JPH07223959A - 脂肪異常症の新規な治療法 - Google Patents
脂肪異常症の新規な治療法Info
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- JPH07223959A JPH07223959A JP7008837A JP883795A JPH07223959A JP H07223959 A JPH07223959 A JP H07223959A JP 7008837 A JP7008837 A JP 7008837A JP 883795 A JP883795 A JP 883795A JP H07223959 A JPH07223959 A JP H07223959A
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- cholesterol
- diet
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 哺乳類の血液及び組織の異常な脂質レベルを
低下させるためのエピコレステロールの使用を提供す
る。 【構成】 医薬上許容可能な担体及び／又は希釈剤、並
びに有効成分としてのエピコレステロールを含み、特に
コレステロール吸収阻害活性及び／又は血液のコレステ
ロール低減化活性を有する新規な医薬組成物。
低下させるためのエピコレステロールの使用を提供す
る。 【構成】 医薬上許容可能な担体及び／又は希釈剤、並
びに有効成分としてのエピコレステロールを含み、特に
コレステロール吸収阻害活性及び／又は血液のコレステ
ロール低減化活性を有する新規な医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、哺乳類の血液及び組織
の異常な脂質レベルを低下させる際のエピコレステロー
ルの使用に関する。
の異常な脂質レベルを低下させる際のエピコレステロー
ルの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】公知のように、高脂質血症は高濃度のト
リグリセリド又はコレステロールが絶食中の血漿に検出
される状態である。高濃度の血漿脂質、特にコレステロ
ールは、アテローム性動脈硬化症の発生における確定危
険因子であるために臨床的な問題が発生する。さらに、
血清コレステロールのレベルを抑制する治療剤が冠状動
脈疾患の治療に有効であることが証明されている。
リグリセリド又はコレステロールが絶食中の血漿に検出
される状態である。高濃度の血漿脂質、特にコレステロ
ールは、アテローム性動脈硬化症の発生における確定危
険因子であるために臨床的な問題が発生する。さらに、
血清コレステロールのレベルを抑制する治療剤が冠状動
脈疾患の治療に有効であることが証明されている。
【０００３】
【問題が解決しようとする課題】コレステロール含有リ
ポタンパク質の循環レベルを調節し得る物質は存在する
が、これらの物質は、コレステロールの腸内吸収には殆
ど影響を及ぼさない。食事コレステロールは、血清コレ
ステロールのレベルを個体のアテローム性動脈硬化症を
発達又は再燃させる危険性を高めるレベルにまで増大さ
せ得る。
ポタンパク質の循環レベルを調節し得る物質は存在する
が、これらの物質は、コレステロールの腸内吸収には殆
ど影響を及ぼさない。食事コレステロールは、血清コレ
ステロールのレベルを個体のアテローム性動脈硬化症を
発達又は再燃させる危険性を高めるレベルにまで増大さ
せ得る。
【０００４】従って、ヒトを含む哺乳類の異常な脂質レ
ベル、特に異常なコレステロールレベルを低下させ得る
治療剤が必要とされる。
ベル、特に異常なコレステロールレベルを低下させ得る
治療剤が必要とされる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本出願人は、エピコレス
テロールが、食事コレステロールの吸収に対して強力な
阻害活性を有しており、且つ哺乳類の血液及び組織のコ
レステロール濃度を低下させるのに有効な物質であるこ
とを見いだした。
テロールが、食事コレステロールの吸収に対して強力な
阻害活性を有しており、且つ哺乳類の血液及び組織のコ
レステロール濃度を低下させるのに有効な物質であるこ
とを見いだした。
【０００６】従って本発明は、医薬上許容可能な担体及
び／又は希釈剤、並びに有効成分として、特にコレステ
ロール吸収阻害活性及び／又は血液コレステロール低減
化活性を有するエピコレステロールを含む医薬組成物を
提供することを目的とする。
