JPH07316144A - Diphenylmethylpiperazine derivative - Google Patents

Diphenylmethylpiperazine derivative

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JPH07316144A
JPH07316144A JP7067249A JP6724995A JPH07316144A JP H07316144 A JPH07316144 A JP H07316144A JP 7067249 A JP7067249 A JP 7067249A JP 6724995 A JP6724995 A JP 6724995A JP H07316144 A JPH07316144 A JP H07316144A
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JP
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1h
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JP7067249A
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Japanese (ja)
Inventor
Hiroshi Fukumi
Teiichiro Koga
Hidenori Shimozu
秀則 下津
貞一郎 古賀
宏 福見
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
三共株式会社
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Publication date
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Abstract

PURPOSE: To obtain a new compound which is useful as a therapeutic agent for hyperlipemia such as hypercholesteremia caused by disorder in lipid metabolism and as a prophylactic agent for atherosclerosis because it has the action to enhance the expression of the gene of a low-density lipoprotein acceptor.
CONSTITUTION: A compound of formula I (R1-R4 each is H, a halogen, a lower alkyl, a lower alkoxy; m is 0, 2; n is 2-4; p is 1-2) or a salt thereof, for example, N-[2-[4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl]ethyll-5,5-diphenyl-2,4- pentadienamide. The compound of formula I is prepared by reaction of a carboxylic derivative of formula II or its reactive derivative with an amine derivative of formula III, preferably in the presence of a condensing agent such as diethyl cyanophosphate in a solvent such as THF, when needed in the presence of a base such as triethylamine at 10-50°C.
COPYRIGHT: (C)1995,JPO

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【産業上の利用分野】本発明は脂質代謝障害による高コレステロ−ル血症などの高脂血症の治療とアテロ−ム性動脈硬化症の予防に有用な、優れたジフェニルメチルピペラジン誘導体またはその薬理上許容される塩に関する。 BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention is high cholesterol with lipid metabolism disorders - hyperlipidemia treatment and Atero include Le hypertriglyceridemia - useful for the prevention of arm atherosclerosis, or superior diphenylmethyl piperazine derivatives thereof It relates pharmacologically acceptable salts.

【0002】 [0002]

【従来の技術】動脈硬化症は、体内におけるコレステロ−ルの蓄積が原因の一つであることが知られている。 BACKGROUND ART Arteriosclerosis, cholesterol in the body - It is known that Le accumulation is one of the causes. また、動脈硬化症のほとんどはアテロ−ム性動脈硬化症であり、この疾患ではコレステロールが動脈壁に蓄積してアテローム斑点を作り、この蓄積したコレステロ−ルは、血中に含まれている低密度リポタンパク質(LD Also, most of arteriosclerosis Atero - a beam arteriosclerosis, make atheroma spots accumulated cholesterol within the arterial wall in this disease, the accumulated cholesterol - Le is low is contained in the blood density lipoprotein (LD
L)と呼ばれる粒子に由来しているとされている。 It is to be derived from the particles called L). 従って、血中のLDL濃度が高いほど、アテロ−ム性動脈硬化症は早く進行する。 Thus, the higher the LDL concentration in blood, Atero - arm arteriosclerosis progresses faster.

【0003】ヒトLDL受容体遺伝子を導入したトランスジェニックマウスが作製され、人為的にLDL受容体遺伝子の発現を上昇させることにより血中のLDLが、 [0003] is prepared transgenic mouse introduced with human LDL receptor gene, artificially LDL in blood by increasing the expression of the LDL receptor gene,
著明に低下したと報告されている[Science, 250 , 1273 It has been reported to have significantly decreased [Science, 250, 1273
(1990)]。 (1990)].

【0004】血中LDLを低下させる薬剤としては、内因性コレステロ−ルの生合成経路上の律速酵素である3 [0004] Agents which lower blood LDL, endogenous cholesterol - the rate-limiting enzyme on the biosynthetic pathway of Le 3
−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル コエンザイムA - hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A
リダクタ−ゼ(3-hydroxy-3-methyglutaryl-Co A reduc Reductor - peptidase (3-hydroxy-3-methyglutaryl-Co A reduc
tase) [HMG−CoAリダクタ−ゼ]を特異的に阻害する物質、例えば現在市販されているメバロチン(登録商標、一般名:プラバスタチン ナトリウム)およびメバコ−ル(登録商標、一般名:ロバスタチン)があげられる。 tase) [HMG-CoA reductor - Ze] specifically inhibits substances such mevalotin that are currently marketed (trademark, generic name: Pravastatin sodium) and Mebako - le (R, generic name: lovastatin) is mentioned It is. この物質は、肝臓におけるコレステロ−ルの生合成を阻害する事によって、間接的にLDL受容体の数の上昇をもたらし、それによって、血中のLDL濃度を低下させる。 This material, cholesterol in the liver - by inhibiting the Le biosynthetic indirectly lead to increase in the number of LDL receptors, thereby lowering LDL levels in the blood.

【0005】 [0005]

【発明が解決しょうとする課題】本発明者らは、LDL THE INVENTION It is an object and you'll solve the present invention have found that, LDL
受容体遺伝子の発現を直接亢進させ、血中のLDLを特異的に低下させる作用を有する物質として新規なジフェニルメチルピペラジン誘導体またはその薬理上許容される塩が優れたLDL受容体遺伝子発現増強作用を有し脂質代謝障害による高コレステロ−ル血症などの高脂血症の治療とアテロ−ム性動脈硬化症の予防に有効なことを見出して本発明を完成した。 To enhance expression of the receptor gene directly, the LDL specifically novel diphenylmethyl piperazine derivative or a pharmacologically acceptable LDL receptor gene expression potentiation salt excellent as a substance having the action of lowering blood high cholesterol by a disorder of lipid metabolism - hyperlipidemia treatment and Atero include Le hyperlipidemia - and completed the present invention have found that the effective prevention of arm atherosclerosis.

【0006】 [0006]

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式 Means for Solving the Problems The present invention has the general formula

【0007】 [0007]

【化2】 ## STR2 ##

【0008】[式中、R 1 、R 2 、R 3およびR 4は同一もしくは異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、mは0乃至2を示し、nは2乃至4を示し、pは1乃至2を示す。 [0008] [wherein, R 1, R 2, R 3 and R 4 represent the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, m is 0 to 2, n is 2 to show the 4, p is 1 or 2. ]を有するジフェニルメチルピペラジン誘導体またはその薬理上許容される塩である。 Is a diphenylmethyl piperazine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof having a.

【0009】前記一般式(I)を有するジフェニルメチルピペラジン誘導体またはその薬理上許容される塩において、R 1 、R 2 、R 3およびR 4がハロゲン原子を示す場合、該ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素または臭素原子などが挙げられる。 [0009] In diphenylmethyl piperazine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof having the general formula (I), if R 1, R 2, R 3 and R 4 represents a halogen atom, Examples of the halogen atom such as fluorine , and the like chlorine or bromine atom.

【0010】R 1 、R 2 、R 3およびR 4が低級アルキル基を示す場合、該低級アルキル基としては炭素数1乃至4個を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチルまたはt−ブチルなどが挙げられる。 [0010] R 1, R 2, if R 3 and R 4 represents a lower alkyl group, the lower alkyl group alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc. s- butyl or t- butyl.

【0011】R 1 、R 2 、R 3およびR 4が低級アルコキシ基を示す場合、該低級アルコキシ基としては炭素数1乃至4個を有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまたはt−ブトキシなどが挙げられる。 [0011] R 1, R 2, R 3 and, if R 4 is a lower alkoxy group, the said lower alkoxy group alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy , isobutoxy, s- butoxy or t- butoxy.

【0012】前記一般式(I)を有するジフェニルメチルピペラジン誘導体において、好適には、R 1 、R 2 [0012] In diphenylmethyl piperazine derivatives having the general formula (I), preferably, R 1, R 2,
3およびR 4が同一もしくは異なって水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチルまたはメトキシを示し、mが1または2を示し、nが2または3を示し、pが1または2を示す化合物を挙げることができる。 R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, methyl or methoxy, m represents 1 or 2, n represents 2 or 3, the compound p is 1 or 2 it can be mentioned.

【0013】本発明の代表的な化合物としては、例えば次表1に記載する化合物を例示することができる。 [0013] Representative compounds of the present invention, it is possible for example to illustrate the compounds described in the following Table 1.

【0014】 [0014]

【化3】 [Formula 3]

【0015】 [0015]

