become active. HrV gene expression and/or HIV? Continue to make JI products .

さらに、モノカイン、特にＴＮＦが、Ｔリンパ球活性の維持において役割を果た すことにより活性Ｔ細胞介在のＨ１〜′蛋白質発現および／またはウィルス複製 に関係していることが判明した。したが、て、ＨＩＶｇ染患者にて、モノカイン 生成、特にＴＮＦを抑制することによるようなモノカイン活性の妨害は、Ｔ細胞 活性の維持の制限を助成し、それによって感染前の非感染細胞にまでＨＩＶｇ染 の進行を減少させ、その結果、ＨＩＶ感染により引き起こされる免疫不全の進行 が遅延または排除される。単球、マクロファージおよびクツパーおよびダリア細 胞のような関連細胞もまたＨｒＶ感染の維持に関係している。これらのＴ細胞様 細胞はウィルス複製についての標的であり、ウィルス複製のレベルは該細胞の活 性状態に依存する。［ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）ら、アトパンセス ・イン・イムノロジー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ＩｍＩＩｌｕｎｏｌｏｇｙ） 　、第５７巻、（１９８９）。Additionally, monokines, particularly TNF, play a role in maintaining T lymphocyte activity. activated T cell-mediated H1~' protein expression and/or viral replication. It turned out to be related. However, in patients with HIVg infection, monokine Interfering with monokine activity, such as by inhibiting production, especially TNF, can inhibit T cell Helps limit maintenance of activity, thereby allowing HIVg staining to occur even in uninfected cells prior to infection. and, as a result, the progression of immunodeficiency caused by HIV infection. is delayed or eliminated. Monocytes, macrophages and chutzpah and dahlia cells Associated cells such as vacuoles are also involved in maintaining HrV infection. These T cell-like Cells are targets for virus replication, and the level of virus replication is determined by the activity of the cell. Depends on sexual status. [Rosenberg et al., Atopanthes ・Advances in ImIIlunology , Volume 57, (1989).

”　Ｔｈｅ　Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ＦｔＩＶ　Ｉｎｆ ｅｃｔｉｏｎ”参照コ。ＴＮＦのようなモノカインは単球および／またはマクロ ファージにてＨＩＶ複製を活性化することが判明し［ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、プロ ン−ディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシス（Ｐｒｏ ｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）　、８７　：　７８２〜７８４　（１９９ ０）参照］、シたがって、モノカイン生成または活性の抑制はＴ細胞について前 記したようにＨＩＶ進行の制限を助成する。”　The Immunopathogenesis　of　FtIV　Inf monokines, such as TNF, can be used to treat monocytes and/or macrophages. It was found that phages activate HIV replication [Poli et al. National Academy of Sciences (Pro c, Natl, Acad, Sci, ), 87: 782-784 (199 0)], therefore, suppression of monokine production or activity is a prerequisite for T cells. Help limit the progression of HIV as noted.

今日、モノカインが悪液質および筋肉退化のようなある疾患に付随する問題に関 係していることが判明した。したがって、ＨＩＶ感染の患者にて、ＴＮＦ生成を 抑制するようなモノカイン活性の妨害は、悪液質および筋肉退化のようなモノカ イン介在疾患に付随する問題の重篤度を軽減することにより、ＨＩＶ感染患者の 寿命を伸ばすことを助成することとなる。Today monokines have been shown to be associated with problems associated with certain diseases such as cachexia and muscle degeneration. It turned out that it was related. Therefore, in patients with HIV infection, TNF production is Interfering with monokine activity, such as inhibiting monokine activity, can lead to problems such as cachexia and muscle degeneration. of HIV-infected patients by reducing the severity of problems associated with HIV-mediated disease. This will help extend lifespan.

ＴＮＦはまた酵母および真菌感染と関連している。特に、カンジダ・アルビカン ス（Ｃａｎｄｉｄａ＾１ｂｉｃａｎｓ）がヒト・モノカインおよびナチュラルキ ラー細胞にてｉｎ　ｖｊｔｒｏにてＴＮＦ生成を誘発することが明らかにされた 。［リイピ（Ｒｉｉｐｉ）ら、インフェクション・アンド・イムニティ−（Ｉｎ ｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ＩＩＩｌｍｕｎｉｔｙ）　、第５８巻、Ｎｏ、９．２ ７５０〜５４頁（１９９０）：およびジャファリ（Ｊａｆａｒｉ）ら、ジャーナ ル・オブ・インフェクシャス・ディノーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃ ｔｉｏυｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ）　、第１６４巻、３８９〜９５頁（１９９１） 参照。さらに、ワサン（ｌｌａｓａｎ）らのアンチミクロバイアル・エージェン ッ・アンド・ケモセラピ−（＾ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎ ｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）　、第３５巻、Ｎｏ、１０．２０４６〜４８頁 （１９９１）およびルケ（Ｌｕｋｅ）らのジャーナル・オブ・インフェクシャス ・ディノーズ。第１６２巻、２１１〜２１４頁（１９９０）参照］。TNF has also been associated with yeast and fungal infections. In particular, Candida albicans Candida^1bicans is a human monokine and natural compound. It was revealed that it induces TNF production in lar cells in vitro. . [Riipi et al., Infection and Immunity (In fection and IIIlmunity), Volume 58, No. 9.2 750-54 (1990): and Jafari et al., Jharna. Journal of Infec tioυs Diseases), Vol. 164, pp. 389-95 (1991) reference. Furthermore, the antimicrobial agent of Llasan et al. and chemotherapy (＾ntimicrobial agents an d Chemotherapy), Volume 35, No. 10.2046-48 (1991) and Luke et al., Journal of Infectious Diseases. ・Dinose. 162, pp. 211-214 (1990)].

ＴＮＦの生成を抑制する一連の化合物を見いだすことは、過剰または非制御なＴ ＮＦ生成が関連する疾患についての治療学的解決法を提供するものである。Finding a series of compounds that inhibit the production of TNF will help reduce excess or unregulated T. It provides a therapeutic solution for diseases associated with NF production.

本発明の化合物は、式（１） ｃ式中、 Ｒ，は置換されていないかまたは１個またはそれ以上のハロゲンで置換されてい るＣ１−１１アルキル；置換されていないかまたは１〜３ｍのメチル基または１ 個のエチル基により置換されているＣ３−６ｍ状アルキル：１または２個の不飽 和結合を有するＣイー、シクロアルキル＋Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、（Ｃ Ｒｕ４Ｒ＋＜）ｎＣ（０）−〇−（ＣＲｕ＜Ｒｕ＜）Ｉｌｌ−Ｒｌｏ、　（ＣＲ ｕ４Ｒ＋４）ｎＣ（○）−〇−（ＣＲｕ４Ｒ＋４）ｒ　ｌ’＜１１、−（ＣＲ１ ４Ｒｕ４）ＸＯＨ，（ＣＲ１４Ｒ１１）Ｓｏ−（ＣＲｕ４Ｒ＋４）Ｉｎ　Ｒｌｏ 、−（ＣＲｕ４Ｒ＋４）ｓｏ（ＣＲ＋＋Ｒ＋４）ｒ−Ｒ＋＋、（ＣＲ１４Ｒ＋４ ）ｎ　（Ｃ（○）ＮＲｕ４）　（ＣＲ１４Ｒ１４）ＩＩＩ　ＲＩＧ、−（ＣＲ， ４Ｒ，４）ｎ−（Ｃ（０）ＮＲｕ４）（ＣＲ１４Ｒ＋４）ｒ　Ｒｕ、　（ＣＲ１ ４Ｒ＋４）Ｙ　Ｒ＋＋または（ＣＲ１４Ｒｕ４）Ｚ　Ｒｌｏてあり、Ｘ２はＯま たはＮ　Ｒ＋　４であり、 Ｘ、は水素またはＸであり、 ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲＩ　Ｉ　Ｒｌ　４またはホルムアミドであ り。The compound of the present invention has the formula (1) In formula c, R, is unsubstituted or substituted with one or more halogens; C1-11 alkyl; unsubstituted or 1-3m methyl group or 1 C3-6m alkyl substituted by ethyl groups: 1 or 2 unsaturated C E, cycloalkyl + C7-11 polycycloalkyl, (C Ru4R+<)nC(0)-〇-(CRu<Ru<)Ill-Rlo, (CR u4R+4)nC(○)-〇-(CRu4R+4)r　l'<11,-(CR1 4Ru4)XOH, (CR14R11)So-(CRu4R+4)In Rlo , -(CRu4R+4)so(CR++R+4)r-R++,(CR14R+4 )n (C(○)NRu4) (CR14R14)III RIG, -(CR, 4R,4)n-(C(0)NRu4)(CR14R+4)rRu,(CR1 4R+4)Y R++ or (CR14Ru4)Z Rlo, and X2 is O or or N R + 4, X is hydrogen or X, X is YR2, halogen, nitro, NRI I Rl 4 or formamide the law of nature.

Ｙは０またはＳ（０）ｍであり、 Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、その各々は置換されていないかま たは１〜５個のフッ素によって置換されており、Ａは・ Ｂは＞Ｃ＝ＺまたはＣ＝Ｓであり、 Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＮ　、　Ｃ＋　−４アルキル、ハロ置換Ｃ３−４アル キル、置換されていないかまたはＲ９によって置換されているシクロプロピル、 ＯＲ５、ＣＨ２０Ｒａ、−Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　＊、−ＣＨ２Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　＠、 −Ｃ（○）ＯＲ５、Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｇ、−ＣＨ＝ＣＨ，Ｒ，、−Ｃ ミＣＲ，または−Ｃ（Ｚ’）Ｈであり、Ｒ３゛は水素、ハロゲン、Ｃ，、アルキ ル、ハロ置換Ｃ０−４アルキル、置換されていないかまたはＲｏにより置換され ているシクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ２０Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ＠Ｒ＋ｓ、−Ｃ（ ○）ＯＲ５、Ｃ（０）ＮＲａＲｕｓまたは−Ｃ（Ｚ）Ｈであり、Ｚは０ＳＮＲｓ ’、Ｎ０Ｒ８、ＮＣＮ、ＮＮＲｓＲ＋ｅ、Ｃ（ＣＮ）ｚ、ＣＲ，ＮＯ２、ＣＲｓ 　Ｃ（０）　ＯＲｓ、ＣＲ５Ｃ（０）ＮＲａＲｕｓ、Ｃ（ＣＮ）ＮＯｚ、Ｃ（Ｃ Ｎ）Ｃ（０）−ＯＲ＋２ｔたはＣ（ＣＮ）Ｃ（０）ＮＲａＲｕｓであり、Ｚ′は ０ＳＮＲ，、、、Ｎ０Ｒ５、ＮＣＮ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲｓ　Ｎ　Ｏ２、ＣＩＲ ，Ｃ（０）−ＯＲ５、ＣＲ５Ｃ（○）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｓ、Ｃ（ＣＮ）Ｎｏ２、Ｃ （ＣＮ　）　Ｃ（０）　ＯＲ＋　２またはＣ（ＣＮ）Ｃ（０）ＮＲｓＲ５であり 、Ｒ４はＥまたはＱであり、 ＥはＯＲａ、ＱＣ（０）Ｒ８、ＱＣ（０）ＮＲ５Ｒ，，０５（０）２ＮＲｓＲｓ 、０３（０）２−Ｒ８゛、ＳＲ，、Ｓ（０）ｍ’Ｒｉ°、５（０）ｚＮＲｓＲ＋ ａ、ＮＲａＲｕｓ、ＮＲ，Ｃ（○）Ｒ３、ＮＲ１６Ｃ（Ｙ’）Ｒｓ、ＮＲｕ５Ｃ （０）ＯＲｓ’、ＮＲｕ５Ｃ（Ｙ’）ＮＲｓＲｌｓ、Ｎ　Ｒ＋　ｓ　Ｓ　−（○ ｈＮＲｓＲ＋ｓ、Ｎ　Ｒ＋　ｓ　Ｃ（Ｎ　ＣＮ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｉ、ＮＲ Ｉ＠５（０）ｚＲａ’、ＮＲ宣ｓ　Ｃ（ＣＲｓ　Ｎ　Ｏ２）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　 ｓ　、　ＮＲ，。Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ＋　□、ＮＲ＋ａＣ（ＣＲｓＮＯｚ）ＳＲｕ 、”Ｒ＋５Ｃ（ＮＲＩ。）Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ａ、ＮＲ＋ｇＣ（０）Ｃ（０）−Ｎ 　Ｒｓ　Ｒ、ｓ、Ｎ　Ｒｌｓ　Ｃ（０）　Ｃ（０）　ＯＲｓまたはＮ　ＲＩ　＠ 　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ＋　＊　Ｓ　（０）　２　（４−メチルフェニル）であり、 ＱはＣ（Ｙ’）Ｒｅ、Ｃ（０）ＯＲｓ、Ｃ（Ｙ’）ＮＲｓＲ＋ｅ、Ｃ（ＣＲｓ　 Ｎ　Ｏ２）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓ、Ｃ（ＣＲｓＮＯｚ）Ｓ　Ｒ＋２、Ｃ（Ｎ　Ｒ ｇ　）Ｎ　Ｒａ　Ｒ＋　６、ＣＮ５Ｃ（ＮＯＲｓ）Ｒｓ、Ｃ（ＮＯＲａ）Ｒｓ、 Ｃ（ＮＲｓ）ＮＲａＲ＋ａ、Ｃ（Ｎ　Ｒｓ　）Ｎ　Ｒｓ　Ｒｓ、Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ Ｒｓ−Ｒ１６、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ，□、（２−１４−または５−イミダゾリル） 、（３−１４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１， ２，３］）、（３−または５−トリアゾリル［１，２，４］）、（５−テトラゾ リル）、（２−，４−または５−オキサシリル）、（３−１４−または５−イソ キサゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル［１，２，４］）、（２−オ キサジアゾリル［１，３，４］）、（２−チアジアゾリル［１，３，４］）、（ ２−１４−または５−チアゾリル）、（２−１４−または５−オキサゾリジニル ）、（２−１４−または５−チアゾリンニル）または（２−１４−または５−イ ミダゾリノニル）であり、その複素環系１よすべで、所望により、可能ならば１ またはそれ以上の回数Ｒ８゛により置換されていてもよ（、 ＹｏはＯまたはＳであり、 Ｒ５は、独立して、水素または置換されていないかまたは１〜３個の）・ノ素に より置換されているＣ１−４アルキルてあり、Ｒ６はＲ５、−Ｃ（０）Ｒｓ、− Ｃ（０）Ｃ（０）Ｒ？、　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓ、Ｓ（０）ｍＲ＋２、 　Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ（Ｒ＋２）または−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲｓＲ＋ａであり、Ｒ７は ＯＲ５、−Ｎ　Ｒｓ　ＲｌａまたはＲ１□てあり、Ｒ，は水素またはＲ８°であ り、 Ｒ８°は−（ＣＲ，、Ｒ１４）ｍ−Ｄであり、ＤはＣ１−６アルキル、フェニル 、（２−１３−または４−ピリノル）、４−モルホリニル、４−ピペリノニル、 （１−１２−１４−または５−イミダゾ１ノル）、（２−または３−チェニル） 、（２−または５−ピリミジル）または（４−または５−チアゾリル）、トリア ゾリル、キノリニルまたはナフチルであり、そのすべては置換されていないかま たは１個またはそれ以上の：　Ｂｒ、Ｆ、ＣＩ、Ｎ　Ｒｓ　ＲＩ　ｇ、Ｎ　Ｒａ 　ＲＩａ、Ｎ０２、−ＣＯＲ，、−３（０）ｌＩＲ＋ｚ、ＣＮ５ＯＲ５、ＯＣ（ ０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｌ　６、（１−または１−（Ｒ，）−２−イミダゾリル）、 Ｃ（Ｎ　Ｒ＋　ｓ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｅ、−Ｃ（ＮＲｓ）ＳＲ＋ｚ、−ＱＣ （○）Ｒｓ、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓ、−Ｃ（Ｓ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ ＋　ａ、−Ｎ　Ｒ＋　ｓ　Ｃ（０）　Ｒ＋　ｓ、オキサシリル、チアゾリル、ピ ラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルにより置換されていてもよ（、また はＲ５とＲ４がＮＲ，Ｒ，、のような場合、それらはその窒素原子と一緒になっ て所望によりＯＳＮまたはＳより選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原 子を含有する５〜７員の環を形成していてもよく、Ｒ３は水素、ＦまたはＲ，＋ 　２であり、亀。は水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ、置換されたア リール、アリールオキシＣ１−、アルキル、ハロ置換のアリールオキシＣ１−３ アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ７−Ｉ＋ポリシクロアルキル、フラニル 、ピラニル、チェニル、チオピラニル、（３−または４−テトラヒドロチオピラ ニル）、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチェニル、Ｃ３−８シク ロアルキルまたは１あるいは２個の不飽和結合を有するＣ４−６シクロアルキル であり、そのうちシクロアルキルおよび複素環基は置換されいないかまたは１〜 ３個のメチル基によりまたは１個のエチル基により置換されていてもよく、Ｒｌ Ｉは２−テトラヒドロピラニルまたは２−テトラヒドロチオピラニル、２−テト ラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチェニルであり、それらは置換されい ないかまたは１〜３個のメチル基または１個のエチル基により置換されており、 ＲＩ２は置換されいないかまたは１〜３個のフッ素により置換されているＣ１− ４アルキルであり、 Ｒ１４は、独立して、水素または置換されいないかまたはフッ素により置換され ているＣ１−２アルキルであり、 Ｒ１５は、置換されいないかまたは１個またはそれ以上のハロゲンにより置換さ れている一Ｃ（０）ＣＩ−４アルキル、オキサゾリジニル、オキサシリル、チア ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリ ジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル 、モルホリニル、ピペリノニル、ピペラジニルまたはピロリルであり、その複素 環は各々、置換されいないかまたは１または２個のＣ１−２アルキル基により置 換されていてもよく、 ＲｌｇはＯＲ５またはＲ６であるか、またはＲ８およびＲ１６がＮ　Ｒｓ　Ｒ＋ 　ｓのような場合、それらはその窒素原子と一緒になって、所望によりＯ，Ｎま たはＳより選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を有する５〜７員の 環を形成してもよく、 Ｒ３７はＲ５またはＱであり、 Ｒ１８はＱ、Ｓ（０）２Ｒｇ°、ＯＲ，°、ＯＣ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓま たはＮＲ，Ｒ，、であり、Ｒ１９は、各々独立して、水素、ハロケン、ＣＮ５Ｃ １−４アルキル、ノ＼ロ置換のＣ１−４アルキル、置換されいないかまたはＲ９ により置換されているシクロプロピル、ＯＲ５、−ＣＨ２０Ｒｓ、−Ｎ　Ｒｓ　 Ｒ＋　ａ、−ＣＨ２０ＲｓＲ，６、−Ｃ（０）ＯＲ５、Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ ＋　ｓ、−ＣＨ＝ＣＲ，Ｒ，、−Ｃ１／４　ＣＲ，または−Ｃ（Ｚ）Ｈであり、 ｍは０〜２の整数てあり、 ｎは１〜４の整数であり、 ｑは０〜１の整数てあり、 ｒは１〜２の整数であり、 Ｓは２〜４の整数であり、 Ｘは２〜６の整数であり、 ｙは１〜６の整数であり、 Ｚは０〜６の整数を意味する。Y is 0 or S(0)m, R2 is -CH3 or -CH2CH3, each of which is unsubstituted or or substituted by 1 to 5 fluorines, and A is B is >C=Z or C=S, R3 is hydrogen, halogen, CN, C+-4 alkyl, halo-substituted C3-4 alkyl cyclopropyl, unsubstituted or substituted by R9, OR5, CH20Ra, -N Rs R+ *, -CH2N Rs R+ @, -C(○)OR5, C(0) N Rs R+ g, -CH=CH,R,, -C MiCR, or -C(Z')H, and R3' is hydrogen, halogen, C,, alkyl R, halo-substituted C0-4 alkyl, unsubstituted or substituted by Ro cyclopropyl, -CN, -CH20R5, CH2NR@R+s, -C( ○) OR5, C(0)NRaRus or -C(Z)H, Z is 0SNRs ’, N0R8, NCN, NNRsR+e, C(CN)z, CR, NO2, CRs C(0) ORs, CR5C(0)NRaRus, C(CN)NOz, C(C N)C(0)-OR+2t or C(CN)C(0)NRaRus, and Z' is 0SNR,,,,N0R5,NCN,C(CN)2,CRs　N　O2,CIR ,C(0)-OR5,CR5C(○)N RsRs,C(CN)No2,C (CN) C(0) OR+2 or C(CN)C(0)NRsR5 , R4 is E or Q, E is ORa, QC(0)R8, QC(0)NR5R,,05(0)2NRsRs ,03(0)2-R8゛,SR,,S(0)m'Ri°,5(0)zNRsR+ a, NRaRus, NR, C(○)R3, NR16C(Y')Rs, NRu5C (0) ORs', NRu5C(Y') NRsRls, N R+ s S - (○ hNRsR+s, N R+ s C (N CN) N Rs R+ i, NR I@5(0)zRa', NR declarations C (CRs N O2) N Rs R+ s, NR,. C(NCN)SR+□, NR+aC(CRsNOz)SRu ,”R+5C(NRI.)N Rs R+ a, NR+gC(0)C(0)-N Rs R, s, N Rls C(0) C(0) ORs or N RI @ C (0) N R + * S (0) 2 (4-methylphenyl), Q is C(Y')Re, C(0)ORs, C(Y')NRsR+e, C(CRs N　O2)　N　Rs　R+　s, C(CRsNOz)S　R+2, C(N　R g) N Ra R + 6, CN5C (NORs) Rs, C (NORa) Rs, C(NRs)NRaR+a, C(N Rs) N Rs Rs, C(NCN) N Rs-R16, C(NCN)SR, □, (2-14- or 5-imidazolyl) , (3-14- or 5-pyrazolyl), (4- or 5-triazolyl[1, 2,3]), (3- or 5-triazolyl[1,2,4]), (5-tetrazo (lyl), (2-,4- or 5-oxasilyl), (3-14- or 5-iso (oxazolyl), (3- or 5-oxadiazolyl[1,2,4]), (2-oxazolyl xadiazolyl[1,3,4]), (2-thiadiazolyl[1,3,4]), ( 2-14- or 5-thiazolyl), (2-14- or 5-oxazolidinyl ), (2-14- or 5-thiazolinyl) or (2-14- or 5-yl) midazolinonyl), whose heterocyclic ring system is 1 and optionally, if possible, 1 Or it may be replaced by R8゛ more times (, Yo is O or S; R5 is independently hydrogen or unsubstituted or 1 to 3) R6 is R5, -C(0)Rs, - C(0)C(0)R? , C(0)N Rs R+s, S(0)mR+2, C(NCN)S(R+2) or -C(NCN)NRsR+a, and R7 is OR5, -N Rs Rla or R1□, R, is hydrogen or R8° the law of nature, R8° is -(CR,,R14)m-D, D is C1-6 alkyl, phenyl , (2-13- or 4-pyrinol), 4-morpholinyl, 4-piperinonyl, (1-12-14- or 5-imidazo 1-nor), (2- or 3-chenyl) , (2- or 5-pyrimidyl) or (4- or 5-thiazolyl), thoria zolyl, quinolinyl or naphthyl, all of which are unsubstituted or or one or more of: Br, F, CI, N Rs RI g, N Ra RIa, N02, -COR,, -3(0)lIR+z, CN5OR5, OC( 0) N Rs Rl 6, (1- or 1-(R,)-2-imidazolyl), C (N R + s) N Rs R + e, -C (NRs) SR + z, -QC (○)Rs, -C(NCN)N RsR+s, -C(S)NRsR + a, -N R+ s C(0) R+ s, oxacylyl, thiazolyl, pi May be substituted by lazolyl, triazolyl or tetrazolyl (also If R5 and R4 are NR,R,, then they together with their nitrogen atoms and optionally at least one further heterogen selected from OSN or S. may form a 5- to 7-membered ring containing children, R3 is hydrogen, F or R, + 2, a turtle. is hydrogen, methyl, hydroxy, aryl, halo, substituted atom Ryl, aryloxy C1-, alkyl, halo-substituted aryloxy C1-3 Alkyl, indanyl, indenyl, C7-I+ polycycloalkyl, furanyl , pyranyl, chenyl, thiopyranyl, (3- or 4-tetrahydrothiopyra Nyl), 3-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrochenyl, C3-8cyc Loalkyl or C4-6 cycloalkyl having 1 or 2 unsaturated bonds of which cycloalkyl and heterocyclic groups are unsubstituted or 1- Optionally substituted by 3 methyl groups or by 1 ethyl group, Rl I is 2-tetrahydropyranyl or 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tet lahydrofuranyl or 2-tetrahydrochenyl, which are unsubstituted. free or substituted with 1 to 3 methyl groups or 1 ethyl group, RI2 is unsubstituted or substituted with 1 to 3 fluorines C1- 4 alkyl, R14 is independently hydrogen or unsubstituted or substituted with fluorine is C1-2 alkyl, R15 is unsubstituted or substituted with one or more halogens. -C(0)CI-4 alkyl, oxazolidinyl, oxacylyl, thia Zolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolyl Dinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl , morpholinyl, piperinonyl, piperazinyl or pyrrolyl, and its hetero Each ring is unsubstituted or substituted with one or two C1-2 alkyl groups. may have been replaced, Rlg is OR5 or R6, or R8 and R16 are N Rs R+ In cases such as s, they together with the nitrogen atom can optionally contain O, N or 5-7 membered with at least one further heteroatom selected from S or S May form a ring, R37 is R5 or Q, R18 is Q, S(0)2Rg°, OR,°, OC(0)N Rs R+s or NR,R,, and each R19 is independently hydrogen, halogen, CN5C 1-4 alkyl, -\ro-substituted C1-4 alkyl, unsubstituted or R9 Cyclopropyl, OR5, -CH20Rs, -NRs substituted with R+ a, -CH20RsR, 6, -C(0)OR5, C(0) N Rs R +s, -CH=CR, R, -C1/4CR, or -C(Z)H, m is an integer from 0 to 2, n is an integer from 1 to 4, q is an integer from 0 to 1, r is an integer from 1 to 2, S is an integer from 2 to 4, X is an integer from 2 to 6, y is an integer from 1 to 6, Z means an integer from 0 to 6.

