JPH0748246A - Sustained release injection agent - Google Patents

Sustained release injection agent

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JPH0748246A
JPH0748246A JP5196480A JP19648093A JPH0748246A JP H0748246 A JPH0748246 A JP H0748246A JP 5196480 A JP5196480 A JP 5196480A JP 19648093 A JP19648093 A JP 19648093A JP H0748246 A JPH0748246 A JP H0748246A
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JP
Japan
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agent
sustained release
injection agent
release injection
agent according
Prior art date
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Pending
Application number
JP5196480A
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Japanese (ja)
Inventor
Sotoo Asakura
Nobuhito Kanekawa
Yoshio Murakami
Toshiomi Nakade
利臣 中手
外雄 朝倉
嘉男 村上
信人 金川
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceut Co Ltd
藤沢薬品工業株式会社
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Publication date
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Publication of JPH0748246A publication Critical patent/JPH0748246A/en
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Abstract

PURPOSE:To provide a sustained release injection agent comprising a solution containing a medicine, a dissolving agent capable of dissolving the medicine and incompatible with a fatty or oily base agent, and the fatty or oily base agent, containing the solution in a state dispersed as solution drops in the fatty or oily base agent, and capable of being maintained in a constant concentration in blood for a long period. CONSTITUTION:A medicine such as an anticancer agent, antipyretic analgestic antiphlogistic agent, antihypertensive, hyperlipemia-improving agent, arteriosclerosis, antiallergic agent, cholecystokinin (CCK)-antagonizing substance or immunosuppresant is dissolved in a dissolving agent (e.g. propylene glycol) capable of dissolving the medicine and incompatible with fatty or oily base agents, heated at 80 deg.C, mixed with hydroxypropyl cellulose as a thickening agent, furthermore mixed with the fatty or oily base agent comprising the mixture of bleached beewax, white petrolatum and liquid paraffin, and subsequently cooled to provide the objective sustained release injection agent in which the medicine solution is dispersed as solution drops in the fatty or oily base agent and which can maintain medicine in a constant concentration for a long time and persist the medicinal effect for the elongated action time of the medicine.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【産業上の利用分野】この発明は、徐放性注入剤に関する。 BACKGROUND OF THE INVENTION This invention relates to a sustained-release injection agent. より詳細には、この発明は、尿道、膀胱、膣、耳、 More particularly, the present invention is the urethra, bladder, vagina, ears,
鼻または直腸等の口腔以外の全ての体腔に適用することができ、優れた徐放性および持続性を有し、副作用の発現を顕著に抑制することができる徐放性注入剤に関する。 Can be applied to all body cavities other than the mouth, such as nasal or rectal, we have excellent controlled release and sustained relates sustained release injection that can be remarkably suppressed expression of side effects.

【0002】 [0002]

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従来注入剤は、尿道、膀胱、膣、耳、鼻または直腸等に注入して洗浄、防腐、消毒、収れん、腐蝕、緩和、麻酔、清涼、保護等の目的で用いられている。 BACKGROUND object of art and the invention is to provide a conventional infusion, urethra, bladder, vagina, ears, washed and injected into the nose or rectum or the like, antiseptic, disinfectant, astringent, corrosion, relaxation, anesthetic, freshening, It is used for protection purposes and the like. 注入剤としては、 The injection agent,
例えば膣または膀胱の洗浄に用いる過マンガン酸カリウム液、耳孔内、鼻腔または膣の洗浄に用いる炭酸水素ナトリウム液、蓄膿症、化膿性中耳炎等の治療に用いるアクリノール液、膀胱炎、尿道炎等の治療に用いる硝酸銀液、尿道の洗浄に用いるプロテイン銀液、鼻粘膜の充血や腫脹除去に用いる塩酸エフェドリン液、耳孔内の殺菌用いるクロラムフェニコール液、局所麻酔のために尿道に適用するキシロカイン液、直腸に注入する浣腸剤等が知られている。 For example potassium permanganate solution used for washing of the vagina or bladder, Mimiananai, sodium hydrogen carbonate solution used in the washing of the nasal cavity or vaginal, empyema, acrinol solution used in the treatment of such purulent otitis media, cystitis, treatment of urethritis etc. silver nitrate solution, silver protein solution used for washing of the urethra, ephedrine hydrochloride solution used in redness and swelling removal of the nasal mucosa, sterilization using chloramphenicol solution in the ear canal, xylocaine solution to be applied to the urethra for local anesthesia to be used for, enemas like to be injected into the rectum is known. これらの注入剤は、いずれも水、生理食塩液、緩衝液、エタノールまたはプロピレングリコール等に溶解させた液状製剤であり、任意に他の添加剤を含有している。 These infusate are both water, physiological saline, buffer solution, a liquid formulation by dissolving in ethanol or propylene glycol and contain other additives as desired.

【0003】また、注入剤以外に、膣、尿道または肛門等の口腔以外の体腔に挿入して患部に適用する製剤として、固形の坐剤がある。 [0003] In addition to the infusion, a formulation to be applied to the affected area by inserting vaginal, into a body cavity other than the oral cavity, such as the urethra or anus, there suppositories solid is. 坐剤は、膣坐剤、尿道坐剤、肛門坐剤に分類され、局所作用または全身作用を目的として使用されている。 Suppositories, pessaries, urethral suppositories are classified in rectal suppositories are used for local or systemic effect. しかし、固形坐剤では異物感のため排便が促進され、持続性製剤としては適当とは言いがたい。 However, defecation for foreign body sensation is promoted in the solid suppository, it can not be said suitable as a depot preparation.

【0004】 [0004]

【課題を解決するための手段】この発明によれば、医薬とこの医薬を溶解することができかつ油脂性基剤と非相溶性である溶解剤とからなる溶液と、油脂性基剤とからなり、前記溶液が油脂性基剤に液滴として分散されていることを特徴とする徐放性注入剤が提供される。 According to SUMMARY OF THE INVENTION The present invention, a solution consisting of pharmaceutical and the pharmaceutical may be dissolved and oleaginous base incompatible a is the dissolving agent, and a oleaginous base becomes, the solution is sustained release injection agent characterized in that it is dispersed as droplets in the oleaginous base is provided.

【0005】この発明による徐放性注入剤は、尿道、膀胱、膣、耳、鼻または直腸等の口腔以外の全ての体腔に適用することができる。 [0005] Sustained-release injection agent according to the invention can be applied urethra, bladder, vagina, ears, all body cavities other than the mouth, such as nasal or rectal. これらの適用部位のなかで、全身作用を目的とした直腸への適用が特に好ましい。 Among these application site, application to the rectum for the purpose of systemic action is particularly preferred. この発明に用いられる医薬としては、経口または非経口的に投与可能で、かつ溶解剤に溶解しうる全ての医薬を適用することができ、薬効の持続性が所望される医薬に適用するのが特に好ましい。 Pharmaceutical for use in the present invention, can be administered orally or parenterally, and all pharmaceutical which can be dissolved in the dissolving agent can be applied, to apply to pharmaceutical persistence of drug efficacy is desired particularly preferred.

