JPH06504282A

JPH06504282A - 化粧用又は薬用製剤

Info

Publication number: JPH06504282A
Application number: JP4502483A
Authority: JP
Inventors: コンプ，ベルント; ギーゲンガック，クリスティアーネ; フーブッフ，マグダレーネ
Original assignee: ベトリックス、コスメティック、ゲーエムベーハー、ウント、コンパニー
Priority date: 1991-01-16
Filing date: 1992-01-15
Publication date: 1994-05-19
Also published as: CA2099879A1; EP0567481A1; DE4101122A1; WO1992012702A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】化粧用又は薬用製剤本発明は、フラボリグナン及びトコフェロール又はそのエステルを含有する、化粧用又は薬用製剤に関する。

細胞の領域内の酸化還元過程は、代謝における中心的役割を果たしている。そこでは、高度に反応性で、寿命の短い物質代謝中間生成物、すなわちフリーラジカルが生ずる。スーパーオキシドラジカルアニオン、ヒドロペルオキシドラジカル及びヒドロキシラジカルのような酸素ラジカルは、そこでは特別の役割を果たしている。

フリーラジカルの出現は、細胞毒性、酵素の変性、核酸に対する攻撃、脂質過酸化及び細胞膜の完全性の喪失をもたらし得る。それには、例えば特定の疾患及び急速な老化が結びついている。

フリーラジカルは、一般的には、細胞内において、環境からの物質又は一連の反応によって発生され得る。これに代わる一つの可能性は、ＵＶ照射による光分解である。上部の細胞層内へ侵入することができるＵＶ照射が悪性皮膚癌及び皮膚の老化の発生に関与しているということは確実である。

フリーラジカルの形成を抑制するために、還元性のラジカルスカヘンジャー（抗酸化剤）を使用するが、それらには、例えば、ビタミンＣ及びＥ並びにシリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）が挙げられる。例えば、ＥＰ−Ａ−１８０５０５は、皮膚の老化の抑制だめの、２つの部分よりなる化粧用製剤を記述している。その一方である親水性の部分は有効物質を含有し、それは、特にシリマリンであることができる。他方であるその製剤の疎水性の部分は、例えば、ケン化不能の大豆成分、ケン化不能のアボカド成分、クルミ油等を含有する。

ＰＲ−Ａ−２５９７３３７は、同様に、皮膚の老化の抑制のための化粧用製剤を記述している。この製剤もまた２つの部分よりなり、それではその一つの部分は多くの成分、取り分はシリマリンを含む。油溶性の部分は、同様に多くの成分を含み、そこでもまた天然のトコフェロールか挙げられている。この２つの部分に仕立てられた製剤を基礎として、より多くの有効物質を、この油性の及び水性の相に溶解することができよう。

驚くへきことに、フラボリグナン化合物の一つとトコフェロール又はそのエステルとからなる組合せが、相乗的な仕方でラジカルスカヘンジャーとして働き、従って、特に皮膚の老化の遅延に有用である化粧用又は薬用製剤において使用できるということが見出された。

本発明の対象は、従って、化粧用又は薬用の、少な（とも一つのフラボリグナン及びトコフェロール及び／又はそのエステルを含有する製剤である。

本発明の製剤において使用されるフラボリグナンにおいては、シリマリン又はその誘導体を特に取り扱う。シリマリンは、５ｉｌｂｅｒｄｉｓｔｅｌ　Ｓｉｌｉｂｕｍ　ｍａｒｉａｎｕｍから抽出される。それは、数種のフラボリグナン、すなわちシリビン（ｓｉｌｉｂｉｎ）、シリヒニン（ｓｉｌｉｂｉｎｉｎ）、シリジアニン（ｓｉｌｉｄｉａｎｉｎ）及びシリクリスチン（ｓｉｌｉｃｈｒｉｓｔｉｎ）よりなる混合物である。ノリマリン及びその個々の化合物の抽出物の調製及び取得は、例えば、ＤＥ−Ａ−１９２３０８２，ＤＥ−Ａ−２９１４３３０，ＤＢ−Ａ−３５３７６５６及びＡｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、　２４（４）：　４６６−４７１　（１９７４）に記述されている。