【表1】 ──────────────────────────────────── 例示化合物 番号 R 1234 m n p ─────────────────────────────────── 1 H H H H 1 2 1 2 H H H H 1 3 1 3 H H H H 1 2 2 4 H H H H 1 3 2 5 H H H H 2 2 1 6 H H H H 2 3 1 7 H H H H 2 4 1 8 H H H H 2 2 2 9 H H H H 2 3 2 10 H H 4−F 4−F 1 2 1 11 H H 4−F 4−F 1 3 1 12 H H 4−F 4−F 1 2 2 13 H H 4−F 4−F 1 3 2 14 H H 4−F 4−F 2 2 1 15 H H 4−F 4−F 2 3 1 16 H H 4−F 4−F 2 4 1 17 H H 4−F 4−F 2 2 2 18 H H 4−F 4−F 2 3 2 TABLE 1 ──────────────────────────────────── Compound No. R 1 R 2 R 3 R 4 m n p ─────────────────────────────────── 1 H H H H 1 2 1 2 H H H H 1 3 1 3 H H H H 1 2 2 4 H H H H 1 3 2 5 H H H H 2 2 1 6 H H H H 2 3 1 7 H H H H 2 4 1 8 H H H H 2 2 2 9 H H H H 2 3 2 10 H H 4-F 4-F 1 2 1 11 H H 4-F 4-F 1 3 1 12 H H 4-F 4-F 1 2 2 13 H H 4-F 4-F 1 3 2 14 H H 4-F 4-F 2 2 1 15 H H 4-F 4-F 2 3 1 16 H H 4-F 4-F 2 4 1 17 H H 4- F 4-F 2 2 2 18 H H 4-F 4-F 2 3 2 9 H H 4−F H 1 2 1 20 H H 4−F H 1 3 1 21 H H 4−F H 2 2 1 22 H H 4−F H 2 3 1 23 H H 4−F H 2 4 1 24 H H 4−Cl H 1 2 1 25 H H 4−Cl H 1 3 1 26 H H 3−Cl H 2 2 1 27 H H 2−Cl H 2 3 1 28 H H 4−Cl H 2 4 1 29 H H 4−Cl 4−Cl 1 2 1 30 H H 4−Cl 4−Cl 1 3 1 31 H H 4−Cl H 2 2 1 32 H H 4−Cl H 2 3 1 33 H H 4−Cl H 2 4 1 34 H H 4−CH 3 H 1 2 1 35 H H 4−CH 3 H 2 2 1 36 H H 3−CH 3 H 2 3 1 37 H H 4−CH 3 H 2 4 1 38 H H 4−CH 3 4−CH 3 1 2 1 39 H H 4−CH 3 4−CH 3 1 3 1 40 H H 4−CH 3 4−C 9 H H 4-F H 1 2 1 20 H H 4-F H 1 3 1 21 H H 4-F H 2 2 1 22 H H 4-F H 2 3 1 23 H H 4-F H 2 4 1 24 H H 4-Cl H 1 2 1 25 H H 4-Cl H 1 3 1 26 H H 3-Cl H 2 2 1 27 H H 2-Cl H 2 3 1 28 H H 4-Cl H 2 4 1 29 H H 4-Cl 4-Cl 1 2 1 30 H H 4-Cl 4-Cl 1 3 1 31 H H 4-Cl H 2 2 1 32 H H 4-Cl H 2 3 1 33 H H 4-Cl H 2 4 1 34 H H 4 -CH 3 H 1 2 1 35 H H 4-CH 3 H 2 2 1 36 H H 3-CH 3 H 2 3 1 37 H H 4-CH 3 H 2 4 1 38 H H 4-CH 3 4-CH 3 1 2 1 39 H H 4-CH 3 4-CH 3 1 3 1 40 H H 4-CH 3 4-C 3 1 2 2 41 H H 4−CH 3 4−CH 3 1 3 2 42 H H 4−CH 3 4−CH 3 2 2 1 43 H H 4−CH 3 4−CH 3 2 3 1 44 H H 2−CH 3 2−CH 3 2 4 1 45 H H 4−OCH 3 H 1 2 1 46 H H 4−OCH 3 H 2 2 1 47 H H 4−OCH 3 H 2 3 1 48 H H 4−OCH 3 H 2 4 1 49 H H 4−OCH 3 4−OCH 3 1 2 1 50 H H 4−OCH 3 4−OCH 3 1 3 1 51 H H 4−OCH 3 4−OCH 3 1 2 2 52 H H 4−OCH 3 4−OCH 3 1 3 2 53 H H 4−OCH 3 4−OCH 3 2 2 1 54 H H 4−OCH 3 4−OCH 3 2 3 1 55 H H 4−OCH 3 4−OCH 3 2 4 1 56 F F H H 1 2 1 57 4−F 4−F H H 1 3 1 58 4−F 4−F H H 3 1 2 2 41 H H 4 -CH 3 4-CH 3 1 3 2 42 H H 4-CH 3 4-CH 3 2 2 1 43 H H 4-CH 3 4-CH 3 2 3 1 44 H H 2 -CH 3 2-CH 3 2 4 1 45 H H 4-OCH 3 H 1 2 1 46 H H 4-OCH 3 H 2 2 1 47 H H 4-OCH 3 H 2 3 1 48 H H 4-OCH 3 H 2 4 1 49 H H 4 -OCH 3 4-OCH 3 1 2 1 50 H H 4-OCH 3 4-OCH 3 1 3 1 51 H H 4-OCH 3 4-OCH 3 1 2 2 52 H H 4 -OCH 3 4-OCH 3 1 3 2 53 H H 4-OCH 3 4-OCH 3 2 2 1 54 H H 4-OCH 3 4-OCH 3 2 3 1 55 H H 4-OCH 3 4-OCH 3 2 4 1 56 F F H H 1 2 1 57 4-F 4-F H H 1 3 1 58 4-F 4-F H H 2 2 59 4−F 4−F H H 1 3 2 60 4−F 4−F H H 2 2 1 61 4−F 4−F H H 2 3 1 62 4−F 4−F H H 2 4 1 63 4−F 4−F H H 2 2 2 64 2−F 4−F H H 2 3 2 65 4−F H H H 1 2 1 66 4−F H H H 1 3 1 67 4−F H H H 2 2 1 68 4−F H H H 2 3 1 69 4−F H H H 2 4 1 70 4−Cl 4−Cl H H 1 2 1 71 4−Cl 4−Cl H H 1 3 1 72 4−Cl 4−Cl H H 1 2 2 73 4−Cl 4−Cl H H 1 3 2 74 4−Cl 4−Cl H H 2 2 1 75 4−Cl 4−Cl H H 2 3 1 76 4−Cl 4−Cl H H 2 4 1 77 4−Cl 4−Cl H H 2 2 2 78 4−Cl 4−Cl H H 2 3 2 79 4−Cl H 2 2 59 4-F 4-F H H 1 3 2 60 4-F 4-F H H 2 2 1 61 4-F 4-F H H 2 3 1 62 4-F 4-F H H 2 4 1 63 4-F 4-F H H 2 2 2 64 2-F 4-F H H 2 3 2 65 4-F H H H 1 2 1 66 4-F H H H 1 3 1 67 4-F H H H 2 2 1 68 4-F H H H 2 3 1 69 4-F H H H 2 4 1 70 4-Cl 4-Cl H H 1 2 1 71 4-Cl 4-Cl H H 1 3 1 72 4 -Cl 4-Cl H H 1 2 2 73 4-Cl 4-Cl H H 1 3 2 74 4-Cl 4-Cl H H 2 2 1 75 4-Cl 4-Cl H H 2 3 1 76 4-Cl 4-Cl H H 2 4 1 77 4-Cl 4-Cl H H 2 2 2 78 4-Cl 4-Cl H H 2 3 2 79 4-Cl H H 1 2 1 80 4−Cl H H H 1 3 1 81 4−Cl H H H 2 2 1 82 4−Cl H H H 2 3 1 83 4−Cl H H H 2 4 1 84 4−CH 3 4−CH 3 H H 1 2 1 85 4−CH 3 4−CH 3 H H 1 3 1 86 4−CH 3 4−CH 3 H H 2 2 1 87 4−CH 3 4−CH 3 H H 2 3 1 88 2−CH 3 4−CH 3 H H 2 4 1 89 4−CH 3 H H H 1 2 1 90 4−CH 3 H H H 1 3 1 91 4−CH 3 H H H 2 2 1 92 4−CH 3 H H H 2 3 1 93 4−CH 3 H H H 2 4 1 94 4−OCH 3 4−OCH 3 H H 1 2 1 95 4−OCH 3 4−OCH 3 H H 1 3 1 96 4−OCH 3 4−OCH 3 H H 2 2 1 97 4−OCH 3 4−OCH 3 H H 2 3 1 98 4−OCH 3 4−OC H 1 2 1 80 4-Cl H H H 1 3 1 81 4-Cl H H H 2 2 1 82 4-Cl H H H 2 3 1 83 4-Cl H H H 2 4 1 84 4-CH 3 4 -CH 3 H H 1 2 1 85 4-CH 3 4-CH 3 H H 1 3 1 86 4-CH 3 4-CH 3 H H 2 2 1 87 4-CH 3 4-CH 3 H H 2 3 1 88 2-CH 3 4-CH 3 H H 2 4 1 89 4-CH 3 H H H 1 2 1 90 4-CH 3 H H H 1 3 1 91 4-CH 3 H H H 2 2 1 92 4- CH 3 H H H 2 3 1 93 4-CH 3 H H H 2 4 1 94 4-OCH 3 4-OCH 3 H H 1 2 1 95 4-OCH 3 4-OCH 3 H H 1 3 1 96 4- OCH 3 4-OCH 3 H H 2 2 1 97 4-OCH 3 4-OCH 3 H H 2 3 1 98 4-OCH 3 4-OC 3 H H 2 4 1 99 4−OCH 3 H H H 1 2 1 100 4−OCH 3 H H H 1 3 1 101 4−OCH 3 H H H 2 2 1 102 4−OCH 3 H H H 2 3 1 103 4−OCH 3 H H H 2 4 1 104 4−F 4−F 4−F 4−F 1 2 1 105 4−F 4−F 4−F 4−F 1 3 1 106 4−F 4−F 4−F 4−F 1 2 2 107 4−F 4−F 4−F 4−F 1 3 2 108 4−F 4−F 4−F 4−F 2 2 1 109 4−F 4−F 4−F 4−F 2 3 1 110 4−F 4−F 4−F 4−F 2 4 1 111 4−F 4−F 4−F 4−F 2 2 2 112 4−F 4−F 4−F 4−F 2 3 2 113 4−F 4−F 4−F 4−H 1 2 1 114 4−F 4−F 4−F H 1 3 1 115 4−F 4−F 4−F H 3 H H 2 4 1 99 4 -OCH 3 H H H 1 2 1 100 4-OCH 3 H H H 1 3 1 101 4-OCH 3 H H H 2 2 1 102 4-OCH 3 H H H 2 3 1 103 4-OCH 3 H H H 2 4 1 104 4-F 4-F 4-F 4-F 1 2 1 105 4-F 4-F 4-F 4-F 1 3 1 106 4-F 4-F 4-F 4-F 1 2 2 107 4-F 4-F 4-F 4-F 1 3 2 108 4-F 4-F 4-F 4-F 2 2 1 109 4-F 4-F 4- F 4-F 2 3 1 110 4-F 4-F 4-F 4-F 2 4 1 111 4-F 4-F 4-F 4-F 2 2 2 112 4-F 4-F 4-F 4 -F 2 3 2 113 4-F 4-F 4-F 4-H 1 2 1 114 4-F 4-F 4-F H 1 3 1 115 4-F 4-F 4-F H 2 2 1 116 4−F 4−F 3−F H 2 3 1 117 4−F 4−F 4−Cl H 1 2 1 118 4−F 4−F 4−Cl H 2 2 1 119 4−F 4−F 4−CH 3 H 1 2 1 120 4−F 4−F 4−CH 3 H 2 2 1 121 4−F 4−F 4−Cl 4−Cl 1 2 1 122 4−F 4−F 4−Cl 4−Cl 2 2 1 123 4−F 4−F 4−Cl H 1 2 1 124 4−F 4−F 4−Cl H 2 2 1 125 4−F 4−F 4−OCH 3 H 1 2 1 126 4−F 4−F 4−OCH 3 4−OCH 3 1 2 1 127 4−Cl 4−Cl 4−F 4−F 1 3 1 128 4−Cl 4−Cl 4−F 4−F 1 2 2 129 4−Cl 4−Cl 4−F 4−F 1 3 2 130 4−Cl 4−Cl 4−F 4−F 2 2 1 131 4−Cl 2 2 1 116 4-F 4-F 3-F H 2 3 1 117 4-F 4-F 4-Cl H 1 2 1 118 4-F 4-F 4-Cl H 2 2 1 119 4-F 4 -F 4-CH 3 H 1 2 1 120 4-F 4-F 4-CH 3 H 2 2 1 121 4-F 4-F 4-Cl 4-Cl 1 2 1 122 4-F 4-F 4- Cl 4-Cl 2 2 1 123 4-F 4-F 4-Cl H 1 2 1 124 4-F 4-F 4-Cl H 2 2 1 125 4-F 4-F 4-OCH 3 H 1 2 1 126 4-F 4-F 4 -OCH 3 4-OCH 3 1 2 1 127 4-Cl 4-Cl 4-F 4-F 1 3 1 128 4-Cl 4-Cl 4-F 4-F 1 2 2 129 4-Cl 4-Cl 4-F 4-F 1 3 2 130 4-Cl 4-Cl 4-F 4-F 2 2 1 131 4-Cl 4−Cl 4−F 4−F 1 2 1 132 4−Cl H 4−F 4−F 1 2 1 133 4−Cl H 4−F 4−F 1 3 1 134 4−Cl H 4−F 4−F 2 2 1 135 4−Cl H 4−F 4−F 2 3 1 136 4−Cl H 4−F 4−F 2 4 1 137 2−F H 4−F 4−F 1 2 1 138 3−F H 4−F 4−F 2 2 1 139 4−CH 3 H 4−F 4−F 1 2 1 140 4−CH 3 H 4−F 4−F 2 2 1 141 4−OCH 3 H 4−F 4−F 1 2 1 142 3−OCH 3 H 4−F 4−F 2 2 1 143 4−F H 4−F H 1 2 1 144 4−F H 4−F H 2 2 1 145 4−CH 3 H 4−F H 1 2 1 146 4−CH 3 H 4−F H 2 2 1 147 4−Cl H 4−F H 1 2 1 148 4−Cl H 4− 4-Cl 4-F 4-F 1 2 1 132 4-Cl H 4-F 4-F 1 2 1 133 4-Cl H 4-F 4-F 1 3 1 134 4-Cl H 4-F 4- F 2 2 1 135 4-Cl H 4-F 4-F 2 3 1 136 4-Cl H 4-F 4-F 2 4 1 137 2-F H 4-F 4-F 1 2 1 138 3-F H 4-F 4-F 2 2 1 139 4-CH 3 H 4-F 4-F 1 2 1 140 4-CH 3 H 4-F 4-F 2 2 1 141 4-OCH 3 H 4-F 4 -F 1 2 1 142 3-OCH 3 H 4-F 4-F 2 2 1 143 4-F H 4-F H 1 2 1 144 4-F H 4-F H 2 2 1 145 4-CH 3 H 4-F H 1 2 1 146 4-CH 3 H 4-F H 2 2 1 147 4-Cl H 4-F H 1 2 1 148 4-Cl H 4- H 2 2 1 149 4−F H 4−CH 3 H 1 2 1 150 4−F H 4−CH 3 H 2 2 1 151 4−CH 3 H 4−CH 3 H 1 2 1 152 4−CH 3 H 4−CH 3 H 2 2 1 153 4−Cl H 4−CH 3 H 1 2 1 154 4−Cl H 4−CH 3 H 2 2 1 155 2−OCH 3 H 4−CH 3 H 1 2 1 156 3−OCH 3 H 4−CH 3 H 2 2 1 157 H H H H 0 2 1 158 H H H H 0 3 1 159 H H H H 0 4 1 160 4−F 4−F H H 0 2 1 161 4−F 4−F H H 0 3 1 162 4−F 4−F 4−F 4−F 0 2 1 163 4−F 4−F 4−F 4−F 0 3 1 164 4−Cl 4−Cl 4−F 4−F 0 2 1 165 4−Cl 4−Cl 4−F 4−F 0 3 1 166 4−Cl H 4−F H 2 2 1 149 4-F H 4-CH 3 H 1 2 1 150 4-F H 4-CH 3 H 2 2 1 151 4-CH 3 H 4-CH 3 H 1 2 1 152 4-CH 3 H 4-CH 3 H 2 2 1 153 4-Cl H 4-CH 3 H 1 2 1 154 4-Cl H 4-CH 3 H 2 2 1 155 2-OCH 3 H 4-CH 3 H 1 2 1 156 3 -OCH 3 H 4-CH 3 H 2 2 1 157 H H H H 0 2 1 158 H H H H 0 3 1 159 H H H H 0 4 1 160 4-F 4-F H H 0 2 1 161 4 -F 4-F H H 0 3 1 162 4-F 4-F 4-F 4-F 0 2 1 163 4-F 4-F 4-F 4-F 0 3 1 164 4-Cl 4-Cl 4 -F 4-F 0 2 1 165 4-Cl 4-Cl 4-F 4-F 0 3 1 166 4-Cl H 4-F 4−F 0 2 1 167 4−Cl H 4−F 4−F 0 3 1 168 4−CH 3 H 4−F 4−F 0 2 1 169 2−CH 3 H 4−F 4−F 0 3 1 170 4−Cl H H H 0 2 1 171 4−Cl H H H 0 3 1 172 4−CH 3 H H H 0 2 1 173 4−CH 3 H H H 0 3 1 174 4−F H H H 0 2 1 175 4−F H H H 0 3 1 176 4−F 4−F 4−Cl H 0 2 1 177 4−F 4−F 4−Cl H 0 3 1 178 4−F 4−F 4−CH 3 H 0 2 1 179 4−F 4−F 2−CH 3 H 0 3 1 180 4−F 4−F 3−OCH 3 H 0 2 1 181 4−F 4−F 4−OCH 3 H 0 3 1 182 4−F 4−F 4−F H 0 2 1 183 4−F 4−F 4−F H 0 3 1 184 4−Cl 4−Cl 4-F 0 2 1 167 4 -Cl H 4-F 4-F 0 3 1 168 4-CH 3 H 4-F 4-F 0 2 1 169 2-CH 3 H 4-F 4-F 0 3 1 170 4-Cl H H H 0 2 1 171 4-Cl H H H 0 3 1 172 4-CH 3 H H H 0 2 1 173 4-CH 3 H H H 0 3 1 174 4-F H H H 0 2 1 175 4-F H H H 0 3 1 176 4-F 4-F 4-Cl H 0 2 1 177 4-F 4-F 4-Cl H 0 3 1 178 4-F 4-F 4-CH 3 H 0 2 1 179 4- F 4-F 2-CH 3 H 0 3 1 180 4-F 4-F 3-OCH 3 H 0 2 1 181 4-F 4-F 4-OCH 3 H 0 3 1 182 4-F 4-F 4-F H 0 2 1 183 4-F 4-F 4-F H 0 3 1 184 4-Cl 4-Cl 4−F H 0 2 1 185 4−Cl 4−Cl 4−CH 3 H 0 2 1 186 4−Cl 4−Cl 4−Cl H 0 2 1 187 H H 4−F 4−F 0 2 1 ──────────────────────────────────── 本発明の前記一般式(I)を有するジフェニルメチルピペラジン誘導体は、以下の方法に従って製造される。 4-F H 0 2 1 185 4-Cl 4-Cl 4-CH 3 H 0 2 1 186 4-Cl 4-Cl 4-Cl H 0 2 1 187 H H 4-F 4-F 0 2 1 ── ────────────────────────────────── the diphenylmethyl piperazine derivatives having the general formula (I) of the present invention It is prepared according to the following method.