【0006】この発明において用いられる医薬の好ましい例としては、例えば制癌剤(フルオロウラシル、メトトレキセート等)、解熱鎮痛消炎剤(インドメタシン、 [0006] Preferred examples of a medicament for use in the present invention, for example, anticancer drugs (fluorouracil, methotrexate, etc.), antipyretic analgesics, anti-inflammatory agents (indomethacin,
ジクロフェナックナトリウム、ステロイド等)、降圧剤(ニフェジピン、ニルバジピン等)、高脂血改善・抗動脈硬化剤(レシチン、ソイステロール等)、抗アレルギー剤(マレイン酸クロルフェニラミン等)、コレシストキニン(CCK)拮抗物質〔(3S)−1−(2−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−3− Diclofenac sodium, steroids, etc.), antihypertensive agents (nifedipine, nilvadipine, etc.), hyperlipidemia improvement and anti-arteriosclerotic agents (lecithin, soysterol etc.), antiallergic agents (chlorpheniramine maleate, etc.), cholecystokinin (CCK ) antagonists [(3S) -1- (2- fluorophenyl) -3,4,6,7- tetrahydro-3
(2−インドリルカルボニルアミノ)−4−オキソピロロ〔3,2,1−jk〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン(FK480物質)、(3S)−1−〔(1H−テトラゾール−5−イル)メチル〕−3−(2−インドリルカルボニルアミノ)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ− (2-indolyl-carbonyl) -4-oxopyrrolo [3,2, l-jk] [1,4] benzodiazepine (FK480 substance), (3S) -1 - [(1H-tetrazol-5-yl) methyl] 3- (2-indolyl-carbonyl) -5-phenyl-1,3-dihydro -
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン等〕、免疫抑制剤〔サイクロスポリンもしくはその類縁体、ラパマイシンもしくはその類縁体、一般式(I) 2H-1,4-benzodiazepin-2-one, etc.], an immunosuppressive agent [cyclosporine or analogs thereof, rapamycin or its analogs, general Formula (I)

【0007】 [0007]

【化2】 ## STR2 ##

【0008】〔式中、R 1およびR 2 、R 3およびR 4 、R [0008] wherein, R 1 and R 2, R 3 and R 4, R
5およびR 6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 a)2つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは b)結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、それに加え、R 2はアルキル基であってもよく、R 7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはR 1と共になってオキソ基を表わしていてもよく、 5 and each of adjacent pairs of R 6 are each independently, a) 2 both represent a neighboring hydrogen atom, or b) form another bond between bonded to that carbon atom at best, addition, R 2 may be an alkyl group, R 7 is a hydrogen atom, hydroxy group, or represents a protected hydroxy group or an alkyl group, or represent an oxo group is with R 1 at best,
8およびR 9は独立して水素原子、ヒドロキシ基を、R R 8 and R 9 are independently a hydrogen atom, a hydroxy radical, R
10は水素原子、アルキル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Xはオキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)または式−CH 2 O−で表わされる基を、Yはオキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、または式N−NR 1112もしくはN−OR 13で表わされる基を、R 11およびR 12は、独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、R 13 10 is a hydrogen atom, an alkyl group, one or more alkyl groups substituted by hydroxy group, an alkenyl group, an alkenyl group substituted by one or more hydroxy groups or an alkyl group substituted by an oxo group,, X is an oxo group , (hydrogen atom, hydroxy group), (hydrogen atom, hydrogen atom) or the formula -CH 2 O-group represented by, Y is an oxo group, (hydrogen atom, hydroxy group), (hydrogen atom, hydrogen atom), or a group of the formula N-NR 11 R 12 or N-oR 13, R 11 and R 12 are independently hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a tosyl group, R 13,
14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 22およびR 23 R 14, R 15, R 16 , R 17, R 18, R 19, R 22 and R 23
は、独立して水素原子またはアルキル基を、R 20およびR 21は、独立してオキソ基、または各々独立して(R 20 Is independently a hydrogen atom or an alkyl group, R 20 and R 21 are independently oxo or each independently, (R 20
a、水素原子)および(R 21 a、水素原子)であってもよく、R 20 aおよびR 21 aは独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基もしくは式OCH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 a, hydrogen atom) and (R 21 a, may be a hydrogen atom), R 20 a and R 21 a hydroxyl group independently represents an alkyl group or the formula OCH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3
で表わされる基、またはR 21 aは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにR 20 aおよびR 21 aは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、 nは1、2または3を表わす。 A group represented by or R 21 a represents a protected hydroxy group, may further R 20 a and R 21 a represents an oxygen atom in an epoxide ring turned together, n represents 1, 2 or 3, representing the.

【0009】上記の意味に加え、さらにY、R 10およびR 23は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員環からなる窒素原子、硫黄原子および/もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−CH 2 Se(C 65 )で表わされる基から選ばれる1以上の基によって置換されていてもよい。 [0009] In addition to the meanings given above, further Y, R 10 and R 23, a 5- or nitrogen atom consisting of 6-membered ring together with the carbon atom bonded saturated or unsaturated, sulfur atom and / or the oxygen atom may represent a heterocyclic group containing, the heterocyclic group, an alkyl group, hydroxy group, one or more alkyl groups substituted by a hydroxy group, alkyloxy group, benzyl and it may be substituted by one or more groups selected from group represented by the formula -CH 2 Se (C 6 H 5 ). 〕で示されるトリシクロ化合物またはその医薬的に受容な塩等〕等が挙げられる。 ] Tricyclo compound or a pharmaceutically acceptable salt, etc.] or the like indicated by the like.