有用なソリマリン誘導体は、モノアミノポリヒドロキシアルコール類例えば１− メチルアミノグルコースとのソリマリンの塩（ＤＥ−Ａ−２３０２５９３に記載されている）、シリビニンヘミスクシナート及びシリマリン−シクロデキストリン錯体（ＥＰ−Ａ−９０１１８９６４に記載されている）のような、シリマリンの特定の塩及び付加化合物（錯化合物）である。上記の公告の内容が全範囲について引用される。

本発明の製剤においては、シリマリン混合物も、１種又は数種の個々の化合物も使用できる。フラボリグナン、及び特にシリマリンは、付加塩の形で加えることができる。

本発明により使用されるトコフェロールは、ビタミンＥ特性を有する化合物である。α−１β−１γ−及びδ−トコフェロールが扱われ、α−トコフェロールが好ましい。特に好ましいのは、トコフェロールの、１〜４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、特に酢酸とのエステルの使用である。

好ましい実施形態に従い、本発明の製剤はまた、蛋白質加水分解物をも含む。該蛋白質加水分解物の分子量は、一般的に、３００〜５００００、特に５００〜２５０００ダルトンの範囲にある。該蛋白質加水分解物は、植物性又は動物性蛋白質、例えば小麦又は大豆蛋白質、コラーゲン等に由来することができる。適当な蛋白質分解物は商業的に入手でき、例えば、Ｇｌｕａｄｉｎ　ＡＧＰ　（Ｈｅｎｋｅ１社）〔小麦蛋白質の酵素的加水分解により製造、ｐＨ４，５〜５．０　（１０％溶液）、分子量２０００〜２５０００〕、又はＮｕｔｒｉｌａｎ　Ｌ　（Ｈｅｎｋｅ１社）〔コラーゲンの酸加水分解により製造、ｐＨ５，５〜・６．５、分子量５００〜２０００）である。

更なる好ましい実施形態によれば、本発明の製剤は少なくともアミノ酸、特にメチオニン又はシスティンを含有する。目的に応じて、アミノ酸混合物、例えば商業的に入手できる次のアミノ酸組成Ａｌａ　６．１７％　Ｌｙｓ　２．５０％Ａｒｇ　Ｏ，９８％　Ｏｒｎ　７．９４％Ａｓｐ　４．０２％　Ｐｈｅ　１．０４％Ｇｌｕ　１．９７％　Ｐｒｏ　１．０２％ｃｒｙ　１２．１８％　Ｓｅｔ　１９．４８％Ｈｉｓ　５．００％　Ｔｈｒ　５．１６％［１ｅ　１．０２％　Ｔｒｐ　１．０１％しｅｕ　２．０４　％　Ｔｙｒ　１．４３　％Ｃｉｔ　５．７０％　Ｖａｌ　３．６２％を有する製品ＡＳＭ−ＣＩ　（Ｄｅｇｕｓｓａ社）か、又は次の組成スレオニン　１．９％アラニン　１０．４％バリン　７．０％メチオニン　２．４％イソロイシン　５．４％ロイシン　８．５％チロシン　４．４％フェニルアラニン　２．６％ γ−アミノ酪酸　０，５％リジン　１．５％プロリン　３９．４％アルギニン　５．５％を有するアミノ酸混合物が使用される。

トコフェロール又はそのエステルに対するフラボリグナンの量的関係は、広い範囲で変化させることができる。一般的に、トコフェロール又はそのエステルのフラボリグナンに対する重量は、５．１乃至２ＯＮ、特に１０・ｌ乃至２０：１の範囲にある。蛋白質加水分解物又はアミノ酸（混合物）が製剤中に存在する場合には、蛋白質加水分解物又はアミノ酸（混合物）に対するトコフェロール又はそのエステルの重量関係は、一般的に２：ｌ乃至１５：１、特に３：１乃至ｌ０＝１になる。

本発明の製剤は、通常の添加物を含むことができる。カチオン性第４級ポリマー；グリセロール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、イノシトール、ピロリドンカルボン酸及びその塩のような保湿剤：場合により一層広い皮膚用の色素と共に、ジヒドロキシアセトン、エリスルロース、グリセリンアルデヒド、（２，３−ジヒドロキシスクシンアルデヒドのような）α−ジアルデヒドのような人為的褐色化剤：日焼は防止剤・抗発汗剤、防臭剤：収斂剤；清涼化及び強化製品、動物性及び植物性組織の抽出物：色素；不飽和高級脂肪酸、ビタミン、ホルモン、抗生物質等のような、皮膚の手入れのための製剤を特にここに述へなければならない。