び／又は希釈剤、並びに有効成分として、特にコレステ
ロール吸収阻害活性及び／又は血液コレステロール低減
化活性を有するエピコレステロールを含む医薬組成物を
提供することを目的とする。
【０００７】さらに本発明は、特に経口投与用の食物及
び医薬上許容可能な担体からなる群から選択される物質
とエピコレステロールとの組み合わせを含む、哺乳類の
血液及び／若しくは組織コレステロールを低減させるた
め並びに／又は哺乳類の高リポタンパク血症を治療する
ための組成物を目的とする。
び医薬上許容可能な担体からなる群から選択される物質
とエピコレステロールとの組み合わせを含む、哺乳類の
血液及び／若しくは組織コレステロールを低減させるた
め並びに／又は哺乳類の高リポタンパク血症を治療する
ための組成物を目的とする。
【０００８】本発明はさらに、コレステロール吸収阻害
剤及び／又はコレステロール低減化剤として使用するた
めの薬剤の製造におけるエピコレステロールの使用を提
供する。
剤及び／又はコレステロール低減化剤として使用するた
めの薬剤の製造におけるエピコレステロールの使用を提
供する。
【０００９】本明細書に使用されている「エピコレステ
ロール」という用語は、市販のコレスト−５−エン−３
α−オル、即ち、次式：
ロール」という用語は、市販のコレスト−５−エン−３
α−オル、即ち、次式：
【００１０】
【化１】
【００１１】を有する化合物を意味する。
【００１２】エピコレステロールの製造法は、例えば、
Ｃｏｒｅｙらにより、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ，（１９７５），３７，３１８３−３１８６に
記載されている。
Ｃｏｒｅｙらにより、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ，（１９７５），３７，３１８３−３１８６に
記載されている。
【００１３】高リポタンパク血症にかかっている個体
は、血漿中の脂質濃度を抑制する食事をとる必要があ
る。
は、血漿中の脂質濃度を抑制する食事をとる必要があ
る。
【００１４】従って、そのような個体には特に、一般的
に低コレステロール及び低脂肪の食事療法を課さねばな
らない。本発明者は高コレステロール血症性食にエピコ
レステロールを添加することにより、血漿脂質レベルに
対して食事が与えると予想される影響が抑制されること
を見いだした。
に低コレステロール及び低脂肪の食事療法を課さねばな
らない。本発明者は高コレステロール血症性食にエピコ
レステロールを添加することにより、血漿脂質レベルに
対して食事が与えると予想される影響が抑制されること
を見いだした。
【００１５】従って、高リポタンパク血症の治療に用い
るための薬剤の製造におけるエピコレステロールの使用
も本発明の目的である。
るための薬剤の製造におけるエピコレステロールの使用
も本発明の目的である。
【００１６】本明細書において、エピコレステロール
は、「本発明の化合物」及び「本発明の有効成分」とも
定義される。
は、「本発明の化合物」及び「本発明の有効成分」とも
定義される。
【００１７】エピコレステロールは、その生物学的に高
い活性により、薬剤に使用するか、又はヒトを含む哺乳
類が摂取する食事に添加することが可能である。
い活性により、薬剤に使用するか、又はヒトを含む哺乳
類が摂取する食事に添加することが可能である。
【００１８】本発明によれば、エピコレステロールはヒ
トを含む哺乳類に好ましくは経口的に投与することがで
きる。治療方式は、通常、投与経路、投与される化合物
の形態、並びに治療を受ける被験者の年齢、体重及び状
態を考慮に入れた病態のタイプに適合しなければならな
い。そのような化合物を必要とする全ての状態に対して
は、一般に経口経路が用いられる。平均７０キロの個体
に対するエピコレステロールの経口投与量は、１日当た
り約１００ｍｇ〜約５ｇの範囲、好ましくは１日当たり
約２５０ｍｇ〜約１ｇの範囲であろう。
トを含む哺乳類に好ましくは経口的に投与することがで
きる。治療方式は、通常、投与経路、投与される化合物
の形態、並びに治療を受ける被験者の年齢、体重及び状
態を考慮に入れた病態のタイプに適合しなければならな
い。そのような化合物を必要とする全ての状態に対して
は、一般に経口経路が用いられる。平均７０キロの個体
に対するエピコレステロールの経口投与量は、１日当た
り約１００ｍｇ〜約５ｇの範囲、好ましくは１日当たり
約２５０ｍｇ〜約１ｇの範囲であろう。
【００１９】医薬上許容可能な担体又は希釈剤と組み合