【0010】上記トリシクロ化合物(I)に属する好ましい医薬としては、17−アリル−1,14−ジヒドロキシ− [0010] Preferred medicament belonging to the tricyclic compound (I), 17-allyl-1,14-dihydroxy -
12−〔2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル〕−23,25 −ジメトキシ−1 12- [2- (4-hydroxy-3-methoxy-cyclohexyl) -1-methylvinyl] -23,25 - dimethoxy -1
3,19,21,27 −テトラメチル−11,28 −ジオキサ−4− 3,19,21,27 - tetramethyl -11,28 - dioxa-4
アザトリシクロ〔22. 3. 1. 0 4,9 〕オクタコス−18− Azatricyclo [22. 3. 1.0 4,9] octacos-18
エン−2,3,10,16 −テトラオン(FK506物質)、1, En -2,3,10,16 - tetraone (FK506 substance), 1,
14−ジヒドロキシ−12−〔2−(4−ヒドロキシ−3− 14-dihydroxy-12- [2- (4-hydroxy-3-
メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル〕−23,2 Methoxycyclohexyl) -1-methylvinyl] -23,2
5 −ジメトキシ−13,19,17,21,27−ペンタメチル−11,2 5 - dimethoxy -13,19,17,21,27- pentamethyl -11,2
8 −ジオキサ−4−アザトリシクロ〔22.3.1.0 8 - dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.0
4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオン、12−〔2−(4−アセトキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル〕−17−アリル−1,14− 4,9] octacos-18-ene -2,3,10,16 - tetraone, 12- [2- (4-acetoxy-3-methoxy-cyclohexyl) -1-methylvinyl] -17-allyl-1,14
ジヒドロキシ−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27 −テトラメチル−11,28 −ジオキサ−4−アザトリシクロ〔22.3.1.0 4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,1 Dihydroxy -23,25 - dimethoxy -13,19,21,27 - tetramethyl -11,28 - dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.0 4,9] octacos-18-ene-2,3, 1
0,16 −テトラオン、17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27 −テトラメチル− 0,16 - tetraone, 17-allyl-1,14-dihydroxy -23,25 - dimethoxy -13,19,21,27 - tetramethyl -
12−〔2−〔4−(3,5−ジニトロベンゾイルオキシ)− 12- [2- [4- (3,5-dinitrobenzoyl-oxy) -
3−メトキシシクロヘキシル〕−1−メチルビニル〕− 3-methoxy-cyclohexyl] -1-methylvinyl] -
11,28 −ジオキサ−4−アザトリシクロ〔22.3.1. 11, 28 - dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.
4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオン、17−アリル−12−〔2−〔4−〔(−)−2−トリフルオロメチル−2−メトキシ−2−フェニルアセトキシ〕−3−メトキシシクロヘキシル〕−1−メチルビニル〕−1,14−ジヒドロキシ−23,25 −ジメトキシ−13,1 0 4,9] octacos-18-ene -2,3,10,16 - tetraone, 17-allyl-12- [2- [4 - [(-) - 2-trifluoromethyl-2-methoxy-2- phenylacetoxy] -3-methoxycyclohexyl] -1-methylvinyl] 1,14-dihydroxy -23,25 - dimethoxy -13,1
9,21,27 −テトラメチル−11,28 −ジオキサ−4−アザトリシクロ〔22.3.1.0 4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオン、17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル〕−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27 −テトラメチル−11,28 −ジオキサ−4−アザトリシクロ〔22.3.1.0 4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオン、および17− 9,21,27 - tetramethyl -11,28 - dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.0 4,9] octacos-18-ene -2,3,10,16 - tetraone, 17-ethyl - 1,14-dihydroxy-12- [2- (4-hydroxy-3-methoxy-cyclohexyl) -1-methylvinyl] -23,25 - dimethoxy -13,19,21,27 - tetramethyl -11,28 - dioxa 4-azatricyclo [22.3.1.0 4,9] octacos-18-ene -2,3,10,16 - tetraone, and 17
エチル−1,14,20 −トリヒドロキシ−12−〔2−(3,4 Ethyl -1,14,20 - trihydroxy-12- [2- (3,4
−ジヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル〕 - dihydroxycyclohexyl) -1-methylvinyl]
−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27 −テトラメチル− -23,25 - dimethoxy -13,19,21,27 - tetramethyl -
11,28 −ジオキサ−4−アザトリシクロ〔22.3.1. 11, 28 - dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.
4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオンが挙げられる。 0 4,9] 18ene -2,3,10,16 - tetraone and the like.

【0011】その他の医薬の例としては、次の特許出願:ヨーロッパ特許出願A−353678号、特願平2 [0011] Examples of other medicaments, the following patent applications: European patent application A-353678 JP, Hei 2
−74330号、PCT/GB90/01262号、ヨーロッパ特許出願A−413532号、PCT/JP9 No. -74330, No. PCT / GB90 / 01262, European Patent Application A-four hundred thirteen thousand five hundred and thirty-two No., PCT / JP9
1/00314号、イギリス特許出願9012963. No. 1/00314, United Kingdom patent application 9,012,963.
6号、同9014136.7号、同9014681.2 No. 6, the same 9014136.7 issue, same 9014681.2
号、同9014880.0号、同9014881.8 No., same 9014880.0 issue, same 9014881.8
号、同9015098.8号、同9016115.9 No., same 9015098.8 issue, same 9016115.9
号、同9016693.5号、ヨーロッパ特許出願A− No., same 9016693.5 Patent, European Patent Application A-
323865号、同A−349061号、同A−358 No. 323,865, the same A-349061. Nos., The A-358
508号、同A−364031号、同A−364032 508 No., the A-three hundred and sixty-four thousand and thirty-one No., the A-364 032
号、同A−378317号、同A−378320号、同A−378321号、同A−388153号、同A−3 Nos., The A-378317. Nos., The A-378320. Nos., The A-378321. Nos., The A-388153. Nos., The A-3
96399号、同A−396400号、同A−3995 No. 96399, the same A-396400. Nos., The A-3995
79号、同A−403242号、同A−428365 79 Nos., The A-403242. Nos., The A-428365
号、同A−356399号、イギリス特許222557 Nos., The A-356399 Pat, United Kingdom patent 222,557
6号、ヨーロッパ特許出願A−402931号、同A− No. 6, European Patent Application No. A-402931, the same A-
427680号、同A−445975号、同A−455 No. 427,680, the same A-445975. Nos., The A-455
427号、同A−463690号、同A−464895 427 Patent, the A-463690. Nos., The A-464895
号、同A−466365号、同A−478235号、同A−480623号、同A−509753号、同A−5 Nos., The A-466365. Nos., The A-478235. Nos., The A-480623. Nos., The A-509753. Nos., The A-5
15071号、同A−520554号、同A−5269 No. 15071, the same A-520554. Nos., The A-5269
34号、同A−530888号、同A−532089 No. 34, the same A-530888. Nos., The A-532089
号、同A−532088号、WO92/06992号、 Nos., The A-532088 Patent, No. WO92 / 06992,
同92/20688号、同93/04679号、同93 Same 92/20688 JP, same 93/04679 Nos., 93
/05059号、同93/04680号、米国特許51 / 05059 JP, same 93/04680, U.S. Patent 51
49701号、ドイツ特許出願A−4021404号、 No. 49701, DE A-4021404 Patent,
同A−4028664号、同A−4028665号、同A−4028666号、同A−4028667号、同A The A-4028664 Patent, the A-4028665 Patent, the A-4028666 Patent, the A-4028667 Patent, the A
−4028675号、同A−4028676号、同A− No. -4028675, the A-4028676 Patent, the A-
4028677号、同A−4028678号、および同A−4039587号等に記載の化合物が挙げられる。 No. 4028677, compounds described in the A-4028678 JP, and the A-4039587 Patent, and the like.