ただし、 １）　（ＣＲ＋＜Ｒｚ）ｎ　Ｃ（０）Ｏ（ＣＲ１４Ｒ１４）ｌ　Ｒｈｏ、　（Ｃ Ｒｌ　４　Ｒｌ　４　）ｎ（Ｃ（０）ＮＨ＋４）（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ　Ｒｈｏ または−Ｃ（Ｒ，、Ｒ１４）ｓｏ（ＣＲ，、Ｒ，４）ｍ−Ｒ，ｏにおいて、ＲＩ ＧがＯＨである場合、ｍは２であり、２）Ｘ２がＯであり、Ｒ３が水素であり、 Ｂが＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓである場合、への式（ａ）中の２個のＲｌＩ基の１ 個は水素以外の基であり、３）Ｘ２がＯであり、Ｒ３が水素であり、Ｂが＞Ｃ＝ Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓである場合、Ａの式（ｂ）中のＲ３′またはＲ１，のいずれか は水素以外の基であり、４）Ｘ２がＯてあり、Ａの式（Ｃ）中、Ｒ１□が水素で あり、ｑなる数が共に０であり、Ｒ４が０ＨＳＯＣＩ−６アルキルまたはＳＣ＋ −ａアルキルである場合、Ｒ３は水素以外の基であり、 ５）Ａが式（Ｃ）であり、ＱがＣＮであって、ｑなる数が共にＯである場合、Ｒ １はＯＨ，ＳＨまたはＮ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓ以外の基である］で示される化合物ま たはその医薬上許容される塩である。however, 1) (CR+<Rz)n C(0)O(CR14R14)l Rho, (C Rl 4 Rl 4)n (C(0)NH+4)(CR14R14)m Rho or in -C(R,,R14)so(CR,,R,4)m-R,o, RI when G is OH, m is 2; 2) X2 is O and R3 is hydrogen; When B is >C=O or >C=S, one of the two RlI groups in formula (a) to is a group other than hydrogen, 3) X2 is O, R3 is hydrogen, and B is >C= When O or >C=S, either R3' or R1 in formula (b) of A is a group other than hydrogen, and 4) X2 is O, and in formula (C) of A, R1□ is hydrogen. , the numbers q are both 0, and R4 is 0HSOCI-6 alkyl or SC+ -a alkyl, R3 is a group other than hydrogen, 5) If A is the formula (C), Q is CN, and the numbers q are both O, then R 1 is a group other than OH, SH or N　Rs　R+　s] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明はさらには式Ｉの化合物の新規な組成物を提供する。The present invention further provides novel compositions of compounds of formula I.

式■の下位群である、式１ａの化合物は、ＰＤＥ　ＴＶインヒビターとしての活 性を有する。したがって、本発明は、式（Ｉａ）：［式中、 Ｒ１は置換されていないかまたは１個またはそれ以上のフッ素で置換されている フェニル、ベンノルまたはＣ１−２アルキル＋ＣＪ−６７クロアルキル、ＣＨＩ −シクロペンチル、ＣＨ２−ノクロプロピル、Ｃ？−Ｉ＋ポリンクロアルキル、 ３−テトラヒドロフラニル、ノクロベンテニル、　（ＣＨ２）ｎＣ（○）Ｏ（Ｃ Ｈ２）ｍ−ＣＨ，、−（ＣＨ２）、−、ＯＨ，−（ＣＨ２）Ｓｏ（ＣＨ，）ＩＩ −ＣＨｓ、　（ＣＨｚ）ｎ−（Ｃ（０）ＮＲ１４）（ＣＨ２）ＩＩＩ　ＣＨ３、 そのすべては１〜３個のメチル基または１個のエチル基により置換されていても よく、Ｘ３は水素またはＸであり、 ＸはＹＦ３、ハロゲン、ニドｏ、ＮＲ１４Ｒ＋４またはホルムアミドであり、Ｙ は０またはＳ（０）Ｉｍであり、 Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、その各々は置換されていないかま たは１〜５個のフン素によって置換されていてもよく、Ａは式（１）の記載と同 意義であり、 Ｂは＞Ｃ＝ＺまたはＣ＝Ｓであり、 Ｒ３は水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ、、ＣＦ３Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−ＣＨ２０Ｒｓ 　１−Ｃ（０）ＯＲ，、−Ｃ（○）ＮＲ５Ｒ５、−ｃ＝ｃＲｅまたは−Ｃ（０） Ｈであり、Ｒ３゛は水素、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２ＨＳＣＨ２Ｆ、− ＣＮ、ＣＨ２０Ｒｓ、−ＣＨ２Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｅ、−Ｃ（０）ＯＲｓ、−Ｃ＜ ○）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ１ｇまたは−Ｃ（０）Ｈであり、 ＺはＯ，ＮＲ，°、ＮＯＲ，、Ｎ　Ｎ　Ｒａ　Ｒ＋　ｓ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲｓ Ｃ（０）ＯＲｓ、ＣＲｓＣ（０）ＮＲｓＲ＋６またはＣ（ＣＮ）Ｃ（０）ＮＲ８ Ｒ，６であり、ｚ’はｏＳＮＲ１２またはＮＯＲｓ　テあり、Ｒ４はＥまたはＱ であり、 ＥはＯＲ，、Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ａ、ＮＲ＋５Ｃ（０）Ｒａ、ＮＲ，、Ｃ（○）Ｏ Ｒ，ｌ’、Ｎ　Ｒ＋　ａ　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｅ、ＮＲ，６Ｓ（０）２ ＮＲ８Ｒ１６、Ｎ　Ｒ１ａ　Ｃ（Ｎ　ＣＮ　）　Ｎ　Ｒａ　Ｒ＋　ｓ、ＮＲ，、 Ｃ（ＣＲ，Ｎｏ□）　Ｎ　Ｒ８Ｒｌｅ、ＮＲｕＣ（ＮＲｕ）ＮＲｓＲ＋ｓ、Ｎ　 Ｒ＋　ｉ　Ｃ（０）　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｌｅ、ＮＲ１６Ｃ（○）Ｃ（０） ＯＲｓまたはＮＲ１６Ｃ（０）ＮＲＩ６５（０）２（４−メチルフェニル）てあ り、ＱはＣ（０）　Ｒｓ　、　Ｃ（０）ＯＲ８、Ｃ（０）ＮＲｓＲ＋ａ、Ｃ（Ｃ Ｒ５Ｎｏ２）ＮＲ８ＲＩ６、ＣＮ、Ｃ（ＮＲｓ）ＲａＲ＋ａ、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ ８Ｒ＋６、（２−１４−または５−イミダゾリル）、（３−１４−まｔ：は５− ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１，２，３コ）、（３−または ５−トリアゾリル［１，２，４］）、（５−テトラゾリル）、（２−１４−また は５−オキサシリル）、（３−１４−または５−イソキサゾリル）、（３−また は５−オキサノアゾリル［１，２，４］）、（２−オキサノアゾリル［１，３， ４］）、（２−チア／アゾリル［１，３，４コ）、（２−１４−または５−チア ゾリル）、（２−１４−または５−オキサゾリンニル）、（２−１４−または５ −チアゾリンニル）または（２−１４−または５−イミダゾリジニル）であり、 その複素環系はすべて置換されていないかまたは１個のＲ８゛により置換されて いてもよ（、 Ｒ５は、独立して、水素または置換されていないかまたは１〜３個のフッ素によ り置換されているＣ１−２アルキルであり、ＲｇはＲ５、Ｃ（０）Ｒｓ、−Ｃ（ ０）Ｃ（０）Ｒ，、−Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓ、５（０）ＩＲ１２、−Ｃ （ＮＣＮ）Ｓ（Ｒ１２）または−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲｓＲ＋ｓであり、Ｒ７はＯＨ または−Ｎ　Ｒ、ＲＩｓであり、Ｒ８は水素またはＲ６゛であり、 Ｒｓｏは−（ＣＨａ）ｌＩ　Ｄであり、Ｄはフェニル、（２−１３−または４− ピリジル）、４−モルホリニル、４−ピペリジニル、（１−または２−イミダゾ リル）、（４−または５−チアゾリル）または（２−または３−チェニル）であ り、そのすべては置換されていないかまたは１個またはそれ以上の　Ｂｒ５Ｆ、 Ｃ１、Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｉ、Ｎ　Ｒｓ　Ｒｌｓ、ＮＯ２、−ＣＯＲ７、Ｓ（０） ｍＲＢ、ＣＮ、ＯＲ，、−ＱＣ（○）ＮＲｓＲ＋ｓ、１または２−イミダゾリル 、−Ｃ（Ｎ　Ｒ＋　ｓ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｉｌ、　Ｃ（ＮＲｓ）　ＳＲｕ、 −０Ｃ（０）　Ｒｓ、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲｓＲ＋ｓ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｓＲ４ｓ、 　Ｎ　Ｒｌｅ　Ｃ（０）　Ｒ＋　ｓ、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾリル、 トリアゾリルまたはテトラゾリルにより置換されていてもよく、またはＲ３とＲ １６がＮ　Ｒｓ　Ｒ＋　ａのような場合、それらはその窒素と一緒になって所望 によりＯ，ＮまたはＳより選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含 有する５〜７員の環を形成していてもよく、Ｒ１はＲ５であり、 Ｒ１２は置換されいないかまたは１〜３個のフッ素により置換されているＣ１− ４アルキルであり、 Ｒ１１は水素または置換されいないかまたはフッ素により置換されているＣ１． ２アルキルであり、 Ｒ１４は置換されていないかまたは１個またはそれ以上のハロゲンにより置換さ れている一Ｃ（０）Ｃ，、アルキル、オキサゾリジニル、オキサシリル、チアゾ リル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノ ニル、チアシリノニル、イソキサゾリル、オキサンアゾリル、チアノアゾリルで あり、その後素環は、各々、置換されいないかまたは１または２個のＣ１−２ア ルキル基により置換されていてもよく、 Ｒ１６はＯＲ，またはＲ５であるか、またはＲ８とＲ１６がＮ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｍ のような場合、それらはその窒素と一緒になって、所望によりＯ，ＮまたはＳよ り選択されろ少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を有する５〜７員の環を形成 してもよく、Ｒ１７はＲ５またはＱてあり、 ＲＩＭはＱ、０ＲａｏまたはＮ　Ｒｓ　Ｒ＋　６であり、Ｒ１９は、独立して、 水素、ＦＳＣ，−３アルキル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｉ、ＣＨ２Ｆ。Compounds of formula 1a, a subgroup of formula ■, have shown activity as PDE TV inhibitors. have sex. Therefore, the present invention provides the formula (Ia): [wherein, R1 is unsubstituted or substituted with one or more fluorines Phenyl, benol or C1-2 alkyl + CJ-67 chloroalkyl, CHI -cyclopentyl, CH2-noclopropyl, C? -I+polychloroalkyl, 3-tetrahydrofuranyl, noclobentenyl, (CH2)nC(○)O(C H2)m-CH,,-(CH2),-,OH,-(CH2)So(CH,)II -CHs, (CHz)n-(C(0)NR14)(CH2)IIICH3, all of which may be substituted with 1 to 3 methyl groups or 1 ethyl group Often X3 is hydrogen or X is YF3, halogen, nido, NR14R+4 or formamide; is 0 or S(0)Im, R2 is -CH3 or -CH2CH3, each of which is unsubstituted or or may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and A is the same as described in formula (1). It is meaningful, B is >C=Z or C=S, R3 is hydrogen, F, CH3, CF, CF3I, CH2F, CN, -CH20Rs 1-C(0)OR,, -C(○)NR5R5, -c=cRe or -C(0) H, R3' is hydrogen, C1-3 alkyl, CF3, CF2HSCH2F, - CN, CH20Rs, -CH2N Rs R+ e, -C(0)ORs, -C< ○) N Rs R1g or -C(0)H, Z is O, NR, °, NOR,, N N Ra R + s, C (CN)2, CRs C(0)ORs, CRsC(0)NRsR+6 or C(CN)C(0)NR8 R, 6, z' is oSNR12 or NORs, R4 is E or Q and E is OR,, N Rs R + a, NR + 5C (0) Ra, NR,, C (○) O R, l', N R+ a C(0) N Rs R+ e, NR, 6S(0)2 NR8R16, N R1a C (N CN) N Ra R+ s, NR,, C (CR, No□) N R8Rle, NRuC (NRu) NRsR+s, N R+ i C(0) C(0) N Rs Rle, NR16C(○)C(0) ORs or NR16C(0)NRI65(0)2(4-methylphenyl) , Q is C(0) Rs, C(0)OR8, C(0)NRsR+a, C(C R5No2)NR8RI6,CN,C(NRs)RaR+a,C(NCN)NR 8R+6, (2-14- or 5-imidazolyl), (3-14- or 5- pyrazolyl), (4- or 5-triazolyl [1,2,3), (3- or 5-triazolyl[1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-14- or (5-oxasilyl), (3-14- or 5-isoxazolyl), (3- or is 5-oxanoazolyl[1,2,4]), (2-oxanoazolyl[1,3, 4]), (2-thia/azolyl [1,3,4), (2-14- or 5-thia zolyl), (2-14- or 5-oxazolinyl), (2-14- or 5 -thiazolinyl) or (2-14- or 5-imidazolidinyl), The heterocyclic ring system is all unsubstituted or substituted with one R8 Even if you stay (, R5 is independently hydrogen or unsubstituted or 1 to 3 fluorine atoms. Rg is R5, C(0)Rs, -C( 0)C(0)R,, -C(0)N Rs R+s, 5(0)IR12, -C (NCN)S(R12) or -C(NCN)NRsR+s, R7 is OH or -NR, RIs, R8 is hydrogen or R6゛, Rso is -(CHa)lID, D is phenyl, (2-13- or 4- pyridyl), 4-morpholinyl, 4-piperidinyl, (1- or 2-imidazo (lyl), (4- or 5-thiazolyl) or (2- or 3-thenyl). all of which are unsubstituted or one or more Br5F, C1, N Rs R+ i, N Rs Rls, NO2, -COR7, S(0) mRB, CN, OR,, -QC(○)NRsR+s, 1 or 2-imidazolyl , -C(N R+ s) N Rs R+ il, C(NRs) SRu, -0C(0) Rs, -C(NCN)NRsR+s, -C(S)NRsR4s, N Rle C(0) R+s, oxacylyl, thiazolyl, pyrazolyl, optionally substituted by triazolyl or tetrazolyl, or R3 and R When 16 is like N　Rs　R+　a, they together with its nitrogen form the desired at least one further heteroatom selected from O, N or S by may form a 5- to 7-membered ring, R1 is R5, R12 is unsubstituted or substituted with 1 to 3 fluorines C1- 4 alkyl, R11 is hydrogen or C1. which is unsubstituted or substituted by fluorine. 2 alkyl, R14 is unsubstituted or substituted with one or more halogens. C(0)C, alkyl, oxazolidinyl, oxacylyl, thiazo Lyle, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolino Nil, thiacylinonyl, isoxazolyl, oxaneazolyl, cyanoazolyl and each subcyclic ring is unsubstituted or has one or two C1-2 atom rings. Optionally substituted with alkyl group, R16 is OR, or R5, or R8 and R16 are N Rs R + m In such cases, they are combined with the nitrogen to optionally contain O, N or S. forming a 5- to 7-membered ring with at least one further heteroatom selected R17 may be R5 or Q, RIM is Q, 0Rao or NRsR+6, and R19 is independently Hydrogen, FSC, -3 alkyl, CF3, CF3I, CH2F.

−ＣＮ、ＣＨ２０Ｒｓ、−Ｃ（０）ＯＲｓ、−Ｃ（０）ＮＲ５Ｒ５、−ＣＩ／４ ＣＲ，または−Ｃ（０）Ｈであり、 ｍは０〜２の整数であり、 ｎは１〜４の整数であり、 ｑは０〜１の整数てあり、 ｒは１〜２の整数であり、 Ｓは２〜４の整数であり、 Ｘは２〜６の整数であり、 ｙは１〜６の整数てあり、 ｚｌ；！Ｑ〜６の整数を意味する。-CN, CH20Rs, -C(0)ORs, -C(0)NR5R5, -CI/4 CR, or -C(0)H, m is an integer from 0 to 2, n is an integer from 1 to 4, q is an integer from 0 to 1, r is an integer from 1 to 2, S is an integer from 2 to 4, X is an integer from 2 to 6, y is an integer from 1 to 6, zl;! means an integer from Q to 6.

ただし、 １）Ｒ３が水素て、Ｂが＞Ｃ＝Ｏまたは＞ｃ＝ｓである場合、Ａの式（ａ）中の ２個のＲ１９基の１個は水素以外の基であり、２）Ｒ３が水素て、Ｂが＞Ｃ＝Ｏ または＞Ｃ＝Ｓである場合１．への式（ｂ）中のＲ３゛またはＲ１，のいずれか は水素以外の基であり、３）Ａの式（Ｃ）中、Ｒ１７が水素で、ｑなる数が共に Ｏてあって、Ｒ４がＯＨまたはＯＣ＋−ａアルキルである場合、Ｒ３は水素以外 の基てあり、４）Ａが式（Ｃ）てあり、ＱがＣＮてあって、ｑなる数が共に０で ある場合、Ｒ４はＯＨ，ＳＨまたはＮ　Ｒ＠Ｒｌ＠以外の基であり、５）Ａが式 （Ｃ）であり、Ｒ４またはＲ１□の一方が水素である場合、他方は水素以外の基 である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、ＰＤＥ　ｒＶの抑制を必要 とする対象に投与することからなるＰＤＥ　ＩＶの抑制法を提供する。however, 1) When R3 is hydrogen and B is >C=O or >c=s, in formula (a) of A One of the two R19 groups is a group other than hydrogen, 2) R3 is hydrogen, and B is >C=O Or if >C=S 1. Either R3' or R1 in formula (b) to is a group other than hydrogen, and 3) In formula (C) of A, R17 is hydrogen and both numbers q are O and R4 is OH or OC+-a alkyl, R3 is other than hydrogen 4) A is the formula (C), Q is CN, and both numbers q are 0. In some cases, R4 is a group other than OH, SH or N R@Rl@, and 5) A is of the formula (C), and when one of R4 or R1□ is hydrogen, the other is a group other than hydrogen. ] The compound shown in or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used to inhibit PDE rV. Provided is a method for inhibiting PDE IV, which comprises administering it to a subject.

ホスホ／エステラーゼ■インヒビターは、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚 炎、専麻疹、アレルギー鼻炎、アレルギー結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫 、乾癖、リウマチ様関節炎、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋 層および脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショックおよび成人 呼吸窮迫症候群を包含する、種々のアレルギーおよび炎症疾患の治療に有用であ る。加えて、ＰＤＥ　ＩＶインヒヒターは、尿崩症（キドニー・インターナショ ナル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、）　３７　：　３６２．１９９０　：キドニー・ インターナショナル。Phospho/esterase ■ Inhibitors are used for asthma, chronic bronchitis, and atopic skin. inflammation, measles, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, vernal conjunctivitis, eosinophilic granuloma , psoriasis, rheumatoid arthritis, septic shock, ulcerative colitis, Crohn's disease, myocardial disease layers and brain reperfusion injury, chronic glomerulonephritis, endotoxic shock and adults Useful in the treatment of various allergic and inflammatory diseases, including respiratory distress syndrome. Ru. In addition, PDE IV inhibitors may be used to treat diabetes insipidus (kidney international). Naru (Kidney Int,) 37: 362.1990: Kidney International.

３５・４９４．１９８９）ならびにｔ病および多梗塞性痴呆症のような中枢神経 系障害の治療に有用である。35, 494, 1989) and central nervous system diseases such as T disease and multiinfarct dementia. It is useful in treating system disorders.

これらの化合物はまた、有効なＴＮＦ抑制量の式（１）の化合物を後記のヒトに 投与することからなる、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、ＡＩＤＳ関連合併症 （ＡＲＣ）またはＨＩＶ感染に付随する他のいずれの疾患をも患っているヒトを 治療するのに用いることができる。These compounds also provide effective TNF-suppressing amounts of the compound of formula (1) to humans as described below. human immunodeficiency virus (HIV), AIDS-related complications, (ARC) or any other disease associated with HIV infection. It can be used to treat.

本発明はまた、有効量の式■の化合物を予防的に投与することによってヒトを包 含する動物におけるＴＮＦ介在疾患の予防法を提供するものである。The present invention also provides for the treatment of humans by prophylactically administering an effective amount of a compound of formula (1). The present invention provides a method for preventing TNF-mediated diseases in animals containing the disease.

本発明の化合物はまた、ウィルスがＴＮＦによるアップレギュレーションに感受 性てあり、ｉｎ　ｖｉｖｏにてＴＮＦ生成を誘発する付加的ウィルス感染の治療 において有用である。本発明で治療を意図するウィルスは、式（＋）のＴＮＦ抑 制剤によって直接的または間接的に複製が減少するような、抑制に感受的なウィ ルスである。このようなウィルスは、限定されるものではな（１が、ＨＩＶ−１ 、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、インフル エンザ、アデノウィルスおよび帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスのようなヘルペ ス群のウィルスを包含する。The compounds of the invention also show that viruses are susceptible to upregulation by TNF. Treatment of additional viral infections that induce TNF production in vivo It is useful in The virus intended for treatment in the present invention is a TNF inhibitor of formula (+). Inhibition-sensitive viruses whose replication is directly or indirectly reduced by the inhibitor It's Luz. Such viruses include, but are not limited to, HIV-1 , HIV-2 and HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza Enza, adenovirus and herpes like herpes zoster and herpes simplex It includes viruses of the group.

式（１）の化合物はまた、酵母および真菌がＴＮＦによるアップレギュレーンヨ ンに対して感受性であるか、またはｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＴＮＦ生成を誘発す るそのような酵母および真菌感染の治療において有用である。加えて、式（１） の化合物は、同時にまたは連続的投与にて、全身性酵母および真菌感染の治療用 に選択される他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。真菌感染について選択さ れる薬剤は、限定されるものではないが、ポリマインンＢ　（Ｐｏｌｙｍｙｃｉ ｎ　Ｂ）のようなポリミキシンと称される化合物、クロトリマゾール、エコナゾ ール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのようなイミダゾールと称される化合 物、フルコナゾールおよびイミダゾールのようなトリアゾールと称される化合物 、およびアンホテリンン、特にアンホテリシンＢおよびリポソーム・アンホテリ シンＢと称される化合物を包含する。Compounds of formula (1) also show that yeast and fungi are upregulated by TNF. sensitive to or induce TNF production in vivo. It is useful in the treatment of such yeast and fungal infections. In addition, equation (1) compounds for the treatment of systemic yeast and fungal infections, administered simultaneously or sequentially. It may also be administered in combination with other drugs of choice. Selected for fungal infection The drugs used include, but are not limited to, Polymycin B (Polymycin B). Compounds called polymyxins such as n B), clotrimazole, econazo Compounds called imidazoles such as miconazole, miconazole and ketoconazole compounds called triazoles, such as fluconazole and imidazole , and amphotericin, especially amphotericin B and liposomal amphotericin It includes a compound called SynB.

治療するのに好ましい微生物はカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）菌である。式（１） の化合物は抗ウィルス剤または抗菌剤と同様の方法にて共同投与してもよい。The preferred microorganism to treat is Candida. Formula (1) The compounds may be co-administered in a similar manner with antiviral or antibacterial agents.

式（１）の化合物はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を治療を必要とする動物に 投与することにより抗真菌、抗菌または抗ウィルス剤の毒性を抑制および／また は減少させるのに用いることができる。好ましくは、式（１）の化合物をアンホ テリシン種の化合物、特にアンホテリシンＢの毒性を抑制または減少させるため に投与する。Compounds of formula (1) may also be administered to an animal in need of treatment by administering an effective amount of a compound of formula (I) to an animal in need of treatment. By administering antifungal, antibacterial, or antiviral agents, the toxicity can be suppressed and/or can be used to reduce Preferably, the compound of formula (1) is To suppress or reduce the toxicity of compounds of the tericin class, especially amphotericin B to be administered.