【0016】 [0016]

【化4】 [Of 4]

【0017】[式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、m、n [0017] [wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, m, n
およびpは前述したものと同意義を示す。 And p have the same meanings as defined above. ] 即ち、本発明の前記一般式(I)を有するジフェニルメチルピペラジン誘導体は、前記一般式(II)を有するカルボン酸誘導体またはその反応性誘導体と前記一般式(III)を有するアミン誘導体とを反応させることによって得られる。 That is, diphenylmethyl piperazine derivatives having the general formula (I) of the present invention, the reaction with an amine derivative having a carboxylic acid derivative or the general formula and its reactive derivative (III) having the formula (II) obtained by.

【0018】前記一般式(II)を有するカルボン酸と前記一般式(III)を有するアミン誘導体との反応は、塩基の存在下または不存在下で、好適には溶剤中、 The reaction with the amine derivative having the carboxylic acid general formula (III) having the formula (II), in the presence or absence of a base, preferably in a solvent,
縮合剤の存在下で行われる。 It is carried out in the presence of a condensing agent.

【0019】本反応に使用される縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合を製造するものであれば特に限定はなく、好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(WSC・HC [0019] as a condensation agent used in this reaction are, in particular limited as long as to produce an amide bond from a carboxylic acid and an amine is not, suitably dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- ethyl-3- ( 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HC
l)、シアノリン酸ジエチル(DEPC)、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド(DPP l), diethyl cyanophosphonate (DEPC), carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide (DPP
A)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィンなどを挙げることができる。 A), 1-hydroxybenzotriazole - dicyclohexylcarbodiimide or diethyl azodicarboxylate - and the like triphenylphosphine. 更に好適には、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩またはシアノリン酸ジエチルである。 More preferably a 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride or diethyl cyanophosphonate.

【0020】反応は、塩基の存在下または不存在下で行われる。 [0020] The reaction is carried out in the presence or absence of a base. 反応を塩基の存在下で行う場合、使用される塩基としては反応に関与しなければ特に限定はなく、好適には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジンのような有機アミンであり、特に好適には、トリエチルアミンまたはN−メチルモルホリンである。 When the reaction is carried out in the presence of a base it is not particularly limited unless it is involved in the reaction as a base to be used, preferably trimethylamine, triethylamine, pyridine, dimethylaniline, N- methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine an organic amine such as, particularly preferably, triethylamine or N- methylmorpholine.

【0021】使用される溶剤としては、反応に関与しなければ特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、 Examples of the solvent to be used is not particularly limited unless it is involved in the reaction, such as benzene, toluene,
キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、 Aromatic hydrocarbons such as xylene; dichloromethane,
ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;酢酸エチル、酢酸プロピルのような有機酸エステル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;またはアセトニトリルのようなニトリル類; Dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as chloroform; such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; ethers, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, ethyl acetate, organic acid esters such as propyl acetate nitriles such as or acetonitrile; amides;
を挙げることができる。 It can be mentioned. 好適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)、ハロゲン化炭化水素類(特にジクロロメタン)、アミド類(特にジメチルホルムアミド)、 Preferably ethers (particularly tetrahydrofuran), halogenated hydrocarbons (particularly dichloromethane), amides (particularly dimethylformamide),
有機酸エステル類(特に酢酸エチル)である。 Organic acid esters (particularly ethyl acetate).

【0022】反応温度は通常、−10℃乃至50℃(好適には、0℃乃至30℃)である。 The reaction temperature is usually, -10 ° C. to 50 ° C. (preferably, 0 ° C. to 30 ° C.) it is. 反応に要する時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間(好適には、1時間乃至15時間)である。 The time required for the reaction varies depending on the reaction temperature and the like, usually, 30 minutes to 24 hours (preferably from 1 hour to 15 hours).

【0023】次に、前記一般式(II)を有するカルボン酸の反応性誘導体と前記一般式(III)を有するアミン誘導体とを反応させて、前記一般式(I)を有するジフェニルメチルピペラジン誘導体を製造する反応は、 Next, said general formula (II) is reacted with an amine derivative having the reactive derivative of the carboxylic acid general formula (III) with, a diphenylmethyl piperazine derivatives having the general formula (I) the reaction to produce,
前記一般式(II)を有するカルボン酸を反応性誘導体とした後に、前記一般式(III)を有するアミン誘導体と反応させることによって製造される。 Carboxylic acids having the general formula (II) after the reactive derivative, are prepared by reacting an amine derivative having the general formula (III).

【0024】前記一般式(II)を有するカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸クロリド、酸ブロミドのような酸ハライド;モノメチルぎ酸エステル、モノエチルぎ酸エステル、モノイソブチルぎ酸エステルのようなモノ−C 1 〜C 4アルキルぎ酸エステル、またはモノフェニルぎ酸エステルのようなモノアリールぎ酸エステルとの混合酸無水物;を挙げることができる。 Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid having the general formula (II), for example, acid chloride, acid halides such as acid bromide; monomethyl formic acid ester, monoethyl formic acid esters, as monoisobutyl formic acid ester a mono -C 1 -C 4 alkyl formic acid ester or a mixed acid anhydride with monoaryl formic acid esters such as monophenyl formic acid ester; and the like. 好適には酸ハライドである。 Preferably is an acid halide. そして、酸ハライドのようなカルボン酸の反応性誘導体は、常法、例えば前記一般式(I The reactive derivative of the carboxylic acid such as an acid halide, a conventional method, for example, the general formula (I
I)を有するカルボン酸を不活性溶剤中(例えばジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン等)、必要に応じて塩基の存在下(例えばピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等)、相当するハロゲン化剤(例えば塩化チオニル、臭化チオニル等)と1 Inert solvent carboxylic acids having I) (e.g. dichloromethane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, etc.), optionally in the presence of a base (e.g. pyridine, triethylamine, dimethylaniline, etc.), corresponding halogenating agent (e.g. chloride thionyl, thionyl bromide, etc.) and 1
0℃乃至100℃、10分間乃至20時間反応させることによって得られる。 0 ℃ to 100 ° C., it is obtained by reacting 10 minutes to 20 hours.