本発明の製剤は、特に、局所投与に適した形態において存在することができる。

この目的には、それは、一般的にクリーム、溶液、ゲル又は乳液の形態で使用される。前述の構成成分の他にも、該製剤は通常の補薬、例えば保存剤、キレート剤、粘稠剤、乳化剤等を含有することができる。

製剤がクリームの形態で存在する場合には、担体は、石鹸又は脂肪アルコールを基礎として乳化剤の存在下に処方されていてよい。

石鹸は、１０乃至３０重量％の量の天然又は合成のＣＩ２〜Ｃ１１脂肪酸（例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸）並びにアルカリ化剤（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、モノメタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミンのような）から構成することができる。

クリームは、更に、脂肪アミド及び脂肪アルコールのような補薬を含有することができる。有用な脂肪アミドは、特に、製剤の全重量に対して１０重量％までの量のヤシ脂肪酸、ラウリン酸又はオレイン酸のモノ−又はジェタノールアミドである。有用な脂肪アルコールは、特に、製剤の全重量に対して１０重量％まての量のオレイルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール又はイソステアリルアルコールである。

クリームはまた、天然又は合成のＣＩ２〜Ｃ１１アルコールの基礎の」二に乳化剤と共に処方することができる。有用な脂肪アルコールは、特に、製剤の全重量に対して５乃至２５重量％の量のヤシ脂肪アルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ヒドロキシステアリルアルコールである。

有用な乳化剤はオキシエチル化又はポリグリセロール化された脂肪アルコール、例えばポリエトキシル化すレイルアルコール、オキソエチレン化セチルアルコール、オキシエチレン化セチルステアリルアルコール、オキシエチレン化すレオセチルアルコール、オキシエチレン化ステアリルアルコール、ポリグリセロール化オレイルアルコール、ポリオキシエチレニル化Ｃ１〜Ｃ１！脂肪アルコール等。これらの非イオン性乳化剤は、一般的に製剤の全重量に対して５乃至２５重量％の量に存在する。

更なる有用な乳化剤は、ステアリン酸の、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のようなポリアルコールとの、より高級な脂肪酸のエステル、並びに場合により、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸、オキシエチルラウリルエーテル硫酸ナトリウム及びオキシエチルラウリルエーテル硫酸モノエタノールアミンのような、オキシエチル化アルキル硫酸エステル、である。

本発明の製剤が乳液の形態で存在する場合には、これらは非イオン性の又はアニオン性の界面活性剤を基礎として処方されていてよい。非イオン性乳液は、一般的に油及び／又はワックス、例えばステアリルアルコール又はポリエトキシ化したセチル及びステアリルアルコールのような脂肪アルコール、ポリエトキシ化脂肪アルコールを含む。アニオン性乳液は、一般的に石鹸から処方される。

溶液及びゲルのための適当な溶媒は、水又は水／アルコール混合物、例えば水／エタノール又は水／イソプロパツールである。適当なゲル化剤は、特に、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、及びポリアクリル酸（例えば、カルボボール）である。

本発明の製剤は、細胞保護作用を有し、従ってその状況において皮膚の老化過程を有効に遅延させることができる。このことは、１ｎｖｉｔｒｏの研究によってもまたｉｎ　ｖｉｖｏの研究によっても証明することがてきる。

ｉｎν１ｔｒｏの研究は、フリーラジカル媒介性の細胞傷害の誘導のためにＵＶ −Ａ照射によって照射されたヒトの角化細胞について行われた。この目的のため、単離された２ケ月の子供の包皮の角化細胞が、使用された。角化細胞は、エタノールアミン、ホスホエタノールアミン、コーチシン、インスリン、カルシウム（０、１ｍＭ）添加ＭＣＤＢ　１５３　（Ｉｒｖｉｎｅ　Ｏ）中において培養された。下垂体抽出物の濃度は０５％（７０Ｍｇ／ｒｙｌ）とした。

細胞は、直径１００ｍｍのＣｏｒｎｉｎｇ−培養容器中にて５％のＣＯ７を含んた３７°Ｃの湿った雰囲気中に維持した。角化細胞は、全８日間、ｌＸｌ０’個／１０ｒｙｌ細胞培地、の一定の細胞濃度に播種した。