わせた本発明の化合物を含む医薬組成物の性質が、所望
の投与経路に依存することは当然であろう。
わせた本発明の化合物を含む医薬組成物の性質が、所望
の投与経路に依存することは当然であろう。
【００２０】本発明の組成物は、通常の成分を用いて慣
用法により調剤し得る。例えば、本発明の化合物は、油
性溶液又は水性若しくは油性懸濁剤、錠剤、丸剤、ゼラ
チンカプセル剤、シロップ剤又は滴剤の形態で投与可能
である。
用法により調剤し得る。例えば、本発明の化合物は、油
性溶液又は水性若しくは油性懸濁剤、錠剤、丸剤、ゼラ
チンカプセル剤、シロップ剤又は滴剤の形態で投与可能
である。
【００２１】従って、本発明の化合物を含む医薬組成物
は、経口投与用には、希釈剤、例えば、ラクトース、デ
キストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロース；滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリ
ン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールと
共に有効成分を含む錠剤、丸剤又はゼラチンカプセル剤
が好ましい。あるいは該組成物は、結合剤、例えば、澱
粉類、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニル
ピロリドン；分離剤、例えば、スターチ類、アルギン
酸、アルギネート、グリコール酸ナトリウムスターチ；
着色剤；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソル
ベート、ラウリルスルフェート、並びに一般的に医薬製
剤に用いられる非毒性で薬理的に不活性な物質をさらに
含んでいてよい。
は、経口投与用には、希釈剤、例えば、ラクトース、デ
キストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロース；滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリ
ン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールと
共に有効成分を含む錠剤、丸剤又はゼラチンカプセル剤
が好ましい。あるいは該組成物は、結合剤、例えば、澱
粉類、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニル
ピロリドン；分離剤、例えば、スターチ類、アルギン
酸、アルギネート、グリコール酸ナトリウムスターチ；
着色剤；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソル
ベート、ラウリルスルフェート、並びに一般的に医薬製
剤に用いられる非毒性で薬理的に不活性な物質をさらに
含んでいてよい。
【００２２】前記医薬製剤は、公知の方法、例えば、混
合、顆粒化、錠剤化、シュガーコーティング、又はフィ
ルムコーティング法により製造することができる。
合、顆粒化、錠剤化、シュガーコーティング、又はフィ
ルムコーティング法により製造することができる。
【００２３】経口投与用の分散液剤は、例えば、シロッ
プ剤、乳剤及び懸濁剤であってよい。
プ剤、乳剤及び懸濁剤であってよい。
【００２４】シロップ剤は、担体として、例えば、グリ
セリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトール
を含むサッカロースであってよい。
セリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトール
を含むサッカロースであってよい。
【００２５】懸濁剤及び乳剤は、担体として、例えば、
天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリ
ビニルアルコールを含んでいてよい。
天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリ
ビニルアルコールを含んでいてよい。
【００２６】所望なら、エピコレステロールを、典型的
には食物食と混合される分散性微粉末（finely dispers
ed powder）状で投与することが可能である。
には食物食と混合される分散性微粉末（finely dispers
ed powder）状で投与することが可能である。
【００２７】食事と組み合わせる場合には、エピコレス
テロールを、例えば、食事の重量の約１％までの量で用