【0025】また、ぎ酸エステルとの混合酸無水物は、 Further, mixed acid anhydride with formic acid ester,
前記一般式(II)を有するカルボン酸を不活性溶剤中(例えばジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン等)、必要に応じて塩基の存在下(例えばピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等)、 Inert solvent carboxylic acid having the general formula (II) (such as dichloromethane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, etc.), optionally in the presence of a base (e.g. pyridine, triethylamine, dimethylaniline, etc.),
クロロぎ酸エステル(クロロぎ酸メチル、クロロぎ酸エチル、クロロぎ酸イソブチル、クロロぎ酸フェニル等) Chloroformate ester (methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, phenyl chloroformate, etc.)
と0℃乃至50℃で1分間乃至2時間反応させることによって得られる。 It is obtained by reacting the 0 ℃ to 1 minute to 2 hours at 50 ° C..

【0026】前記一般式(II)を有するカルボン酸の反応性誘導体と前記一般式(III)を有するアミン誘導体との反応は、塩基の存在下または不存在下で行われる。 The reaction with the amine derivative having the reactive derivative of the carboxylic acid formula (III) having the general formula (II) is carried out in the presence or absence of a base. 反応を塩基の存在下で行う場合、使用される塩基としては反応に関与しなければ特に限定はなく、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジンのような有機アミンであり、好適にはトリエチルアミン、N−メチルモルホリンである。 When the reaction is carried out in the presence of a base is not particularly limited unless it is involved in the reaction as a base to be used, such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, dimethylaniline, N- methylmorpholine, such as 4-dimethylaminopyridine an organic amine, preferably triethylamine, N- methylmorpholine. 使用される溶剤としては、反応に関与しなければ特に限定はなく、 The solvent to be used is not particularly limited unless it is involved in the reaction,
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;酢酸エチル、 Dichloromethane, dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as chloroform; ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane; benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, ethyl acetate,
酢酸プロピルのような有機酸エステル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;またはアセトニトリルのようなニトリル類;を挙げることができる。 Organic acid esters such as propyl acetate; dimethylformamide, amides such as dimethylacetamide; or nitriles such as acetonitrile; and the like. 好適にはエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、有機酸エステル類である。 Preferably ethers, halogenated hydrocarbons, organic acid esters.

【0027】反応温度は、通常、−10℃乃至50℃ The reaction temperature is usually, -10 ° C. to 50 ° C.
(好適には、0℃乃至30℃)である。 (Preferably, 0 ° C. to 30 ° C.) it is. 反応に要する時間は、反応温度によって異なるが通常、1分間乃至24 The time required for the reaction will vary but usually the reaction temperature, 1 minute to 24
時間(好適には、10分間乃至10時間)である。 Time (preferably 10 minutes to 10 hours).

【0028】原料化合物である前記一般式(II)を有するカルボン酸誘導体またはその反応性誘導体および前記一般式(III)を有するアミン誘導体は、公知[J. The amine derivative having a carboxylic acid derivative or a reactive derivative thereof and the general formula (III) with the raw material compound in which the general formula (II) are known [J.
Med. Chem., 32 , 583 (1989) ; Chem.Pharm. Bull., 3 . Med Chem, 32, 583 ( 1989);... Chem.Pharm Bull, 3
7 , 100 (1989) ; J. Med.Chem., 32 , 1820 (1989)] 7, 100 (1989);. J. Med.Chem, 32, 1820 (1989)]
であるか、公知の方法若しくはそれらに類似した方法に従って製造される。 Or it is prepared according to known methods or methods similar thereto.

【0029】前記一般式(I)を有するジフェニルメチルピペラジン誘導体は、必要に応じて薬理上許容し得る塩にすることができる。 The diphenylmethyl piperazine derivatives having the general formula (I) can be salts acceptable pharmacologically needed. そのような塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩;硝酸塩;過塩素酸塩; Such salts, for example hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydrohalide such as hydriodic acid salt; nitrate; perchlorate;
燐酸塩;炭酸塩;等の無機酸塩:メタンスルホン酸塩、 Phosphate; carbonates; and the like inorganic acid salts: methanesulfonate,
トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩;フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のような有機カルボン酸塩;等の有機酸塩:およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩;等の有機酸の酸付加塩:を挙げることができる。 Benzenesulfonate, aryl sulfonates such as p- toluenesulfonic acid salt; trifluoromethanesulfonate, loweralkyl sulfonate, such as ethanesulfonic acid salt fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, organic carboxylates such as maleate; of the organic acid salt: and glutamate, an amino acid salt such as aspartate salts; acid addition salts of organic acids such as: can be mentioned .

【0030】なお、前記一般式(I)を有するジフェニルメチルピペラジン誘導体において、二重結合に基くシスおよびトランス体等の異性体あるいは不斉炭素原子に基く光学異性体が存在する場合があるが、本発明はかかる異性体のひとつおよびその混合物をも包含するものである。 [0030] Incidentally, in diphenylmethyl piperazine derivatives having the general formula (I), there are cases where optical isomers exist based on isomer or asymmetric carbon atoms, such as cis and trans forms based on double bond, the present invention is intended to encompass one and a mixture of such isomers.

【0031】更に、前記一般式(I)を有するジフェニルメチルピペラジン誘導体が、溶剤和物(例えば水和物)を形成する場合には、これらもすべて含むものである。 Furthermore, diphenylmethyl piperazine derivatives having the general formula (I) is, in the case of forming the solvates (e.g. hydrates), these are also included all.

【0032】 [0032]

【作用】本発明の化合物は、LDL受容体遺伝子の発現を直接亢進させ、血中のLDLを特異的に低下させる結果、脂質代謝障害による高コレステロ−ル血症などの高脂血症の治療剤及びアテローム性動脈硬化症の予防剤として有効である。 [Action] Compounds of the present invention is to enhance the expression of the LDL receptor gene directly, result lowering LDL in the blood specifically, high cholesterol with lipid metabolism disorders - treatment of hyperlipidemia, such as Le viremia it is effective as a prophylactic agent of agents and atherosclerosis.

【0033】本発明の前記一般式(I)を有するジフェニルメチルピペラジン誘導体またはその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等による経口投与または注射剤等による非経口投与を挙げることができる。 [0033] As the administration form of the general formula diphenylmethyl piperazine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof having (I) of the present invention, such as tablets, capsules, granules, orally or by powders or syrups It may be mentioned parenteral administration by injection or the like. これらの製剤は、賦形剤(例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等)、結合剤(例えばセルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等)、崩壊剤(例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム等)、滑沢剤(例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、矯味矯臭剤、注射剤用溶剤(例えば水、エタノール、グリセリン等)等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 These formulations include excipients (e.g. lactose, mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.), binding agents (e.g. cellulose derivatives, gum arabic, gelatin and the like), disintegrating agents (e.g. carboxymethylcellulose calcium, etc.), lubricants (such as talc, magnesium stearate etc.), stabilizers, flavoring agents, solvents for injection agents (for example, water, ethanol, glycerin, etc.) are prepared in a known manner by using additives such as. その使用量は症状、年齢等により異なるが、1日1mg〜1000mg(好適には、1 The amount used symptoms, the age and the like, day 1 mg to 1000 mg (preferably, 1
0mg〜200mg)を成人に対して、1日1回または数回に分けて投与することができる。 0Mg~200mg) against adult can be administered once to several times a day.

【0034】 [0034]

【実施例】以下に、実施例および試験例をあげて本発明を更に具体的に説明する。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention by way of Examples and Test Examples will be described more specifically.

【0035】実施例1 N−[2−[4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル [0035] Example 1 N- [2- [4- bis (4-fluorophenyl) methyl
−1−ピペラジニル]エチル]−5,5−ジフェニル− -1-piperazinyl] ethyl] -5,5-diphenyl -
2,4−ペンタジエン酸アミド(例示化合物番号 1 2,4-pentadiene acid amide (Compound No. 1
0) (a)テトラヒドロフラン15ml中に5,5−ジフェニル−2,4−ペンタジエン酸 0.500g, 4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル−1−(2−アミノエチル)ピペラジン 0.662g, シアノリン酸ジエチル 0.330gおよびトリエチルアミン 0.20 0) (a) in tetrahydrofuran 15 ml 5,5-diphenyl-2,4-pentadiene acid 0.500 g, 4- bis (4-fluorophenyl) methyl-1- (2-aminoethyl) piperazine 0.662 g, cyanophosphonate diethyl 0.330g and triethylamine 0.20
0gを氷冷却下で加え1時間攪拌後、室温で16時間攪拌した。 After stirring for 1 hour the 0g under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 16 hours. 反応混合物を氷水中にあけ酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was extracted with poured ethyl acetate into ice water. 抽出液を硫酸マグネシウムで脱水後、抽出液より溶剤を留去した。 After dehydrating the extract with magnesium sulfate, the solvent was distilled off from the extract. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エタノール−酢酸エチル(1: The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethanol - ethyl acetate (1:
20)で溶出して目的化合物を結晶として 0.530 Elution with 20) 0.530 of the desired compound as crystals
g(収率48%)得た。 It was obtained g (48% yield). 1)融点:145−149℃ 2)NMRスペクトル δ ppm (CDCl 3 ):2.23-2.60(10 1) Melting point: 145-149 ° C. 2) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 2.23-2.60 (10
H,m), 3.38(2H,br q,J=5.9Hz), 4.22(1H,s),5.96-6.12 H, m), 3.38 (2H, br q, J = 5.9Hz), 4.22 (1H, s), 5.96-6.12
(1H,br), 6.04(1H,d,J=15.2Hz), 6.76(1H,d,J=11.2Hz), (1H, br), 6.04 (1H, d, J = 15.2Hz), 6.76 (1H, d, J = 11.2Hz),
6.89-7.04(4H,m), 7.15-7.45(15H,m) 3)IRスペクトル ν max cm -1 (CHCl 3 ) :3425, 300 6.89-7.04 (4H, m), 7.15-7.45 (15H, m) 3) IR spectrum ν max cm -1 (CHCl 3) : 3425, 300
0, 2840, 1660, 1610, 1508, 1152。 0, 2840, 1660, 1610, 1508, 1152.

【0036】上記で得た目的化合物を酢酸エチルに溶解し、等モルの4N−塩酸−酢酸エチルを加え、目的化合物の塩酸塩を得た。 [0036] The desired compound obtained above was dissolved in ethyl acetate, an equimolar 4N- hydrochloric - Ethyl acetate was added to obtain the hydrochloride of the desired compound. 1)融点:220−222℃(分解)。 1) Melting point: 220-222 ° C. (decomposition). (b)ジクロロメタン 30ml中に5,5−ジフェニル−2,4−ペンタジエン酸 3.00g、4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル−1−(2−アミノエチル)ピペラジン 4.370gおよび1−エチル−3 (B) in dichloromethane 30ml during 5,5-diphenyl-2,4-pentadiene acid 3.00 g, 4- bis (4-fluorophenyl) methyl-1- (2-aminoethyl) piperazine 4.370g and 1-ethyl -3
−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(WSC・HCl) 2.760gを加え3時間攪拌した。 - stirring (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HCl) 2.760g was added 3 hours. 反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。 Water was added and extracted with ethyl acetate to the reaction mixture.
抽出液を硫酸マグネシウムで脱水後、抽出液より溶剤を留去した。 After dehydrating the extract with magnesium sulfate, the solvent was distilled off from the extract. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−ジクロロメタン(1: The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, methanol - dichloromethane (1:
20)で溶出して目的化合物を結晶として 5.820 Elution with 20) 5.820 of the desired compound as crystals
g(収率76%)得た。 It was obtained g (76% yield).