式（１）の化合物はまた動物を治療するのに用いることができる。ＴＮＦ介在疾 患は、特にウィルス感染に関して、商業上重要な家畜およびペット集団を包含す る動物に存在する。かかるウィルスの例はウシ免疫不全ウィルス（Ｆ　Ｉ　Ｖ） および他のレトロウィルス、例えばウマ伝染性貧血ウィルス、ヤギ関節炎ウィル ス、ビスナウィルス、マエジウイルスおよび他のレンチウィルスを包含する。Compounds of formula (1) can also be used to treat animals. TNF-mediated disease The disease encompasses commercially important livestock and pet populations, particularly with regard to viral infections. It is present in some animals. An example of such a virus is bovine immunodeficiency virus (FIV). and other retroviruses, such as equine infectious anemia virus, goat arthritis virus viruses, visnaviruses, Maediviruses and other lentiviruses.

さらなる態様において、本発明は式■の化合物を担体と混合してなる組成物に関 する。式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とからなる組成物が特に有用である 。In a further aspect, the invention relates to a composition comprising a compound of formula (1) in admixture with a carrier. do. Particularly useful are compositions comprising a compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. .

発明の詳説 記載するすべてのアルキル基はｔ！［または分岐鎖とすることができる。本発明 の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ体およ び光学的に活性な形態にて存在してもよい。これらの化合物はすべて、本発明の 範囲内にあると考えられる。Detailed description of the invention All alkyl groups listed are t! [Or it can be a branched chain. The present invention The compound may have one or more asymmetric carbon atoms and may be racemic or and optically active forms. All these compounds are included in the invention. considered to be within the range.

「ハロゲン」なる語はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味するのに用 いる。The word "halogen" is used to mean chloro, fluoro, bromo or iodo. There is.

本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロプロ ピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような３〜６個の炭素原子 の群を包含する。As used herein, the term "cycloalkyl" refers to cyclopropyl, cyclopropyl, 3 to 6 carbon atoms such as pylmethyl, cyclopentyl or cyclohexyl It includes the group of

本明細書中で用いる「アリール」または「アラルキル」なる語は、特に限定しな い限り、フェニル、ペンフル、フェネチルまたはナフチルのような炭素数６〜１ ０の芳香族環または環系を意味する。好ましくは、アリールは単環式、すなわち 、フェニルである。The term "aryl" or "aralkyl" as used herein is not particularly limited. 6 to 1 carbon atoms, such as phenyl, penful, phenethyl or naphthyl 0 aromatic ring or ring system. Preferably, aryl is monocyclic, i.e. , phenyl.

Ｃ７−１１ポリシクロアルキルの例はビンクロ［２，２，１］ヘプチル、ビンク ロ［２゜２．２］オクチル、ビンクロ［３，２，１］オクチル、トリシクロ［５ ，２，１，０”°６］デンルなどであり、その付加的な例示が、出展明示により 本明細書の一部とする、サッカマノ（Ｓａｃｃａｍａｎｏ＞らのＷＯ８７１０６ ５７６（１９８７年１１月５日公開）に記載されている。Examples of C7-11 polycycloalkyl are vinclo[2,2,1]heptyl, vinc B[2゜2.2]octyl, Vincro[3,2,1]octyl, Tricyclo[5 , 2, 1, 0”° 6], and additional examples thereof are provided by the exhibitors WO 87106 of Saccamano et al., hereby incorporated by reference. 576 (published on November 5, 1987).

Ｎ　Ｒｓ　ＲＩ　６基にてＲ５およびＲ８６がそれらが結合する窒素と一緒にな って、所望により、Ｏ，ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のさらなるヘ テロ原子を含有していてもよい５〜７員の環を形成する環の例は、限定されるも のではないが、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−ト リアゾリル、テトラゾリル、２−テトラゾイル、モルホリニル、ビペラ／ニルま たはピロリル環を包含する。In the N　Rs　RI　6 group, R5 and R86 are combined with the nitrogen to which they are bonded. Optionally, at least one further head selected from O, N and S. Examples of rings forming a 5- to 7-membered ring that may contain a terror atom are not limited. 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, Liazolyl, tetrazolyl, 2-tetrazoyl, morpholinyl, vipera/nilma or pyrrolyl ring.

好ましい化合物は、Ｒ１がシクロペンチル、ＣＨＦ２、ＣＨ，シクロプロピルお よび／クロペンチルであり、Ｘ３が水素であり、Ｒ３がＣＨＦ２またはＣＨ，で あり、Ａが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）であり、Ｂが＞Ｃ＝Ｚ であり、Ｒ３がＨｌ−ＣＮまたはＣミＣＨであり、Ｒ３′およびＲ１，が、独立 して、−ＣＮ。Preferred compounds are those in which R1 is cyclopentyl, CHF2, CH, cyclopropyl or and/clopentyl, X3 is hydrogen, and R3 is CHF2 or CH, Yes, A is (a), (b), (c), (d), or (e), and B is >C=Z , R3 is Hl-CN or CmiCH, and R3' and R1 are independently Then, -CN.

Ｃ＋−３フルキル、　Ｃ（０）ＯＲｓｔＶ：は−Ｃ（０）ＮＲｓＲ＋ｓであり、 ｚがｏ、ＣＲ３Ｃ（０）ＯＲ１、ＮＯＲ，またはＮ　Ｎ　Ｒ８Ｒ＋　６　テあり 、ｚ’がｏ−ｃあり、ＥがＯＲ，、Ｎ　ＨＣ（０）　Ｒｓ、ＮＨＣ（０）ＮＨ２ 、ＮＨＣ（ＮＣＮ）ＮＨ２、ＮＨＣ（０）Ｃ（０）ＮＨｚ＊ｔ：はＮＲ５ＣＣ０ ）ＮＲ５ＣＣ０＞２Ｃ４Ｊ’ｆｈフエ二ｋ）であり、Ｑが０００Ｒ６、Ｃ０ＮＲ ５Ｒ５、テトラゾール−５−イルまたはｃＮであり、ｑｆＪ＜Ｏまたはｌであり 、ＲｌＢがＱまたはＯＲ，’であり、Ｄがフェニルまたは（２−１３−または４ −ピリジル）である化合物である。C+-3 full kill, C(0)ORstV: is -C(0)NRsR+s, z is o, CR3C (0) OR1, NOR, or N R8R + 6 Te , z' is oc, E is OR,, NHC(0) Rs, NHC(0)NH2 , NHC(NCN)NH2, NHC(0)C(0)NHz*t: is NR5CC0 ) NR5CC0>2C4J'fh Fuenik), and Q is 000R6, C0NR 5R5, tetrazol-5-yl or cN, and qfJ<O or l , RlB is Q or OR,' and D is phenyl or (2-13- or 4 -pyridyl).

特に以下の化合物が好ましい ３−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）−１−フクロペラメ ン−１−カルボン酸メチル： ４−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）−１−シクロペラメ ン−１−カルボン酸メチル。Particularly preferred are the following compounds: 3-(3-fuclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-fucloperame Methyl ion-1-carboxylate: 4-(3-noclopentyloxy-4-methquinphenyl)-1-cycloperame Methyl ion-1-carboxylate.

３−（３−／クロペンチルオキ／−４−メトキンフェニル）−１−７クロペンテ ンー１−カルボン酸； ４−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）−１−シクロペンテ ン−１−カルボン酸： ３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）シクロペラメン−１ −カルボン酸メチル； Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−フクロペンチｌレオキシ−４−メトキノフェニル ）−１〜ノタロペンテン−１−カルボキンアミド。3-(3-/clopentyloki/-4-methquinphenyl)-1-7 clopente -1-carboxylic acid; 4-(3-cyclopentyloxy-4-methquinphenyl)-1-cyclopente -1-carboxylic acid: 3-(3-fuclopentyloxy-4-methquinphenyl)cycloperamen-1 -methyl carboxylate; N,N-dimethyl-3-(3-fuclopentyl-reoxy-4-methocynophenyl )-1-notalopentene-1-carboxinamide.

Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル） ＝１−７クロペンテンー１−カルボキンアミド：Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３− シクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）フクロペンクン−１，１−フカ ルボキシレート：３−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）− １−フクロペンテン−１−カルポキ／アミド： ４−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）−１−７クロペンテ ンー１−カルボキノアミド； ３−（３−シクロペンチルオキ／−４−メトキンフェニル）／クロペンクンー１ −カルボキンアミド。N,N-dimethyl-4-(3-cyclopentyloxy-4-methquinophenyl) =1-7 clopentene-1-carboxinamide: N,N-dimethyl-3-(3- cyclopentyloxy-4-methquinophenyl)fuclopenkun-1,1-fuka Ruboxylate: 3-(3-noclopentyloxy-4-methquinophenyl)- 1-Fukuropentene-1-carpoki/amide: 4-(3-noclopentyloxy-4-methquinophenyl)-1-7 clopente -1-carboquinamide; 3-(3-cyclopentyloxy/-4-methquinphenyl)/clopenkun-1 - Carboquinamide.

３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロペンクン−１ −カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキノフェニル）シクロペンクン−１ ゜ｌ−ノカルポンＭ； ３−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロペンクン−１ ゜１−ジカルボキンアミド： ３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロペンクンカル ボニトリル。3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopenkune-1 -carboxylic acid; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoquinophenyl)cyclopencune-1 ゜l-nocarpone M; 3-(3-fuclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopenkune-1 ゜1-dicarboxinamide: 3-(3-cyclopentyloxy-4-methquinphenyl)cyclopencuncal Bonitrile.

５−［３−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロペンチ ルコテトラゾール。5-[3-(3-noclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentyl Lucotetrazole.

３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロペンチルアミ ３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）−２−メチシンクロ ベント−２−エン−１−オン： ３−（３−シクロペンチルオキ／−４−メトキンフェニル）−２−メチシンクロ ペンクン−１−オン。3-(3-/Clopentyloxy-4-methquinphenyl)cyclopentylamide 3-(3-cyclopentyloxy-4-methquinophenyl)-2-methicincro Bent-2-en-1-one: 3-(3-cyclopentyloxy/-4-methquinphenyl)-2-methycincro Penkun-1-on.

４−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキ／フェニル）フクロベント−３− エン−２−オンカルボン酸メチル。4-(3-/Clopentyloxy-4-methoxy/phenyl)fucrobent-3- Methyl en-2-one carboxylate.

３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロベンクン−１ −カルボン酸メチル。3-(3-/Clopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclobencune-1 -Methyl carboxylate.

３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−カルボン酸。3-(3-fuclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-carboxylic acid.

３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロペンクンカル ボニトリル。3-(3-/Clopentyloxy-4-methquinphenyl)cyclopencuncal Bonitrile.

５−［３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロペンチ ルコテトラゾール。5-[3-(3-/Clopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentyl Lucotetrazole.

４−（３−７クロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）フクロベント−３− エン−２−オンカルボン酸メチル。4-(3-7 clopentyloxy-4-methoxyphenyl)fucrobent-3- Methyl en-2-one carboxylate.

［３−（３−シクロペンチルオキ／−４−メトキンフェニル）フクロペンタン− １−イリジン］酢酸メチル： １−アセトアミド−３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル） シクロペンタン。[3-(3-cyclopentylox/-4-methquinphenyl)fuclopentane- 1-Iridine] methyl acetate: 1-acetamido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methquinphenyl) Cyclopentane.

Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキノフェニル）シクロペンクンカルボキシアミド；Ｎ−（アセチルアミノベ ンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロ ペンクンカルボキシアミド。N-(4-acetylaminophenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methquinophenyl) cyclopencune carboxamide; N-(acetylaminobe cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-cyclo Pencun carboxamide.

３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ピリジ ニルメチル）シクロペンタン−１−カルボキシアミド。3-(3-fuclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-N-(4-pyridi nylmethyl)cyclopentane-1-carboxyamide.

１−アミノ−３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）シクロ ペンクン−１−カルボキシレート： ンスー３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［（４ −メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコノクロペンクン−１− カルボン酸メチル： シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）−１−［（４ −メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコノクロペンクン−１− カルボン酸ニ ドランス−３ニ（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［ （４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコノクロペンクン− １−カルボン酸メチル；および　− トランス−３−（３−／クロペンチルオキソー４−メトキシフェニル）−１−［ （４−゛メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコノクロペンクン −１−カルボン酸。1-Amino-3-(3-fuclopentyloxy-4-methquinphenyl)cyclo Penkun-1-carboxylate: 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-[(4 -methylphenyl)sulfonylaminocarbonylaminoconocloopencune-1- Methyl carboxylate: cis-3-(3-cyclopentyloxy-4-methquinphenyl)-1-[(4 -methylphenyl)sulfonylaminocarbonylaminoconocloopencune-1- Carboxylic acid di Dorans-3-(3-fuclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-[ (4-methylphenyl)sulfonylaminocarbonylaminoconoclopenkune- Methyl 1-carboxylate; and - trans-3-(3-/clopentyloxo-4-methoxyphenyl)-1-[ (4-゛methylphenyl)sulfonylaminocarbonylaminoconoclopenkun -1-carboxylic acid.

・　・　゛一般合成 本発明の式（１）の化合物は、式（ＩＩ）［式中、ＸｌおよびＸｌは式（Ｉ）に ついての記載と同意義であるか、またはＸに変換可能な基であり、ＲＩ“は式（ １）について記載されているＲ１であるか、またはそれに変換可能な基であり、 Ｍ３は対イオンを意味する］で示される化合物を、式（■）： ［式中、○Ｒｘは離脱基を意味する］ で示される化合物と反応させて式（■）：で示される化合物を得、その後、任意 の順序で１またはそれ以上の次の＝（ｉ）基Ｘ１をＸに、および／またはＲげを Ｒ３に変換し、（Ｕ）式（１）の化合物を得るために、適宜、式（ｒＶ）の化合 物のシクロペンテノン環の官能性を操作する 工程に付すことによって製造される。対イオンＭ゛の適当な供給源はブチルリチ ウムのようなアルカリ金属化合物であり、所望により亜鉛（２゛）およびパラジ ウム（０）のような他の金属イオンの添加により修飾されていてもよい。この対 イオン供給源を、順次、適当なアリールハライド、例えばプロミドと反応させて 式（ｎ）の化合物を得る。式（ＩＩ）の化合物の生成および反応は、典型的には 、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、外界温度以下の温度で、不活性雰 囲気下で行われる。Ｘ（Ｉ［＋）の化合物の適当な離脱基ＯＲｘは、例えば、Ｍ ゛がリチウムである場合、エトキシまたはオソブロビルオキシであり、さらに亜 鉛（２゛）ぢよびパラジウム（０）′が存在する場合にはトリフルオロメチルス ルホニルである。　、゛パ　□ 式（Ｉ）の化合物を薄るための式（■）の化合物のシクロベンテノン環の官能基 の操作は常套手段またはその修ｉ法により行われ、その幾つかを実施例に記載す る。　・− ”ヒトおよび他の動物の治療′に式（’Ｔ）の化合物またはその医薬上許容され る塩を用いるために、通常、該化合′物を、医薬組成物としての標準製薬慣習に 従って処方する。′ 式（ｒ　＞　’（７３化合物およｆ゛その医薬上許容される塩は、指示された疾 患の治療についての標準技法、゛例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸 入を介して、塩“はシロ□ソ゛ブ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方で きる。シロップ処方は、一般に、化合物まｔＥは塩の液体担体°、例えばフレー バー剤または着色剤を配合した主タノール、落花生油、芽す一ブ油、グリセリン または水中懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤形である場合、固体処方を 製造するのに慣用的に用いられるいずれの医薬担体を用いそもよい。このような 担体の例は、ステアリン汗ｉモある場合、−１えば、前記′の担体を硬ゼラチン カプセル殻に用いるいずれの慣用的カテセル化操作も適当である＝組成物が軟ゼ ラチン殻のカプセル形である場合、努散液まｔ白坪濁門を製造するのに慣用的に 用いられるいずれの医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ノリケートまたは 油を考慮してもよく、軟ゼラチンカプセル殻中に配合される。・゛General synthesis The compound of formula (1) of the present invention is a compound of formula (II) [wherein Xl and Xl are in formula (I)] or is a group convertible to X, and RI" is a group having the same meaning as described for R1 as described in 1) or a group convertible thereto; M3 means a counter ion], a compound represented by the formula (■): [In the formula, ○Rx means a leaving group] The compound represented by the formula (■) is obtained by reacting with the compound represented by the formula (■); one or more of the following = (i) groups X to X and/or R to In order to convert to R3 and obtain (U) the compound of formula (1), the compound of formula (rV) is optionally added. Manipulating the functionality of the cyclopentenone ring of objects It is manufactured by subjecting it to a process. A suitable source of counterion M is butyl lithium Alkali metal compounds such as aluminum, optionally zinc (2゛) and palladium. It may also be modified by addition of other metal ions such as um(0). This pair The ion source is sequentially reacted with a suitable aryl halide, such as a bromide. A compound of formula (n) is obtained. The production and reaction of compounds of formula (II) typically involves , in an inert solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature below ambient temperature, in an inert atmosphere. It is carried out under an atmosphere. A suitable leaving group ORx of the compound X(I[+) is, for example, M When ゛ is lithium, it is ethoxy or osobrobyloxy, and If lead(2゛) and palladium(0)' are present, trifluoromethyls It is ruhonyl. ,゛Pa　□ Functional group on the cyclobentenone ring of the compound of formula (■) for diluting the compound of formula (I) The operation is carried out by conventional means or modifications thereof, some of which are described in the examples. Ru.・− ``For the treatment of humans and other animals'' compounds of formula ('T) or their pharmaceutically acceptable In order to use the salts, the compounds are usually combined according to standard pharmaceutical practice as pharmaceutical compositions. Prescribe accordingly. ′ Compounds of the formula (r>'(73) and f' pharmaceutically acceptable salts thereof are suitable for the indicated diseases. Standard techniques for treatment of the disease, e.g., oral, parenteral, sublingual, transdermal, rectal, inhalation Through the use of salts, salts are available in the form of syrup, tablets, capsules and lozenges. Wear. Syrup formulations generally include a liquid carrier for the compound or salt, e.g. Main tanol with bar or coloring agent, peanut oil, sprout oil, glycerin or consisting of a suspension or solution in water. If the composition is in tablet form, the solid formulation Any pharmaceutical carrier commonly used in manufacturing may be used. like this Examples of carriers include stearin and hard gelatin. Any conventional catheterization procedure used for capsule shells is suitable = if the composition is soft If it is in the form of a capsule with a rattan shell, it is customary to make a liquid liquid or a white pineapple. Any pharmaceutical carrier used, such as an aqueous gum, cellulose, nolicate or Oils may also be considered and incorporated into the soft gelatin capsule shell.

典型的シよ非経口組成物は、該化合物または塩の、所望により非経口的に許容さ れる油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落 花生油またはゴマ油を含有してもよい滅菌の水性または非水性担体中溶液または 懸濁液からなる。A typical parenteral composition comprises an optionally parenterally acceptable composition of the compound or salt. oils such as polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin, solution in a sterile aqueous or non-aqueous carrier which may contain flower oil or sesame oil or Consists of a suspension.

典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末としてまたはジクロロジフルオロメタンまた はトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射剤を用いてエアロゾルの形態に て投与できる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。Typical compositions for inhalation include dichlorodifluoromethane or in aerosol form using a common propellant such as trichlorofluoromethane. It is in the form of a solution, suspension, or emulsion that can be administered as a solution, suspension, or emulsion.

典型的な四則処方は、この方法にて投与した場合に活性である式（’Ｉ）の化合 物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑沢剤、例えばポリ マーグリコール、セラチン、カカオ詣または他の低融点植物脂あるいはその合成 アナログとからなる。A typical four-pronged formulation includes compounds of formula ('I) that are active when administered in this manner. or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a binder and/or a lubricant, such as a polyester. Marglycol, ceratin, cacao or other low melting point vegetable fats or their synthesis Consists of analog.

典型的な経皮処方は、慣用的水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏 、ローノヨンまたはペーストからなり、薬用プラスター、バッチまたは膜の形態 である。Typical transdermal formulations include conventional aqueous or non-aqueous vehicles such as creams, ointments, etc. , consisting of rosyon or paste, in the form of medicinal plasters, batches or membranes It is.

好ましくは、該組成物は、患者が一人で単一用量にて投与できるように、単位投 与形、例えば錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル用量である。Preferably, the composition is in unit dosage form so that a single patient can administer it in a single dose. Dosage forms, such as tablets, capsules or metered aerosol doses.

経口投与用の各投与単位は、適当には、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ま しくは１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの、非経口投与用の各投与単位は、適当には、０ ．０１〜１００ｍｇの式（Ｉ）あるいは（Ｉａ）の化合物または遊離塩基として 換算したその医薬上許容される塩を含有する。経鼻投与用の各投与単位は、適当 には１〜４００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ／ヒトを含有する。局所処方 は、適当には０．０１〜１．０％の式（Ｌ）または（Ｉａ）の化合物を含有する 。Each dosage unit for oral administration suitably contains between 0.01 mg and 100 mg/kg, preferably or 1 mg to 30 mg/kg, each dosage unit for parenteral administration suitably contains 0 mg/kg to 30 mg/kg. ．． 01-100 mg of a compound of formula (I) or (Ia) or as a free base Contains the calculated pharmaceutically acceptable salt thereof. Each dosage unit for nasal administration is contains 1 to 400 mg, preferably 10 to 200 mg/person. topical prescription suitably contains 0.01 to 1.0% of a compound of formula (L) or (Ia) .

直腸投与用の各投与単位は、適当には０．ｘ０１ｍｇ〜１００ｍｇの式（１）ま たは（Ｉａ）の化合物を含有する。Each dosage unit for rectal administration suitably contains 0. Formula (1) for x01mg to 100mg or or (Ia).

経口投与用の一日の用量は、適当には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの 式（１）あるいは（Ｉａ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許 容される塩である。非経口投与用の一日の用量は、適当には約０．００１ｍｇ／ ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ　〜４０ｍｇ／ｋｇの式 （Ｉ）あるいは（Ｉａ）の化合物または遊離塩基として換算されるその医薬上許 容される塩である。経鼻投与および経口吸入用の一日の用量は、適当には約１０ 〜約１２００ｍｇ／ヒトである。活性成分を、抗炎症活性を示すに十分なように 一日に１〜６回投与してもよく、またはＴＮＦインヒビターとして用いるならば 、活性成分を、正常または正常以下のレベルが得られ、疾患を改善するかまたは 予防するに十分であるように、ＴＮＦ生成を抑制するに十分な量にて投与する。The daily dose for oral administration is suitably about 0.01 mg/kg to 40 mg/kg. Compounds of formula (1) or (Ia) or their pharmaceutical approval in terms of free base It is a salt that can be tolerated. The daily dose for parenteral administration is suitably about 0.001 mg/day. kg to 40mg/kg, for example about 0.001mg/kg to 40mg/kg A compound of (I) or (Ia) or its pharmaceutical value converted as a free base It is a salt that can be tolerated. The daily dose for nasal administration and oral inhalation is suitably about 10 ~1200 mg/human. the active ingredient in a manner sufficient to exhibit anti-inflammatory activity. May be administered 1 to 6 times per day or if used as a TNF inhibitor , the active ingredient is obtained at normal or sub-normal levels, ameliorates the disease or Administered in an amount sufficient to inhibit TNF production so as to be sufficient to prevent it.

ＰＤＥ　ＴＶインヒビターとしての式（Ｉａ）の化合物の生物学的活性を以下の 試験にて測定する。The biological activity of the compound of formula (Ia) as a PDE TV inhibitor is determined as follows: Measured in a test.

化合物のホスホジェステラーゼ抑制活性および選択性を一群５種類のＰＤＥイソ チームを用いて測定する。これらのＰＤＥの特性を表１に示す。種々のイソチー ムの供給源として用いる組織は以下のとおりである：　１）ＰＤＥ　Ｉ　ａ、イ ヌ気管筋：２）ＰＤＥ　Ｉｂ、ブタ大動脈；　３）ＰＤＥ　Ｉ　ｃ、モルモット 心臓：４）ＰＤＥ　Ｉ［［、モルモット心臓：および５）　ＰＤＥ　ｒＶ、ヒト 単球。ＰＤＥＩａ。The phosphogesterase inhibitory activity and selectivity of compounds were evaluated using a group of five PDE isotopes. Measure using teams. The properties of these PDEs are shown in Table 1. various isothie The organizations used as sources of the system are: 1) PDE Ia, Nutracheal muscle: 2) PDE Ib, porcine aorta; 3) PDE Ic, guinea pig Heart: 4) PDE I [[, guinea pig heart: and 5) PDE rV, human Monocytes. PDEIa.

Ｉｂ、Ｉｃおよびｍは、標準クロマトグラフィー技法を用いて部分精製される（ トーフィーおよびノエスリンスキー（ＴｏｒｐｈｙおよびＣ３ｅｓｌｉｎｓｋｉ ）　、モレキュラー・ファ−７　：ｌ　ロジー（Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）　３７　：　２０６〜２１４．１９９０）　。ＰＤＥＩＶを、アニオン交換法 、つづいてヘパリン−セファ０−ス・クロマトグラフィーを連続的に用いて速度 的に均質なまで精製する（ホワイト（ｔｈｉｔｅ）ら、ＦＡＳＥＢ　Ｊ、４：Ａ １９８７．１９９０）。Ib, Ic and m are partially purified using standard chromatographic techniques ( Torphy and Noeslinski ), Molecular Pharma-7:lology (Mo1.Pharmacol, ) 37: 206-214.1990). PDEIV, anion exchange method , followed by sequential heparin-sephas chromatography to purify to homogeneity (Thite et al., FASEB J, 4:A 1987.1990).