いてよい。エピコレステロールを適当な医薬上許容可能
な溶媒、例えば、アセトンに溶解し、次いで、食物と混
合し、その後で溶媒を蒸発させて、食物全体に完全に混
合された分散性微粉末を得ることが可能である。
テロールを、例えば、食事の重量の約１％までの量で用
いてよい。エピコレステロールを適当な医薬上許容可能
な溶媒、例えば、アセトンに溶解し、次いで、食物と混
合し、その後で溶媒を蒸発させて、食物全体に完全に混
合された分散性微粉末を得ることが可能である。
【００２８】本発明により製剤可能な典型的なカプセル
剤は、エピコレステロール１００ｍｇ、ラクトース５０
ｍｇ、リン酸二カルシウム５０ｍｇ、ステアリン酸マグ
ネシウム２ｍｇ及びタルク１０ｍｇを含む。典型的な錠
剤は、エピコレステロール２５０ｍｇ、ステアリン酸マ
グネシウム７ｍｇ、リン酸二カルシウム二水和物２２８
ｍｇ、Ｄ．Ｃ．ラクトース２２８ｍｇ、グリコール酸ナ
トリウムスターチ３６ｍｇ及び二酸化ケイ素１ｍｇを含
んでいてよい。
剤は、エピコレステロール１００ｍｇ、ラクトース５０
ｍｇ、リン酸二カルシウム５０ｍｇ、ステアリン酸マグ
ネシウム２ｍｇ及びタルク１０ｍｇを含む。典型的な錠
剤は、エピコレステロール２５０ｍｇ、ステアリン酸マ
グネシウム７ｍｇ、リン酸二カルシウム二水和物２２８
ｍｇ、Ｄ．Ｃ．ラクトース２２８ｍｇ、グリコール酸ナ
トリウムスターチ３６ｍｇ及び二酸化ケイ素１ｍｇを含
んでいてよい。
【００２９】
【実施例】薬理学 動物 体重２５０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラッ
トと体重２２〜２５ｇの雄のＣＤマウス（Ｃｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｉｖｅｒ）を、相対湿度５０〜６０％、温度２１
±１℃に維持された１２時間毎の明−暗サイクル下の部
屋に入れた。収容１週間後、動物を異なる実験グループ
に分け、下記の食事： （ａ）コール酸ナトリウム０．５％を含むラット又はマ
ウス食物食； （ｂ）コール酸ナトリウム０．５％及びコレステロール
１．５％を含むコレステロール強化食； （ｃ）コール酸ナトリウム０．５％及びエピコレステロ
ール１．５％を含むエピコレステロール強化食； （ｄ）コール酸ナトリウム０．５％、及びコレステロー
ルとエピコレステロールを１．５％ずつ含むエピコレス
テロール及びコレステロール強化食 の中の１種を与えた。動物の体重及び食物消費量を毎日
記録した。
トと体重２２〜２５ｇの雄のＣＤマウス（Ｃｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｉｖｅｒ）を、相対湿度５０〜６０％、温度２１
±１℃に維持された１２時間毎の明−暗サイクル下の部
屋に入れた。収容１週間後、動物を異なる実験グループ
に分け、下記の食事： （ａ）コール酸ナトリウム０．５％を含むラット又はマ
ウス食物食； （ｂ）コール酸ナトリウム０．５％及びコレステロール
１．５％を含むコレステロール強化食； （ｃ）コール酸ナトリウム０．５％及びエピコレステロ
ール１．５％を含むエピコレステロール強化食； （ｄ）コール酸ナトリウム０．５％、及びコレステロー
ルとエピコレステロールを１．５％ずつ含むエピコレス
テロール及びコレステロール強化食 の中の１種を与えた。動物の体重及び食物消費量を毎日
記録した。
【００３０】脂質の抽出及び決定 一晩絶食させた後、ナトリウムペントバルビタール（５
０ｍｇ／体重ｋｇ）を用いて動物に麻酔をかけ、腹大動
脈から放血した。抗凝結剤としてのＮａ2ＥＤＴＡを含
む全血の低速（３０００ｇで１０分間）遠心法により血
漿を得た。Bligh E. G., Dyer W. J., Can. J. Bioch.
Physiol., 31, 911, 1959により、血漿脂質抽出物を調
製した。肝臓標本（５００ｍｇ）を肝臓の外側葉から切
除し、氷冷塩水で洗浄後、直ちにドライアイス上に置
き、−８０℃で貯蔵した。肝臓標本は、Carlson L. A.,
J. Atheroscler. Res., 3, 334, 1963により改変され
たFolch J.ら, J. Biol. Chem., 226, 497, 1957の方法
により抽出した。
０ｍｇ／体重ｋｇ）を用いて動物に麻酔をかけ、腹大動
脈から放血した。抗凝結剤としてのＮａ2ＥＤＴＡを含
む全血の低速（３０００ｇで１０分間）遠心法により血
漿を得た。Bligh E. G., Dyer W. J., Can. J. Bioch.