【0012】この発明において医薬は、1種もしくは2 [0012] Pharmaceutical In this invention, one or two
種以上の混合物、例えば同一薬効もしくは異なる薬効を示す2種以上の混合物、またはある薬効を示す医薬とその医薬の欠点もしくは副作用を抑制する医薬との混合物等で使用してもよい。 Mixtures of more species may be used, for example, the same medicinal or different medicinal mixture of two or more indicating a, or a mixture of medicaments showing a certain medicinal and a medicament for inhibiting drawbacks or side effects of a pharmaceutical and the like. 医薬の徐放性注入剤中の含有量としては、0.005〜20%(w/w)が適切であり、 The content of the sustained release infusate pharmaceutical, 0.005~20% (w / w) are suitable,
0.02〜2%(w/w)が好ましい。 0.02~2% (w / w) is preferred.

【0013】この発明の溶解剤とは、使用する医薬を溶解しうるもので、かつ油脂性基剤と非相溶性の生体適合性のものを意味する。 [0013] The dissolving agent of the present invention, those capable of dissolving the medicament for use, and means a biocompatible incompatible with oleaginous base. この発明において用いられる溶解剤の好ましい例としては、例えば有機溶解剤が挙げられ、特に低級アルカンジオール類(エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等)、 Preferred examples of the solubilizer used in this invention, for example, organic solubilizers and the like, especially lower alkanediols (ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, etc.),
炭酸低級アルキレン類(炭酸プロピレン、炭酸エチレン等)、低級アルコール類(エタノール、イソプロピルアルコール等)等が挙げられる。 Carbonate lower alkylenes (propylene carbonate, etc. ethylene carbonate), lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), and the like. これらのなかで、プロピレングリコールおよび炭酸プロピレンが特に好ましい。 Of these, propylene glycol and propylene carbonate are particularly preferred.
また、溶解剤は1種もしくは2種以上の混合物で使用してもよい。 Also, dissolution agents may be used alone or two or more thereof.

【0014】溶解剤の徐放性注入剤中の含有量としては、0.5〜40%(w/w)が適切であり、2〜20 [0014] content in the sustained-release injection agent solubilizers, 0.5~40% (w / w) are suitable, 2-20
%(w/w)が好ましい。 % (W / w) is preferred. この発明において用いられる油脂性基剤としては、当該分野で一般的に使用され、かつ人体に無害である油脂性基剤を適用することができる。 The oleaginous base used in this invention, are commonly used in the art, and can be applied oleaginous base which is harmless to the human body.

【0015】油脂性基剤の好ましい例としては、例えば天然ロウ(例えばサラシミツロウ、カルナウバロウ等)、石油ロウ(例えば固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等)、炭化水素類(例えば、流動パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン等)等が挙げられる。 [0015] Preferred examples of the oleaginous base is, for example, natural waxes (e.g. beeswax, carnauba wax, etc.), petroleum waxes (e.g. solid paraffin, microcrystalline wax, etc.), hydrocarbons (e.g., liquid paraffin, white petrolatum, yellow vaseline, etc.), and the like. また、油脂性基剤は、これらを適宜組合わせて用いるのが好ましい。 Moreover, oleaginous base is preferably used in combination of these as appropriate.

【0016】この発明の徐放性注入剤の粘度は特に限定されないが、、粘度が約10000〜30000cpの範囲であるのが好ましい。 [0016] Preferably, the sustained release viscosity of infusate is ,, viscosity not particularly limited in the present invention is in the range of about 10000~30000Cp. また、本願発明の医薬と溶解剤との溶液および油脂性基剤とからなる徐放性注入剤には、所望により増粘剤を添加することができる。 Furthermore, the solution and oleaginous base consisting of a sustained-release injection agent with a pharmaceutical and dissolved agent of the present invention can be optionally adding a thickening agent. 増粘剤は、適用部位、使用される医薬、溶解剤および油脂性基剤等に応じて、徐放性注入剤を所望の粘度に調節するために使用するのが特に好ましい。 Thickener, the application site, a medicament for use, in accordance with the dissolution agent and oleaginous base such as, particularly preferably used to adjust the controlled release infusate to a desired viscosity.

【0017】この発明において用いられる増粘剤としては、一般的に当該分野で液体に粘性を付与するために使用され、かつ人体に無害である増粘剤を適用することができる。 [0017] As the thickener used in the present invention, generally used to impart viscosity to liquid the art, and can be applied thickener is harmless to the human body. 増粘剤の好ましい例としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。 Preferred examples of the thickener such as hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and the like. また、増粘剤は1種もしくは2種以上の混合物で使用してもよい。 Also, thickeners may be used singly or two or more thereof.

【0018】増粘剤の使用量は、注入剤に適当な粘性を付与しうる量であり、注入剤の所望の粘度に応じて適宜選択される。 [0018] The amount of thickener is an amount capable of imparting the appropriate viscosity to the infusate is appropriately selected depending on the desired viscosity of the infusate. この発明の徐放性注入剤は、予め医薬を溶解剤に溶解させた後、それを加温溶解させた油脂性基剤と撹拌混合することによって製造することができる。 Sustained release injection agent of the present invention, in advance after the pharmaceutical was dissolved in a solubilizer, can be produced by stirring and mixing it with warming The dissolved oleaginous base. さらに所望により増粘剤を添加する場合には、予め増粘剤を溶解剤に溶解させた後、それを医薬を溶解している溶解剤と混合し、その後、加温溶解させた油脂性基剤と撹拌混合することによって製造するのが好ましい。 Further, when adding a thickener is optionally pre after the thickener dissolved in the dissolution agent are mixed it with lysing agent which is dissolved pharmaceutical, followed warming The dissolved oleaginous preferably prepared by stirring and mixing with agent.

【0019】このようにして製造した注入剤においては、粘度が約10000〜30000cpの範囲であることが好ましく、医薬と溶解剤との溶液が油脂性基剤中に液滴として分散されている。 [0019] In this way, the injection agent prepared preferably has a viscosity in the range of about 10000~30000Cp, solution of pharmaceutical and dissolved agent is dispersed as droplets in the oleaginous base. また、この発明の徐放性注入剤は、更に必要に応じ、香料、着色料、防腐剤、分散剤、高級アルケン酸(例えばオレイン酸等)のような吸収促進剤等や、注入に使用しうる他の添加物が含まれていてもよい。 Further, sustained release injection agent of the present invention, if necessary, perfumes, colorants, preservatives, dispersing agents, absorption enhancers such and such as higher alkenoic acids (e.g. such as oleic acid), used for injection other additives may be included that may.

【0020】 [0020]

【作用】この発明の徐放性注入剤においては、医薬と溶解剤との溶液が油脂性基剤中に液滴として分散されているために、医薬が注入剤から徐々に放出され、吸収されていく。 [Action] In the sustained-release injection agent of the present invention, in order to a solution of the pharmaceutical and dissolved agent is dispersed as droplets in the oleaginous base, pharmaceutical is gradually released from the infusate is absorbed To go. 従って、医薬の投与後初期の急激な血中または組織内濃度の上昇がなく、副作用の発現が抑制される。 Therefore, there is no sudden increase in blood or tissue concentration of administered after the initial medicament, adverse reactions are suppressed.
また、医薬の作用時間が延長し、薬効が持続する。 Moreover, the action time of the pharmaceutical is extended efficacy persists.