【0037】1)融点:145−149℃。 [0037] 1) Melting point: 145-149 ℃.

【0038】実施例2 N−[2−[4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル [0038] Example 2 N- [2- [4- bis (4-fluorophenyl) methyl
−1−ピペラジニル]エチル]−7,7−ジフェニル− -1-piperazinyl] ethyl] -7,7-diphenyl -
2,4,6−ヘプタトリエン酸アミド(例示化合物番号 2,4,6 heptatriene acid amide (Compound No.
14) 7,7−ジフェニル−2,4,6−ヘプタトリエン酸 14) 7,7-diphenyl-2,4,6-heptatriene acid
500mgと4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル−1−(2−アミノエチル)ピペラジン600mgを用いて実施例1(a)と同様に処理して目的化合物を結晶として600mg(収率62%)得た。 500mg of 4-bis (4-fluorophenyl) methyl-1- (2-aminoethyl) 600mg was processed as in Example 1 (a) with piperazine 600mg of the desired compound as crystals (yield: 62%) Obtained. 1)融点:145−148℃ 2)NMRスペクトル δ ppm(CDCl 3 ):2.28-2.56(10 1) Melting point: 145-148 ° C. 2) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 2.28-2.56 (10
H, m), 3.39(2H, br q, J=5.3Hz), 4.22(1H, s),5.86(1 H, m), 3.39 (2H, br q, J = 5.3Hz), 4.22 (1H, s), 5.86 (1
H, d, J=15.2Hz), 6.01(1H, br t, J=4.6Hz),6.45(1H, H, d, J = 15.2Hz), 6.01 (1H, br t, J = 4.6Hz), 6.45 (1H,
dd, J=14.5Hz, J=10.6Hz), 6.63(1H, dd, J=14.5Hz, J= dd, J = 14.5Hz, J = 10.6Hz), 6.63 (1H, dd, J = 14.5Hz, J =
11.2Hz),6.78(1H, d, J=11.2Hz), 6.90-7.03(4H, m), 11.2Hz), 6.78 (1H, d, J = 11.2Hz), 6.90-7.03 (4H, m),
7.11-7.47(15H, m) 3)IRスペクトル ν max cm -1 (CHCl 3 ) :3440, 302 7.11-7.47 (15H, m) 3) IR spectrum ν max cm -1 (CHCl 3) : 3440, 302
5, 2840, 1660, 1610, 1510, 1155。 5, 2840, 1660, 1610, 1510, 1155.

【0039】上記で得た目的化合物を酢酸エチルに溶解し、過剰の4N−塩酸−酢酸エチルを加え濃縮後、イソプロピルエ−テルを加え結晶化させて、目的化合物の塩酸塩を得た。 [0039] was dissolved in ethyl acetate of the desired compound obtained in the above, an excess of 4N- hydrochloric - After ethyl acetate was added concentrate, isopropyl et - was crystallized added ether to give the hydrochloride salt of the target compound. 1)融点:159−162℃。 1) Melting point: 159-162 ℃.

【0040】実施例3 N−[2−[4−ビス(フルオロフェニル)メチル−1 [0040] EXAMPLE 3 N- [2- [4- bis (fluorophenyl) methyl -1
−ピペラジニル]エチル]−3,3−ジフェニル−プロ - piperazinyl] ethyl] -3,3-diphenyl - professional
ペン酸アミド(例示化合物番号 187) 3,3−ジフェニルプロペン酸 500mgと4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル−1−(2−アミノエチル)ピペラジン 640mgを用いて、実施例1 Pen acid amide (Compound No. 187) and 3,3-diphenyl propenoic acid 500 mg 4- bis (4-fluorophenyl) using methyl 1- (2-aminoethyl) piperazine 640 mg, Example 1
(a)と同様に処理して目的化合物を泡状物として 6 (A) and as a foam of the desired compound are treated in the same manner 6
90mg(収率63%)得た。 To give 90 mg (63% yield). 1)NMRスペクトル δ ppm(CDCl 3 ):2.13-2.46(10 1) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 2.13-2.46 (10
H, m), 3.23(2H, br.q, J=5.4Hz), 4.20(1H, s),5.68- H, m), 3.23 (2H, br.q, J = 5.4Hz), 4.20 (1H, s), 5.68-
5.95(1H, br.), 6.28(1H, s), 6.90-7.08(8H, m), 7.14 5.95 (1H, br.), 6.28 (1H, s), 6.90-7.08 (8H, m), 7.14
-7.43(8H, m) 2)IRスペクトル ν max cm -1 (CHCl 3 ) :3020, 298 -7.43 (8H, m) 2) IR spectrum ν max cm -1 (CHCl 3) : 3020, 298
0, 2820, 1650, 1620, 1530, 1300, 1150。 0, 2820, 1650, 1620, 1530, 1300, 1150.

【0041】上記で得た目的化合物を実施例2後段と同様に処理して目的化合物の塩酸塩を得た。 [0041] to give the hydrochloride salt of the target compound were treated in the same manner as the target compound in Example 2 later stage obtained above. 1)融点:152−155℃(分解)。 1) Melting point: 152-155 ° C. (decomposition).

【0042】実施例4 N−[2−[4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル [0042] Example 4 N- [2- [4- bis (4-fluorophenyl) methyl
−1−ピペラジニル]エチル]−3,3−ビス(4−フ -1-piperazinyl] ethyl] -3,3-bis (4-off
ルオロフェニル)プロペン酸アミド(例示化合物番号 Ruorofeniru) propenoic acid amide (Compound No.
162) 3,3−ビス(4−フルオロフェニル)プロペン酸 5 162) 3,3-bis (4-fluorophenyl) propenoic acid 5
00mgと4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル− 00mg of 4-bis (4-fluorophenyl) methyl -
1−(2−アミノエチル)ピペラジン 739mgを用いて、実施例1(a)と同様に処理して目的化合物を泡状物として500mg(収率39%)得た。 Using 1- (2-aminoethyl) piperazine 739 mg, was obtained 500 mg (39% yield) of the desired compound as a foam was treated in the same manner as in Example 1 (a). 1)NMRスペクトル δ ppm(CDCl 3 ):2.09-2.42(10 1) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 2.09-2.42 (10
H, m), 3.19(2H, br q, J=5.4Hz), 4.18(1H, s),5.66- H, m), 3.19 (2H, br q, J = 5.4Hz), 4.18 (1H, s), 5.66-
5.77(1H, br), 6.37(1H, s), 6.89-7.04(4H, m), 7.18- 5.77 (1H, br), 6.37 (1H, s), 6.89-7.04 (4H, m), 7.18-
7.40(14H, m) 2)IRスペクトル ν max cm -1 (CHCl 3 ):3425, 300 7.40 (14H, m) 2) IR spectrum ν max cm -1 (CHCl 3) : 3425, 300
0, 2825, 1675, 1605, 1505, 1440, 1150。 0, 2825, 1675, 1605, 1505, 1440, 1150.

【0043】上記で得た目的化合物を実施例2後段と同様に処理して目的化合物物の塩酸塩を得た。 [0043] to give the hydrochloride salt of the objective compound was treated in the same manner as the target compound in Example 2 later stage obtained above. 1)融点:149−151℃(分解)。 1) Melting point: 149-151 ° C. (decomposition).

【0044】実施例5 N−[2−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニ [0044] Example 5 N- [2- (4- diphenylmethyl-1-piperazinyl
ル)エチル]−5,5−ジフェニル−2,4−ペンタジ ) Ethyl] -5,5-diphenyl-2,4-Pentaji
エン酸アミド(例示化合物番号 1) 5,5−ジフェニル−2,4−ペンタジエン酸 500 Enoic acid amide (Compound No. 1) 5,5-diphenyl-2,4-pentadiene acid 500
mgと4−ジフェニルメチル−1−(2−アミノエチル)ピペラジン 650mgを用いて実施例1(b)と同様に処理して目的化合物を泡状物として 870mg 870mg of mg and 4-diphenylmethyl-1- (2-aminoethyl) desired compound is treated in the same manner as in Example 1 (b) using piperazine 650mg as a foam
(収率83%)得た。 (83% yield). 1)NMRスペクトル δ ppm(CDCl 3 ):2.20-2.65(10 1) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 2.20-2.65 (10
H, m), 3.37(2H, br q, J=5.6Hz), 4.21(1H, s),6.04(1 H, m), 3.37 (2H, br q, J = 5.6Hz), 4.21 (1H, s), 6.04 (1
H, d, J=15.0Hz), 6.08(1H, br t, J=4.5Hz),6.76(1H, H, d, J = 15.0Hz), 6.08 (1H, br t, J = 4.5Hz), 6.76 (1H,
d, J=11.5Hz), 7.14-7.48(21H, m) 2)IRスペクトル ν max cm -1 (CHCl 3 ):3420, 300 d, J = 11.5Hz), 7.14-7.48 (21H, m) 2) IR spectrum ν max cm -1 (CHCl 3) : 3420, 300
0, 2820, 1655, 1610, 1500, 1450, 1152。 0, 2820, 1655, 1610, 1500, 1450, 1152.

【0045】上記で得た目的化合物を実施例1(a)後段と同様に処理して目的化合物の塩酸塩を得た。 [0045] to give the hydrochloride salt of the target compound were treated in the same manner as the desired compound Example 1 (a) but subsequent obtained above. 1)融点:140−144℃。 1) Melting point: 140-144 ℃.

【0046】実施例6 N−[2−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニ [0046] Example 6 N- [2- (4- diphenylmethyl-1-piperazinyl
ル)エチル]−7,7−ジフェニル−2,4,6−ヘプ ) Ethyl] -7,7-diphenyl-2,4,6-Cheb
タトリエン酸アミド(例示化合物番号 5) 7,7−ジフェニル−2,4,6−ヘプタトリエン酸 Tatorien acid amide (Compound No. 5) 7,7-diphenyl-2,4,6-heptatriene acid
276mgと4−ジフェニルメチル−1−(2−アミノエチル)ピペラジン 325mgを用いて、実施例1 276mg of 4-diphenylmethyl-1-using (2-aminoethyl) piperazine 325 mg, Example 1
(b)と同様に処理して目的化合物を泡状物として 3 (B) and it is treated in the same manner as 3 of the desired compound as a foam
80mg(収率69%)得た。 To give 80 mg (69% yield). 1)NMRスペクトル δ ppm(CDCl 3 ):2.22-2.64(10 1) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 2.22-2.64 (10
H, m), 3.41(2H, br q, J=5.5Hz), 4.23(1H, s),5.87(1 H, m), 3.41 (2H, br q, J = 5.5Hz), 4.23 (1H, s), 5.87 (1
H, d, J=14.6Hz), 6.04(1H, br t, J=4.4Hz),6.46(1H, H, d, J = 14.6Hz), 6.04 (1H, br t, J = 4.4Hz), 6.46 (1H,
dd, J=14.6Hz, J=11.2Hz), 6.62(1H, dd, J=14.6Hz, J= dd, J = 14.6Hz, J = 11.2Hz), 6.62 (1H, dd, J = 14.6Hz, J =
11.2Hz),6.78(1H, d, J=11.2Hz), 7.30-7.50(21H, m) 2)IRスペクトル ν max cm -1 (CHCl 3 ):3400, 300 11.2Hz), 6.78 (1H, d , J = 11.2Hz), 7.30-7.50 (21H, m) 2) IR spectrum ν max cm -1 (CHCl 3) : 3400, 300
0, 2810, 1650, 1615, 1600, 1495, 1450, 1245, 115 0, 2810, 1650, 1615, 1600, 1495, 1450, 1245, 115
0。 0.