Physiol., 31, 911, 1959により、血漿脂質抽出物を調
製した。肝臓標本（５００ｍｇ）を肝臓の外側葉から切
除し、氷冷塩水で洗浄後、直ちにドライアイス上に置
き、−８０℃で貯蔵した。肝臓標本は、Carlson L. A.,
J. Atheroscler. Res., 3, 334, 1963により改変され
たFolch J.ら, J. Biol. Chem., 226, 497, 1957の方法
により抽出した。
【００３１】Allainら., Clin. Chem., 20, 470, 1974
の酵素比色分析法により、血漿及び肝臓の総コレステロ
ール含量（即ち、非エステル化及びエステル化画分）を
決定した。この検定では、エピコレステロールは読み取
らない。
の酵素比色分析法により、血漿及び肝臓の総コレステロ
ール含量（即ち、非エステル化及びエステル化画分）を
決定した。この検定では、エピコレステロールは読み取
らない。
【００３２】ステロール気−液クロマトグラフィー 展開系として石油エーテル４０〜７０°／ジエチルエー
テル／酢酸（８０：２０：１）を用いるＭｅｒｃｋ社製
のＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌプレート上のＴＬＣにより、血
漿及び肝臓からの脂質抽出物を分離した。コレステロー
ル、エピコレステロール、ジヒドロコレステロール及び
ステロールのオキシステロール群の代表的なものである
７−ケトコレステロールは、非常に近似のＲｆ率で移動
し、ＴＬＣプレートから単一の領域として回収可能であ
った。これらのステロール類をクロロホルムを用いてシ
リカから溶離し、Ｎ2下に蒸発させて乾燥した。試料を
ピリジンに再溶解し、等容量のＭＢＳＴＦＡ［Ｎ−メチ
ル−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミド］を添加して誘導体化した。室温で２０
分後、水素炎イオン化検出器及び２５ｍＯＶ１カラム
（内径０．２ｍｍ、フィルム厚さ０．２〜０．２５）を
備えたＣａｒｌｏ Ｅｒｂａ Ｍｅｇａ３０００ガスク
ロマトグラフ装置上で、Smith N. B., Lipids, 17, 46
4, 1982に従いＧＬＣにより試料を分析した。１００Ｋ
ｐｓのＨｅをキャリヤーとして用いた。スプリットレス
（splitless）注入技術を用いて、試料１〜２μｌを注
入した。オーブン温度を、初期の１３０℃から、急速に
２８５℃に上昇（３０℃／分）させ、その後、温度を毎
分１．５℃で上昇させて３３０℃にした。注入温度及び
検出器温度は、それぞれ３４０℃及び３５０℃であっ
た。純粋なステロール類を注入することにより、コレス
テロール、エピコレステロール、ジヒドロコレステロー
ル及び７−ケトコレステロールの保持時間を測定した。
テル／酢酸（８０：２０：１）を用いるＭｅｒｃｋ社製
のＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌプレート上のＴＬＣにより、血
漿及び肝臓からの脂質抽出物を分離した。コレステロー
ル、エピコレステロール、ジヒドロコレステロール及び
ステロールのオキシステロール群の代表的なものである
７−ケトコレステロールは、非常に近似のＲｆ率で移動
し、ＴＬＣプレートから単一の領域として回収可能であ
った。これらのステロール類をクロロホルムを用いてシ
リカから溶離し、Ｎ2下に蒸発させて乾燥した。試料を
ピリジンに再溶解し、等容量のＭＢＳＴＦＡ［Ｎ−メチ
ル−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミド］を添加して誘導体化した。室温で２０
分後、水素炎イオン化検出器及び２５ｍＯＶ１カラム
（内径０．２ｍｍ、フィルム厚さ０．２〜０．２５）を
備えたＣａｒｌｏ Ｅｒｂａ Ｍｅｇａ３０００ガスク
ロマトグラフ装置上で、Smith N. B., Lipids, 17, 46
4, 1982に従いＧＬＣにより試料を分析した。１００Ｋ
ｐｓのＨｅをキャリヤーとして用いた。スプリットレス
（splitless）注入技術を用いて、試料１〜２μｌを注
入した。オーブン温度を、初期の１３０℃から、急速に
２８５℃に上昇（３０℃／分）させ、その後、温度を毎
分１．５℃で上昇させて３３０℃にした。注入温度及び
検出器温度は、それぞれ３４０℃及び３５０℃であっ
た。純粋なステロール類を注入することにより、コレス
テロール、エピコレステロール、ジヒドロコレステロー
ル及び７−ケトコレステロールの保持時間を測定した。
【００３３】ミセル系コレステロールの可溶化 Ikeda I., Tanabe Y.及びSugano M., J. Nutr. Sci. Vi
taminol. 35, 361, 1989の方法により、試験管内のコレ
ステロールのミセル系溶解度を測定した。詳細に言え
ば、コレステロール（１ｍＭ）又はコレステロール（１
ｍＭ）とエピコレステロール（０．５〜８ｍＭ）の混合
物を、卵黄レシチン０．６ｍＭ、オレイン酸１ｍＭ、モ
ノオレイン０．５ｍＭ、タウロコール酸ナトリウム６．
６ｍＭ及びＮａＣｌ１３２ｍＭを含むＮａＰＯ4緩衝液