表１ ＰＤＥイソチームの特性 ピークイソチーム　Ｋｍ（ｍＭ） ｃＡＭＰ　ｃＧＭＰ Ｉａ　ｃＧＭＰ−特異的　１３５　４ Ｉ　ｂ　Ｃａ”７カルモジユリン刺激　５０　５Ｉ　ｃ　Ｃａ’７カルモジユリ ン刺激　１２ｃ　Ｇ　Ｍ　Ｐ−抑制　０，４８ ＴＶ　Ｒｏ２０−１７２４−抑制　４　３８ａ：データは前掲のトーフィーおよ びシエスリンスキーに基づく。Table 1 Characteristics of PDE isozyme Peak isozyme Km (mM) cAMP cGMP Ia cGMP-specific 135 4 I b Ca'7 calmodilin stimulation 50 5I c Ca'7 calmodilin Stimulus 12c G M P-Suppression 0,48 TV Ro20-1724-Suppression 4 38a: Data is from the aforementioned Torfey and Based on and Cieslinski.

ｂ、命名はビーボ（Ｂｅａｖｏ）　、Ａｄｖ、　５ｅｃｏｎｄ　Ｍｅｓｓｅｎｇ ｅｒ　ＰｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎＲｅｓ、２２：１−３８．１９８８１ニー 基づく。b, Named: Beavo, Adv, 5econd Messeng er　Phosphoprotein Res, 22:1-38.19881 knee Based on.

１１、ＰＤＥ検定 ホスホジェステラーセ活性をトーフィーおよびシエスリンスキー、モレキュラー ・ファーマコロン−３７：２２０６−２１４．１９９０の記載に従って検定する 。反応を次の成分（最終濃度）含有の標準混合物０．１ｍｌ中で行う：５０ｍＭ トリスーＨＣ１緩衝液（ｐ）４７．５）　、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、担体としてが っ生成物の回収率を測定するための５０ｍＭ　０４Ｃ］−５°ＡＭＰ　（約４０ ０ｄｐｍ／ｎｍｏｌｅ）　、１ｍＭ　［３Ｈコ−ｃＡＭＰ（約２０００　ｄ　ｐ ｍ／ｐｍｏｌｅ）　、酵素、およびビヒクルまたは種々の濃度の試験化合物。反 応を酵素または基質と一緒に開始させ、３０℃で行う。反応容器を１分間１００ ℃の加熱ブロックに置（ことにより反応を停止させる。５°−ヌクレオチド生成 物から環状ヌクレオチド基質を分離するために、０．５ｍｌの０１Ｍへペス（Ｈ ｅｐｅｓ）　＠新液（ｐＨ８，５）（０，１Ｍ　ＮａＣ１含有）をまず各試料に 加える。ついで、全試料を０．１Ｍへペス１０．ＩＭ　ＮａＣ１１１衝液（ｐＨ ８，５）で平衡にしたポリアクリルアミド−ボロネート・ゲルカラム（０，７ｘ ｌＯｃｍのバイオランド（登録商標）　（Ｂｉｏｒａｄ）エコノーカラム（ｅｃ ｏｎｏ−ｃｏｌｕｍｎ）中のバイオラッド・アッフィゲル（登録商標）（Ｂｉｏ ｒａｄ　Ａｆｆｉ−ｇｅｌ）　６０１　（０，５ｇ）　）に加える。未反応環状 ヌクレオチドが８ｍｌの平衡緩衝液で溶出する。11.PDE test Phosphogesterase activity by Torfy and Cieslinski, Molecular ・Assay according to the description of Pharmacolon-37:2206-214.1990 . The reaction is carried out in 0.1 ml of a standard mixture containing the following components (final concentration): 50 mM Tris-HC1 buffer (p) 47.5), 5mM MgCl2, as a carrier 50mM 04C]-5°AMP (approximately 40 0dpm/nmole), 1mM [3H co-cAMP (approximately 2000dp m/pmole), enzyme, and vehicle or test compound at various concentrations. anti The reaction is initiated with enzyme or substrate and carried out at 30°C. 100 min. Place in a heating block at °C (to stop the reaction. 5° - Nucleotide production) To separate the cyclic nucleotide substrate from the epes) @ new solution (pH 8.5) (contains 0.1M NaCl) to each sample first. Add. Then, all samples were diluted to 0.1M 10. IM NaC111 buffer solution (pH Polyacrylamide-boronate gel column (0.7x) equilibrated with lOcm Bioland (registered trademark) (Biorad) Econo column (ec Bio-Rad Affigel® (Bio-Rad Affigel®) in Add to rad Affi-gel) 601 (0.5 g)). unreacted cyclic The nucleotides are eluted with 8 ml of equilibration buffer.

５゛−モノホスフェート生成物を１０ｍ１の０．２５Ｍ酢酸で１０ｍ１のシンチ レーションカクテル含有のノンチレーンヨンバイアル中に溶出する。The 5′-monophosphate product was scintillated with 10 ml of 0.25 M acetic acid. Elute into a nontyrene vial containing ration cocktail.

［１４Ｃ］５°−ＡＭＰ担体で測定した［３Ｈ］５’−ＡＭＰの回収率は８０〜 ９０％である。検定はすべて、反応で２０％以下の初期基質が加水分解されるよ うな線状範囲にて行う。サイクリックＧＭＰ加水分解を、基質として［３Ｈ］ｃ ＧＭＰで前記と同一のプロトコルを用いて検定するｃ　［３Ｈ］ｃＧＭＰをＰＤ ＥＩａ。The recovery rate of [3H]5'-AMP measured on the [14C]5°-AMP carrier was 80~ It is 90%. All assays are performed so that less than 20% of the initial substrate is hydrolyzed in the reaction. Perform in a linear range. Cyclic GMP hydrolysis using [3H]c as a substrate Assay c[3H]cGMP in PD using the same protocol as above in GMP. EIa.

１ｂおよびＩＣについての基質として用いる。［３Ｈ］ｃＡＭＰをＰＤＥ　Ｉ［ Ｉおよび■についての基質として用いる。本発明の化合物についてのＩｃ５ｅは １０５ｍＭ〜４０ｍＭの範囲にある。Used as substrate for 1b and IC. [3H]cAMP to PDE I[ Used as substrate for I and ■. The Ic5e for the compounds of the invention is In the range of 105mM to 40mM.

１［［、Ｌ’−９３７細胞中のｃ、ＡＭＰ蓄積完全な組織中、選択されたＰＤＥ 　■インヒビターのｃＡＭＰ蓄積増大能を、Ｕ−９３７細胞、多量のＰＤＥ　ｒ ￥を含むことが分かっているヒト単球細胞株を用いて評価する。容量１００ｍ１ 中、約２ｘｌＯ’細胞を３７℃で以下の成分（ｍＭ）を含有するクレブス−リン ガ−（入ｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）緩衝液（ｐＨ７，５）にてインキュベートす る：ＣａＣｌ２．　ｌ　；ヘベス、５ニゲルコース、１．１　；ＮａＣ１゜１１ ８　：　ＫＣｌ、４．６　：　ＮａＨＣＯｓ、２４．９　；ＫＨ２ＰＯ４，１： 　ＢＳＡ、０．２ｍｇ／ｍ＋、閾値ａｒｘのＰＧＥ２　（０，１ｍＭ）を加える 前に、細胞を種々の濃度の試験化合物（ＰＤＥインヒビター）で１分間処理する 。ＰＧＥ２を添加した４分後、反応を１７５％ＨＣＩＯｄ００ｍｌて停止させ、 ついでＩＭ　Ｋ２Ｃ０゜１５０ｍ１で中和する。ついで酢酸ナトリウム緩衝液（ ｐＨ６，８）（５５０ｍｌ）を該中和溶液に加える。浸透細胞および細胞残骸を 遠心分離（１８００ｘｇ、５分間）により可溶性フラクションから取り出す。つ いで、上澄液を、市場にて入手可能なキット（マサチューセッツ州、ケンブリッ ジ、デュポン／ニューイングランド・ヌクレアー（Ｄｕｐｏｎｔ／Ｎｅｗ　Ｅｎ ｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）　）を用いてラジオイムノアッセイを介してｃＡ ＭＰについて検定する。試験化合物の効果を、すべての実験で標品として用いる 、ラセミ化合物のロリブラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）の効果と比較する。データを 、ｌＱｍＭの試験化合物により得られる、ロリブラムに対する最大応答のパーセ ントとして、ｃ、ＡＭＰ蓄積の増大についてのＥＣＭ。とじて表す。本発明の化 合物についてのＥＣ５ｅは０．３ｍＭ〜＞１０ｍＭの範囲にある。1[[,c in L'-937 cells, AMP accumulation in intact tissues, selected PDEs ■The ability of the inhibitor to increase cAMP accumulation in U-937 cells and a large amount of PDE r Evaluate using a human monocyte cell line known to contain ¥. Capacity 100m1 Approximately 2xlO' cells were incubated at 37°C in Krebs-Lin containing the following ingredients (mM): Incubate in Rebs-Ringer buffer (pH 7.5). :CaCl2. l; Hebes, 5 Nigelcose, 1.1; NaC1゜11 8: KCl, 4.6: NaHCOs, 24.9; KH2PO4,1: Add BSA, 0.2mg/m+, PGE2 (0.1mM) at threshold arx Cells are treated with various concentrations of the test compound (PDE inhibitor) for 1 min before . 4 minutes after adding PGE2, the reaction was stopped with 00 ml of 175% HCIOd, Then neutralize with IM K2C0°150ml. Then sodium acetate buffer ( pH 6,8) (550 ml) is added to the neutralized solution. Penetrate cells and cell debris Remove the soluble fraction by centrifugation (1800xg, 5 minutes). One The supernatant was then collected using a commercially available kit (Cambridge, Massachusetts). Dupont/New England Nuclear cA via radioimmunoassay using the Grand Nuclear) Test for MP. The effect of the test compound is used as a standard in all experiments. , compared with the effect of the racemic compound rolipram. data , the percentage of the maximal response to Rolibram obtained with lQmM of the test compound. c, ECM for increased AMP accumulation. Expressed as closed. Embodiment of the present invention EC5e for compounds ranges from 0.3mM to >10mM.

ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＴＮＦ生成に対する式（Ｉ）の化合物 の抑制効果 セクション■：　検定構成 ヒト単球によるＴＮＦｃ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ生成に対する式（１）の化合物の効 果を以下のプロトコルを用いて試験した。Compounds of formula (I) on TNF production by human monocytes in vitro Suppressive effect of Section ■: Certification structure Effect of compound of formula (1) on in vitro production of TNFc by human monocytes The fruit was tested using the following protocol.

ヒト末梢血管単球を単離し、コロツタ・アール（Ｃｏｌｏｔｔａ、　Ｒ）ら、ジ エイ・イオルムノール（Ｊ、Ｉｏｌｍｍｕｎｏｌ、）　、１３２　（２）　：　 ９３６　（１９８４）の操作に従って、血液銀行バッフイーコートまたは血小板 フェレーシス残渣のいずれかより精製した。単球を１ｘｌＯ’細胞／ｍｌ培地／ ウェルの密度で２４−ウェルのマルチ皿に置いた。上澄液をアスピレートした後 、細胞を１時間付着させ、１％子ウシ血清およびペニシリンおよびストレプトマ イシンを１ｅ単位／ｍｌで含有する新鮮な培地（ＲＰＭＩ−１６４０、カリフォ ルニア州、ホイッティヵー、ホイッティカー・バイオメディカル・プロダクツ（ ｆｈｉｔａｋｅｒ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）　）１ｍｌを加 えた。細胞を、１ｎＭ〜１０ｕｍの用量範囲での試験化合物の存在または不在下 にて４５分間インキュベートした（培養培地中の最終溶媒濃度が０゜５％ツメチ ルスルホキ／ド１０．５％エタノールであるように、化合物をジメチルスルホキ ッド／エタノールに溶かした）。ついで、細菌性リボ多糖類（イー・コリ０５， ５　：　Ｂ５　［ＬＰＳ］　、シグマ・ケミカルス・コーホレイン３ン（Ｓｉｇ ■ａＣｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏ、　）　）を、１０ｍ１のリン酸塩緩衝セイライ ン（ＰＢＳ）中、１１００ｎ／ｍ！で加え、培養株を、５％ＣＯ２インキュベー ター中、３７℃で１６〜１８時間インキュベートした。インキュベート期間の終 わりに、培養上澄液を細胞より分離し、３０００回転／分（ｒｐｍ）で遠心分離 に付して細胞残骸を取り除き、後記のラジオイムノアッセイを用いてＴＮＦ活性 について上澄液０．０５ｍ１を検定した。Human peripheral vascular monocytes were isolated and described by Colotta, R. et al. A. Iolmmunol (J, Iolmmunol), 132 (2): Blood bank buffy coat or platelets according to the procedure of 936 (1984). It was purified from any of the pheresis residues. Monocytes at 1xlO' cells/ml medium/ Well density was placed in a 24-well multi-dish. After aspirating the supernatant , cells were allowed to attach for 1 h and treated with 1% calf serum and penicillin and streptomycin. Fresh medium (RPMI-1640, Californic acid) containing 1e units/ml of icin Whittaker Biomedical Products, Whittaker, Runia Add 1ml of fhitaker Biomedical Products) I got it. Cells were incubated in the presence or absence of test compounds at a dose range of 1 nM to 10 um. The final solvent concentration in the culture medium was 0.5%. Compounds were prepared using dimethyl sulfochloride and 10.5% ethanol. (dissolved in water/ethanol). Next, bacterial ribopolysaccharides (E. coli 05, 5: B5 [LPS], Sigma Chemicals Kohlein 3 (Sig ■aChemicals Co,)) in 10ml of phosphate buffered (PBS), 1100n/m! and incubate the culture with 5% CO2. The cells were incubated for 16-18 hours at 37° C. in a microcontroller. At the end of the incubation period Instead, the culture supernatant was separated from the cells and centrifuged at 3000 revolutions per minute (rpm). to remove cell debris, and determine TNF activity using the radioimmunoassay described below. 0.05 ml of supernatant was assayed.

セクション■：　ＴＮＦ活性についてのラジオイムノアッセイ操作検定緩衝液は 、ｐＨ７，４で０．０１Ｍ　ＮａＰＯ３，０，１５Ｍ　ＮａＣ１，０，０２５Ｍ ＥＤＴＡおよび０．１％ナトリウムアジドを含有した。チェノ（Ｃｈｅｎ）ら、 ネイチャー（とりこ）、３３０：５８１〜５８３　（１９８７）の操作を用いて 得られたヒト組換えＴＮＦ　（ｒｈＴＮＦ）を、後記セクション■に記載の修飾 クロルアミン−Ｔ法によりヨウ素化した。試料（５０ｍｌの培養上澄液）または ｒｈＴＮＦ標品に、ポリクローナルウサギ抗−ｒｈＴＮＦ　（マサチューセッツ 州、ボストン、ンンザイム（Ｇｅｎｚｙｒｎｅ）　）の１／９０００希釈体およ び１２’Ｉ−ＴＮＦ８０００ｃｐｍを４００ｍ１の最終容量にまで加え、４℃で 一夜（１８時間）インキュベートした。正常なウサギ血清およびヤギ抗−ウサギ ＩｇＧ（カルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）　）を抗−ｒｈＴＮＦの最大 沈降について力価測定した。キャリアー正常ウサギ血清の適当な希釈体（１／２ ００）　、ヤギ抗−ウサギＩｇＧ　（１／４）および２５単位ヘパリン（カルバ イオケム）を沈降させ、この複合体約２００μｍを検定管に加え、４℃で一部イ ンキユベートした。管を２００Ｏｒｐｍで３０分間遠心分離に付し、上澄液を注 意してアスピレートし、ペレットに付随する放射活性をベックマン・ガンマ５５ ００カウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｇａｕ＋ａ　５５００ｃｏｕｎｔｅｒ）にて 測定した。算定するのに、ｌｏｇｉｔ−１ｏｇ線状トランスフォーメーション曲 線を用いた。試料中のＴＮＦＩ度を１５７〜２０．０００　ｐｇ／ｍ　］の範囲 で線状であるｒｈＴＮＦの標準曲線から読み取った。Section ■: Radioimmunoassay procedure assay buffer for TNF activity , 0.01M NaPO3, 0,15M, NaC1, 0,025M at pH 7,4 Contained EDTA and 0.1% sodium azide. Chen et al. Using the procedure of Nature, 330:581-583 (1987). The obtained human recombinant TNF (rhTNF) was modified as described in section ① below. Iodination was carried out by the chloramine-T method. Sample (50ml culture supernatant) or polyclonal rabbit anti-rhTNF (Massachusetts 1/9000 dilution of Genzyme, Boston, and 8000 cpm of 12'I-TNF to a final volume of 400 ml and incubated at 4°C. Incubated overnight (18 hours). Normal rabbit serum and goat anti-rabbit IgG (Calbiochem) to maximize anti-rhTNF Titered for sedimentation. Carrier: Appropriate dilution of normal rabbit serum (1/2 00), goat anti-rabbit IgG (1/4) and 25 units heparin (carba Iochem) was precipitated, approximately 200 μm of this complex was added to a test tube, and a portion was incubated at 4°C. I was incubated. Centrifuge the tube at 200 rpm for 30 minutes and pour off the supernatant. The radioactivity associated with the pellet was aspirated using Beckman Gamma 55. At 00 counter (Beckman Gau+a 5500 counter) It was measured. To calculate, logit-1og linear transformation song I used a line. The TNFI degree in the sample is in the range of 157 to 20.000 pg/m was read from the rhTNF standard curve, which is linear at .

セフ、ヨンｍ：　ｒｈＴＮＦの放射性ヨウ素化ｒｈＴＮＦのヨウ素化を、フロリ ック（Ｆｒｏｌｉｋ）ら、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂ ｊｏｌ、Ｃｈｅｍ、）　、２５９　：１０９９５〜１１０００　（１９８４）の 修飾クロルアミン−Ｔ法を用いて行った。簡単には、２０ｍＭのトリスｐＨ７， ５（５ｍｌ）中のｒｈＴＮＦ５ｍｇを、０．５Ｍ　ＫＰ０４１５ｍｌおよびキャ リアーフリー１２５Ｉ　（ｌｏｏｍｃｉ／ｍｌ　；　ＩＣＮ）１０ｍｌＴ希釈し た。Seph, John M.: Radioiodination of rhTNF The iodination of rhTNF was Frolik et al., Journal Biological Chemistry (J, B Jol, Chem, ), 259:10995-11000 (1984) A modified chloramine-T method was used. Briefly, 20mM Tris pH 7, 5 mg of rhTNF in 5 ml of 0.5 M KP04 and Rear Free 125I (loomci/ml; ICN) diluted in 10mlT Ta.

反応を開始するのに、２００ｍｇ／ｍｌの（水性）クロルアミン−Ｔ溶液５ｍｌ アリコートを加える。室温で２分後、さらに５ｍｌのアリコートを加え、つづい て１５分後、最終の５ｍｌのクロルアミン−Ｔを加えた。５３ｍＭのメタ重亜硫 酸ナトリウム２０ｍ１．１２０ｍＭヨウ化カリウム１００ｍ１および１．２ｍｇ ／ｍｌウレア２００ｍ１を連続的に加えることにより１分後に反応を停止させた 。To start the reaction, add 5 ml of a 200 mg/ml (aqueous) chloramine-T solution. Add aliquot. After 2 minutes at room temperature, add another 5 ml aliquot and continue. After 15 minutes, a final 5 ml of Chloramine-T was added. 53mM metabisulfite Sodium chloride 20ml 120mM potassium iodide 100ml and 1.2mg The reaction was stopped after 1 min by continuous addition of 200 ml/ml urea. .

内容物を混合し、反応混合物を前充填したセファデックスＧ−２５カラム（ＰＤ １０ファルマノア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）　）に通し、平衡処理し、０２５％ゼ ラチン含有のリン酸塩緩衝セイラインｐＨ７，４で溶出させた。ピーク放射活性 含有のフラクションをプールし、−２０℃で貯蔵した。ヨウ素化したＴＮＦの生 物学的活性を、ニール・エム・エル（Ｎｅａｌｅ、　Ｍ、　Ｌ、　）ら、ヨーロ ピアン・ジャーナル・オン・カンサー・アンド・クリニカル・オンコロシー（Ｅ ｕｒ、　Ｊ、　Ｃａｎ、　Ｃ１１ｎ、　０ｎｃｏ１．　）、２５　（１）＋１３ ３−１３７　（１９８９）のＬ９２９細胞毒性検定により測定した。The contents were mixed and a Sephadex G-25 column (PD 10 Pharmacia (Pharmacia), equilibrated, and 025% Elution was performed with phosphate buffered saline pH 7.4 containing latin. peak radioactivity Containing fractions were pooled and stored at -20°C. Raw iodinated TNF The physical activity was determined by Neale, M. L. et al. Pean Journal on Cancer and Clinical Oncology (E ur, J, Can, C11n, 0nco1. ), 25 (1) + 13 3-137 (1989) by the L929 cytotoxicity assay.

セクションｎ’：　ＴＮＦ−ＥＬＩＳＡの測定ＴＮＦのレベルをまた、ウィンス トン（ｌｌｉｎｓｔｏｎ）ら、カーレント°プロトコル・イン・モレキュラー・ バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａ ｒＢｉｏｌｏｇｙ）　、１１．２．１頁、オースベル（＾ｕｓｕｂｅｌ）ら編（ １９８７）ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙ　ａｎｄ 　５ｏｎｓ）、　ニューヨーク、ＵＳＡに記載のベーンツクサンドウィッチＥＬ ＩＳＡ検定法の変法を用いて測定した。該ＥＬＩＳＡ法は、捕獲抗体として、後 記するマウスモノクローナル抗−ヒトＴＮＦ抗体および第二抗体として、後記す るポリクローナルウサギ抗−ヒトＴ？ＩＪＦを用いた。Section n’: Measuring TNF-ELISA levels llinston et al., Current ° Protocol in Molecular Biology (Current Protocols in Molecule) rBiology), page 11.2.1, edited by ＾subel et al. 1987) John Willey and Sons 5oz), New York, USA It was measured using a modified ISA assay method. The ELISA method uses the following as a capture antibody. As the mouse monoclonal anti-human TNF antibody and second antibody described below, polyclonal rabbit anti-human T? IJF was used.

検出のために、ベルオキ／ダーゼ−結合ヤギ抗−ウサギ抗体（米国、インディア ナ州、インディアナポリス、ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ 　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、カタロク番号第６５０２２２）を加え、つづいてペルオ キシダーゼの基質（０゜１％ウレアパーオキシドと共に１ｍｇ／ｍｌのオルトフ ェニレンジアミン）を加えた。試料中のＴＮＦレベルを、イー・コリ（Ｅ、ｃｏ ｌｉ）にて産生された組換えヒトＴＮＦ　（米国、ペンシルベニア州、キング・ オン・プルシア、スミスクライン・ビーチャム・ファーマノユーティカルズ（Ｓ ｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を用 いて作成した標準曲線より算定した。For detection, Beloki/dase-conjugated goat anti-rabbit antibody (USA, India) was used. Boehringer Mannheim, Indianapolis, Na. Mannheim), catalog number 650222), followed by Peruo. Substrate for oxidase (1 mg/ml orthof with 0.1% urea peroxide) ethylenediamine) was added. TNF levels in the samples were determined using E. coli (E. coli). Recombinant human TNF produced in li) (King, Pennsylvania, USA) Prussia, SmithKline Beecham Pharmaceuticals (S mithKline Beecham Pharmaceuticals) Calculated from the standard curve created using

セクションＶ・　抗−ヒトＴＮＦ抗体の生成ヒトＴＮＦに対するモノクローナル 抗体を、その全開示を出展明示により本明細書の一部とする、コーラ−およびミ ルスタイン（ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｌｓｔｅｉｎ）　。Section V. Generation of anti-human TNF antibodies Monoclonal against human TNF Antibodies are described by Cola and Mi, the entire disclosure of which is hereby incorporated by reference. Ruthstein (Kohler and Millstein).

ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）２５６：４９５　（１９７５）の方法の変法を用い て、組換えヒトＴＮＦで免疫処理したＢＡＬＢ／Ｃマウスの膵臓より調製した。Using a modification of the method of Nature 256:495 (1975) It was prepared from the pancreas of BALB/C mice immunized with recombinant human TNF.

ポリクローナルウサギ抗−ヒトＴＮＦ抗体は、ニューシーラント・ホワイト（Ｎ ｅｗ　ＺｅａｌａｎｄＷｈｉｔｅ　（Ｎ　ＺＷ）ウサギを完全フロインドアジュ バント（米国、イリノイ州、ディフコ（ＤＩＦＣＯ）　）中に乳化させた組換え ヒトＴＮＦで繰り返し免疫化することにより調製した。Polyclonal rabbit anti-human TNF antibody was prepared using NuSealant White (N ew Zealand White (NZW) Complete Freund Adjourn Rabbit recombinant emulsified in Bant (DIFCO, IL, USA). Prepared by repeated immunizations with human TNF.