【0047】上記で得た目的化合物を実施例1(a)後段と同様に処理して目的化合物の塩酸塩を得た。 [0047] to give the hydrochloride salt of the target compound were treated in the same manner as the desired compound Example 1 (a) but subsequent obtained above. 1)融点:125−132℃(分解)。 1) Melting point: 125-132 ° C. (decomposition).

【0048】実施例7 N−[2−[4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル [0048] EXAMPLE 7 N- [2- [4- bis (4-fluorophenyl) methyl
−1−ピペラジニル]エチル]−5,5−ビス(4−ク -1-piperazinyl] ethyl] -5,5-bis (4-click
ロロフェニル)−2,4−ペンタジエン酸アミ ド(例示 Rorofeniru) -2,4-pentadiene acid ami de (example
化合物番号 131) 5,5−ビス(4−クロロフェニル)−2,4−ペンタジエン酸 200mgと4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル−1−(2−アミノエチル)ピペラジン 2 Compound No. 131) 5,5-bis (4-chlorophenyl) -2,4-pentadiene acid 200mg of 4-bis (4-fluorophenyl) methyl-1- (2-aminoethyl) piperazine 2
28mgを用いて、実施例1(b)と同様に処理して目的化合物を泡状物として 200mg(収率73%)得た。 Using 28 mg, was obtained 200 mg (73% yield) of the desired compound as a foam was treated in the same manner as in Example 1 (b). 1)NMRスペクトル δ ppm(CDCl 3 ):2.27-2.57(10 1) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 2.27-2.57 (10
H, m), 3.33-3.45(2H, m), 4.23(1H, s),6.01-6.18(1H, H, m), 3.33-3.45 (2H, m), 4.23 (1H, s), 6.01-6.18 (1H,
br), 6.06(1H, d, J=15.2Hz), 6.73(1H, d, J=11.2H br), 6.06 (1H, d, J = 15.2Hz), 6.73 (1H, d, J = 11.2H
z),6.90-7.03(4H, m), 7.08-7.44(17H, m) 2)IRスペクトル ν max cm -1 (CHCl 3 ):3400, 300 z), 6.90-7.03 (4H, m ), 7.08-7.44 (17H, m) 2) IR spectrum ν max cm -1 (CHCl 3) : 3400, 300
0, 2950, 2820, 1655, 1603, 1505, 1152。 0, 2950, ​​2820, 1655, 1603, 1505, 1152.

【0049】上記で得た目的化合物を実施例1(a)後段と同様に処理して目的化合物の塩酸塩を得た。 [0049] to give the hydrochloride salt of the target compound were treated in the same manner as the desired compound Example 1 (a) but subsequent obtained above. 1)融点:142−145℃。 1) Melting point: 142-145 ℃.

【0050】実施例8 N−[2−[4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル [0050] EXAMPLE 8 N- [2- [4- bis (4-fluorophenyl) methyl
−1−ピペラジニル]エチル]−5−(4−クロロフェ -1-piperazinyl] ethyl] -5- (4-Kurorofe
ニル)−5−フェニル−2,4−ペンタジエン酸アミド Yl) -5-phenyl-2,4-pentadiene acid amide
(例示化合物番号 132) 5−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−2,4− (Compound No. 132) 5- (4-chlorophenyl) -5-phenyl-2,4
ペンタジエン酸200mgと4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル−1−(2−アミノエチル)ピペラジン 256mgを用いて、実施例1(b)と同様に処理して目的化合物を泡状物として 260mg(定量的収率)得た。 And pentadiene acid 200 mg 4- bis (4-fluorophenyl) using methyl 1- (2-aminoethyl) piperazine 256 mg, 260 mg of the desired compound are treated in the same manner as in Example 1 (b) as a foam ( quantitative yield). 1)NMRスペクトル δ ppm(CDCl 3 ):2.24-2.60(10 1) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 2.24-2.60 (10
H, m), 3.69-3.46(2H, m), 4.22(1H, s),5.96-6.13(1H, H, m), 3.69-3.46 (2H, m), 4.22 (1H, s), 5.96-6.13 (1H,
br), 6.04(1H, d, J=14.5Hz),6.74(2H, dd, J=14.5Hz, br), 6.04 (1H, d, J = 14.5Hz), 6.74 (2H, dd, J = 14.5Hz,
J=11.2Hz), 6.92-7.03(4H, m),7.08-7.45(18H, m) 2)IRスペクトル ν max cm -1 (CHCl 3 ):3400, 300 J = 11.2Hz), 6.92-7.03 (4H , m), 7.08-7.45 (18H, m) 2) IR spectrum ν max cm -1 (CHCl 3) : 3400, 300
0, 2820, 1655, 1605, 1505, 1155。 0, 2820, 1655, 1605, 1505, 1155.

【0051】上記で得た目的化合物を実施例1(a)後段と同様に処理して目的化合物の塩酸塩を得た。 [0051] to give the hydrochloride salt of the target compound were treated in the same manner as the desired compound Example 1 (a) but subsequent obtained above. 1)融点:149−152℃。 1) Melting point: 149-152 ℃.

【0052】実施例9 N−[2−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニ [0052] EXAMPLE 9 N- [2- (4- diphenylmethyl-1-piperazinyl
ル)エチル]−5,5−ビス(4−クロロフェニル)− ) Ethyl] -5,5-bis (4-chlorophenyl) -
2,4−ペンタジエン酸アミド(例示化合物番号70) 5,5−ビス(4−クロロフェニル)−2,4−ペンタジエン酸 200mgと4−ジフェニルメチル−1− 2,4-pentadiene acid amide (Compound No. 70) 5,5-bis (4-chlorophenyl) -2,4-pentadiene acid 200mg of 4-diphenylmethyl-1-
(2−アミノエチル)ピペラジン 203mgを用いて、実施例1(b)と同様に処理して目的化合物を結晶として 330mg(収率88%)得た。 (2-aminoethyl) with piperazine 203 mg, was obtained 330 mg (88% yield) of the desired compound as crystals was treated in the same manner as in Example 1 (b). 1)融点:184−189℃ 2)NMRスペクトル δ ppm(CDCl 3 ):2.30-2.57(10 1) Melting point: 184-189 ° C. 2) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 2.30-2.57 (10
H, m), 3.38(2H, br q, J=5.9Hz), 4.24(1H, s),6.05- H, m), 3.38 (2H, br q, J = 5.9Hz), 4.24 (1H, s), 6.05-
6.19(1H, br), 6.06(1H, d, J=14.5Hz), 6.73(1H, d, J 6.19 (1H, br), 6.06 (1H, d, J = 14.5Hz), 6.73 (1H, d, J
=11.2Hz),7.06-7.47(19H, m) 3)IRスペクトル ν max cm -1 (CHCl 3 ):3400, 300 = 11.2Hz), 7.06-7.47 (19H, m) 3) IR spectrum ν max cm -1 (CHCl 3) : 3400, 300
0, 2950, 2820, 1655, 1610, 1590, 1490, 1450, 1150, 0, 2950, ​​2820, 1655, 1610, 1590, 1490, 1450, 1150,
1090。 1090.

【0053】上記で得た目的化合物を実施例1(a)後段と同様に処理して目的化合物の塩酸塩を得た。 [0053] to give the hydrochloride salt of the target compound were treated in the same manner as the desired compound Example 1 (a) but subsequent obtained above. 1)融点:135−138℃。 1) Melting point: 135-138 ℃.

【0054】実施例10 N−[2−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニ [0054] Example 10 N- [2- (4- diphenylmethyl-1-piperazinyl
ル)エチル]−5−(4−クロロフェニル)−5−フェ ) Ethyl] -5- (4-chlorophenyl) -5-Fe
ニル−2,4−ペンタジエン酸アミド(例示化合物番号 Sulfonyl-2,4-pentadiene acid amide (Compound No.
79) 5−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−2,4− 79) 5- (4-chlorophenyl) -5-phenyl-2,4
ペンタジエン酸200mgと4−ジフェニルメチル−1 Pentadiene acid 200mg of 4-diphenylmethyl -1
−(2−アミノエチル)ピペラジン228mgを用いて、実施例1(b)と同様に処理して目的化合物を泡状物として 370mg(収率94%)得た。 - using (2-aminoethyl) piperazine 228 mg, was obtained 370mg as a foam of the desired compound are treated in the same manner as in Example 1 (b) (94% yield). 1)NMRスペクトル δ ppm(CDCl 3 ):2.27-2.61(10 1) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 2.27-2.61 (10
H, m), 3.31-3.46(2H, m), 4.23(1H, s),6.05(1H, d, J H, m), 3.31-3.46 (2H, m), 4.23 (1H, s), 6.05 (1H, d, J
=15.2Hz), 6.05-6.18(1H, br),6.75(1H, dd, J=14.5Hz, = 15.2Hz), 6.05-6.18 (1H, br), 6.75 (1H, dd, J = 14.5Hz,
J=11.2Hz), 6.75(1H, dd, J=14.5Hz, J=11.2Hz),7.09- J = 11.2Hz), 6.75 (1H, dd, J = 14.5Hz, J = 11.2Hz), 7.09-
7.46(20H, m) 2)IRスペクトル ν max cm -1 (CHCl 3 ):3420, 330 7.46 (20H, m) 2) IR spectrum ν max cm -1 (CHCl 3) : 3420, 330
0, 2950, 2820, 1655, 1610, 1490, 1450, 1152。 0, 2950, ​​2820, 1655, 1610, 1490, 1450, 1152.

【0055】上記で得た目的化合物を実施例1(a)後段と同様に処理して目的物の塩酸塩を得た。 [0055] to give the hydrochloride salt of the desired compound obtained in Example 1 (a) above the target compound were processed as below. 1)融点:123−125℃。 1) Melting point: 123-125 ℃.

【0056】実施例11 N−[3−[4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル [0056] Example 11 N- [3- [4- bis (4-fluorophenyl) methyl
−1−ピペラジニル]プロピル]−5,5−ジフェニル -1-piperazinyl] propyl] -5,5-diphenyl
−2,4−ペンタジエン酸アミド(例示化合物番号 1 2,4-pentadiene acid amide (Compound No. 1
1) 5,5−ジフェニル−2,4−ペンタジエン酸アミド 1) 5,5-diphenyl-2,4-pentadiene acid amide
200mgと4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル−1−(3−アミノプロピル)ピペラジン304mgを用いて、実施例1(b)と同様に処理して目的化合物を泡状物として 410mg(収率89%)得た。 Using 200mg of 4-bis (4-fluorophenyl) methyl-1- (3-aminopropyl) piperazine 304 mg, 410 mg (yield of the desired compound are treated in the same manner as in Example 1 (b) as a foam 89%) was obtained. 1)NMRスペクトル δ ppm(CDCl 3 ):1.54-1.74(2 1) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 1.54-1.74 (2
H, m), 2.26-2.57(10H, m), 3.38(2H, br q, J=5.9Hz), H, m), 2.26-2.57 (10H, m), 3.38 (2H, br q, J = 5.9Hz),
4.22(1H. s), 5.79(1H, d, J=14.5Hz), 6.75(1H, d, J= 4.22 (1H. S), 5.79 (1H, d, J = 14.5Hz), 6.75 (1H, d, J =
11.2Hz),6.91-7.01(4H, m), 7.01-7.12(1H, br), 7.11- 11.2Hz), 6.91-7.01 (4H, m), 7.01-7.12 (1H, br), 7.11-
7.43(15H, m) 2)IRスペクトル ν max cm -1 (CHCl 3 ):3450, 327 7.43 (15H, m) 2) IR spectrum ν max cm -1 (CHCl 3) : 3450, 327
5, 3000, 2950, 2820, 1660, 1605, 1505, 1442, 115 5, 3000, 2950, ​​2820, 1660, 1605, 1505, 1442, 115
2。 2.