（ｐＨ７．４）１５ｍＭ中、３７℃で２分間音波処理し
た。３７℃で一晩インキュベートした後、溶液を超遠心
（１００，０００ｇで６０分間３７℃）した。上澄み試
料をコレステロール含量について検定した。
taminol. 35, 361, 1989の方法により、試験管内のコレ
ステロールのミセル系溶解度を測定した。詳細に言え
ば、コレステロール（１ｍＭ）又はコレステロール（１
ｍＭ）とエピコレステロール（０．５〜８ｍＭ）の混合
物を、卵黄レシチン０．６ｍＭ、オレイン酸１ｍＭ、モ
ノオレイン０．５ｍＭ、タウロコール酸ナトリウム６．
６ｍＭ及びＮａＣｌ１３２ｍＭを含むＮａＰＯ4緩衝液
（ｐＨ７．４）１５ｍＭ中、３７℃で２分間音波処理し
た。３７℃で一晩インキュベートした後、溶液を超遠心
（１００，０００ｇで６０分間３７℃）した。上澄み試
料をコレステロール含量について検定した。
【００３４】結果及び論考 生体内実験の結果を表Ｉに示す。ラットの場合もマウス
の場合も、４日間コレステロール強化食で飼育すると、
血漿の総コレステロールが著しく上昇し、肝臓において
総コレステロール含量が４倍以上の増大を示した。該食
事にコレステロールと等量のエピコレステロールを加え
た食餌を補給すると、コレステロール強化食誘発高コレ
ステロール血症及び肝臓におけるコレステロールの蓄積
が有意に減少した。注目すべきことには、ラット及びマ
ウスをエピコレステロールのみで強化した食事で飼育し
ても、血漿及び肝臓のコレステロール含量は対照グルー
プと比べてさして変わらなかった。
の場合も、４日間コレステロール強化食で飼育すると、
血漿の総コレステロールが著しく上昇し、肝臓において
総コレステロール含量が４倍以上の増大を示した。該食
事にコレステロールと等量のエピコレステロールを加え
た食餌を補給すると、コレステロール強化食誘発高コレ
ステロール血症及び肝臓におけるコレステロールの蓄積
が有意に減少した。注目すべきことには、ラット及びマ
ウスをエピコレステロールのみで強化した食事で飼育し
ても、血漿及び肝臓のコレステロール含量は対照グルー
プと比べてさして変わらなかった。
【００３５】
【表１】
【００３６】血漿及び肝臓のステロール含量に関するエ
ピコレステロール食飼育の効果をさらに調べるために、
対照食若しくは１．５％コレステロール強化食のいずれ
か、又は最終的に１．５％エピコレステロール強化食で
飼育したマウスの血漿及び肝臓のコレステロールとエピ
コレステロールの相対含量をＧＬＣで評価した。結果を
表IIに示す。食事にエピコレステロールを加えても、血
漿及び肝臓にはこのステロールがほんの微量しか見られ
なかった。
ピコレステロール食飼育の効果をさらに調べるために、
対照食若しくは１．５％コレステロール強化食のいずれ
か、又は最終的に１．５％エピコレステロール強化食で
飼育したマウスの血漿及び肝臓のコレステロールとエピ
コレステロールの相対含量をＧＬＣで評価した。結果を
表IIに示す。食事にエピコレステロールを加えても、血
漿及び肝臓にはこのステロールがほんの微量しか見られ
なかった。
【００３７】
【表２】
【００３８】エピコレステロールの高コレステロール血
症効果の作用のメカニズムを調べるために、コレステロ
ールのミセル系可溶度に対するエピコレステロールの効
果を評価した。実験結果を表IIIに示す。エピコレステ
ロールとコレステロールを混合した場合、コレステロー
ルのミセル系可溶度は、エピコレステロールについて試
験した全ての濃度で有意に低下した。例えば、コレステ
ロールとエピコレステロールを１〜０．５の範囲のモル
比で混合することにより、コレステロールのミセル系可
溶度が３０％を超えて低下し得ることがわかった。コレ
ステロールに対するエピコレステロールの比率を高める
と、コレステロールのミセル系可溶度はさらに低下し
た。
症効果の作用のメカニズムを調べるために、コレステロ
ールのミセル系可溶度に対するエピコレステロールの効
果を評価した。実験結果を表IIIに示す。エピコレステ
ロールとコレステロールを混合した場合、コレステロー
ルのミセル系可溶度は、エピコレステロールについて試
験した全ての濃度で有意に低下した。例えば、コレステ
ロールとエピコレステロールを１〜０．５の範囲のモル
比で混合することにより、コレステロールのミセル系可
溶度が３０％を超えて低下し得ることがわかった。コレ
ステロールに対するエピコレステロールの比率を高める
と、コレステロールのミセル系可溶度はさらに低下し
た。
【００３９】これらの結果はすべて、エピコレステロー
ルが、コレステロールのミセル系可溶度を低下させ、腸
内のコレステロール吸収率の重要な決定要素であるとい
う本発明者の見解と一致している。一方、エピコレステ
ロールは腸ではほんの僅かしか吸収されず、血液流に入
り、肝臓に極く少量蓄積される。
ルが、コレステロールのミセル系可溶度を低下させ、腸
内のコレステロール吸収率の重要な決定要素であるとい
う本発明者の見解と一致している。一方、エピコレステ
ロールは腸ではほんの僅かしか吸収されず、血液流に入
り、肝臓に極く少量蓄積される。