【0021】 [0021]

【実施例】この発明を以下の実施例によって説明する。 EXAMPLES be examples described below the present invention.
しかしながら、この発明これらに限定されない。 However, not limited to the present invention these.

【0022】実施例1 10%プロピレングリコール含有徐放性注入剤 医薬としてFK506物質、溶解剤としてプロピレングリコール(以下の実施例において、PGと略す)、油脂性基剤としてサラシミツロウ、白色ワセリンおよび流動パラフィンの混合物、増粘剤としてヒドロキシプロピルセルロース(以下の実施例において、HPMCと略す) [0022] FK506 substance as Example 1 10% propylene glycol-containing sustained-release injection agent pharmaceutical, propylene glycol as a dissolving agent (in the following examples, abbreviated as PG), bleached beeswax, white petrolatum and liquid as oleaginous base mixtures of paraffin, hydroxypropylcellulose as thickeners (in the following examples, abbreviated as HPMC)
を使用した。 It was used.

【0023】0.5gのFK506物質を5gのPGに溶解し、80℃に加温する。 [0023] The FK506 substance 0.5g were dissolved in PG of 5g, it warmed to 80 ° C.. この溶液に、0.2gのH To this solution, 0.2g of H
PMCを5gのPG中に窒素ガスのバブリング下、11 Bubbling of nitrogen gas the PMC in the PG of 5g, 11
0℃で溶解し80℃まで冷却したものを添加する。 Until it dissolved 80 ° C. at 0 ℃ adding those cooling. 良く撹拌した後、サラシミツロウ7g、白色ワセリン52. After stirred well, bleached beeswax 7 g, white petrolatum 52.
3gおよび流動パラフィン30gを混合して加温溶解したものを添加し、撹拌混合し、室温まで冷却することによって10%PG含有徐放性注入剤を調製した。 A mixture of 3g and liquid paraffin 30g were added that dissolved warm, stirred mixture, to prepare a 10% PG containing sustained release injection agent by cooling to room temperature. 調製した徐放性注入剤は、医薬を溶解している溶解剤が、油脂性基剤中に液滴として存在していた。 Prepared sustained-release injection agent, dissolving agent which is dissolved a medicament was present as droplets in the oleaginous base. これは、光学顕微鏡によって確認した。 This was confirmed by optical microscopy.

【0024】実施例2 20%PG含有徐放性注入剤 医薬としてFK506物質、溶解剤としてPG、油脂性基剤としてサラシミツロウ、白色ワセリンおよび流動パラフィンの混合物、増粘剤としてHPMCを使用した。 [0024] Example 2 20% PG containing sustained-release injection agent pharmaceutically FK506 substance, PG as solubilizers, white beeswax as oleaginous base, a mixture of white petrolatum and liquid paraffin was used HPMC as a thickener.

【0025】0.5gのFK506物質を5gのPGに溶解し、80℃に加温する。 [0025] The FK506 substance 0.5g were dissolved in PG of 5g, it warmed to 80 ° C.. この溶液に、0.4gのH To this solution, 0.4g of H
PMCを10gのPG中に窒素ガスのバブリング下、1 Bubbling of nitrogen gas the PMC in 10g of PG, 1
10℃で溶解し80℃まで冷却したものを添加する。 Adding that cooling to dissolve 80 ° C. at 10 ° C.. 良く撹拌した後、サラシミツロウ7g、白色ワセリン5 After stirred well, bleached beeswax 7 g, white petrolatum 5
2.1gおよび流動パラフィン20gを混合して加温溶解したものを添加し、撹拌混合し、室温まで冷却することによって20%PG含有徐放性注入剤を調製した。 By mixing 2.1g and liquid paraffin 20g were added that dissolved warm, stirred mixture, to prepare a 20% PG containing sustained release injection agent by cooling to room temperature. 調製した徐放性注入剤は、医薬を溶解している溶解剤が、 Prepared sustained-release injection agent, dissolution agent are dissolved pharmaceutical,
油脂性基剤中に液滴として存在していた。 It was present as droplets in the oleaginous base. これは、光学顕微鏡によって確認した。 This was confirmed by optical microscopy.

【0026】実施例3 実施例1と同様にして、0.5gのFK506物質の代わりに0.1gのFK480物質を使用し、徐放性注入剤を調製した。 [0026] In the same manner as in Example 3 Example 1, using FK480 substance 0.1g instead of FK506 substance 0.5g, was prepared sustained-release injection agent. 試験1(in vivo 吸収試験) 実施例で調製した各注入剤を用いて、直腸に適用したときのin vivo 吸収試験を行った。 Test 1 (in vivo absorption test) with each injection agent prepared in Example was carried out in vivo absorption test when applied to the rectum.

【0027】コントロール(対照)として、FK506 [0027] as a control (control), FK506
物質0.5gとHPMC2.0gをPG97.5gに溶解させて調製したPGゲル注入剤を使用した。 Using PG gel injection agent prepared by dissolving substance 0.5g and HPMC2.0g to PG97.5G. 試験動物として、各注入剤につき4匹のSD系ラットを用いた。 As test animals were used 4 animals SD rats for each infusion.
コントロール(PGゲル注入剤)は、ゲル化する前に、 Control (PG gel infusate) prior to gelation,
10マイクロリットル用コンビチップに予め所定の量を取った。 It was previously taken a predetermined amount combi chip 10 microliters. 実施例で調製した注入剤は、いずれも粘度が約18000cpであり、10マイクロリットル用コンビチップでサンプリング可能であった。 Injection agent prepared in Example are all viscosity of about 18000Cp, it was possible sampling combi chip 10 microliters.

【0028】実施例で調製した徐放性注入剤(この発明の徐放性注入剤)およびPGゲル注入剤(コントロール)を、それぞれFK506物質1mg/kg の投与量で、 The sustained-release injection agent prepared in examples and PG gel infusate (sustained-release injection agent of the present invention) (control), at a dose of each FK506 substance 1 mg / kg,
シリンジを用いてラットの直腸に投与した。 It was administered into the rectum of rats using a syringe. 投与前に、 Prior to administration,
エーテル麻酔下でラットの大腿動脈にカニュレーションを施し、投与後0.5、1、2、4、8および24時間後に、各々0.25ミリリットルの血液を採取した。 Subjected to cannulation into the femoral artery of the rat under ether anesthesia, the 0.5,1,2,4,8 and 24 hours after dosing were collected each 0.25 ml of blood.

【0029】上記のように採取した血液を、酵素としてペルオキシダーゼを使用する酵素免疫測定法(例えば特開平第1−92659号公報に記載の方法)に付すことによって、FK506物質の全血中濃度を測定した。 [0029] The above as collected blood, by subjecting the enzyme immunoassay using peroxidase as the enzyme (for example, a method described in JP-A No. 1-92659 discloses), the whole blood concentration of FK506 substance It was measured. 注入剤を投与した後の体内動態パラメーターを求め、結果を表1に示す。 Seeking pharmacokinetics parameters after administration of the infusate, the results are shown in Table 1. 表1中、C maxは最高血中濃度、T ma x In Table 1, C max is the maximum blood concentration, T ma x
は注入後最高血中濃度に達するまでの時間、AUC 0-24 Time to reach the maximum blood concentration after injection, AUC 0-24
は注入後0〜24時間の血中濃度時間曲線下面積である。 Is the area under the concentration-time curve in the blood of 0 to 24 hours after injection.