【0057】上記で得た目的化合物を実施例1(a)後段と同様に処理して目的物の塩酸塩を得た。 [0057] to give the hydrochloride salt of the desired compound obtained in Example 1 (a) above the target compound were processed as below. 1)融点:239−241℃。 1) Melting point: 239-241 ℃.

【0058】実施例12 N−[3−[4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル [0058] Example 12 N- [3- [4- bis (4-fluorophenyl) methyl
−1−ピペラジニル]プロピル]−7,7−ジフェニル -1-piperazinyl] propyl] -7,7-diphenyl
−2,4,6−ヘプタトリエン酸アミド(例示化合物番 2,4,6 heptatriene acid amide (Compound No.
号 15) 7,7−ジフェニル−2,4,6−ヘプタトリエン酸 Issue 15) 7,7-diphenyl-2,4,6-heptatriene acid
243mgと4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル−1−(3−アミノプロピル)ピペラジン304mgを用いて、実施例1(b)と同様に処理して目的物を泡状物として470mg(収率98%)得た。 243mg of 4-bis (4-fluorophenyl) methyl-1- (3-aminopropyl) with piperazine 304 mg, 470 mg (yield as a foam of the desired product was treated in the same manner as in Example 1 (b) 98%) was obtained. 1)NMRスペクトル δ ppm(CDCl 3 ):1.55-1.74(2 1) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 1.55-1.74 (2
H, m), 2.30-2.56(8H, m), 3.39(2H, br q, J=5.9Hz), H, m), 2.30-2.56 (8H, m), 3.39 (2H, br q, J = 5.9Hz),
4.25(1H, s), 5.78(1H, d, J=15.2Hz),6.45(1H, dd, J= 4.25 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 15.2Hz), 6.45 (1H, dd, J =
14.5Hz, J=11.2Hz), 6.63(1H, dd, J=14.5Hz, J=11.2H 14.5Hz, J = 11.2Hz), 6.63 (1H, dd, J = 14.5Hz, J = 11.2H
z),6.83(1H, d, J=11.2Hz), 6.42-7.04(4H, m), 7.07- z), 6.83 (1H, d, J = 11.2Hz), 6.42-7.04 (4H, m), 7.07-
7.45(16H, m) 2)IRスペクトル ν max cm -1 (CHCl 3 ):3450, 325 7.45 (16H, m) 2) IR spectrum ν max cm -1 (CHCl 3) : 3450, 325
0, 3000, 2950, 2800, 1650, 1600, 1500, 1440, 115 0, 3000, 2950, ​​2800, 1650, 1600, 1500, 1440, 115
0。 0.

【0059】上記で得た目的化合物を実施例1(a)後段と同様に処理して目的物の塩酸塩を得た。 [0059] to give the hydrochloride salt of the desired compound obtained in Example 1 (a) above the target compound were processed as below. 1)融点:145−150℃。 1) Melting point: 145-150 ℃.

【0060】実施例13 N−[2−[4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル [0060] EXAMPLE 13 N- [2- [4- bis (4-fluorophenyl) methyl
−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−1, 2,3,4,5,6,7-hexahydro -1H-1,
4−ジアゼピン−1−イル]エチル]−5,5−ジフェ 4-diazepin-1-yl] ethyl] -5,5-diphenyl
ニル−2,4−ペンタジエン酸アミド(例示化合物番号 Sulfonyl-2,4-pentadiene acid amide (Compound No.
12) 5,5−ジフェニル−2,4−ペンタン酸 186mg 12) 5,5-diphenyl-2,4 acid 186mg
と4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル−1−(2 When 4- bis (4-fluorophenyl) methyl-1- (2
−アミノエチル)ホモピペラジン 270mgを用いて実施例1(b)と同様に処理して、目的化合物を泡状物として 390mg(収率91%)得た。 - it was processed as in Example 1 (b) using the aminoethyl) homopiperazine 270 mg, was obtained 390 mg (91% yield) of the desired compound as a foam. 1)NMRスペクトル δ ppm(CDCl 3 ):1.67-1.82(2 1) NMR spectrum δ ppm (CDCl 3): 1.67-1.82 (2
H, m), 2.52-2.74(8H, m), 2.80(2H, t, J=5.3Hz),3.37 H, m), 2.52-2.74 (8H, m), 2.80 (2H, t, J = 5.3Hz), 3.37
(2H, br q, J=5.3Hz), 4.58(1H, s), 6.06(1H, d, J=1 (2H, br q, J = 5.3Hz), 4.58 (1H, s), 6.06 (1H, d, J = 1
4.5Hz),6.14-6.40(1H, br), 6.77(1H, d, J=11.2Hz), 4.5Hz), 6.14-6.40 (1H, br), 6.77 (1H, d, J = 11.2Hz),
6.89-7.03(4H, m),7.14-7.46(15H, m) 。 6.89-7.03 (4H, m), 7.14-7.46 (15H, m).

【0061】試験例1 LDL受容体遺伝子増強活性 [0061] Test Example 1 LDL receptor gene enhancing activity
(クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼを (Chloramphenicol acetyl transferase
用いたアッセイ法) LDL受容体遺伝子の発現量の定量は、基本的にはSudh Using the assay) in the expression level of the LDL receptor gene quantification is basically Sudh
off 等の方法(Cell、 48, 1061-1069 (1987) )を用いた。 methods such as off (Cell, 48, 1061-1069 ( 1987)) was used. すなわち、LDLレセプター遺伝子のプロモーター領域に存在する、SRE(Sterol Responsive Element) That is, present in the promoter region of the LDL receptor gene, SRE (Sterol Responsive Element)
と呼ばれるDNA領域をDNA合成機(アプライドバイオシステムズ社製)を用いて、化学的に合成し、細菌のクロラムフェニコール耐性遺伝子を持つプラスミドへと挿入した。 A DNA region known as using a DNA synthesizer (Applied Biosystems), chemically synthesized, and inserted into a plasmid having a chloramphenicol resistance gene of bacteria. 次に、作成した組み換えプラスミドをチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞へ遺伝子導入装置((株) Next, gene transfer device recombinant plasmid being generated to Chinese hamster ovary cells (Co.
島津製作所製)を用いて導入した。 Was introduced manufactured by Shimadzu Corporation). この細胞のLDL受容体遺伝子のレベルはクロラムフェニコール アセチルトランスフェラーゼ(CAT)の活性を測ることで定量できる。 This level of LDL receptor gene of a cell can be quantified by measuring the activity of chloramphenicol acetyl transferase (CAT). この方法は、一般にレポーターアッセイ法と呼ばれる方法であり、ゴーマンらによって報告された(Mo This method is generally a method called a reporter assay, reported by Gorman et al. (Mo
lecular and Cellular Biology、 2 、1044-1051 (198 lecular and Cellular Biology, 2, 1044-1051 (198
2) )。 2)). LDL受容体遺伝子とCAT遺伝子を染色体上に有する細胞の抽出液の調製法とクロラムフェニコール アセチルトランスフェラーゼの測定法は、上記のゴーマンらの方法に従った。 LDL receptor gene and CAT gene preparation of the extract of cells with on the chromosome and chloramphenicol measurement of chloramphenicol acetyl transferase, according to the method of the above Gorman et al. また、この細胞の培養は、以下のように行った。 Further, culturing of the cells was performed as follows. 即ち、4穴プレートに適当な数の細胞を植え込み、24時間後に培養液(90% α−MEM That is, implanted the appropriate number of cells in 4 well plates, culture medium after 24 hours (90% α-MEM
(Minimum Essential Medium)+10%牛胎児血清(FC (Minimum Essential Medium) + 10% fetal bovine serum (FC
S))を除き、適当な量のサンプルを添加した培養液(95%α−MEM +5 % FCS )でさらに24時間培養した。 Except S)), and further cultured for 24 hours in culture medium samples were added to the appropriate amount (95% α-MEM +5% FCS). 細胞培養は、37℃に保温した5%炭酸ガスインキュベーター中で行った。 Cell culture was performed in a 5% CO 2 incubator kept at 37 ° C.. 被検化合物を培養液に添加し、 It was added a test compound in the culture liquid,
24時間後に細胞抽出液を調製して、クロラムフェニコール アセチルトランスフェラーゼの活性を測定した結果、サンプル無添加のコントロールと比較してクロラムフェニコール アセチルトランスフェラーゼ(CAT) By preparing a cell extract after 24 hours, chloramphenicol acetyltransferase results activity was determined in compared with control samples without addition chloramphenicol acetyltransferase (CAT)
の活性の上昇が見られた。 Increase in activity of was observed. 従って、LDLの受容体遺伝子の発現を上昇させている事が示された。 Accordingly, it has increased the expression of the receptor gene of the LDL has been shown. 実施例2の化合物は特に優れたLDL受容体遺伝子増強活性を示し、 The compound of Example 2 showed a particularly good LDL receptor gene enhancing activity,
0.3μg/mlの濃度で培養液に添加すると、無添加のコントロールに比べて約2倍のCAT活性の上昇が見られた。 When added to culture medium at a concentration of 0.3 [mu] g / ml, increase of about 2 times the CAT activity as compared to the control with no additive was observed.

【0062】試験例2 LDL受容体遺伝子増強活性 [0062] Test Example 2 LDL receptor gene enhancing activity
(ルシフェラーゼ・アッセイ)ルシフェラーゼ・アッセイ法は、上記の試験例1で述べたレポーターアッセイ法の一種であり、クロラムフェニコール アセチルトランスフェラーゼ遺伝子のかわりに、蛍由来のルシフェラーゼ遺伝子を用いる方法である(JR de WetらMolecular and Cellular Biology、 (Luciferase Assay) luciferase assay is a kind of reporter assay method described in the above Test Example 1, in place of the chloramphenicol acetyl transferase gene, a method using the luciferase gene from firefly (JR de Wet et al. Molecular and Cellular Biology,
7、 725-737 (1987))。 7, 725-737 (1987)). 上記の試験例1で述べた化学合成したLDL受容体遺伝子のプロモーター領域に、蛍ルシフェラーゼ遺伝子を結合したプラスミドを作成して、 The promoter region of chemically synthesized LDL receptor gene described in the above Test Example 1, to create a plasmid that combines the firefly luciferase gene,
チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞(CHO)へ同様な方法で導入した。 It was introduced in a similar manner to the Chinese hamster ovary cells (CHO). この細胞のLDL受容体遺伝子のレベルはルシフェラーゼの活性を測ることで定量できる。 This level of LDL receptor gene of a cell can be quantified by measuring the activity of luciferase.