Ｄ−ｇａｌ−感作マウスにおけるエンドトキンンノヨック本発明の化合物を試験 するのに用いたプロトコルは、基本的に、その開示を出展明示により本明細書の 一部とする、ガラノス（Ｇａｌａｎｏｓ）ら、プロシーディンゲス・オン・ナシ ョナル・アカデミ−・オン・サイエンシズ・ニー・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎ ａｔ’　１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）、７６　：　５９３９−４３　 （１９７９）に記載されている通りであった。Ｄ　−ｇａｌ　−ｆ　（Ｄ（＋） ガラクト／ダーゼ）は、エンドトキンンの致死効果に対して種々のマウス系統を 感作する。Ｄ　−ｇａｌ　（３００−５００ｍｇ／ｋｇ）を静脈内（ｉ、ｖ、） 投与し、マウスを０．１ｇのような低い用量のリポ多糖体（ＬＰＳ）に対して感 作させる。チャールス・リバー・ラボラドリース（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ 　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　（米国、ニューヨーク、ストーン−リッツ（Ｓ ｔｏｎｅ　Ｒｉｄｇｅ）より入手した、６〜１２週齢の雄のＣ３ＢＬ／６マウス に、パイロノニン不含セイライン０．２０〜０．２５ｍ　Ｉ中、Ｄ（＋）ｇａｌ 　（ング７　（Ｓｉｇｍａ；　５００ｍｇ／ｋｇ）をｆ昆合したサルモネラ・チ ホサからのＬ　Ｐ　Ｓ　（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｏｓａ）　（＊米国、 ミンカン州、デトロイト、ディフコ・ラボラドリース（Ｄｉｆｃｏ　Ｌａｂｏｒ ａｔｏｒｉｅｓ）　）　０．１　ｇを静脈内注射した。試験すべき化合物をＬＰ Ｓ／Ｄ−ｇａｌの注射前または後の種々の時点で投与した。この実験において、 対照動物は、通常、ＬＰＳの注射後、５〜６時間で死亡し、時折、２４〜４８時 間ＴＮ’Ｆの血漿レベルを、ウィンストン（Ｗｉｎｓｔｏｎ）ら、カーレント・ プロトコル・イン・モレキュラー＋バイオｏ　ノー（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔ ｏｃｏｌｓ　ｉｎ　ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ）　、１１．２．１頁、 オースベル（＾ｕｓｕｂｅｌ）ら編（１９８７）ンヨン・ウィリー・アンド・サ ンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、ニューヨーク、ＵＳＡに記 載のベーノノクサンドウィノチＥＬＩＳＡ法の変法を用いて測定した。該ＥＬ　 Ｉ　ＳＡ法は、検出抗体としてハムスター（ｈａｍｐｓｔｅｒ）モノクローナル 抗−マウスＴＮＦ（米国、マサチューセソッ州、ホストン、ノンザイム（Ｇｅｎ ｚｙｍｅ）を用いた。マウス試料中のＴＮＦレヘレベ組換えマウスＴＮＦ　（米 国、マサチューセッツ州、ボストン、ンンサイム）を用いて作成した標準曲線よ り算定したｃＥＩｊＳＡ法により測定したＴＮＦレヘレベ、ラフ（Ｒｕｆｆ）ら 、ツヤ−ナル・オン・イムノロシー（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、）１２５　：１６７ １−１６７７　（１９８０）のＬ９２９バイオアッセイにより検出したレベルで 、ＥＬＩＳＡのＴＮＦ７０ピコグラム（ｐ　ｇ）に対応するバイオアッセイの１ 単位活性をもって修正した。ＥＬＩＳＡは２５ｐｇ／ｍＩに落ちたＴＮＦレベル を検出した。Testing Compounds of the Invention as Endotoxin in D-gal-sensitized Mice The protocol used for this purpose is basically disclosed herein by express disclosure. In part, Galanos et al., Proceedings on pears. National Academy on Sciences (Proc. N. at'　1. Acad, Sci, USA), 76: 5939-43 (1979). D -gal -f (D(+) Galacto/dase) has been shown to be effective against the lethal effects of endotokin in various mouse strains. sensitize. D-gal (300-500mg/kg) intravenously (i, v,) to sensitize mice to doses as low as 0.1 g of lipopolysaccharide (LPS). Let them make it. Charles River Laboratories Laboratories) (Stone-Ritz, New York, USA) 6-12 week old male C3BL/6 mice obtained from Tone Ridge) D(+)gal in pyrononine-free saline 0.20-0.25m I (Sigma; 500mg/kg) LPS from Hosa (Salmonella typhosa) (*USA, Difco Laboratories, Detroit, Minn. 0.1 g was injected intravenously. LP the compound to be tested Administered at various times before or after injection of S/D-gal. In this experiment, Control animals usually die 5-6 hours after injection of LPS, sometimes 24-48 hours. Plasma levels of TNF'F were measured according to Winston et al. Protocol in Molecular + Bio o No (Current Prot ocols in Molecular Biology), page 11.2.1, Edited by ＾usbel et al. (1987) Nyong Willy &amp; Written by John Wiley and 5ons, New York, USA. It was measured using a modified version of the Benonok Sandwinoch ELISA method described in the publication. The EL The ISA method uses hamster monoclonal as a detection antibody. Anti-mouse TNF (Nonzyme (Gen), Hoston, MA, USA) zyme) was used. TNF in mouse samples Lehelebe recombinant mouse TNF (U.S. The standard curve was created using TNF measured by cEIjSA method calculated by Lehelebe, Ruff et al. , Glossary on Immunology (J, Immunol,) 125:167 1-1677 (1980) at the level detected by the L929 bioassay. , 1 of the bioassay corresponding to 70 picograms (pg) of TNF in the ELISA. Corrected with unit activity. ELISA TNF levels dropped to 25 pg/mI was detected.

次に実施例を用いて、化合物および該化合物含有の処方の製法を説明する。これ らは例示であって、それ自身、何ら、発明の範囲または添付する請求の範囲を限 定するものではない。Next, examples will be used to explain the compounds and methods for producing formulations containing the compounds. this are illustrative and in no way limit the scope of the invention or the appended claims. It is not determined.

実施例１ ３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロベント−２− エン−１−オン 一７８℃、アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシ−１−メ トキシヘンセン（９，５０ｇ、３３．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（７０ ｍｌ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ溶液１５ｍ１．３７．５ミリモ ル）を滴下した。得られた混合物を一７８℃で１．２５時間撹拌し、３−イソプ ロポキン−２−シクロベンテノン（４，９５ｇ、３５．３ミリモル）のテトラヒ ドロフラン（２０ｍｌ）中冷却溶液（０℃）に滴下した。添加終了後、反応混合 物を室温に加温して１．５時間攪拌した。塩酸（０，６Ｎ溶液７０ｍ１）を該反 応混合物に加え、撹拌を２５時間続けた。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレ ンで抽出した（４回）。合した有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶 媒を真空下で除去し、残１を塩化メチレン／エーテル／ヘキサン（１・４．５） で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。塩化メチレン／エー テル／ヘキサンから再結晶して針状体を得た。融点１３６−１３７℃。元素分析 ＝ＣＩ？Ｈ２Ｏ０３として、計算値（％）：Ｃ，７４，９７；Ｈ，７，４０、測 定値（％）二Ｃ，７４，９６；Ｈ，７，３２゜ ４−（３−ノクロベンチルオキシー４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテ ン−１−ツメポン酸メチルロペンチルトリフルオロメチルスルホネート　０℃、 アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１，２ｍｌ、８．５６ミリモル）の テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中溝液に、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ溶液 ３．４ｍｌ、８．５ミリモル）を加え、得られた溶液を１５分間撹拌し、−７８ ℃に冷却した。これに、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニ ル）シクロペンタン−１−オン（２１２ｇ、７７３ミリモル）のテトラヒドロフ ラン（２，５ｍ１）中溝液を加えた。得られた混合物を一７８℃で２時間撹拌し 、その時点でＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンアミド（３，０４ｇ、８ ．５ミリモル）を加えた。混合物を室温に加温して５時間撹拌した。混合物を水 中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネ／ラム）させて 減圧下で濃縮した。残渣を２０％エーテル／ヘキサンで溶出するフラノ／ユクロ マトグラフィーにより精製して明緑色油を得た。Example 1 3-(3-/Clopentyloxy-4-methquinphenyl)cyclobent-2- En-1-on - 78°C, 4-bromo-2-cyclopentyloxy-1-methane under argon atmosphere Toxihensen (9.50 g, 33.0 mmol) in tetrahydrofuran (70 n-butyllithium (15 ml of 2.5 M solution 1.37.5 mmol) ) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at -78°C for 1.25 hours, and the 3-isopropylene Lopoquine-2-cyclobentenone (4.95 g, 35.3 mmol) in tetrahydrogen Dropped into a cooled solution (0°C) in Dorofuran (20ml). After addition, mix the reaction The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 1.5 hours. Add hydrochloric acid (70ml of 0.6N solution) to the reaction. mixture and stirring continued for 25 hours. Pour the reaction mixture into water and add methylene chloride. The mixture was extracted with a tube (four times). The combined organic extracts were dried (magnesium sulfate) and dissolved. The medium was removed under vacuum and the residue 1 was dissolved in methylene chloride/ether/hexane (1.4.5). Purified by flash chromatography, eluting with . Methylene chloride/A Recrystallization from tel/hexane gave needles. Melting point 136-137°C. elemental analysis =CI? Calculated value (%) as H2O03: C, 74,97; H, 7,40, measured Fixed value (%) 2C, 74,96; H, 7,32° 4-(3-nocrobentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclopente Methyllopentyl trifluoromethylsulfonate 1-tumeponate 0℃, of diisopropylamine (1.2 ml, 8.56 mmol) under argon atmosphere. Add n-butyllithium (2.5M solution) to the solution in tetrahydrofuran (12ml). 3.4 ml, 8.5 mmol) was added and the resulting solution was stirred for 15 minutes and Cooled to ℃. In addition, 3-(3-cyclopentyloxy-4-methquinphenylphenyl) ) cyclopentan-1-one (212 g, 773 mmol) in tetrahydrofuric acid Mizo solution was added during the run (2.5 ml). The resulting mixture was stirred at -78°C for 2 hours. , at which point N-phenyltrifluoromethylsulfonamide (3,04 g, 8 ．． 5 mmol) was added. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 5 hours. water mixture and extracted with ether. Dry the organic extract (magnesium sulfate/rum) Concentrated under reduced pressure. Furano/Yuclo eluting the residue with 20% ether/hexane Purification by matography gave a light green oil.

２ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）−１−シクロ ペンテン−１−カルボン酸メチルおよび４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキノフェニル）−１−７クロペンテンー１−カルボン酸メチル　４−（３− フクロペンチルオキシ−４−メトキノフェニル）−１−７クロベンテニル　トリ フルオロメチルスルホネート（２６８ｍｇ、０．６６ミリモル）のメタノール／ Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（１，１）（４ｍｌ）中溝液に、トリエチルアミ ン（０，１９ｍ　ｌ、１３８ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（３８ｍｇ、０．０３ミリモル）を加えた。得られた混合物を 一酸化炭素雰囲気下で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２０％ エーテル／ヘキサンで溶出する７ラツシユクロマトグラフイーにより精製して不 飽和エステルの混合物を得た。元素分析　Ｃ＋　ｅ　Ｈ２４０４として、計算値 （％）：Ｃ，７２゜１３：Ｈ，７，６５、測定値（％戸Ｃ，７１，４９：Ｈ，７ ，６１ｃ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキノフェニル）−３−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１− カルボン酸メチルおよび４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルの混合物（７９ｍｇ。2b) 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclo Methyl pentene-1-carboxylate and 4-(3-cyclopentyloxy-4- Methoquinophenyl)-1-7 clopentene-1-carboxylic acid methyl 4-(3- Fuclopentyloxy-4-methquinophenyl)-1-7 clobentenyl tri Fluoromethylsulfonate (268 mg, 0.66 mmol) in methanol/ Add triethylamine to N,N-methylformamide (1,1) (4 ml) and Nakazo solution. (0.19 ml, 138 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) Palladium (38 mg, 0.03 mmol) was added. the resulting mixture The mixture was stirred for 5 hours under a carbon monoxide atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure to reduce the residue to 20% Purified by 7-wash chromatography eluting with ether/hexane A mixture of saturated esters was obtained. Calculated value as elemental analysis C+e H2404 (%): C, 72° 13: H, 7, 65, measured value (% C, 71, 49: H, 7 ,61c3-(3-cyclopentyloxy-4-methoquinophenyl)-3-(3 -cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclopentene-1- Methyl carboxylate and 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) methyl)-1-cyclopentene-1-carboxylate (79 mg).

０．２５ミリモル）を含有するメタノール（２ｍｌ）中溝液に、水酸化カリウム （８６％純度物４８ｍｇ、０．フロミリモル）の水（０，３ｍ１）中溝液を加え た。Potassium hydroxide was added to a solution of methanol (2 ml) containing 0.25 mmol). (48 mg of 86% pure product, 0.0 mmol) of water (0.3 ml) was added to Nakomizo liquid. Ta.

得られた混合物を室温で６時間撹拌した。該混合物を希塩酸水溶液でｐＨ３に酸 性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネ／ラム）させ 、溶媒を真空下で除去し、油を得た。The resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The mixture was acidified to pH 3 with dilute aqueous hydrochloric acid. and extracted with methylene chloride. Dry the organic extract (magnesium sulfate/rum) , the solvent was removed under vacuum to obtain an oil.

３−（３−シクロベンチルレオキシ−４−メトキンフェニル）−１−フクロペラ メン−１−カルボン酸メチルおよび４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キノフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルの混合物（１１５ ｍｇ、０．３６ミリモル）を含有するエタノール（６ｍｌ）中溝液に、１０％パ ラジウム／活性炭（４０ｍｇ）を加え、得られた混合物を６０ｐｓ　ｉで３時間 水素化した。該混合物をセライト床を介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を ２０％エタン／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し て飽和エステルを得た。元素分析’　Ｃ＋　ｅ　Ｈ２ｅ　Ｑ　、として、計算値 （％）：Ｃ，７１，６７：　Ｈ，−８，２３、測定ｆ［（％）：Ｃ，７１，３９ ：Ｈ，８，１２゜１−シクロペンテン−１−カルボキシアミドおよび１−フクロ ペンテン−１−カルボキンアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチル−４−（３−ノクロペ ンチルオキシー４−メトキノフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルホキ／ アミド　（３−ノクロベンチルオキシー４−メトキシフェニル）−１−シクロベ ンテニルトリフルオロメチルスルホネート（２９０ｍｇ、０．７１ミリモノりの Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中溝液に、テトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、０．０５ミリモル）を、つづいてツメチル アミン（４０％水溶液３ｍｌ、２３．７　ミリモル）を加えた。得られた混合物 を一酸化炭素雰囲気下で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化 メチレンと水の間に分配した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶 媒を真空下で除去した。残渣を１０％塩化メチレン／エーテルで溶出するフラッ ン二りロマトグラフィーに付して精製し、橙色油を得た。さらに、該化合物を塩 化メチレン／ヘキサン／エーテル（１：３：６）で溶出するフラッシュクロマト グラフィーに付して精製し、淡黄電油を得た。元素分析・Ｃ２０Ｈ２６Ｎ　Ｏ３ として、計）Ｅ（ｍｌ（％）：Ｃ，７２，９２：Ｈ，８，２６，Ｎ、４．２５、 測定値（％戸Ｃ，７１，５７：８．８．２５＋Ｎ、４．４０゜実施例６ ３−（３−７クロベンチルオキシー４−メトキノフェニル）／クロペンクンー１ ，１−ンカルポン酸ジメチルアルゴン雰囲気下、ノイソプロピルアミン（９０ｍ ｌ、０．６４ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中冷却溶液（０℃ ）に、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ７ｇ液０．２５ｍ１．９０．６３ミリモル ）を加えた。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、ついて−７８℃に冷却した 。この溶液に、３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）−７ クロベンクンー１−カルボン酸メチル（１７１ｍｇ、０．５４ミリモル）のテト ラヒドロフラン（０，５ｍ　ｌ　）中溝液を加えた。得られた混合物を一７８℃ で４５分間撹拌し、その時点でクロロギ酸メチル（５０ｍ］、０．６５ミリモル ）を加えた。反応混合物を一７８℃で１時間撹拌し、ついで室温まで加温させた 。塩化アンモニウム水溶液を加え、該混合物をエーテルで抽出した。該エーテル 抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ蒸発させた。残渣を２０％エーテル／ヘ キサンで溶出フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、油としてジエステ ルを得た。元素分析：　ＣＨＨ２ｓＯｓとして、ｉｔｓ値（％）：Ｃ，６７，０ ０：Ｈ，７，５０，測定値（％）：Ｃ，６６，２９；Ｈ，７５１ｃ アルゴン雰囲気下、３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１−シクロペンテン−１−カルボン酸および４−（３−シクロペンチルオキシ ＝４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸の混合物（５ ００ｍｇ、１．６５ミリモル）を含有するＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍ ｌ）中溝液に、Ｎ−メチルモルホリン（０，２１ｍ１．１．９１モル）を加えた 。溶液を一１５℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０，２５ｍ　ｌ、１．８９ ミリモル）を加えた。得られた混合物を一１５℃で２０分間撹拌した。濃水酸化 アンモニウム（０，２０ｍ１．３．０ミリモル）を加え、混合物を室温にまで加 温させた。１゜５時間撹拌した後、混合物を塩化メチレンと水の間に分配した。3-(3-cyclobentyleoxy-4-methquinphenyl)-1-fucropera Methyl men-1-carboxylate and 4-(3-cyclopentyloxy-4-meth) mixture of methyl (quinophenyl)-1-cyclopentene-1-carboxylate (115 mg, 0.36 mmol) in ethanol (6 ml) containing 10% Radium/activated carbon (40 mg) was added and the resulting mixture was heated at 60 ps i for 3 hours. Hydrogenated. The mixture was filtered through a bed of Celite and concentrated under reduced pressure. residue Purified by flash chromatography eluting with 20% ethane/hexane. A saturated ester was obtained. Elemental analysis' C+e H2e Q, calculated value (%): C, 71, 67: H, -8, 23, measurement f [(%): C, 71, 39 :H,8,12゜1-cyclopentene-1-carboxamide and 1-fucro Pentene-1-carboxinamide and N,N-dimethyl-4-(3-nocrope methyloxy-4-methquinophenyl)-1-cyclopentene-1-calhoki/ Amide (3-noclobentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclobene Tenyl trifluoromethyl sulfonate (290 mg, 0.71 mmol) N,N-dimethylformamide (6 ml) and tetrakis (triphenyl phosphine) palladium (60 mg, 0.05 mmol) followed by trimethyl Amine (3 ml of 40% aqueous solution, 23.7 mmol) was added. the resulting mixture The mixture was stirred for 5 hours under a carbon monoxide atmosphere. Concentrate the mixture under reduced pressure and salify the residue. Partitioned between methylene and water. The organic extract was dried (magnesium sulfate) and dissolved. The medium was removed under vacuum. Flush the residue with 10% methylene chloride/ether. Purification by secondary chromatography gave an orange oil. Furthermore, the compound can be salted. Flash chromatography eluting with methylene chloride/hexane/ether (1:3:6) It was purified by graphy to obtain a pale yellow electric oil. Elemental analysis/C20H26N O3 As, total) E (ml (%): C, 72, 92: H, 8, 26, N, 4.25, Measured value (% C, 71, 57: 8.8.25+N, 4.40° Example 6 3-(3-7 clobentyloxy-4-methoquinophenyl)/clopenkun-1 ,1-dimethylcarboxylate Under an argon atmosphere, noisopropylamine (90 m l, 0.64 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (3 ml) (0°C ), n-butyllithium (2,5M 7g liquid 0.25ml 1.90.63 mmol) ) was added. The resulting solution was stirred at 0°C for 15 minutes and then cooled to -78°C. . Add 3-(3-cyclopentyloxy-4-methquinophenyl)-7 to this solution. Tet of methyl clobencune-1-carboxylate (171 mg, 0.54 mmol) Mizo solution was added to the mixture in 0.5 ml of lahydrofuran. The resulting mixture was heated to -78°C. Stir for 45 min at which point methyl chloroformate (50 m), 0.65 mmol ) was added. The reaction mixture was stirred at -78°C for 1 hour and then allowed to warm to room temperature. . Aqueous ammonium chloride solution was added and the mixture was extracted with ether. the ether The extract was dried (magnesium sulphate) and evaporated. Dilute the residue with 20% ether/he Purified by flash chromatography eluting with xane to give the diester as an oil. I got Le. Elemental analysis: As CHH2sOs, its value (%): C, 67,0 0: H, 7,50, Measured value (%): C, 66,29; H, 751c Under argon atmosphere, 3-(3-fuclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1-cyclopentene-1-carboxylic acid and 4-(3-cyclopentyloxy =4-methoxyphenyl)-1-cyclopentene-1-carboxylic acid mixture (5 N,N-dimethylformamide (5 m l) N-methylmorpholine (0.21ml 1.1.91mol) was added to the Nakamizo liquid. . The solution was cooled to -15°C and diluted with isobutyl chloroformate (0.25 ml, 1.89 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at -15°C for 20 minutes. Concentrated hydroxide Ammonium (0.20ml 1.3.0 mmol) was added and the mixture was brought to room temperature. Made it warm. After stirring for 1.5 hours, the mixture was partitioned between methylene chloride and water.

有機抽出液を乾燥（塩化マグネ／ラム）させ、減圧下で濃縮した。残渣をまず３ ０％塩化メチレン／エーテル、つづいて５％エーテル／メタノールで溶出するフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製して油を得、それを放置して結晶化させ た。該結晶を濾過し、エーテルで洗浄した。融点１３９〜１４１℃。元素分析： 　Ｃ＋ａＨ２ｓＮＯｓとして、計算値（％）：Ｃ，７１，７３；Ｈ，７，６９； Ｎ、４．６５、測定値（％）：Ｃ，７１，９１；Ｈ，７，８４；Ｎ、４．７５゜ 実施例８ ３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ −カルボキシアミド３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１−シクロペンテン−１−カルボキンアミドおよび４−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキノフェニル）−１−フクロペンテン−１−カルボキシアミド の混合物（３１８ｍｇ、１．０６ミリモル）を含有するエタノール（１７ｍｌ） 中溶液に、１０％パラジウム／活性炭（１１０ｍｇ）を加え、得られた混合物を ６０ｐｓｉで４゜５時間水素化した。該混合物をセライト床を介して濾過し、減 圧下で濃縮した。The organic extracts were dried (magnesium chloride/rum) and concentrated under reduced pressure. First remove the residue 3 The filter was eluted with 0% methylene chloride/ether followed by 5% ether/methanol. The oil is purified by rush chromatography and left to crystallize. Ta. The crystals were filtered and washed with ether. Melting point: 139-141°C. Elemental analysis: Calculated value (%) as C+aH2sNOs: C, 71,73; H, 7,69; N, 4.65, Measured value (%): C, 71,91; H, 7,84; N, 4.75° Example 8 3-(3-fuclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentane-1 -carboxamide 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1-cyclopentene-1-carboxinamide and 4-(3-cyclopentyl Oxy-4-methquinophenyl)-1-fuclopentene-1-carboxamide ethanol (17 ml) containing a mixture of (318 mg, 1.06 mmol) 10% palladium/activated carbon (110 mg) was added to the medium solution, and the resulting mixture was Hydrogenated at 60 psi for 4.5 hours. The mixture was filtered through a bed of celite and reduced. Concentrated under pressure.

残渣をメタノール／塩化メチレン／エーテル（０，５：１．５　：　８）で溶出 するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粉末として飽和アミドを得、 それをエーテル／塩化メチレン／ヘキサンから再結晶した。融点１２５〜１２７ ℃。元素分析’Ｃ＋５ＨｚｓＮＯ１として、計算値（％）：Ｃ，７１，２６：Ｈ ，８，３１；Ｎ。Elute the residue with methanol/methylene chloride/ether (0.5:1.5:8) Purification by flash chromatography gives the saturated amide as a powder, It was recrystallized from ether/methylene chloride/hexane. Melting point 125-127 ℃. Elemental analysis 'C+5HzsNO1, calculated value (%): C, 71, 26:H , 8, 31; N.