【0030】 [0030]

【表1】 [Table 1]

【0031】表1から、この発明の徐放性注入剤は、投与後初期の急激な血中濃度の上昇がなく、一定の血中濃度が長時間持続しているのが明らかである。 [0031] From Table 1, sustained-release injection agent of the invention, no rapid increase of blood concentration of the initial after administration, it is clear that constant blood levels are maintained for a long time. すなわち、 That is,
この発明の注入剤が優れた徐放性を有していることが明らかである。 It is clear that they have a sustained-release injection agent is excellent in the present invention.

【0032】 [0032]

【発明の効果】この発明の徐放性注入剤は、優れた徐放性を有し、長時間一定の血中濃度を維持するように医薬を徐々に放出させることができる。 Sustained release infusate Effects of the Invention The present invention has an excellent sustained-release, can be gradually release the pharmaceutical to maintain a long time constant blood concentration. 従って、医薬の投与後初期の急激な血中または組織内濃度の上昇が抑制され、それによって副作用の発現を抑制することができる。 Therefore, rapid increase of blood or tissue concentration of administered after the initial medicament is suppressed, thereby suppressing the expression of side effects. また、この発明の徐放性注入剤は、医薬の作用時間を延長させて、薬効を持続させることができる。 Further, sustained release injection agent of the invention is to extend the pharmaceutical duration of action, it is possible to sustain the efficacy.

【0033】この発明の徐放性注入剤は、特に、薬効の持続性が所望される医薬に有効である。 The sustained-release injection agent of the present invention is particularly effective pharmaceutical persistence of drug efficacy is desired. 特に化合物(I)を医薬として用いた場合、その薬理作用から、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、 Particularly when using the compound (I) as a medicine, from its pharmacological actions, heart, kidney, liver, bone marrow, skin, cornea, lung, pancreas, small intestine,
手足、筋肉、神経、椎間板、気管等の臓器または組織の移植の際の拒絶反応;骨髄移植による移植片対宿主反応;慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病等の自己免疫疾患;並びに病原性微生物(例えば、アスペルギルス・フミガーシス、フサリウム・オキシスポルマ、トリコフィトン・アステロイデス等)による感染症の治療および予防に有効である。 Limb, muscle, nerve, intervertebral disc, rejection during transplantation of an organ or tissue of the trachea and the like; graft-versus-host reaction caused by bone marrow transplantation; rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, autoimmune diseases such as type I diabetes; and pathogenic microorganisms (e.g., Aspergillus Fumigashisu, Fusarium Okishisuporuma, etc. Trichophyton asteroides) are effective in the treatment and prevention of infection by.

【0034】さらに化合物(I)の製剤は、次の疾患の治療および予防にも有用である。 [0034] Formulations of the further compound (I) are also useful in the treatment and prevention of the following diseases. 炎症性および増殖亢進性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患(例えば、乾癬、 Inflammatory and hyperproliferative skin diseases and immunologically mediated skin diseases (e.g., psoriasis,
アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱毛症);自己免疫疾患の眼疾患(例えば、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、類肉腫症等);可逆的閉塞性気道疾患〔ぜん息(例えば、気管支ぜん息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息および塵埃性ぜん息)、特に慢性または難治性ぜん息(例えば、遅発型ぜん息および気道反応性亢進)、および気管支炎等〕;粘膜および血管 Atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema-like dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, chicken pox pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, erythema , cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus, acne and alopecia areata); ocular diseases autoimmune diseases (e.g., keratoconjunctivitis, vernal conjunctivitis, Behcet's disease-associated uveitis, keratitis, herpetic keratitis , conical keratitis, corneal epithelial dystrophy, corneal vitiligo, methene pemphigus, mower ulcer, scleritis, Graves ophthalmopathy, Vogt - Koyanagi - Harada syndrome, sarcoidosis, etc.); reversible obstructive airways disease [ asthma (e.g., bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma and dust asthma), particularly chronic or inveterate asthma (e.g., late asthma and airway hyperresponsiveness), and bronchitis, etc.]; mucous membranes and blood vessels 炎症(例えば胃潰瘍、虚血症および血栓症による血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、火傷による腸損傷、ロイコトリエンB 4 −仲介疾患);腸の炎症/アレルギー(例えば、小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎);胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連アレルギー疾患(例えば偏頭痛、 Inflammation (e.g. gastric ulcer, vascular damage caused by ischemia and thrombosis, ischemic bowel disease, enteritis, necrotizing enterocolitis, intestinal damage due to burns, leukotriene B 4 - mediated diseases); inflammation / allergy of intestine (e.g., pediatric fat flights disease, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis); food-related allergic diseases symptomatic manifestations the site remote from the gastrointestinal tract (e.g. migraine,
鼻炎および湿疹);腎症(例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症);神経性疾患(例えば多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、 Rhinitis and eczema); nephropathy (e.g., interstitial nephritis, Goodpasture's syndrome, hemolytic uremic syndrome and diabetic nephropathy); neurological diseases (e.g. multiple myositis, Guillain - Barre syndrome, Meniere's disease, polyneuropathy flame, polyneuritis,
単発性神経炎および神経根障害);内分泌疾患(例えば、甲状腺機能亢進症およびバセドウ病);血液疾患(例えば、純赤芽球病、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全症);骨疾患(例えば、骨粗鬆症);呼吸器系統疾患(例えば、サルコイドーシス(類肉腫症)、肺繊維症および特発性間質性肺炎);皮膚疾患(例えば、 Solitary neuritis and radiculopathy); endocrine disorders (e.g., hyperthyroidism, and Basedow's disease); blood diseases (e.g., pure erythroid disease, aplastic anemia, formed anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, agranulocytosis, pernicious anemia, megaloblastic anemia and erythroid aplasia); bone diseases (e.g., osteoporosis); respiratory system diseases (e.g., sarcoidosis (sarcoidosis disease), pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial pneumonia); skin diseases (e.g.,
皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光線過敏症および皮膚T細胞リンパ腫);循環器系統疾患(例えば、 Dermatomyositis, vitiligo disease, ichthyosis vulgaris, photosensitivity diseases and cutaneous T-cell lymphoma); circulatory diseases (e.g.,
動脈硬化症、アテローム硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎および心筋症);膠原病(例えば、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群);脂肪過多症;好酸球性筋膜炎;歯周病〔例えば、歯肉、歯周、歯槽骨、(歯の)セメント質の損傷〕;ネフローゼ症候群(例えば、糸球体腎炎);男性型脱毛症または老人性脱毛症;筋ジストロフィー;膿皮症およびセザリー症候群;アジソン病;染色体異常症(例えば、ダウン症候群);活性酸素仲介疾患[例えば、臓器損傷(保持、 Arteriosclerosis, atherosclerosis, aortitis syndrome, polyarteritis nodosa and cardiomyopathy); connective tissue diseases (e.g., scleroderma, Wegener's granulomatosis and Sjogren's syndrome); adiposis; eosinophilic fascia flame; periodontal diseases [e.g., gingival, periodontal, alveolar bone, damage (tooth) cementitious]; nephrotic syndrome (e.g., glomerulonephritis); male pattern alopecia or senile alopecia, muscular dystrophy; pus skin diseases and Sezary syndrome; Addison's disease; chromosomal abnormalities (e.g., down's syndrome); active oxygen-mediated diseases [e.g., organ injury (holding,
移植または虚血性疾患(血栓症、心筋梗塞等)の際に生ずる(心臓、肝臓、腎臓、消化器等の)臓器の虚血性血流損傷):腸疾患(例えば、エンドトキシンショック、 Transplantation or ischemic diseases (thrombotic diseases, myocardial infarction, etc.) occurring during the (heart, liver, kidney, digestive, etc.) ischemic blood flow organ damage): intestinal diseases (e.g. endotoxin shock,
偽膜性大腸炎、薬剤または放射線による大腸炎):腎性疾患(例えば、虚血性急性腎不全、慢性腎不全):肺疾患〔例えば、肺中酸素または薬剤(例えばパラコート、 Pseudomembranous colitis, drug or radiation according colitis): renal diseases (e.g., ischemic acute renal failure, chronic renal failure): pulmonary diseases [e.g., pulmonary oxygen or drugs (e.g. paraquat,
ブレオマイシン)による中毒、肺癌、肺気腫〕:眼病〔例えば、白内障、鉄沈着症(眼球鉄錆症)、網膜炎、 Poisoning by bleomycin), lung cancer, emphysema]: eye diseases [for example, cataract, iron deposition disease (eye Tetsusabisho), retinitis,
色素沈着症、老人性斑点変質、ガラス体瘢痕、アルカリ火傷角膜〕:皮膚炎(例えば、多形性紅斑、線状免疫グロブリンA皮膚炎、セメント皮膚炎):およびその他の疾患〔例えば、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚染(例えば、大気汚染)、老化、発癌物質、癌転移、高山病による疾患〕];ヒスタミンまたはロイコトリエンC 4遊離による疾患;ベーチェット病(例えば、 Pigmentation disorders, senile spots alteration, vitreous scarring, alkali burns corneal]: dermatitis (e.g., erythema multiforme, linear immunoglobulin A dermatitis, cement dermatitis): and other diseases [e.g., gingivitis , periodontitis, sepsis, pancreatitis or environmental pollution (e.g. air pollution), aging, carcinogen, metastasis, diseases due to altitude sickness]] histamine or leukotriene C 4 release by disease; Behcet's disease (e.g.,
腸型、血管型、神経型、口腔、皮膚、目、外陰部、関節、副睾丸、肺、腎)等。 Intestinal, vascular type, nervous type, oral cavity, skin, eye, vulva, articulation, epididymis, lung, kidney) and the like.