【0063】ルシフェラーゼ酵素のアッセイ用試薬としては、ピッカジーン ルシフェラーゼアッセイシステム(東洋インキ(株)社製)を使用した。 [0063] Examples of the reagents for the assay of the luciferase enzyme was used Picagene luciferase assay system (manufactured by Toyo Ink Co.). ケミルミネッセンス測定装置(ルミノメーター)としては、ラボシステムズ社のルミノスキャンを用いた。 The chemiluminescence measurement device (luminometer) were used Labsystems Inc. luminometer scan. 細胞の培養と破砕法は、以下の方法で行った。 Culture and the fracturing of the cells was carried out in the following manner. 即ち、LDL受容体遺伝子プロモーターとルシフェラーゼ遺伝子を組み込んだCHO In other words, CHO incorporating the LDL receptor gene promoter and the luciferase gene
細胞を12穴プレートに適当量植え込み、約24時間後に培養液(90 % α−MEM +10 % FCS)を除き、被検化合物を添加した培養液(95 % α−MEM +5 % FCS )と交換した。 Cells suitable amount implanted in 12 well plates, the culture medium was removed after about 24 hours (90% α-MEM +10% FCS), was replaced with medium supplemented with test compound (95% α-MEM +5% FCS) . さらに、24時間培養後、培養液を除き、緩衝液(137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 4.3mM Na 2 HPO 4 , 1.4 Furthermore, after 24 hours of culture, the culture medium was removed, buffer (137 mM NaCl, 2.7 mM KCl , 4.3mM Na 2 HPO 4, 1.4
mM KH 2 PO 4 )で細胞を2回洗い、90μl の細胞溶解液(25mM Tris-phosphate, pH 7.8 、2 mM DTT、 2 mM 1,2 mM KH 2 PO 4) The cells were washed twice with cell lysate 90μl (25mM Tris-phosphate, pH 7.8, 2 mM DTT, 2 mM 1,2
-diaminocyclohexane-N,N,N',N'-tetraacetic acid、10 -diaminocyclohexane-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, 10
% Glycerol, 1 % Triton X-100 )を加えた後、低速遠心機で遠心した上清を細胞粗抽出液として、ルシフェラーゼアッセイに用いた。 % Glycerol, 1% Triton X-100) was added, and the centrifuged supernatant at low speed centrifuge as crude cell extracts were used for luciferase assay. 細胞抽出液の蛋白質濃度は、B Protein concentration of the cell extract, B
io−Rad社製のProteinAssay Kit io-Rad Co., Ltd. of ProteinAssay Kit
を用いて測定した。 It was measured using a. ルシフェラーゼアッセイ用96穴プレートに細胞粗抽出液20μl を入れ、プレートをルミノスキャンにセットした後、発光基質液(20 mM Tricin Contains a cell crude extract 20μl in a 96-well plate for luciferase assay, after setting the plate into luminometer scan, luminescent substrate solution (20 mM Tricin
e、 33.3 mM DTT、1.07 mM (MgCO 3 ) 4 Mg(OH) 2 /5H 2 O、270 e, 33.3 mM DTT, 1.07 mM (MgCO 3) 4 Mg (OH) 2 / 5H 2 O, 270
μM Coenzyme A、 2.67 mM MgSO 4 、 470μM luciferin、 μM Coenzyme A, 2.67 mM MgSO 4 , 470μM luciferin,
0.1 mM EDTA、 530μM ATP )を100μl ずつ分注して室温で反応を開始させた。 0.1 mM EDTA, the reaction was started at room temperature by dispensing a 530μM ATP) by 100μl min. 反応開始後、5秒間の発光量の積分値(単位:rlu)を読み取り、蛋白質量(単位:mg)で割った値(rlu/mg)を計算した。 After the start of the reaction, the amount of light emitted from the integrated value of 5 seconds (Unit: rlu) reads, protein content (unit: mg) was calculated by dividing the value in (rlu / mg). その結果、無添加のコントロールに比べて、本発明の化合物はルシフェラーゼ活性を上昇させる活性があった。 As a result, compared to the control with no additive, the compound of the present invention had activity of increasing luciferase activity.

【0064】実施例2の化合物は特に優れたLDL受容体遺伝子増強活性を示し、0.3μg/mlの濃度で培養液に添加すると、無添加のコントロールに比べて約3 [0064] The compound of Example 2 showed a particularly good LDL receptor gene enhancing activity, when added to the culture medium at a concentration of 0.3 [mu] g / ml, about 3 compared to the control without additives
倍のルシフェラーゼ活性の上昇が見られた。 Rise times of luciferase activity was observed.

【0065】試験例3 LDL受容体増強活性(放射性 [0065] Test Example 3 LDL receptor enhancing activity (radioactive
ヨード標識 LDL BINDINGASSAY) LDL受容体遺伝子発現増強作用が、実際にLDL受容体蛋白質の上昇につながるかどうかを確認するために、 For iodine-labeled LDL BINDINGASSAY) LDL receptor gene expression enhancing effect, to check whether in fact lead to elevated LDL receptor protein,
LDL受容体にヨードで放射標識したLDL([ 125 Radiolabeled LDL with iodine in LDL receptor ([125
I]- LDL)を結合させて、LDL受容体の上昇を直接確認する実験を行った。 I] - by joining LDL), an experiment was conducted to confirm the elevated LDL receptor directly. ヒト新鮮血140mlより、 Person than fresh blood 140ml,
Goldstein らの方法(Method in Enzymology、 98、 241- Goldstein et al's method (Method in Enzymology, 98, 241-
260 (1983) )に従って、コレステロ−ルを除いたヒト血清(LPDS)およびヒトLDLを調製した。 According 260 (1983)), cholesterol - to prepare human serum (LPDS), and human LDL excluding Le. LDL LDL
のヨード標識と細胞への結合実験もGoldsteinらの方法に従った。 Binding experiments to the iodine-labeled and cells also according to Goldstein et al method. ヒト繊維芽細胞NHDFの培養は、適当量の培養液(90 % E-MEM+ESSENTIAL AMINO ACIDS(GIBCO)+ Cultures of human fibroblasts NHDF the appropriate amount of the culture solution (90% E-MEM + ESSENTIAL AMINO ACIDS (GIBCO) +
L-GLUTAMINE(SIGMA)+SODIUMBICARBONATE (SIGMA)+PEN L-GLUTAMINE (SIGMA) + SODIUMBICARBONATE (SIGMA) + PEN
ICILLIN /STREPTOMYCIN (SIGMA)+10 % FCS)を用いて行った。 ICILLIN / STREPTOMYCIN (SIGMA) +10% FCS) was carried out using. 24穴のプレートに適当な数の細胞を植え込み、血清濃度を5%に落として、被検化合物を添加した。 Implantation of appropriate number of cells plates 24-well, drop the serum concentration of 5%, was added a test compound. 24時間後に、培地を除き、200μl の培養液(90 % E-MEM+10 % LPDS )に[ 125 I]- LDL(10 After 24 hours, the medium was removed, the culture solution of 200μl to (90% E-MEM + 10 % LPDS) [125 I] - LDL (10
μg/ml)を添加した。 [mu] g / ml) was added. 37℃で2時間放置後、1mlの After 2 hours standing at 37 ° C., of 1ml
Buffer B (150 mM NaCl, 50 mM Tris, 2mg/mlBSA ( Bo Buffer B (150 mM NaCl, 50 mM Tris, 2mg / mlBSA (Bo
vine Serum Albumin ; 生化学工業 Fraction V) ) で3回洗浄し、さらに Buffer A ( Buffer B without BSA vine Serum Albumin; Seikagaku Fraction V)) by washing 3 times, further Buffer A (Buffer B without BSA
)で1回洗浄した。 It was washed once with). 0.5mlの0.1M NaOHを添加して細胞を溶解し、懸濁液をチューブに移してガンマカウンターで放射性ヨードを測定した。 Was added to 0.5 ml 0.1 M NaOH in the cells were lysed and measured radioactive iodine in a gamma counter and the suspension transferred to a tube. 上記の培養液に、非標識LDL(500 μg/ml)を加えた場合のカウントを非特異的結合として最終的に差し引いた。 The above culture solution, and finally subtracting the count in the case of adding unlabeled LDL (500 μg / ml) as a non-specific binding. 細胞破砕液の一部を蛋白質の定量に用いた。 A portion of the cell lysate was used for quantification of the protein. ガンマカウンターによって測定した放射活性より、取り込まれた[ 125 I] From radioactivity measured by gamma counter, incorporated [125 I]
−LDL量を計算し、細胞の蛋白質量で割って、ngL -LDL amount was calculated and divided by the protein content of the cells, NGL
DL/mg Proteinで活性を表した。 Activity was expressed in DL / mg Protein. その結果、本発明の化合物は[ 125 I]−LDLのヒト繊維芽細胞への結合と細胞内への取り込みをコントロールに比べ上昇させた。 As a result, the compounds of the present invention was increased compared to the control uptake into [125 I] binding -LDL into human fibroblasts and in cells.

【0066】実施例2の化合物は特に優れたLDL受容体遺伝子増強活性を示し、0.3μg/mlの濃度で培養液に添加すると、無添加のコントロールに比べて約6 [0066] The compound of Example 2 showed a particularly good LDL receptor gene enhancing activity, when added to the culture medium at a concentration of 0.3 [mu] g / ml, about compared to the control with no additive 6
倍のLDL結合活性の上昇が見られた。 Rise times of LDL binding activity was observed.

【0067】試験例4 コレステロ−ル低下作用正常食を与えた雄性ゴールデンハムスター(体重130 [0067] Test Example 4 Cholesterol - Male golden hamsters fed a Le lowering effect normal diet (weight 130
g)を一群4匹用いた。 g) using 4 mice a group a. 1% tween 80 で懸濁した被検化合物を1日1回7日間経口投与した。 The test compound suspended was orally administered once a day for 7 days in 1% tween 80. 最終投与後17 After the last dose 17
時間絶食し、ハムスターをエーテル深麻酔し、心臓より採血した。 Fasted time, hamster and ether depth of anesthesia, blood was collected from the heart. 血液を30分間室温で放置後2000×gで10分間4℃にて遠心分離し血清を得た。 Blood was obtained by centrifuging the serum at 10 minutes 4 ° C. in after leaving 2000 × g for 30 minutes at room temperature. 分離した血清のコレステロ−ルを酵素的測定法にて測定した。 Cholesterol of Separated serum - Le was measured by enzymatic assay.

【0068】実施例2の化合物はコントロール群と比べて優れたコレステロール低下活性を示し、コントロール群に比べて総コレステロールを25%低下させた。 [0068] The compound of Example 2 exhibited excellent hypocholesterolemic activity compared to the control group, and the total cholesterol as compared to the control group was decreased by 25%.

【0069】 [0069]

【発明の効果】本発明の新規化合物ジフェニルメチルピペラジン誘導体またはその薬理上許容される塩は優れたLDL受容体遺伝子発現増強作用を有し脂質代謝障害による高コレステロ−ル血症などの高脂血症、アテロ−ム性動脈硬化症の予防薬、治療薬として使用できる。 High by novel compounds diphenylmethyl piperazine derivative or lipid metabolism disorders has its pharmacologically acceptable salts have excellent LDL receptor gene expression enhancing action of the present invention, according to the present invention cholesterol - hyperlipidemia include Le viremia diseases, Atero - prophylactic arm atherosclerosis, can be used as therapeutic agents.

Claims (1)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】一般式 【化1】 1. A general formula ## STR1 ## [式中、R 1 、R 2 、R 3およびR 4は同一もしくは異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、mは0乃至2を示し、nは2 Wherein, R 1, R 2, R 3 and R 4 represent the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, m is 0 to 2, n is 2
    乃至4を示し、pは1乃至2を示す。 To show the 4, p is 1 or 2. ]を有するジフェニルメチルピペラジン誘導体またはその薬理上許容される塩。 ] Diphenylmethyl piperazine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof having a.
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