【００４０】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アウグスト・チアリ イタリー国、50100・フローレンス、ピア ツツア・サン・ジヤコピノ・７ (72)発明者 シモーナ・バラツテ イタリー国、20010・コルナレド（ミラ ン）、ビア・ピサカーネ・９ (72)発明者 ダニエーレ・フアンツエリ イタリー国、20152・ミラン、ビア・ジア ネラ・21 (72)発明者 デイノ・セベリーノ イタリー国、20149・ミラン、ビア・ア ー・マグナスコ・６
Claims (5)
- 【請求項１】 医薬上許容可能な担体及び／又は希釈
剤、並びに有効成分としてのエピコレステロールを含む
医薬組成物。 - 【請求項２】 コレステロール吸収阻害活性及び／又は
血液コレステロール低減化活性を有する請求項１に記載
の医薬組成物。 - 【請求項３】 食物及び医薬上許容可能な担体からなる
群から選択される物質とエピコレステロールとの組み合
わせを含む、血液及び／又は組織コレステロールを低減
させため及び／又は高リポタンパク血症を治療するため
の組成物。 - 【請求項４】 コレステロール吸収阻害剤及び／又はコ
レステロール低減化剤として使用するための薬剤の製造
におけるエピコレステロールの使用。 - 【請求項５】 高リポタンパク血症の治療に使用するた
めの薬剤の製造におけるエピコレステロールの使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9401402A GB9401402D0 (en) | 1994-01-25 | 1994-01-25 | New method of treating dyslipidemias |
| GB9401402.4 | 1994-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07223959A true JPH07223959A (ja) | 1995-08-22 |
Family
ID=10749292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7008837A Pending JPH07223959A (ja) | 1994-01-25 | 1995-01-24 | 脂肪異常症の新規な治療法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0664129A3 (ja) |
| JP (1) | JPH07223959A (ja) |
| GB (1) | GB9401402D0 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2495242B1 (en) * | 2009-10-29 | 2016-05-04 | Industry-Academic Cooperation Foundation Yonsei University | Novel vascular leak inhibitor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2583892A (en) * | 1991-09-11 | 1993-04-05 | Pitman-Moore, Inc. | Method for enhancing the immune system in a host employing liposome-encapsulated polypeptides |
| DE69330671T2 (de) * | 1992-06-10 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung einer substanz zur senkung des cholesterinspiegels |
| IL109036A (en) * | 1993-03-19 | 1998-12-27 | Cellegy Pharamaceuticals Inc | Preparations for detachment of the epithelial barrier function and use of means for the preparation of such preparations |
-
1994
- 1994-01-25 GB GB9401402A patent/GB9401402D0/en active Pending
-
1995
- 1995-01-04 EP EP95100081A patent/EP0664129A3/en not_active Withdrawn
- 1995-01-24 JP JP7008837A patent/JPH07223959A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9401402D0 (en) | 1994-03-23 |
| EP0664129A3 (en) | 1997-08-20 |
| EP0664129A2 (en) | 1995-07-26 |
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