４．６２、測定値（％）：Ｃ，７１，２１：Ｈ，８，３２；Ｎ、４．６４゜アル ゴン雰囲気下、３−（３−シクロペンチルオキソ−４−メトキシフェニル）フク ロペラメン−１−カルボン酸メチル（３５４ｍｇ、１．１１ミリモル）のメタノ ール（５ｍｌ）中溶液に、水酸化カリウム（８９％純度物２１０ｍｇ、３３３ミ リモル）の水（１ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、 ついで水中に注ぎ、エーテルで抽出した。水相を３Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、エ ーテルで抽出した。該酸抽出液の有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）さ仏滅圧下 で濃縮して粘性油を得、それを放置して固化させた。該固体をエーテル／ヘキサ ンから再結晶して標記酸を得た。融点５７−５８℃。元素分析：ＣＩ＠Ｈ２ｓ０ ４として、計算値（％）：Ｃ，７１，０３；Ｈ，７，９５、測定値（％）：Ｃ， ７０，９３；Ｈ，７，５７゜ ３−（３−シクロベンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロペンクン−１ ゜１−ジカルボン酸メチル（４７ｍｇ、０．１２ミリモル）および水酸化カリウ ム（１０９ｍｇ、１．９５ミリモル）のメタノール／水（５：　１）（６ｍｌ） 中温合物を７５℃で５０時間加熱し、ついで室温に冷却した。混合物を１塩酸で 酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で 洗浄し、乾燥（塩化マグネシウム）させた。溶媒を真空下で除去してジ酸を得を 二。元素分析：　ＣｎＨｚ４０ｓとして、計算値（％）：Ｃ，６５，１３；Ｈ， ７，４８、測定値（％）：Ｃ，６０，９８；Ｈ，６，５９゜３−（３−’ｉミク ロペンチルオキシー４−メトキシフェニルシクロペンクン−１゜１−ジカルボン 酸（２８０ｍｇ、０．７４ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、シア ン化ナトリウム（９ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。アンモニアを該混合物 に導入し、それを室温で３６時間撹拌した。さらにアンモニアを導入し、反応混 合物を室温でさらに４日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、エーテルを該残 渣に加えた。エーテル性塩酸（ＬＭ溶液Ｑ、５ｍ１）を加え、混合物を減圧下で 濃縮した。固体残渣を塩化メチレンに懸濁させて濾過した。固体をメタノールに 溶かした。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサンでトリチュレートして白色固 体を得ブこ。元素分析：　ＣｌｅＨ２ｍＮ２０＜として、計算ｌ（％）・Ｃ１６ ５，８８：Ｈ，７，５７：Ｎ、８．０９、測定値（％戸Ｃ，５８，７７；Ｈ，５ ゜７５；Ｎ、６．９０゜ 実施例１２ ３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタンカル ボニトリル ０℃、アルゴン雰囲気下、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）フクロペンタン−１−カルボキンアミド（３２５ｍｇ、１．０７ミリモル ）の塩化メチレン（２ｍｌ）中溶液に、ピリジン（０，１８ｍ　］、２．２ミリ モル）を、つづいて無水トリフルオロ酢酸（０，１７ｍ１．１．１８ミリモル） を加えた。4.62, Measured value (%): C, 71, 21: H, 8, 32; N, 4.64° Al 3-(3-cyclopentyloxo-4-methoxyphenyl) fuku under a nitrogen atmosphere Methyl loperamen-1-carboxylate (354 mg, 1.11 mmol) Potassium hydroxide (210 mg of 89% purity, 333 ml) was added to the solution in 5 ml of water. A solution of 1 ml of water (1 ml) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours, It was then poured into water and extracted with ether. The aqueous phase was adjusted to pH 2 with 3N hydrochloric acid and Extracted with ether. The organic phase of the acid extract was dried (magnesium sulfate) under reduced pressure. to give a viscous oil, which was allowed to solidify. The solid is ether/hexa The title acid was obtained by recrystallization from the filtrate. Melting point 57-58°C. Elemental analysis: CI@H2s0 4, calculated value (%): C, 71,03; H, 7,95, measured value (%): C, 70,93;H,7,57° 3-(3-cyclobentyloxy-4-methquinphenyl)cyclopencune-1 ゜Methyl 1-dicarboxylate (47 mg, 0.12 mmol) and potassium hydroxide (109 mg, 1.95 mmol) in methanol/water (5:1) (6 ml) The warm mixture was heated at 75° C. for 50 hours, then cooled to room temperature. Mixture with monohydrochloric acid Acidified and extracted with methylene chloride. The organic extract was dissolved in a saturated aqueous solution of sodium chloride. Washed and dried (magnesium chloride). Remove the solvent under vacuum to obtain the diacid. two. Elemental analysis: Calculated value (%) as CnHz40s: C, 65, 13; H, 7,48, Measured value (%): C, 60,98; H, 6,59°3-(3-'i Miku Lopentyloxy-4-methoxyphenylcyclopenkune-1゜1-dicarvone A solution of acid (280 mg, 0.74 mmol) in methanol (10 ml) was added with Cia Sodium chloride (9 mg, 0.18 mmol) was added. Ammonia into the mixture was stirred at room temperature for 36 hours. Furthermore, ammonia was introduced and the reaction was mixed. The mixture was stirred at room temperature for an additional 4 days. The mixture was concentrated under reduced pressure and the ether was removed from the residue. Added to residue. Ethereal hydrochloric acid (LM solution Q, 5 ml) was added and the mixture was heated under reduced pressure. Concentrated. The solid residue was suspended in methylene chloride and filtered. solid to methanol Melted. The solvent was removed under vacuum and the residue was triturated with hexane to give a white solid. Get your body fucked. Elemental analysis: Calculated as CleH2mN20< l(%)・C16 5,88: H, 7,57: N, 8.09, Measured value (% C, 58,77; H, 5 ゜75; N, 6.90゜ Example 12 3-(3-fuclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentanecal Bonitrile 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphene) at 0°C under argon atmosphere. Fuclopentane-1-carboxinamide (325 mg, 1.07 mmol) ) in methylene chloride (2 ml) was added pyridine (0.18 ml) and 2.2 ml of pyridine (0.18 ml). mol) followed by trifluoroacetic anhydride (0.17ml 1.1.18 mmol) added.

得られた混合物を室温に加温して４時間撹拌した。該混合物をエーテルと極く酸 性の水の間に分配した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させて溶媒を真 空下で除去した。残渣をエーテル／ヘキサン（１：　２）で溶出するフラノツユ クロマトグラフィーに付して精製し、油を得た。元素分析：　Ｃ＋　ａ　Ｈ２ｓ 　Ｎ　Ｏ２・１／８Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃ，７５，１６：Ｈ，８，１ ５；Ｎ、４．８７、測定値（％）：Ｃ，７５，２３；Ｈ，８，３５；Ｎ、５．０ ８゜実施例１３ ５−［３−（３−シクロペンチルレオキシ−４−メトキンフェニル）シクロペン タンカルボニトリル（２４８ｍｇ、０．８７ミリモル）のＮ−メチルピロリジノ ン（４ｍｌ）中溶液に、ナトリウムアンド（１７０ｍｇ、２．６ミリモル）およ びトリエチルアミン塩酸塩（１７９ｍｇ、１．３ミリモル）を加えた。The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours. The mixture is diluted with ether and very acidic. Distributed between sex water. The organic extract was dried (magnesium sulfate) to remove the solvent. It was removed under air. Elute the residue with ether/hexane (1:2) Purification by chromatography gave an oil. Elemental analysis: C+a H2s Calculated value (%) as N O2 1/8H20: C, 75, 16: H, 8, 1 5; N, 4.87, Measured value (%): C, 75,23; H, 8,35; N, 5.0 8゜Example 13 5-[3-(3-cyclopentylleoxy-4-methquinphenyl)cyclopene N-methylpyrrolidino in tancarbonitrile (248 mg, 0.87 mmol) (170 mg, 2.6 mmol) and and triethylamine hydrochloride (179 mg, 1.3 mmol) were added.

得られた混合物を１３０℃で２４時間加熱し、ついで室温に〆令却した。混合物 を塩化メチレンと極く酸性の水の間に分配した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネ シウム）させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を０．６％酢酸／エーテルで溶出 するフラノツユクロマトグラフィーに付して精製した。そのテトラゾールを単離 し、塩化メチレン／エーテルから結晶化して白色固体を得た。融点１２１−１２ ３℃。The resulting mixture was heated at 130°C for 24 hours and then allowed to cool to room temperature. blend was partitioned between methylene chloride and very acidic water. Dry the organic extract (magnetic sulfate) The solvent was removed under vacuum. Elute the residue with 0.6% acetic acid/ether The product was purified by furanotsuyu chromatography. Isolate the tetrazole A white solid was obtained by crystallization from methylene chloride/ether. Melting point 121-12 3℃.

元素分析：Ｃ，６５，８３＋Ｈ，７，３７：Ｎ、１７．０６、測定値（％）：Ｃ ，６５，８４：Ｈ，７，６２；Ｎ、１７．１１゜実施例１４ ３−（３−シクロペンチルオキソ−４−メトキシフェニル）シクロペンチルアミ ン１４　（ａ／ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル） シクロベント−２−エン−１−オン−アンチ−オキツムおよび３−（３−フクロ ペンチルオキ／−４−メトキノフェニル）シクロベント−２−エン−１−オン− ノン−オキツム　無水エタノール（９ｍｌ）中の３−（３−シクロペンチルオキ ７−４−メトキシフェニル）フクロベント−２−エン−１−オン（６８１ｍｇ。Elemental analysis: C, 65,83+H, 7,37:N, 17.06, Measured value (%): C , 65, 84: H, 7, 62; N, 17.11° Example 14 3-(3-cyclopentyloxo-4-methoxyphenyl)cyclopentylamine 14 (a/b) 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Cycloben-2-en-1-one-anti-ocytum and 3-(3-fucro Pentyloxy/-4-methquinophenyl)cyclobent-2-en-1-one- Non-ocytum 3-(3-cyclopentyloxy) in absolute ethanol (9 ml) 7-4-methoxyphenyl)fucclobent-2-en-1-one (681 mg.

２．５ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６８１ｍｇ、９．８ミリモル） およびピリジン（３ｍｌ、３７、４　ミリモル）を、アルゴン下で４時間加熱還 流した。冷却混合物を塩化メチレンと水の間に分配し、有機層を酸性水で２回洗 浄し、乾燥（硫酸マグネ／ラム）させて蒸発させた。エーテル／ヘキサン／塩化 メチレン（２：　２　：　１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し ：１４　（ａ）の３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）シ クロベント−２−エン−１−オン−アンチ−オキシムを得、それを塩化メチレン ／エーテルでトリチニレートして明黄色固体を得た。融点１５３−１５４℃９元 素分析：　Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２０３として、計算値（％）：Ｃ，７１，０６；８． ７．３７；Ｎ、４゜８７、測定値（％）・Ｃ，７１，４４°Ｈ，７，０６；Ｎ、 ４．８４、および１４（ｂ）の３−（３−シクロペンチルオキ／−４−メトキシ フェニル）シクロベント−２−エン−１−オン−シン−オキシムを得、それを塩 化メチレン／エーテルでトリチュレートして淡黄色固体を得た。融点１５６−１ ５７℃。2.5 mmol), hydroxylamine hydrochloride (681 mg, 9.8 mmol) and pyridine (3 ml, 37.4 mmol) were heated to reflux under argon for 4 hours. It flowed. Partition the cooled mixture between methylene chloride and water and wash the organic layer twice with acidic water. Cleaned, dried (magnesium sulfate/rum) and evaporated. Ether/hexane/chloride Flash chromatography eluting with methylene (2:2:1) :14 (a) 3-(3-fuclopentyloxy-4-methquinphenyl)cy Clobent-2-en-1-one-anti-oxime was obtained, which was converted into methylene chloride. /ether to give a light yellow solid. Melting point 153-154℃ 9 yuan Elementary analysis: Calculated value (%) as C17H21N203: C, 71,06; 8. 7.37; N, 4°87, measured value (%) C, 71,44°H, 7,06; N, 4.84, and 3-(3-cyclopentyloxy/-4-methoxy) of 14(b) phenyl)cyclobent-2-en-1-one-syn-oxime was obtained and salted it. Trituration with methylene chloride/ether gave a pale yellow solid. Melting point 156-1 57℃.

１４（ｃ）３−（３−ソクロベンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロペ ンチルアミン　過塩素酸（０，０５５ｍ１）および１０％バラノウム／炭素（７ ５ｍｇ）を有する３−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキ／フェニル）／ クロペントー２−エンー１−オン−アンチ−オキシムおよび３−（３−ンクロペ ンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロベント−２−エン−１−オン−シ ン−オキシムの混合物（１８０ｍｇ、０．６３ミリモル）のメタノール（１５ｍ ｌ）中温合物を５Ｑｐｓｉで８時間水素化した。混合物をセライトを介して濾過 し、５５ｍｇの規模で行った同様の反応からの生成物と合し、濾液を塩化メチレ ンと炭酸ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。３回抽出した後、有機層を乾燥 （炭酸カリウム）させ、無色油にまで蒸発させた。14(c) 3-(3-Socrobentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclope perchloric acid (0,055ml) and 10% balanoum/carbon (7ml) 3-(3-noclopentyloxy-4-methoxy/phenyl)/ clopent-2-en-1-one-anti-oxime and 3-(3-one clopentoxine) cyclobent-2-en-1-one-cyclobenthyloxy-4-methquinphenyl) A mixture of oximes (180 mg, 0.63 mmol) in methanol (15 m l) The warm mixture was hydrogenated at 5 Qpsi for 8 hours. Filter the mixture through Celite was combined with the product from a similar reaction run on a 55 mg scale and the filtrate was diluted with methylene chloride. and saturated aqueous sodium carbonate solution. After extraction 3 times, dry the organic layer (potassium carbonate) and evaporated to a colorless oil.

実施例１５ ３−（３−シクロベンチルオキソ−４−メトキンフェニル）−２−メチルシクロ ベント−２−エン−１−オン実質的に実施例１と同様の方法にて製造した４−チ リオー２−フクロペンチルオキシー１−メトキンベンゼン（６，７１ミリモル） の溶液に、塩化亜鉛のエーテル性溶液（１，０Ｍ、６．７ｍｌ、６．７ミリモル ）を加えた。８０分後、混合物を０℃に加温し、２−メチル−３−トリフルオロ メチルスルホニルシクロベント−２−エン−１−オン（１，６４ｇ、６．７ミリ モル）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中温液およびテトラキス（トリフェニル ホスフィン）ノくラジウム（０）　（０゜３９ｇ、３．４ミリモル）を加えた。Example 15 3-(3-cyclobentyloxo-4-methquinphenyl)-2-methylcyclo Bent-2-en-1-one 4-thione produced in substantially the same manner as in Example 1 Rio-2-fuclopentyloxy-1-methquinebenzene (6.71 mmol) An ethereal solution of zinc chloride (1.0 M, 6.7 ml, 6.7 mmol) was added to a solution of ) was added. After 80 minutes, the mixture was warmed to 0°C and 2-methyl-3-trifluoro Methylsulfonylcyclobent-2-en-1-one (1.64g, 6.7ml) mol) of tetrahydrofuran (6 ml) and tetrakis(triphenyl Radium(0) (0°39 g, 3.4 mmol) was added.

室温で４時間後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機抽出液を塩水で洗 浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ蒸発させた。５０％エーテル／ヘキサンで 、ついでエーテル／ヘキサン（２：　１）で溶出するフランシュクロマトグラフ ィーに付して精製し、無定形物質を得を二。元素分析・ＣＩ　８　Ｈ２２０３・ １／８Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃ，７４，９１；Ｈ。After 4 hours at room temperature, the mixture was partitioned between ethyl acetate and water and the organic extract was washed with brine. Cleaned, dried (magnesium sulphate) and evaporated. with 50% ether/hexane , then Fransch chromatograph, eluting with ether/hexane (2:1). The amorphous substance was obtained by purification by subjecting it to water. Elemental analysis/CI 8 H2203/ Calculated value (%) as 1/8H20: C, 74, 91; H.

７．７７、測定値（％）・Ｃ，７４，９２；Ｈ，７，３１゜実施例１６ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチシンクロ ペンタン−１−オン ３−（３−シクロベンチルオキソ−４−メトキンフェニル）−２−メチルトンク ロベント−２−エン−１−オン（０，３４ｇ、１２ミリモル）の５０％水酸化ナ トリウム水溶液２滴を含有するエタノール（３０ｍｌ）中温液に、１０％パラジ ウム／活性炭（０，３ｇ）を加え、得られた混合物を６０ｐｓｉで６．５時間水 素化した。混合物をセライト床を介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を５０ ％エーテル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し 、無定形物質を得た。元素分析：　Ｃ＋ｓＨｚ＊Ｏｓ・１／８Ｈ２０として、計 算値（％）：Ｃ１７４，３９；Ｈ，８，４１、測定値（％）：Ｃ，７４，３８； Ｈ，８，１８゜実施例１７ ４−（３−シクロベンチルオキソ−４−メトキンフェニル）シクロベント−３− エン−２−オンカルボン酸メチル−７８℃、アルゴン雰囲気下、ンイソプロピル アミン（０，７ｍｌ、５．０５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍ　ｌ　 ）中温液に、ｎ−ブチルリチウム（２゜５Ｍ溶液２．０５ｍ　ｌ、５．１３　ミ リモル）を加え、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に再び冷却し た。これに、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）／クロ ベントー２−エンー１−オン（０，５ｇ、　１．８４ミリモル）のテトラヒドロ フラン（５ｍｌ）中温液を加えた。得られた混合物を一７８℃で２時間撹拌し、 その時点でクロロギ酸メチル（０，４ｍ　Ｌ　５．５　ミリモル）を加えた。１ 時間後、混合物を室温に加温し、塩化アンモニウム水溶液で処理した。混合物を 水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を希塩酸および水で洗浄し、 乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮した。残渣を２５％エーテル／塩 化メチレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、褐色固体 （０，２１ｇ、３５％）を得た。ヘキサン／塩化メチレンから再結晶し、赤褐色 固体を得た。融点１２６−１２７℃。元素分析：Ｃ，、Ｈ２２０，・１／８Ｈ２ ０として、計算値（％）：（，６８，６１：Ｈ，６，７４、測定値（％）：Ｃ１ ６８，７０；Ｈ，６，６４゜実施例１８ ［３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）フクロペンクン− １−イリジン］酢酸メチル［３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキシフ ェニル）シクロペンクン−１７５ミリモル）および水素化ナトリウム（２３ｍｇ 、８０％分散液、０．７７ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中温 合物を、アルゴン雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。３−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンクン−１−オン（０，２１ｇ、 ０．７５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中温液を加え、アルゴ ン雰囲気下、室温で混合物を４８時間撹拌させた。混合物を水と塩化メチレンの 間に分配し、有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下で除去 した。エーテル／ヘキサン（１：２）て溶出するフラッシュクロマトグラフィー により精製して油を得た。元素分析。7.77, measured value (%) C, 74,92; H, 7,31° Example 16 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-methycincro Pentan-1-one 3-(3-cyclobentyloxo-4-methquinphenyl)-2-methyltonk Lobent-2-en-1-one (0.34 g, 12 mmol) in 50% sodium hydroxide Add 10% paradisal to a medium-temperature solution of ethanol (30 ml) containing 2 drops of thorium aqueous solution. um/activated carbon (0.3 g) and the resulting mixture was soaked in water at 60 psi for 6.5 hours. Became basic. The mixture was filtered through a bed of Celite and concentrated under reduced pressure. 50 residue Purified by flash chromatography, eluting with % ether/hexane. , an amorphous material was obtained. Elemental analysis: C+sHz*Os・1/8H20, total Calculated value (%): C174,39; H, 8,41, measured value (%): C,74,38; H, 8, 18° Example 17 4-(3-cyclobentyloxo-4-methquinphenyl)cyclobent-3- Methyl en-2-one carboxylate - 78°C, under argon atmosphere, isopropyl Amine (0.7 ml, 5.05 mmol) in tetrahydrofuran (25 ml) ) To the medium temperature solution, add n-butyllithium (2.05ml of 2°5M solution, 5.13ml). The resulting solution was stirred at 0 °C for 30 min and cooled again to -78 °C. Ta. To this, 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)/chloro bentho-2-en-1-one (0.5 g, 1.84 mmol) in tetrahydro A medium warm solution of furan (5 ml) was added. The resulting mixture was stirred at -78°C for 2 hours, At that point methyl chloroformate (0.4 mL 5.5 mmol) was added. 1 After an hour, the mixture was warmed to room temperature and treated with aqueous ammonium chloride. mixture Poured into water and extracted with methylene chloride. The organic extract was washed with dilute hydrochloric acid and water, Dry (magnesium sulfate) and concentrate under reduced pressure. Residue 25% ether/salt Purified by flash chromatography eluting with methylene chloride to give a brown solid. (0.21 g, 35%) was obtained. Recrystallized from hexane/methylene chloride, reddish brown A solid was obtained. Melting point 126-127°C. Elemental analysis: C,, H220, 1/8H2 As 0, calculated value (%): (, 68, 61: H, 6, 74, measured value (%): C1 68,70; H, 6,64° Example 18 [3-(3-Fuclopentyloxy-4-methquinphenyl)Fuclopenkun- 1-Iridine] Methyl acetate [3-(3-/Clopentyloxy-4-methoxyf) cyclopenkune (175 mmol) and sodium hydride (23 mg , 80% dispersion, 0.77 mmol) in dry tetrahydrofuran (5 ml) at medium temperature. The mixture was stirred at room temperature for 0.5 h under an argon atmosphere. 3-(3-cyclopene methyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopencun-1-one (0.21 g, 0.75 mmol) of dry tetrahydrofuran (2 ml) was added to the Argo. The mixture was allowed to stir for 48 hours at room temperature under a vacuum atmosphere. Mixture of water and methylene chloride The organic extract was dried (magnesium sulfate) and the solvent removed under vacuum. did. Flash chromatography eluting with ether/hexane (1:2) The oil was obtained by purification. Elemental analysis.

Ｃ２ｏＨ２ａ０４・１／４Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃ，７１，７２：Ｈ， ７，９７、測定値（％）：Ｃ，７１，７４：Ｈ，７，９２゜実施例１９ ２−［３−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロペンタ ン］酢酸メチル ２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタ ン］酢酸メチル　［３（３−／クロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シ クロペンクン−１−イリジン］酢酸メチル（０，１４ｇ、０．４２ミリモル）お よび１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中温合物を、 ６０ｐｓｉで４時間水素化したＣ混合物を塩化メチレンで希釈し、濾過して蒸発 させた。エーテル／ヘキサン（１２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー により精製して油を得た。元素分析：　Ｃ２ｏＨｕＯ４・１／４Ｈ２０として、 計算値（％）：Ｃ，７１，２９：Ｈ，８，５３、測定値（％）：Ｃ，７１，２９ ：Ｈ，８，５３゜実施例２０ ２−［３−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロベンク ン］酢酸 ペンタン］酢酸メチル（０，０９５ｇ、１ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）中 温液を水酸化カリウム（８９％物質０．０５６ｇ、０．８９ミリモル）の水（１ ｍｌ）中温液で２４時間処理した。混合物をｐＨ１に酸性化し、塩化メチレンで 抽出し、抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ蒸発させた。エーテル／ヘキサ ンでトリチュレートして白色固体を得た。融点７８−８０℃。元素分析、Ｃ１・ Ｈ２１０４として、計算値（％）：Ｃ，７１，６７；Ｈ，８，２３、測定値（％ ）：Ｃ，７１，３５；Ｈ，８，３３゜ １−アセトアミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロペンタン　３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シ クロペンチルアミンを、標準条件下でアセチル化して標記化合物を製造した。融 点８３５〜８８℃。As C2oH2a04・1/4H20, calculated value (%): C, 71, 72:H, 7,97, Measured value (%): C, 71,74: H, 7,92° Example 19 2-[3-(3-fuclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopenta ] Methyl acetate 2-[3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopenta Methyl acetate [3(3-/clopentyloxy-4-methoxyphenyl)] Clopenkun-1-yridine] methyl acetate (0.14 g, 0.42 mmol) and 10% palladium on carbon (50 mg) in methanol (5 ml), The C mixture, hydrogenated at 60 psi for 4 hours, was diluted with methylene chloride, filtered and evaporated. I let it happen. Flash chromatography eluting with ether/hexane (12) The oil was obtained by purification. Elemental analysis: As C2oHuO4・1/4H20, Calculated value (%): C, 71, 29: H, 8, 53, measured value (%): C, 71, 29 :H, 8, 53° Example 20 2-[3-(3-noclopentyloxy-4-methquinphenyl)cyclobenc ] acetic acid pentane] methyl acetate (0,095 g, 1 mmol) in methanol (5 ml) The hot solution was dissolved in potassium hydroxide (0.056 g of 89% material, 0.89 mmol) in water (1 ml) was treated with a medium temperature solution for 24 hours. The mixture was acidified to pH 1 and diluted with methylene chloride. The extract was dried (magnesium sulfate) and evaporated. ether/hexa Trituration with water gave a white solid. Melting point 78-80°C. Elemental analysis, C1・ As H2104, calculated value (%): C, 71, 67; H, 8, 23, measured value (%) ): C, 71, 35; H, 8, 33° 1-acetamido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Cyclopentane 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cy Clopentylamine was acetylated under standard conditions to produce the title compound. Melt Point 835-88°C.

実施例２２ Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−シクロベンチルオキシ一ンク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンクン−１−カルボン酸（ １６２ｍｇ、０．５３ミリモル）の塩化メチレン（３，５ｍ１）中温液に、１− （３−ジメチルアミノブロビル）−３−エチルカルボンイミド塩酸塩（１３３ｍ ｇ、０．６９ミリモル）を加え、つづいて４−ジメチルアミノピリジン（８５ｍ ｇ、０．６９ミリモル）およびｐ−アミノアセトニトリル（１０５ｍｇ、０．６ ９ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をメタノ ール／塩化メチレン中に注ぎ、希塩酸水溶液および水で洗浄し、乾燥（炭酸カリ ウム）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を５％イソプロパツール／塩化メチ レンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色結晶固体を 得た。融点１４６〜１４７℃。元素分析：　Ｃ２ｓ　Ｈ３２Ｎ　２０４として、 計算値（％）：Ｃ，７１，５３；Ｈ，７，３９：Ｎ、６．４２、測定値（％）： Ｃ，７１，１３：Ｈ。Example 22 N-(4-acetylaminophenyl)-3-(3-cyclobentyloxy) Lopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopencune-1-carboxylic acid ( 162 mg, 0.53 mmol) in a warm solution of methylene chloride (3.5 ml). (3-dimethylaminobrovir)-3-ethylcarbonimide hydrochloride (133m g, 0.69 mmol) followed by 4-dimethylaminopyridine (85 mmol). g, 0.69 mmol) and p-aminoacetonitrile (105 mg, 0.6 9 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. methane mixture Pour into diluted hydrochloric acid solution/methylene chloride, wash with dilute aqueous hydrochloric acid solution and water, and dry (potassium carbonate). um) let it happen. The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in 5% isopropanol/methoxychloride. Purification by flash chromatography eluting with Obtained. Melting point 146-147°C. Elemental analysis: As C2s H32N 204, Calculated value (%): C, 71,53; H, 7,39: N, 6.42, measured value (%): C,71,13:H.