発育速度の測定は、細胞の代謝活性に基づきテトラゾリウム塩（ＭＴＴ−Ｔｅｓｔ、　Ｍｏｓｍａｎｎ　１９８３）の助けを借りて測光法的に行った。それは青い色を発色し、その強度は細胞濃度に比例する。５７０ｎｍにおける吸光度を、分光測光法的に測定した。

次の試験物質および溶液を使用した。

原液９６％エタノール中の、α−トコフェロール１５０ｍｇ／ｍｊ？・・・　（Ａ）フェノールレットを含有しないＨａｎｋｓ溶液中の、Ｃｅｔｉｏｌ　ＨＢ　０．　１μｍ／ｍ１　・・・　（Ｂ）フェノールレッドを含有しないＨａｎｋｓ溶液中の、シリビニンヘミスクシナート２ｍｇ／ｍ１　・・・　（Ｃ）フェノールレットを含有しないｔ（ａｎｋｓ溶液中の、Ｇｌｕａｄｉｎ　０．　５ｍｇ／ｎｕ　・　・　・　（Ｄ）この原液から、次の試験溶液を調製した。

８　１００μ！培養液ＭＣＤＢ　１５３又はフェノールレッドを含有しないＨａｎｋｓ　を解質溶液を加えてｌ　Ｏｍ！！とする。

８　１００μ！培養液ＭＣＤＢ　１５３又はフェノールレッドを含有しないＨａｎｋｓ電解質溶液を加えてｌ　Ｏｍｌとする。

培養液ＭＣＤＢ　１５３又はフェノールレッドを含有しないＨａｎｋｓ電解質溶液を加えてｌ　０ｒｙｌとする。

対照９８％エタノール　２０μ！Ｂ　１００μ！Ｄ　１μ！培養液ＭＣＤＢ　１５３又はフェノールレッドを含有しないＨａｎｋｓ電解質溶液を加えて１０ｍ１とする。

これらの試験溶液は、希釈せず又は１／２．１／１０およびｌ／２０に希釈されて使用する。

これらの溶液の１００μ！を、１００μｌの細胞培養培地に添加する。それにより次の試験濃度が得られる。

ｍｇ／β １）　酢酸トコフェロール　１５０シリヒニンヘミスクシナート　ｌ０Ｇｌｕａｄｉｎ　２５２）　酢酸トコフェロール　７５シリピニンヘミスクシナート　５Ｇｌｕａｄｉｎ　１２．５３）　酢酸トコフェロール　１５シリピニンヘミスクンナート　１Ｇｌｕａｄｉｎ　２．５４）　酢酸トコフェロール　７．５ノリヒニンヘミスクシナート０．５Ｇｌｕａｄｉｎ　１．２５各濃度は、５つの細胞培養にて試験された。

照射フリーラジカルの発生は、水銀蒸気ランプＶｉｌｂｅｒ　Ｌｏｕｒｍａｔ　（Ｔ　４０Ｍ）を用いてＵＶ−Ａ照射によって行った。放射スペクトルの最大は３６５ｎｍ付近にあった。

６Ｊ／ｃｍ２の強度は、照射後２４時間において角化細胞に対する約５０％の毒性をもたらす。角化細胞の照射は、フェノールレッドを含有しないＨａｎｋｓ溶液中にて行った。照射後、電解質溶液を除去し、細胞を２４時間その完全な培養培地中に放置した。次いて細胞の生命力を、ＭＴＴを用いて測定した。

試験溶液の添加１　照射前フェノールレッドを含まないＨａｎｋｓ溶液で希釈した試験溶液を照射直前に添加し、そして角化細胞と約４５分間接触状態におく。

２、　照射後完全な培養培地（ＭＣＤＢ　１５３）で希釈した試験溶液を照射直後に添加し、そして角化細胞と２４時間接触状態におく。

対照作用物質溶液を含まない培養物は、照射中はアルミニウムホイル照射は、角化細胞の細胞活性の約５０％の低下＝毒性をもたらす。フリーラジカルに対する保護作用の尺度として、従って、未処理の対照に対する処理した培養の上昇した細胞収率を評価することができる。