【0035】さらに化合物(I)は、肝臓再生作用および/または肝細胞の肥大および過形成の刺激作用を有する。 Furthermore Compound (I) has a hypertrophy and stimulation of hyperplasia liver regeneration activity and / or hepatocytes. 従って、それら化合物の製剤は、肝疾患〔例えば、 Thus, formulations of the compounds have liver disease [for example,
免疫原性疾患(自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性肝硬変または硬化性胆管炎のような慢性自己免疫性肝臓病)、 Immunogenic diseases (autoimmune liver disease, chronic autoimmune liver diseases such as primary biliary cirrhosis or sclerosing cholangitis),
部分的肝臓切除、急性肝臓壊死(例えば、毒物、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症による壊死)、B型肝炎、非A非B型肝炎、肝硬変(例えばアルコール性肝硬変)および肝機能不全(例えば、劇症肝炎、遅発性肝炎および急性から慢性へ移行した肝機能不全)〕の治療および予防に有用である。 Partial liver resection, acute liver necrosis (e.g., necrosis poison, by viral hepatitis, shock or anoxia), hepatitis B, non-A, non-B hepatitis, cirrhosis (such as alcoholic cirrhosis) and hepatic failure (e.g. , fulminant hepatitis, are useful in the treatment and prevention of the transition from late hepatitis and acute to chronic liver failure)].

【0036】さらにまた化合物(I)の製剤は、化学療法作用の増強作用、サイトメガロウイルスやエイズウイルス感染の予防および治療作用、発癌抑制作用、抗炎症作用等のような薬理作用により種々の疾患に有用である。 [0036] Furthermore, preparation of compound (I), potentiation of chemotherapeutic effect, site prevention and treatment effects of cytomegalovirus or AIDS virus infection, anti-carcinogenic action, various diseases by pharmacological action, such as anti-inflammatory action it is useful to.

【0037】化合物(I)の代表化合物であるFK50 [0037], which is a representative compound of the compound (I) FK50
6物質は、使用される製剤及び濃度によっては腎毒性が懸念され、Ca 2+拮抗剤、アンジオテンシンII拮抗剤もしくはエンドセリン拮抗剤のような腎血管拡張作用を有する薬剤の投与による腎毒性軽減が検討されている。 6 material is concern nephrotoxicity by the formulation and concentration used, Ca 2+ antagonists, nephrotoxicity relief by administration of drugs having renal vasodilating action, such as angiotensin II antagonist or endothelin antagonist studied It is.
本願の製剤を使用することにより、そのような軽減も可能である。 The use of the present dosage is also possible such relief.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 6識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/505 9454−4C 31/55 9454−4C 31/56 9454−4C 31/685 ABX ADN 9454−4C 38/00 ABC ────────────────────────────────────────────────── ─── front page continued (51) Int.Cl. 6 in identification symbol Agency Docket No. FI art display portion A61K 31/505 9454-4C 31/55 9454-4C 31/56 9454-4C 31/685 ABX ADN 9454 -4C 38/00 ABC