７．３４；Ｎ、６．２４゜ 実施例２３ Ｎ−（アセチルアミノベンノル）−３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メト キンフェニル）−シクロベンクンカルボキシアミド３−（３−フクロペンチルオ キソ−４−メトキノフェニル）フクロペンタン−１−カルボン＠　（１６２ｍｇ 、０．５３ミリモル）の塩化メチレン（３，５ｍ１）中溶液に、１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１３２ｍｇ、０． ６９ミリモル）を加え、つづいて４−ジメチルアミノピリジン（１７５ｍｇ、１ ．４ミリモル）および４−ニトロベンノルアミン・塩酸塩（１３１ｍｇ、０．６ ９ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。塩化メチレ ンを加え、混合物を１０％塩酸および水で洗浄して乾燥（炭酸カリウム）させた 。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するフ ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色ガラス状固体として生成物 を得た。7.34; N, 6.24° Example 23 N-(acetylaminobennol)-3-(3-fuclopentyloxy-4-meth) quinphenyl)-cyclobencunecarboxamide 3-(3-fuclopentyl) xo-4-methoquinophenyl)fuclopentane-1-carvone @ (162 mg , 0.53 mmol) in methylene chloride (3.5 ml) was added 1-(3-dimethyl thylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (132 mg, 0. 69 mmol) followed by 4-dimethylaminopyridine (175 mg, 1 ．． 4 mmol) and 4-nitrobenolamine hydrochloride (131 mg, 0.6 9 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours. methylene chloride The mixture was washed with 10% hydrochloric acid and water and dried (potassium carbonate). . The solvent was removed under vacuum and the residue was eluted with ethyl acetate/hexane (1:1). Purification by rush chromatography yields the product as a pale yellow glassy solid. I got it.

３−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）−Ｎ−（４−ニトロ ベンノル）シクロペンタンカルホキジアミド（１７５ｍｇ、０．３６ミリモル） のテトラヒドロフラン／メタノール（６ｍｌ）中溶液に、ギ酸アンモニウム（３ １７ｍ　ｇ　ｓ　０．０２ミリモル）を、つづいて１０％パラジウム／活性炭（ ４８ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ついで塩化メチレ ンで希釈し、セライト床を介して濾過した。溶媒を真空下で除去した。残渣を塩 化メチレンに溶かし、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。溶媒を真 空下で除去し、淡黄色半固体として生成物を得た。3-(3-fuclopentyloxy-4-methquinophenyl)-N-(4-nitro benol)cyclopentanecarboxydiamide (175 mg, 0.36 mmol) ammonium formate (3 ml) in tetrahydrofuran/methanol (6 ml) 17 mg gs 0.02 mmol), followed by 10% palladium/activated carbon ( 48 mg) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then diluted with methylene chloride. and filtered through a bed of celite. The solvent was removed under vacuum. Salt the residue Dissolved in methylene chloride, washed with water and dried (magnesium sulfate). true solvent Removal in vacuo gave the product as a pale yellow semi-solid.

気下、Ｎ−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキノフェニル）シクロペンタンカルボキシアミド（１３０ｍｇ、０．３２ミリ モル）の塩化メチレン（２ｒｌｌ）中溶液に、ピリジン（５滴）および無水酢： ＃（９５ｍｌ、１．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌 し、ついで塩化メチレンと水の間に分配した。有機抽出液を塩酸および水で洗浄 し、乾燥（炭酸カリウム）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を３％イソプロ パツール／塩化メチレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し 、結晶固体として生成物を得た。融点１５９〜１６１℃。元素分析：　Ｃ２７Ｈ ｚ　ａ　Ｎ　！　Ｏａ・１／４Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃ，７１，２６： Ｈ，７，６４；Ｎ、６．１６、測定値（％）・Ｃ，７１，１４；Ｈ，７，５７： Ｎ、５．９５゜実施例２４ ３−（３−シクロペンチルレオキシ−４−メトキシフェニル）−ルメチル）シク ロペンタン−１−カルホキ／アミド　０℃、アルゴン雰囲気下、３−（３−シク ロペンチルオキソ−４−メトキンフェニル）シクロペンクン−１−カルボン酸（ ２６９ｍｇ、０．８８ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中 溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０，２９ｍ１．２．６５ミリモル）を、つづい てクロロギ酸エチル（０，１０ｍ１．１．０３ミリモル）を加えた。得られた混 合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで室温に加温した。室温で１時間撹拌した後 、４−アミノメチルビリジン（０，１８ｍ１．１．フロミリモル）を加え、得ら れた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で１縮し、残渣を塩化メ チレンと炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機抽出液を１０％塩酸お よび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）させた。真空下 で溶媒を除去し、残渣を２．５％メタノール／塩化メチレンで溶出するフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製して油を得た。これをさらにまず２％メタノー ル／エーテルで、つづいて５％メタノール／塩化メチレンで溶出するフラッシュ クロマトグラフィーに付して精製し、無電池を得た。元素分析　Ｃ２４Ｈ３°Ｎ 　２０３・０５Ｈ２０として、計算値（％）・Ｃ，７１，４４：Ｈ，７，７４； Ｎ、６．９４、測定値（％）：Ｃ，７１，４５；Ｈ，７，６０：Ｎ、７．１７゜ 実施例２５ １−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）ニル） ／クロペンクンー１−カルボン酸メチル　−７８℃、アルゴン雰囲気下、３−（ ３−フクロペンチルオキ／−４−メトキンフェニル）シクロペンタン−１−カル ボン酸メチル（３８０ｍｇ、１．１９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２ ０ｍｌ）中溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド（０，５Ｍ溶液２．６５ｍ １．１３２ミリモル）を加えた。得られた混合物を一７８℃で１０分間撹拌し、 その時点で（２，４，６−ドリイソプロピルフエニル）スルホニルアジド（４６ ０ｍｇ、１．４９　ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍ］）中溶液を加えた 。N-(4-aminobenzyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methane) toquinophenyl) cyclopentanecarboxamide (130mg, 0.32ml pyridine (5 drops) and anhydrous vinegar: # (95 ml, 1.0 mmol) was added. Stir the resulting mixture at room temperature for 3 hours. and then partitioned between methylene chloride and water. Wash the organic extract with hydrochloric acid and water and dried (potassium carbonate). The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in 3% isopropylene. Purified by flash chromatography eluting with Patur/methylene chloride. , the product was obtained as a crystalline solid. Melting point: 159-161°C. Elemental analysis: C27H z　a　N　! Calculated value (%) as Oa 1/4H20: C, 71, 26: H, 7,64; N, 6.16, measured value (%) C, 71,14; H, 7,57: N, 5.95° Example 24 3-(3-cyclopentylleoxy-4-methoxyphenyl)-lmethyl)cyclo Lopentane-1-calhoki/amide 0℃, argon atmosphere, 3-(3-cycloamide) Lopentyloxo-4-methquinphenyl)cyclopencune-1-carboxylic acid ( 269 mg, 0.88 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) To the solution was added N-methylmorpholine (0.29ml 1.2.65 mmol). Then ethyl chloroformate (0.10ml, 1.03 mmol) was added. The resulting mixture The mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes and then warmed to room temperature. After stirring for 1 hour at room temperature , 4-aminomethylpyridine (0.18ml 1.1 furimmol) was added to obtain the The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in dichloromethane. Partitioned between tyrene and aqueous sodium bicarbonate. Add organic extract to 10% hydrochloric acid. and saturated aqueous sodium chloride solution and dried (potassium carbonate). under vacuum Remove the solvent and flush the residue with 2.5% methanol/methylene chloride. Purification by chromatography gave an oil. Add this to 2% methanol. Flash eluting with 5% methanol/methylene chloride followed by 5% methanol/methylene chloride. It was purified by chromatography to obtain a cell-free product. Elemental analysis C24H3°N As 203・05H20, calculated value (%)・C, 71,44:H, 7,74; N, 6.94, Measured value (%): C, 71,45; H, 7,60: N, 7.17° Example 25 1-amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methquinphenyl)nyl) /Clopenkun-1-methyl carboxylate -78℃, under argon atmosphere, 3-( 3-Fuclopentyloxy/-4-methquinphenyl)cyclopentane-1-cal Methyl bonate (380 mg, 1.19 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2 0 ml) of potassium hexamethyldisilazide (2.65 ml of a 0.5 M solution). 1.132 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at -78°C for 10 minutes, At that point (2,4,6-doliisopropylphenyl)sulfonyl azide (46 A solution of 0 mg, 1.49 mmol) in tetrahydrofuran (5 m) was added. .

−７８℃で１０分間撹拌した後、氷酢酸（０，２５ｍ　］、４３８ミ４３８ミリ え、反応混合物を室温にまで加温し、２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンて 抽出し、有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を真空下で除去し、 残１をエーテル／ヘキサン（１：　２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製してアットのノアステレオマ−混合物を得た。After stirring for 10 minutes at -78℃, add glacial acetic acid (0.25ml) to 438ml The reaction mixture was then warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Mixture with methylene chloride Extracted and dried the organic extract (sodium sulfate). Remove the solvent under vacuum; Flash chromatography eluting residue 1 with ether/hexane (1:2) A mixture of at noastereomers was obtained.

２５　（ｂ）　１−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）シクロベンクン−１−カルボン酸メチル　該ジアステレオマー性アジド （３５０ｍｇ、０．９８ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中温合物に、１０ ％パラジウム／活性炭（７５ｍｇ）および氷酢酸（０，１０ｍ１）を加えた。得 られた混合物を６０ｐｓ　ｉで７時間水素化した。塩化メチレンを加え、混合物 をセライト床を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酸性水とエーテ ルの間に分配した。水相を炭酸水素ナトリウムで飽和させて塩化メチレンで抽出 した。塩基性抽出液の有機相を乾燥（炭酸カリウム）させた。溶媒を真空下で除 去し、油としてアミノエステルのジアステレオマー混合物を得た。25 (b) 1-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyf methyl)cyclobencune-1-carboxylate The diastereomeric azide (350 mg, 0.98 mmol) in methanol (10 ml) was added with 10 % palladium on activated carbon (75 mg) and glacial acetic acid (0.10 ml) were added. profit The resulting mixture was hydrogenated at 60 psi for 7 hours. Add methylene chloride and mix was filtered through a bed of Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in acidic water and ether. distributed between the groups. The aqueous phase was saturated with sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. did. The organic phase of the basic extract was dried (potassium carbonate). Remove the solvent under vacuum. evaporation to give a diastereomeric mixture of amino esters as an oil.

２５　（ｃ）１−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェ ニル）シクロペンクン−１〜カルボキンレート　アルゴン雰囲気下、１−アミノ −３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）シクロベラメン− １−カルボン酸メチル（９８ｍｇ、０．２９ミリモル）のメタノール（５ｍｌ） 中溶液に、水酸化ナトリウム（６５ｍｇ、１．６ミリモル）の水（１ｍｌ）中溶 液を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、ついで水（１５ｍｌ）中に注 いだ。そのｐＨを３Ｎ塩酸で５〜６にＶ＠整し、混合物を０℃に冷却した。形成 した沈殿物を濾過により収集し、氷水（２Ｘ）およびエーテル（２Ｘ）で洗浄し 、乾燥させてアミノ酸（３６ｍｇ、３９％、〉２２５℃で分解）を得た。25 (c) 1-amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methquinfe) cyclopenkune-1-carboxylate 1-amino under argon atmosphere -3-(3-cyclopentyloxy-4-methquinphenyl)cycloveramene- Methyl 1-carboxylate (98 mg, 0.29 mmol) in methanol (5 ml) A solution of sodium hydroxide (65 mg, 1.6 mmol) in water (1 ml) was added to the medium solution. liquid was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and then poured into water (15 ml). Yes. The pH was adjusted to 5-6 with 3N hydrochloric acid and the mixture was cooled to 0°C. formation The precipitate was collected by filtration and washed with ice water (2X) and ether (2X). , and dried to give the amino acid (36 mg, 39%, decomposed at >225°C).

元素分析：Ｃ＋５Ｈｚ５Ｎ○４として、計算値（％）：Ｃ，６７，６９；Ｈ，７ ，８９゜Ｎ、４．３９、測定値（％）：Ｃ，６７，６８；Ｈ，８，０４；Ｎ、４ ．４４゜ロＥ４．４］ノナンー２，４−ンオン　アルゴン雰囲気下、３−（３− シクロベンチルオキシ−４−メトキノフェニル）フクロペンタン−１−オン（１ ，３７ｇ、５゜モニウム（９６５ｍｇ、１２．３６ミリモル）およびトリエチル アミン（０，７７ｍｌ、５．５ミリモル）のジメチルホルムアミド１５０％水性 エタノール（１：１）（４０ｍｌ）中温合物を５０〜６０℃で撹拌した。８時間 後、さらに炭酸アンモニウム（９６５ｍｇ、１２．３６ミリモル）を加え、加熱 をさらに１５時間続けた。該混合物を水中に注いだ。そのｐＨを４に調整し、混 合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ蒸 発させた。残渣を１０％塩化メチレン／エーテルで溶出するフラッシュクロマト グラフィーに付して精製し、ジアステレオマー混合物として生成物を得た。元素 分析・Ｃ＋　ｏ　Ｈ２４Ｎ　２０４として、計算値（％）：Ｃ，６６，２６；Ｈ ，７，０２＋Ｎ、８．１３、測定値（％）：（，６６，２２；Ｈ，７，２０：Ｎ 、８．０１゜実施例２７ ７−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，３−ビス［（ ４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノナン− ２，４−ジオンシス−７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３−ジアザスビＩ）ｒ４ ．４］ノナン−２，４−ジオンおよびトランス−７−（３−ノクロベンチルオキ シー４−メトキシフェニル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１ ，３−ジアザスピロ［４，４１ノナン−２，４−ジオン２７　（ａ）７−（３− ／クロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）−１゜３−ビス［（４−メチル フェニル）スルホニル］−１．３−／アザスピロ［４，４１ノナン−２，４−ジ オン　アルゴン雰囲気下、７−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキノフェ ニル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２，４−ジオン（１゜４ｇ１ ４°０７ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（ ０，６２ｍ　ｌ、４４７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、 ０．１６ミリモル）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（８３０ｍｇ、４゜３５ ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を 塩化メチレンと酸性水の間に分配した。有機抽出液を酸性水で洗浄（３ｘ）し、 乾燥（硫酸マグネシウム）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を４０％酢酸エ チル／シクロヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し 、固体としてジアルキル化生成物を得た。融点１４５〜１６１℃。Elemental analysis: Calculated value (%) as C + 5 Hz 5 N ○ 4: C, 67, 69; H, 7 , 89°N, 4.39, Measured value (%): C, 67,68; H, 8,04; N, 4 ．． 44゜RoE4.4] Nonane-2,4-on Under argon atmosphere, 3-(3- cyclobentyloxy-4-methquinophenyl)fuclopentan-1-one (1 , 37 g, 5°monium (965 mg, 12.36 mmol) and triethyl Amine (0.77 ml, 5.5 mmol) in dimethylformamide 150% aqueous A warm mixture of ethanol (1:1) (40 ml) was stirred at 50-60°C. 8 hours After that, further ammonium carbonate (965 mg, 12.36 mmol) was added and heated. This continued for another 15 hours. The mixture was poured into water. Adjust the pH to 4 and mix The compound was extracted with methylene chloride. The organic extract was dried (magnesium sulfate) and evaporated. I let it emanate. Flash chromatography eluting the residue with 10% methylene chloride/ether The product was purified by chromatography to obtain the product as a mixture of diastereomers. element Analysis・C+o H24N As 204, calculated value (%): C, 66, 26; H ,7,02+N,8.13,Measured value (%):(,66,22;H,7,20:N , 8.01° Example 27 7-(3-cyclobentyloxy-4-methoxyphenyl)-1,3-bis[( 4-methylphenyl)sulfonyl]-1,3-diazaspiro[4,4]nonane- 2,4-dionecis-7-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl )-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-1,3-diazasbi I) r4 ．． 4] Nonane-2,4-dione and trans-7-(3-noclobentyloxy 4-methoxyphenyl)-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-1 ,3-diazaspiro[4,41nonane-2,4-dione 27 (a) 7-(3- /Clopentyloxy-4-methquinophenyl)-1゜3-bis[(4-methyl phenyl)sulfonyl]-1,3-/azaspiro[4,41nonane-2,4-di On Under argon atmosphere, 7-(3-/clopentyloxy-4-methoquinophene) )-1,3-diazaspiro[4,4]nonane-2,4-dione (1°4g1 To a solution of triethylamine (4°07 mmol) in methylene chloride (20 ml) was added triethylamine ( 0.62 ml, 447 mmol), 4-dimethylaminopyridine (20 mg, 0.16 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (830 mg, 4°35 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. reaction mixture Partitioned between methylene chloride and acidic water. Wash the organic extract with acidic water (3x), Dry (magnesium sulfate). The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in 40% ethyl acetate. Purified by flash chromatography eluting with chill/cyclohexane. , the dialkylated product was obtained as a solid. Melting point: 145-161°C.

元素分析：　Ｃ３ｘＨｓａＮ２０ａＳｚとして、計算［（％）：Ｃ，６０，７２ ；Ｈ，５，５６；Ｎ、４．２９：Ｓ、９．８２、測定値（％）：Ｃ，６０，９９ ：Ｈ，５，８２：Ｎ。Elemental analysis: Calculated as C3xHsaN20aSz [(%): C, 60, 72 ; H, 5,56; N, 4.29: S, 9.82, Measured value (%): C, 60,99 :H, 5, 82:N.

４．３３：Ｓ、９．９５゜ ２７　（ｂ）ンスー７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３−ジアザスピロ［４，４ ３ノナン−２，４−ジオン　４０％酢酸エチル／ノクロヘキサンで溶出するフラ ッシュクロマトグラフィーにより反応混合物をさらに精製して、シス置換のモノ アルキル化生成物を得た。元素分析：ＣｘａＨｓ。Ｎ２０６Ｓとして、計算値（ ％）：Ｃ，６２゜６３；Ｈ，６，０７：Ｎ、５．６２、測定値（％）二Ｃ，６３ ，５６；Ｈ，６，６４；ニル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］− １，３−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２，４−ジオン　さらに、連続的に４ ０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付 して精製し、トランス置換のモノアルキル化生成物を単離した。融点１５１〜１ ５３℃。4.33:S, 9.95° 27 (b) Nsu 7-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-1,3-diazaspiro[4,4 3-nonane-2,4-dione eluted with 40% ethyl acetate/noclohexane The reaction mixture was further purified by chromatography to obtain the cis-substituted monomer. The alkylated product was obtained. Elemental analysis: CxaHs. As N206S, the calculated value ( %): C, 62° 63; H, 6,07: N, 5.62, Measured value (%) 2C, 63 ,56;H,6,64;nyl)-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- 1,3-diazaspiro[4,4]nonane-2,4-dione Further, 4 Subjected to flash chromatography eluting with 0% ethyl acetate/cyclohexane. The trans-substituted monoalkylated product was isolated. Melting point 151~1 53℃.

元素分析：Ｃ２５Ｈｓ。Ｎ２０．Ｓとして、計算値（％）：Ｃ，６２，６３；Ｈ ，６，０７；Ｎ、５．６２　：　Ｓ、６．４３、　測定値（％）：Ｃ，６２，７ ０；Ｈ，６，２０；Ｎ、５．６７：５．６．５１゜ 実施例２８ ンスー３−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）−１−［（４ −メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコシクロペンタン−１− カルボン酸メチルおよびンスー３−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ ］　゛フクロペンタンー１−カルボン酸 ル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコシク ロペンタン−１−カルボン酸 ／スーツー（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［（４ −メチルフェニル）スルホニル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２ ，４−ジオンをナトリウムメトキッドと反応させ、つづいてフラッシュクロマト グラフィーに付して泡沫体を得た。元素分析：　Ｃ２ｔ　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　２０　 ？　Ｓとして、計算値（％）：Ｃ，６１，１１；Ｈ，６，４６；Ｎ、５．２８、 測定値（％）：Ｃ，６０，９３；Ｈ，６，６０；Ｎ、５．２０゜ また、泡沫体としてシス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコシ クロベンクン−１−カルボン酸を単離した。Elemental analysis: C25Hs. N20. Calculated value (%) as S: C, 62, 63; H , 6,07; N, 5.62: S, 6.43, Measured value (%): C, 62, 7 0; H, 6, 20; N, 5.67: 5.6.51° Example 28 3-(3-/Clopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-[(4 -methylphenyl)sulfonylaminocarbonylaminococyclopentane-1- Methyl carboxylate and 3-(3-cyclobentyloxy-4-methoxy) phenyl)-1-[(4-methylphenyl)sulfonylaminocarbonylamino ]゛Fuclopentane-1-carboxylic acid )-1-[(4-methylphenyl)sulfonylaminocarbonylaminocosic Lopentane-1-carboxylic acid /Suito(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-[(4 -methylphenyl)sulfonyl]-1,3-diazaspiro[4,4]nonane-2 ,4-dione was reacted with sodium methoxyd followed by flash chromatography. A foam was obtained by graphy. Elemental analysis: C2t Hs N20 ? Calculated value (%) as S: C, 61,11; H, 6,46; N, 5.28, Measured value (%): C, 60,93; H, 6,60; N, 5.20° In addition, cis-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphene) is also available as a foam. )-1-[(4-methylphenyl)sulfonylaminocarbonylaminocosyl Clobencune-1-carboxylic acid was isolated.

実施例２９ トランス−３−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［ （４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノコシクロペンタン− １−カルボン酸メチルおよびトランス−３−（３−シクロペンチルオキソ−４− メトキシフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニ ルアミノコシクロベンクン−１−カルボン酸 ノフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミ ノコンクロベンクン−１−カルボン酸 トランス−７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［ （４−メチルフェニル）スルホニル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノナン −２，４−ジオンをナトリウムメトキッドと反応させ、つづいてフラッシュクロ マトグラフィーに付して泡沫体を得た。元素分析：　Ｃ２ｔ　Ｈｓ　ａ　Ｎ　２ ０７　Ｓ・１／４Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃ，６０，６０；Ｈ，６，５０ ＋Ｎ、５．２３、測定値（％）：Ｃ，５０，２６＋Ｈ，６，４８：Ｎ、５．１４ ゜また、泡沫体としてトランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ ンフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミ ノコノクロベンクン−１−カルボン酸を単離した。Example 29 trans-3-(3-fuclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-[ (4-methylphenyl)sulfonylaminocarbonylaminococyclopentane- Methyl 1-carboxylate and trans-3-(3-cyclopentyloxo-4- methoxyphenyl)-1-[(4-methylphenyl)sulfonylaminocarbonyl ruaminococyclobencune-1-carboxylic acid nophenyl)-1-[(4-methylphenyl)sulfonylaminocarbonylamine Noconclobencune-1-carboxylic acid trans-7-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-[ (4-methylphenyl)sulfonyl]-1,3-diazaspiro[4,4]nonane -2,4-dione was reacted with sodium methoxyd followed by flash chromatography. A foam was obtained by subjecting it to matoography. Elemental analysis: C2t Hs a N2 07 Calculated value (%) as S・1/4H20: C, 60,60; H, 6,50 +N, 5.23, Measured value (%): C, 50, 26 + H, 6, 48: N, 5.14 ゜Also, trans-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) is used as a foam. phenyl)-1-[(4-methylphenyl)sulfonylaminocarbonylamine Noconoclobencune-1-carboxylic acid was isolated.