例：処理毒性　＝５０％未処理毒性　＝８０％細胞収率の上昇　＝３０％結果を図１に示す。

溶液製剤（対照）　＋Ｇｌｕａｄｉｎも酢酸トコフェロールも、細胞収率の上昇を示さず、従って、保護作用を示さない。シリビニンヘミスクシナートのみが、細胞収率の僅かな上昇を生じる。これに対して、本発明の製剤（全体混合物）は、細胞収率を明白に用量依存性に上昇させる。この保護作用は、個々の物質に対して統計学的に有意であり（ｐ≦０．０５）、明らかに総和を超える。製剤の効果は、これにより相乗的であることが示される。

以下の実施例は、本発明を限定することなしに本発明を説明するステアリン酸ＰＥＧ−４０１，８０ステアリン酸ソルビタン　３．６０ステアリン酸　０．４０ステアリルアルコール　２．００ラノリン油　２．００カプリル／カプリン／ステアリン酸／トリグリセリド　４．００イソノナン酸ステアリル　４．００ジメチコーン　１．００純水　全量　１００．００プロピレングリコール　０．９０ＰＥＧ−４００４，００小麦蛋白質加水分解物　０．５０酢酸トコフエロール　３．００ジグルコン酸クロルヘキシジン　０．０４シリマリン　０．２０実施例２．　クリーム　％モノステアリン酸グリセロール　３．６０ステアリル硫酸ナトリウム　０．８０ステアリルアルコール　３．６０ステアリン酸プロピレングリコール　１．００ラノリン酸オクチルドデシル　４．００イソノナン酸ステアリル　６．００オクチルドデカノール　６．００鉱油　２．００ジメチコーン　１．００フヱノシキエタノール及びメチルパラベン及び　ｉ、　ｏ。

エチルパラベン及びブチルパラベン純水　全量　ｉｏｏ、　ｏ。

シリマリン　０．２０ＰＥＧ−４００４，００酢酸トコフエロール　３．Ｏ００小麦蛋白質加水解物（Ｇｌｕａｄｉｎ　ＡＧＰ）　０．５０実施例３：　２相部品ジョジョバ（Ｊｏｊｏｂａ）油　４．００酢酸トコフエロール　２．００メトキシ桂皮酸オクチル　３．００トコフエロール　０．０１鉱油　１６．００純水　全量　１００．００ヒアルロン酸　０．０８ピロリドンカルボン酸ナトリウム　０．２５酢酸ナトリウム　Ｏ２５メチルパラベン　０．１８フエノキシエタノール　０．５４プロピレングリコール　１．０８硫酸マグネシウム　１．００ノリマリン　０．２０国際調査報告１−’ｍ−Ａｍ＝−”−Ｎ＠ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０００７６国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／３５　ＡＤＬ　９３６０−４Ｃ３１／３５５　ＡＤＡ　９３６０−４Ｃ（７２）発明者　フーブッフ、マグダレーネドイツ連邦共和国デー６８０２ラーデンブルク、アムビルトシュトック　４Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．少なくとも一のフラポリグナン及びトコフェロール及び／又はそのエステルを含有する化粧用又は薬用製剤。
２．該フラポリグナンがシリマリン又はその誘導体、特にシリビニン、シリビニンヘミスクシナート、モノアミノポリヒドロキシアルコールとシリマリンとの塩及びシリマリンシクロデキストリン錯体であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
３．該トコフェロールがα−トコフェロール又は酢酸α−トコフェロールであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の製剤。
４．トコフェロール又はそのエステルのフラポリグナンに対する重量関係が５：１乃至２０：１、特に１０：１乃至２０：１の範囲にあることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれかに記載の方法。
５．蛋白質加水分解物及び／又は少なくとも一のアミノ酸を更に含むことを特徴とする、請求項１乃至４のいずれかに記載の製剤。
６．トコフェロールの蛋白質加水分解物又はアミノ酸に対する重量関係が、２：１乃至１５：１、特に３：１乃至１０：１の範囲にあることを特徴とする、請求項５に記載の製剤。
７．クリーム、溶液、ゲル又は乳液として存在することを特徴とする、請求項１乃至６のいずれかに記載の製剤。
８．通常の化粧用又は薬用担体、補助物質補薬及び／又は補薬を含むことを特徴とする、請求項１乃至７のいずれかに記載の製剤。