Claims (11)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 医薬とこの医薬を溶解することができかつ油脂性基剤と非相溶性である溶解剤とからなる溶液と、油脂性基剤とからなり、前記溶液が油脂性基剤に液滴として分散されていることを特徴とする徐放性注入剤。 And 1. A comprising a pharmaceutical and the pharmaceutical may be dissolved and oleaginous base incompatible a is dissolved solution consists of a oleaginous base, said solution oleaginous base sustained release injection agent, characterized in that it is dispersed as droplets.
  2. 【請求項2】 医薬の含有量が徐放性注入剤中0.00 Wherein in the content of the pharmaceutical sustained release infusate 0.00
    5〜20%(w/w)である請求項1記載の徐放性注入剤。 Sustained release injection agent according to claim 1, wherein a 5~20% (w / w).
  3. 【請求項3】 粘度が約10000〜30000cpの範囲にある請求項2記載の徐放性注入剤。 3. A sustained-release injection agent according to claim 2, wherein the viscosity is in the range of about 10000~30000Cp.
  4. 【請求項4】 医薬が、一般式(I) 【化1】 4. A medicament, the general formula (I) ## STR1 ## 〔式中、R 1およびR 2 、R 3およびR 4 、R 5およびR 6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 a)2つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは b)結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、 それに加え、R 2はアルキル基であってもよく、R 7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはR 1と共になってオキソ基を表わしていてもよく、R 8およびR 9は独立して水素原子、ヒドロキシ基を、R 10は水素原子、アルキル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、 Xはオキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基) Wherein each adjacent pair of R 1 and R 2, R 3 and R 4, R 5 and R 6, each independently, a) or represents two adjacent hydrogen atoms, or b) coupling may form another bond between with the carbon atom to which was added thereto, R 2 may be an alkyl group, R 7 is a hydrogen atom, hydroxy group, protected hydroxy group or an alkyl or represents an oxy group, or may represent an oxo group is with R 1, R 8 and R 9 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, R 10 is a hydrogen atom, an alkyl group, one or more hydroxy alkyl group substituted by a group, an alkenyl group, an alkenyl group substituted by one or more hydroxy groups or an alkyl group substituted by an oxo group,, X is an oxo group, (hydrogen atom, hydroxy group) 、(水素原子、水素原子)または式−CH 2 O−で表わされる基を、 Yはオキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、または式N−NR 1112もしくはN− , (Hydrogen atom, hydrogen atom) or the formula -CH 2 O-group represented by, Y is an oxo group, (hydrogen atom, hydroxy group), (hydrogen atom, hydrogen atom) or the formula N-NR 11 R 12, or N-
    OR 13で表わされる基を、 R 11およびR 12は、独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、 R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 22およびR 23は、独立して水素原子またはアルキル基を、 R 20およびR 21は、独立してオキソ基、または各々独立して(R 20 a、水素原子)および(R 21 a、水素原子) A group represented by OR 13, R 11 and R 12 are independently hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a tosyl group, R 13, R 14, R 15, R 16, R 17, R 18, R 19, R 22 and R 23 are independently a hydrogen atom or an alkyl group, R 20 and R 21 are independently oxo or each independently, (R 20 a, hydrogen atom) and (R 21 a , hydrogen atom)
    であってもよく、R 20 aおよびR 21 aは独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基もしくは式OCH 2 OCH 2 May also be, R 20 a and R 21 a is a hydroxy group independently, alkyl group or the formula OCH 2 OCH 2 C
    2 OCH 3で表わされる基、またはR 21 aは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにR 20 aおよびR 21 aは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、 nは1、2または3を表わす。 Groups represented by H 2 OCH 3, or R 21 a represents a protected hydroxy group, may further R 20 a and R 21 a represents an oxygen atom in an epoxide ring turned together, n represents 1 It represents 2 or 3. 上記の意味に加え、さらにY、R 10およびR 23は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員環からなる窒素原子、硫黄原子および/もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−CH 2 Se(C 6 In addition to the meanings given above, further Y, R 10 and R 23, they are bonded to are 5-membered or nitrogen atom consisting of 6-membered saturated or unsaturated ring together with the carbon atom, a sulfur atom and / or it may represent a heterocyclic group containing an oxygen atom, but heterocyclic group, an alkyl group, hydroxy group, one or more alkyl groups substituted by a hydroxy group, alkyloxy group, benzyl group and the formula -CH 2 Se (C 6 H
    5 )で表わされる基から選ばれる1以上の基によって置換されていてもよい。 It may be substituted by one or more groups selected from the groups represented by 5). 〕で示されるトリシクロ化合物またはその医薬的に受容な塩、フルオロウラシル、メトトレキセート、インドメタシン、ジクロフェナックナトリウム、ステロイド、ニフェジピン、ニルバジピン、レシチン、またはサイクロスポリン、ラパマイシンもしくはそれらの誘導体である請求項1〜3のいずれか1つに記載の徐放性注入剤。 Tricyclo compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by], fluorouracil, methotrexate, indomethacin, diclofenac sodium, steroids, nifedipine, nilvadipine, lecithin or cyclosporin, rapamycin or of claims 1 to 3, derivatives thereof, sustained release injection agent according to any one.
  5. 【請求項5】 医薬が、(3S)−1−(2−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−3−(2 5. medicament, (3S)-1-(2-fluorophenyl) -3,4,6,7- tetrahydro-3 (2
    −インドリルカルボニルアミノ)−4−オキソピロロ〔3,2,1−jt〕〔1,4〕ベンゾジアゼピンである請求項1〜3のいずれか1つに記載の徐放性注入剤。 - sustained release injection agent according to any one of claims 1 to 3 is indolyl carbonyl) -4- oxopyrrolo [3,2, l-jt] [1,4] benzodiazepine.
  6. 【請求項6】 溶解剤の含有量が徐放性注入剤中0.5 6. During content sustained release infusate solubilizer 0.5
    〜40%(w/w)である請求項1〜5のいずれか1つに記載の徐放性注入剤。 Sustained release injection agent according to any one of claims 1 to 5 is ~40% (w / w).
  7. 【請求項7】 溶解剤が、低級アルカンジオール類、炭酸低級アルキレン類または低級アルコール類である請求項1〜6のいずれか1つに記載の徐放性注入剤。 7. dissolution agent, lower alkane diols, sustained release injection agent according to any one of claims 1 to 6 carbon is lower alkylenes or lower alcohols.
  8. 【請求項8】 溶解剤が、プロピレングリコールまたは炭酸プロピレンである請求項7記載の徐放性注入剤。 8. A dissolution agent, sustained release injection agent according to claim 7 wherein the propylene glycol or propylene carbonate.
  9. 【請求項9】 油脂性基剤が、天然ロウ、石油ロウ、炭化水素類またはそれらの混合物である請求項1〜8のいずれか1つに記載の徐放性注入剤。 9. oleaginous base is, natural waxes, petroleum waxes, sustained release injection agent according to any one of claims 1 to 8 is a hydrocarbon, or mixtures thereof.
  10. 【請求項10】 さらに増粘剤を含有することからなる請求項1〜9のいずれか1つに記載の徐放性注入剤。 Sustained release injection agent according to any one of the claims 10] claims 1 to 9 further consists of thickening agents.
  11. 【請求項11】 増粘剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロースまたはメチルセルロースである請求項10記載の徐放性注入剤。 11. thickener, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxypolymethylene, sustained release injection agent according to claim 10 wherein the carboxymethyl cellulose or methyl cellulose.
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WO1996006617A1 (en) * 1994-08-30 1996-03-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation
JP2005532313A (en) * 2002-05-07 2005-10-27 コントロール・デリバリー・システムズ・インコーポレイテッド Method of forming a drug delivery device
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