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ６９／７５７ 　Ｚ　９２７９−４Ｈ２３３／２５　７１０６−４Ｈ ２３３／４３　７１０６−４Ｈ ２３５／４０　７１０６−４Ｈ ２３７／４２　７１０６−４Ｈ ２３７／４４　７１０６−４Ｈ ３１７／２２　７４１９−４Ｈ ３１７／３２　７４１９−４Ｈ ３２３／２４　７４１９−４Ｈ ＣＯ７Ｄ　２３５１０２　Ｅ　７６０２−４Ｃ２５７１０４Ｚ　７４３３−４Ｃ （７２）発明者　レビイ、マーク・アランアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９ ０８７、ウニイン、リバリー・ロード１１彊 ＩContinuation of front page (51) Int, C1,' Identification symbol Internal reference number C07C69/757 Z 9279-4H233/25 7106-4H 233/43 7106-4H 235/40 7106-4H 237/42 7106-4H 237/44 7106-4H 317/22 7419-4H 317/32 7419-4H 323/24 7419-4H CO7D 235102E 7602-4C257104Z 7433-4C (72) Inventor Levy, Mark Allan 19 Pennsylvania, United States 087, Uniin, Livery Road 11 I

Claims (16)

【特許請求の範囲】[Claims] １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は置換されていないかまたは１個またはそれ以上のハロゲンで置換されてい るＣ１−１２アルキル；置換されていないかまたは１〜３個のメチル基または１ 個のエチル基により置換されているＣ３−６環状アルキル；１または２個の不飽 和結合を有するＣ４−６シクロアルキル；Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、−（ ＣＲ１４Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ１０、−（ＣＲ１ ４Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｒ−Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１ ４）ｘＯＨ、−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｓＯ−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ１０、−（ ＣＲ１４Ｒ１４）ｓＯ（ＣＲ１４Ｒ１４）ｒ−Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ −（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４）−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１４ ）ｎ−（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４）−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｒ−Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ １４）ｙ−Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｚ−Ｒ１０であり、Ｘ２はＯまた はＮＲ１４であり、 Ｘ３は水素またはＸであり、 ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ１４Ｒ１４またはホルムアミドであり、Ｙ はＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、 Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、その各々は置換されていないかま たは１〜５個のフッ素によって置換されていてもよく、Ａは： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります （ｄ）▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）Ｂは＞Ｃ＝ＺまたはＣ ＝Ｓであり、 Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、 置換されていないかまたはＲ９によって置換されているシクロプロピル、ＯＲ５ 、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１６、−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１６、−ＣＨ＝ＣＲ８Ｒ９、−Ｃ≡ＣＲ９または−Ｃ（Ｚ ′）Ｈであり、Ｒ３′は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４ アルキル、置換されていないかまたはＲ９により置換されているシクロプロピル 、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ８Ｒ１６または−Ｃ（Ｚ）Ｈであり、Ｚは、Ｏ、ＮＲ８、ＮＯＲ８、Ｎ ＣＮ、ＮＮＲ８Ｒ１６、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲ５ＮＯ２、ＣＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、 ＣＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１６、Ｃ（ＣＮ）ＮＯ２、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１ ２またはＣ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１６であり、Ｚ′はＯ、ＮＲ１２、ＮＯＲ ５、ＮＣＮ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲ５ＮＯ２、ＣＲ５Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、ＣＲ５Ｃ （Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（ＣＮ）ＮＯ２、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＣ（ ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５であり、Ｒ４はＥまたはＱであり、 ＥはＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ８、ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ８ 、ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ８′、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ８′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１ ６、ＮＲ８Ｒ１６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ１６Ｃ（Ｙ′）Ｒ８、ＮＲ１６Ｃ （Ｏ）ＯＲ８′、ＮＲ１６Ｃ（Ｙ′）ＮＲ８Ｒ１６、ＮＲ１６Ｓ−（Ｏ）２ＮＲ ８Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ１６、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８′、Ｎ Ｒ１６Ｃ（ＣＲ５ＮＯ２）ＮＲ８Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ１２、ＮＲ １６Ｃ（ＣＲ５ＮＯ２）ＳＲ１２、ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ８Ｒ１６、ＮＲ １６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｃ（０）ＯＲ８または ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２（４−メチルフェニル）であり、 ＱはＣ（Ｙ′）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｙ′）ＮＲ８Ｒ１６、Ｃ（ＣＲ５Ｎ Ｏ２）ＮＲ８Ｒ１６、Ｃ（ＣＲ５ＮＯ２）ＳＲ１２、Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ１６ 、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ８、Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ５、Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ８Ｒ１６ 、Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ８−Ｒ１６、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ１ ２、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリ ル）、（４−または５−トリアゾリル［１，２，３］）、（３−または５−トリ アゾリル［１，２，４］）、（５−テトラゾリル）、（２−，４−または５−オ キサゾリル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３−または５−オ キサジアゾリル［１，２，４］）、（２−オキサジアゾリル［１，３，４］）、 （２−チアジアゾリル［１，３，４］）、（２−、４−または５−チアゾリル） 、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、４−または５−チアゾ リジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリジニル）であり、その複素 環系はすべて、所望により、可能ならば１またはそれ以上の回数Ｒ８′により置 換されていてもよく、 Ｙ′はＯまたはＳであり、 Ｒ５は、独立して、水素または置換されていないかまたは１〜３個のフッ素によ り置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ （Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−Ｃ（Ｎ ＣＮ）Ｓ（Ｒ１２）または−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ５Ｒ１６であり、Ｒ７はＯＲ５、 −ＮＲ５Ｒ１６またはＲ１２であり、Ｒ８は水素またはＲ８′であり、 Ｒ８′は−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｄであり、ＤはＣ１−６アルキル、フェニル 、（２−、３−または４−ピリジル）、４−モルホリニル、４−ピペリジニル、 （１−、２−、４−または５−イミダゾリル）、（２−または３−チエニル）、 （２−または５−ピリミジル〕または（４−または５−チアゾリル）、トリアゾ リル、キノリニルまたはナフチルであり、そのすべては置換されていないかまた は１個またはそれ以上の：Ｂｒ、Ｆ、ＣｌＮＲ５Ｒ１６、ＮＲ６Ｒ１６、ＮＯ２ 、−ＣＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、ＣＮ、ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１６ 、（１−または１−（Ｒ５）−２−イミダゾリル）、−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ５Ｒ １６、−Ｃ（ＮＲ５）−ＳＲ，２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ５Ｒ １６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ１６、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、オキサゾリル 、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルにより置換されて いてもよく、またはＲ５とＲ１６がＮＲ５Ｒ１６のような場合、それらはその窒 素原子と一緒になって所望によりＯ、ＮまたはＳより選択される少なくとも１個 のさらなるヘテロ原子を含有する５〜７員の環を形成していてもよく、Ｒ９は水 素、ＦまたはＲ１２であり、 Ｒ１０は水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ、置換されたアリール、ア リールオキシＣ１−３アルキル、ハロ置換のアリールオキシＣ１−３アルキル、 インダニル、インデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、フラニル、ピラニル 、チエニル、チオピラニル、（３−または４−テトラヒドロチオピラニル）、３ −テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチエニル、Ｃ３−６シクロアルキル または１あるいは２個の不飽和結合を有するＣ４−６シクロアルキルであり、そ のうちシクロアルキルおよび複素環基は置換されいないかまたは１〜３個のメチ ル基によりまたは１個のエチル基により置換されていてもよく、Ｒ１１は２−テ トラヒドロピラニルまたは２−テトラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロフ ラニルまたは２−テトラヒドロチエニルであり、それらは置換されいないかまた は１〜３個のメチル基または１個のエチル基により置換されており、 Ｒ１２は置換されいないかまたは１〜３個のフッ素により置換されているＣ１− ４アルキルであり、 Ｒ１４は、独立して、水素または置換されいないかまたはフッ素により置換され ているＣ１−２アルキルであり、 Ｒ１５は、置換されいないかまたは１個またはそれ以上のハロゲンにより置換さ れている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チア ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリ ジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル 、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリルであり、その複素 環は各々、置換されいないかまたは１または２個のＣ１−２アルキル基により置 換されていてもよく、 Ｒ１６はＯＲ５またはＲ５であるか、またはＲ８およびＲ１６がＮＲ８Ｒ１６の ような場合、それらはその窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳ より選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を有する５〜７員の環を形 成してもよく、 Ｒ１７はＲ５またはＱであり、 Ｒ１８はＱ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８′、ＯＲ８′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１６またはＮＲ ８Ｒ１６であり、Ｒ１９は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４ア ルキル、ハロ置換のＣ１−４アルキル、置換されいないかまたはＲ９により置換 されているシクロプロピル、ＯＲ５、−ＣＨ２０Ｒ５、−ＮＲｓＲ１６、−ＣＨ ２ＮＲ５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｓＲ１６、−ＣＨ＝ＣＲ９ Ｒ９、−Ｃ１／４ＣＲ９または−Ｃ（Ｚ）Ｈであり、ｍは０〜２の整数であり、 ｎは１〜４の整数であり、 ｑは０〜１の整数であり、 ｒは１〜２の整数であり、 ｓは２〜４の整数であり、 ｘは２〜６の整数であり、 ｙは１〜６の整数であり、 ｚは０〜６の整数を意味する； ただし、 １）−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ１６、− （ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ−（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４）−（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ０ま たは−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１４）ｓＯ（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ１０において、Ｒ１０ がＯＨである場合、ｍは２であり、２）Ｘ２がＯであり、Ｒ３か水素であり、Ｂ が＞Ｃ＝０または＞Ｃ＝Ｓである場合、Ａの式（ａ）中の２個のＲ１９基の１個 は水素以外の基であり、３）Ｘ２がＯであり、Ｒ３が水素であり、Ｂが＞Ｃ＝Ｏ または＞Ｃ＝Ｓである場合、Ａの式（ｂ）中のＲ３′またはＲ１９のいずれかは 水素以外の基であり、４）Ｘ２がＯであり、Ａの式（ｃ）中、Ｒ１７が水素であ り、ｑなる数が共に０であり、Ｒ４がＯＨ、ＯＣ１−６アルキルまたはＳＣ１− ６アルキルである場合、Ｒ３は水素以外の基であり、 ５）Ａが式（ｃ）であり、ＱがＣＮであって、ｑなる数が共に０である場合、Ｒ ４はＯＨ、ＳＨまたはＮＲ８Ｒ１６以外の基である］で示される化合物またはそ の医薬上許容される塩。1. formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R1 is unsubstituted or substituted with one or more halogens C1-12 alkyl; unsubstituted or 1 to 3 methyl groups or 1 C3-6 cyclic alkyl substituted by ethyl groups; 1 or 2 unsaturated C4-6 cycloalkyl having a sum bond; C7-11 polycycloalkyl, -( CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)m-R10, -(CR1 4R14)nC(O)-O-(CR14R14)r-R11, -(CR14R1 4) xOH, -(CR14R14)sO-(CR14R14)m-R10, -( CR14R14)sO(CR14R14)r-R11, -(CR14R14)n -(C(O)NR14)-(CR14R14)m-R10, -(CR14R14 )n-(C(O)NR14)-(CR14R14)r-R11,-(CR14R 14) y-R11 or -(CR14R14)z-R10, and X2 is O or is NR14, X3 is hydrogen or X, X is YR2, halogen, nitro, NR14R14 or formamide; is O or S(O)m, R2 is -CH3 or -CH2CH3, each of which is unsubstituted or or may be substituted with 1 to 5 fluorines, and A is: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(a)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼( b) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (c) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. (d) ▼ or ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (e) B is > C = Z or C =S, R3 is hydrogen, halogen, CN, C1-4 alkyl, halo-substituted C1-4 alkyl, Cyclopropyl unsubstituted or substituted by R9, OR5 , -CH2OR5, -NR5R16, -CH2NR5R16, -C(O)OR5 , -C(O)NR5R16, -CH=CR8R9, -C≡CR9 or -C(Z ') H, R3' is hydrogen, halogen, C1-4 alkyl, halo-substituted C1-4 alkyl, cyclopropyl unsubstituted or substituted by R9 , -CN, -CH2OR5, -CH2NR8R16, -C(O)OR5, -C( O)NR8R16 or -C(Z)H, where Z is O, NR8, NOR8, N CN, NNR8R16, C(CN)2, CR5NO2, CR5C(O)OR5, CR5C(O)NR8R16, C(CN)NO2, C(CN)C(O)-OR1 2 or C(CN)C(O)NR8R16, Z' is O, NR12, NOR 5, NCN, C(CN)2, CR5NO2, CR5C(O)-OR5, CR5C (O)NR5R5, C(CN)NO2, C(CN)C(O)OR12 or C( CN)C(O)NR5R5, R4 is E or Q, E is OR8, OC(O)R8, OC(O)NR5R8, OS(O)2NR5R8 , OS(O)2-R8', SR8, S(O)m'R8', S(O)2NR8R1 6, NR8R16, NR8C(O)R5, NR16C(Y')R8, NR16C (O)OR8', NR16C(Y')NR8R16, NR16S-(O)2NR 8R16, NR16C (NCN) NR8R16, NR16S (O) 2R8', N R16C (CR5NO2) NR8R16, NR16C (NCN) SR12, NR 16C (CR5NO2) SR12, NR16C (NR16) NR8R16, NR 16C(O)C(O)-NR8R16, NR16C(O)C(0)OR8 or NR16C(O)NR16S(O)2(4-methylphenyl), Q is C(Y')R8, C(O)OR8, C(Y')NR8R16, C(CR5N O2) NR8R16, C (CR5NO2) SR12, C (NR8) NR8R16 , CN, C(NOR5)R8, C(NOR8)R5, C(NR5)NR8R16 , C(NR8)NR5R5, C(NCN)NR8-R16, C(NCN)SR1 2, (2-, 4- or 5-imidazolyl), (3-, 4- or 5-pyrazolyl) ), (4- or 5-triazolyl[1,2,3]), (3- or 5-triazolyl[1,2,3]) azolyl[1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-,4- or 5-o (xazolyl), (3-, 4- or 5-isoxazolyl), (3- or 5-o oxadiazolyl [1,2,4]), (2-oxadiazolyl [1,3,4]), (2-thiadiazolyl[1,3,4]), (2-, 4- or 5-thiazolyl) , (2-, 4- or 5-oxazolidinyl), (2-, 4- or 5-thiazo (lysinyl) or (2-, 4- or 5-imidazolidinyl), and its complex All ring systems may optionally be substituted by R8' one or more times if possible. may have been replaced, Y′ is O or S; R5 is independently hydrogen or unsubstituted or 1 to 3 fluorine atoms. R6 is R5, -C(O)R5, -C (O)C(O)R7, -C(O)NR5R16, -S(O)mR12, -C(N CN)S(R12) or -C(NCN)NR5R16, R7 is OR5, -NR5R16 or R12, R8 is hydrogen or R8', R8' is -(CR14R14)m-D, D is C1-6 alkyl, phenyl , (2-, 3- or 4-pyridyl), 4-morpholinyl, 4-piperidinyl, (1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl), (2- or 3-thienyl), (2- or 5-pyrimidyl) or (4- or 5-thiazolyl), triazo lyl, quinolinyl or naphthyl, all of which are unsubstituted or is one or more of: Br, F, ClNR5R16, NR6R16, NO2 , -COR7, -S(O)mR12, CN, OR5, -OC(O)NR5R16 , (1- or 1-(R5)-2-imidazolyl), -C(NR16)NR5R 16, -C(NR5)-SR,2, -OC(O)R5, -C(NCN)NR5R 16, -C(S)NR5R16, -NR16-C(O)-R15, oxazolyl , thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl or tetrazolyl or when R5 and R16 are like NR5R16, they are At least one element selected from O, N, or S as desired together with elementary atoms may form a 5- to 7-membered ring containing further heteroatoms, R9 being water. element, F or R12, R10 is hydrogen, methyl, hydroxy, aryl, halo, substituted aryl, a aryloxy C1-3 alkyl, halo-substituted aryloxy C1-3 alkyl, Indanyl, indenyl, C7-11 polycycloalkyl, furanyl, pyranyl , thienyl, thiopyranyl, (3- or 4-tetrahydrothiopyranyl), 3 -tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrothienyl, C3-6 cycloalkyl or C4-6 cycloalkyl having one or two unsaturated bonds; Of these, cycloalkyl and heterocyclic groups are unsubstituted or have 1 to 3 methyl R11 may be substituted by a 2-ethyl group or by one ethyl group; trahydropyranyl or 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofyranyl ranyl or 2-tetrahydrothienyl, which are unsubstituted or is substituted with 1 to 3 methyl groups or 1 ethyl group, R12 is unsubstituted or substituted with 1 to 3 fluorines C1- 4 alkyl, R14 is independently hydrogen or unsubstituted or substituted with fluorine is C1-2 alkyl, R15 is unsubstituted or substituted with one or more halogens. -C(O)C1-4 alkyl, oxazolidinyl, oxazolyl, thia Zolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolyl Dinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl , morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl or pyrrolyl, and its hetero Each ring is unsubstituted or substituted with one or two C1-2 alkyl groups. may have been replaced, R16 is OR5 or R5, or R8 and R16 are NR8R16 In such cases, they may be combined with their nitrogen atoms to optionally contain O, N or S. a 5- to 7-membered ring having at least one further heteroatom selected from may be made; R17 is R5 or Q, R18 is Q, S(O)2R8', OR8', OC(O)NR8R16 or NR 8R16, and R19 each independently represents hydrogen, halogen, CN, or C1-4 atom. alkyl, halo-substituted C1-4 alkyl, unsubstituted or substituted by R9 Cyclopropyl, OR5, -CH20R5, -NRsR16, -CH 2NR5R16, -C(O)OR5, -C(O)NRsR16, -CH=CR9 R9, -C1/4CR9 or -C(Z)H, m is an integer of 0 to 2, n is an integer from 1 to 4, q is an integer from 0 to 1, r is an integer from 1 to 2, s is an integer from 2 to 4, x is an integer from 2 to 6, y is an integer from 1 to 6, z means an integer from 0 to 6; however, 1)-(CR14R14)n-C(O)O-(CR14R14)m-R16,- (CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)m-R0 or -C(R14R14)sO(CR14R14)m-R10, R10 is OH, m is 2, 2) X2 is O, R3 is hydrogen, and B is >C=0 or >C=S, one of the two R19 groups in formula (a) of A is a group other than hydrogen, 3) X2 is O, R3 is hydrogen, and B is >C=O or >C=S, either R3' or R19 in formula (b) of A is 4) X2 is O, and in formula (c) of A, R17 is hydrogen; and q are both 0, and R4 is OH, OC1-6 alkyl, or SC1- 6 alkyl, R3 is a group other than hydrogen, 5) If A is the formula (c), Q is CN, and the numbers q are both 0, then R 4 is OH, SH or a group other than NR8R16] or its Pharmaceutically acceptable salts of. ２．Ｒ１がＣ４−６シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２シクロプロピルまたはＣ Ｈ３である請求項１記載の化合物。2. R1 is C4-6 cycloalkyl, CHF2, CH2cyclopropyl or C 2. A compound according to claim 1, which is H3. ３．ＹおよびＸ２が酸素である請求項２記載の化合物。3. 3. A compound according to claim 2, wherein Y and X2 are oxygen. ４．Ｒ２がメチルまたはＣＦ２Ｈである請求項３記載の化合物。4. 4. A compound according to claim 3, wherein R2 is methyl or CF2H. ５．Ｒ３が水素、ＣＦＨ２、Ｃ≡ＣＲまたはＣＮである請求項４記載の化合物。5. 5. A compound according to claim 4, wherein R3 is hydrogen, CFH2, C≡CR or CN. ６．Ａが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）であり、（ａ）または（ ｂ）のＢがＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である請求項５記載の化合物 。6. A is (a), (b), (c), (d) or (e), and (a) or ( The compound according to claim 5, wherein B in b) is C═O or C═CR5C(O)OR5. . ７．Ｒ３′およびＲ１９が、独立してＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣＯＯＣ１− ３アルキルである請求項６記載の化合物。7. R3' and R19 are independently H, C1-3 alkyl or COOC1- 7. The compound according to claim 6, which is 3-alkyl. ８．Ａが（ｃ）であり、ｑが共に０であり、Ｒ１７がＨであって、Ｒ４が−ＣＮ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ８、ＮＲ５Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５またはテ トラゾール−５−イルである請求項６記載の化合物。8. A is (c), q is both 0, R17 is H, and R4 is -CN , C(O)OR5, C(O)NR5R8, NR5R5, NC(O)R5 or Te 7. The compound according to claim 6, which is torazol-5-yl. ９．Ａが（ｃ）であり、ｑが共に０であり、Ｒ１７がＣＯＯＲ５またはＣ（Ｏ） ＮＲ５Ｒ５であって、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５ またはＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２（４−メチルフェニル）である請求項６記載 の化合物。9. A is (c), q is both 0, and R17 is COOR5 or C(O) NR5R5, where R4 is C(O)OR5, C(O)NR5R5, NR5R5 or C(O)NR16S(O)2(4-methylphenyl) according to claim 6. compound. １０．Ｒ１８がＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５またはＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５である 請求項６記載の化合物。10. R18 is C(O)R5, C(O)OR5 or C(O)NR5R5 A compound according to claim 6. １１．Ａが（ｃ）であり、Ｃ（Ｒ１４Ｒ１４）Ｒ１７中、ｑが０であり、Ｒ１７ がＨであって、Ｃ（Ｒ１４Ｒ１４）ｑＲ４中、ｑが１であり、Ｒ１４がＨおよび Ｒ４がＣＯＯＲ５である請求項６記載の化合物。11. A is (c), q is 0 in C(R14R14)R17, and R17 is H, q is 1 in C(R14R14)qR4, and R14 is H and 7. The compound according to claim 6, wherein R4 is COOR5. １２． ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテ ン−１−カルボン酸メチル； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテ ン−１−カルボン酸メチル； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテ ン−１−カルボン酸； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテ ン−１−カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ −カルボン酸メチル； Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１−シクロペンテン−１−カルボキシアミド；Ｎ．Ｎ−ジメチル−４−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カ ルボキシアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）シクロペンタン−１，１−ジカルボキシレート；３−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カル ボキシアミド； ４−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン −１−カルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ −カルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ −カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル〕シクロベンタン−１ ，１−ジカルボン酸； ３−（３−シクロヘンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ ，１−ジカルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタンカル ボニトリル； ５−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンテ ル］テトラゾール； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンテルアミ ン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルシクロ ベント−２−エン−１−オン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルシクロ ペンタン−１−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペント−３− エン−２−オンカルボン酸メチル； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ −カルボン酸メチル； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタンカル ボニトリル； ５−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンテ ル］テトラゾール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペント−３− エン−２−オンカルボン酸メチル； ［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン− １−イリジン］酢酸メチル； １−アセトアミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロペンタン； Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）シクロペンタンカルボキシアミド；Ｎ−（アセトアミノベン ジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロペ ンタンカルボキシアミド３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）シクロペンタン−１−カルボキシアミド； １−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロ ペンタン−１−カルボキシレート； シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［（４ −メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１− カルボン酸メチル； シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［（４ −メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１− カルボン酸； トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−〔 （４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン− １−カルボン酸メチル；および トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［ （４−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン− １−カルボン酸 からなる群より選択される請求項１記載の化合物。12. 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclopente Methyl ion-1-carboxylate; 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclopente Methyl ion-1-carboxylate; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclopente -1-carboxylic acid; 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclopente -1-carboxylic acid; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentane-1 -methyl carboxylate; N,N-dimethyl-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1-cyclopentene-1-carboxamide; N. N-dimethyl-4-(3- cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclopentene-1-ka Ruboxiamide; N,N-dimethyl-3-(3-cyclopentyloxy-4-methyl 3-(3-cyclopentane-1,1-dicarboxylate); Clopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclopentene-1-cal Boxamide; 4-3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclopentene -1-carboxamide; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentane-1 -carboxamide; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentane-1 -carboxylic acid; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclobentane-1 ,1-dicarboxylic acid; 3-(3-cyclohentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentane-1 ,1-dicarboxamide; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentanecal Bonitrile; 5-[3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopente ]tetrazole; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentelamide hmm; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-methylcyclo bent-2-en-1-one; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-methylcyclo Pentan-1-one; 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopent-3- Methyl en-2-one carboxylate; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentane-1 -methyl carboxylate; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-carboxylic acid; 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentanecal Bonitrile; 5-[3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopente ]tetrazole; 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopent-3- Methyl en-2-one carboxylate; [3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopentane- 1-iridine] methyl acetate; 1-acetamido-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Cyclopentane; N-(4-acetylaminophenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)cyclopentanecarboxamide; N-(acetaminoben) Zyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-cyclope tanthanecarboxamide 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl )-N-(4-pyridinylmethyl)cyclopentane-1-carboxamide; 1-amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclo Pentane-1-carboxylate; cis-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-[(4 -methylphenyl)sulfonylaminocarbonylamino]cyclopentane-1- Methyl carboxylate; cis-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-[(4 -methylphenyl)sulfonylaminocarbonylamino]cyclopentane-1- carboxylic acid; trans-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-[ (4-methylphenyl)sulfonylaminocarbonylamino]cyclopentane- methyl 1-carboxylate; and trans-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-[ (4-methylphenyl)sulfonylaminocarbonylamino]cyclopentane- 1-carboxylic acid A compound according to claim 1 selected from the group consisting of. １３．請求項１に記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなることを特徴 とする医薬組成物。13. characterized by comprising the compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition. １４．有効なレベルでＰＤＥＶＩを抑制するに十分な量の請求項１に記載の化合 物を哺乳動物に投与することを特徴とするホスホジエステラーゼＶＩの抑制法。14. A compound according to claim 1 in an amount sufficient to inhibit PDEVI at an effective level. 1. A method for inhibiting phosphodiesterase VI, which comprises administering a substance to a mammal. １５．有効量の請求項１４に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与するこ とを特徴とするアレルギー疾患および炎症疾患の治療法。15. administering an effective amount of a compound according to claim 14 to a subject in need of treatment. A method for treating allergic and inflammatory diseases characterized by. １６．有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を治療を 必要とする対象に投与することを特徴とする、ヒトを包含する治療を必要とする 哺乳動物における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成抑制法。16. administering an effective amount of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Requires treatment involving humans characterized by administration to a subject in need thereof A method for inhibiting the production of tumor necrosis factor (TNF) in mammals.
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