JPH06500107A - オリゴ(α―アラビノフラノシル・ヌクレオチド)およびそれらのα―アラビノフラノシル前駆体 - Google Patents
オリゴ(α―アラビノフラノシル・ヌクレオチド)およびそれらのα―アラビノフラノシル前駆体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はα−D−アラビノフラノシルヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドお
よび診断並びに化学療法の目的のためのこれら新規の組成物の用途に関する。
従来の技術
オリゴヌクレオチドは標的のDNAあるいはRNA配列を検出するためのプロー
ブとして有用である。プローブは、一般に標的の配列に相補的なリポ核酸または
デオキシリボ核酸の配列と検出手段を含む。ある種のプローブは、ヌクレオチド
配列としてリボースよりもむしろ天然のβ−アラビノースを含んでいるが、この
プローブは、検出手段として抗アラビノース抗体を利用する方法と共に、R9M
、 Me Cormich(U S特許No、4,760.017.1985.
11.23出願、1988.7.26発行)によって提案されている。
オリゴヌクレオチドはまた、ウィルス、菌類またはバクテリアのような侵入微生
物に特有な遺伝子配列の発現を制御するために、化学療法剤としても用いられ自
然界では、バクテリアにおけるある種のRNA発現はアンチセンスRNAによっ
て制御されているが、これは、相補的な標的RNAとRNA−RNAハイブリッ
ドを形成し、それらの生物活性を変性または不活性化することによって作用を発
揮している。真核細胞内にアンチセンスRNAを導入するためのプラスミドベク
ターを用いる最近の研究の多くは、そのアンチセンスRNAがイン・ビポ(in
vivo)でmRNA標的の発現を効果的に制御することを示した(P、J、G
reenらAnn、Rev、Biochet 55.569〜597(1986
)参照)。さらに、数多くのmRNAのうち、特殊なaRNAは、当該mRNA
との結合によりリポソーム上で蛋白質への翻訳を妨げるような相補的なりNA制
限断片とのハイブリッド形成によって蛋白質合成に対して選択的に不活性化され
る( B、 M、 P atensonら、P roe。
Natl、、Acad、 Sci、 74.4370〜4374(1977)+
N、 D、Hasticら、Procによって報告されたように、ある適当な小
さなアンチセンスオリゴヌクレオチドプローブが細胞培養におけるラウス肉腫ウ
ィルス(R8V)の複製を抑制したり、またS tephensonら(Pro
c、 Natl、 Acad、 Sci、 U S A ヱ5.285〜288
(1978))によって報告されたように、R8vのウィルス性のRNA翻訳が
これらの条件下では阻止されることも明らかとなって来た。また、HIVウィル
スゲノム(エイズの原図物質)におけるcRNA接合受容体部位に相補的なオリ
ゴヌクレオチドは細胞培養における発現や複製を抑制することができると云うこ
とも分かつ988)参照)。
K、RBlakeら(Biochemistry24.6138〜6145(1
985))によって報告されたように、兎のグロブリンmRNAの開始コドン領
域に相補的な配列をもった未荷電のメチルホスホネートオリゴヌクレオチドは二
つの無細胞組織や兎の網(状)赤血球におけるlllRNAの翻訳を阻害した。
別な未荷電のメチルホスホネートオリゴヌクレオチド類似体、ヘルペスンンブレ
ックスウイルス、■型のtaRNAの受容体接合部に相補的な8−ヌクレオチド
配列は自然のままのベロ(vero)細胞におけるウィルスの複製を抑えること
ができる。しかしながら、この阻害には、この非イオン性プローブのかなり高い
濃度(〉25μM)が必要とされた。
天然のβ−デオキシヌクレオシドのα−デオキシ−アノマーから成るオリゴマー
の性質の研究では、N、 T、 T huongら(Proc、Nat/、Ac
ad、Sci、USA 84゜5129〜5133(1987))によって報告
されたように、オリゴ−(α−チミジレート)は天然のβ−オリゴマーよりずっ
と強固にポリアデニレートに結合することが分かって来た。このα−デオキシオ
リゴマーは、C,Cazenaveら(Nuclたように、ヌクレアーゼ抵抗性
が高い。別のα−オリゴマー、α−デオキシ(G2T12G2)はTm53°で
(dA)12と結合するが、他方、対応するオリゴ−(β−アノマー)はTm2
7℃で結合することも分かった。(C,G agnorら、Nucleic A
c1ds Res、15.10419〜10436(1987)参照)。更に、
アンチセンスα−オリゴチオキンヌクレオチドはセンス鎖に平行に結合する(J
、Sumら、Nucα−デオキシリボフラノシドはヌクレアーゼ抵抗性を与え、
相当するβ−オリゴマーに比し、より大きなハイブリッド安定性をもった反面、
デオキシヌクレオシドのα−アノマーが天然に単離できず、合成的に造るのがむ
づかしく、高価であるために非常に得られにくい。
それ故、合成が容易でヌクレアーゼ抵抗性でハイブリッド安定性を示しかつ改善
されたハイブリッド形成効率をもったオリゴヌクレオチドを見出すための難点が
残されていた。
発明の概要
本発明は官能化(機能化)されたα−D−アラビノフラノシルヌクレオシドおよ
びヌクレオチドを提供し、また、α−D−アラビノフラノシルヌクレオシドのそ
ツマ−(単量体)単位から生成したオリゴヌクレオチドを提供し、さらに一つま
たはそれ以上の単位が機能化されているα−D−アラビノフラノシルヌクレオシ
ドの単量体単位から生成したオリゴヌクレオチドを提供する。さらに、本発明は
診断および化学療法の目的のためのこれら新規組成物の用途に関する。
本発明のα−D−アラビノフラノシルヌクレオシドおよびヌクレオチドは式(I
a)で表わされる。
本発明のオリゴマーは以下の式(Ib)で表わされる。
これらの式中の記号は次のように定義される。
Bはヌクレオチド塩基で、式Ibのオリゴマーの場合ではオリゴマーのすべての
単位で同じ塩基であるか、単位ごとに異なるかのいづれかである。
R1は水素またはヌクレオチド間の結合形成に適当な反応性基のいづれかである
。
Rz、Rsは水素か保護基のいづれかである。
Rはホスフェート、ホスホロチオエート、ホスホロアミデートまたはアルカンホ
スホネートで、オリゴマーのすべての単位で同一か、単位ごとに異なるかのいづ
れかであるが、好ましくはモノポスフェートである。
tは0か1で、オリゴマーのすべての単位で同一が単位ごとに異なるかのいづれ
かである。ただし、単位の少なくとも一つでtが1である。すべての単位でtが
1であるオリゴヌクレオチド並びに少なくとも一つの単位でtが0であるオリゴ
ヌクレオチドを含む。
Wは化学結合手、
Aはインターカレーター、架橋試薬、二本鎖DNAと結合可能な基、1またはそ
れ以上のレポーター基と結合可能な基、nは1以上の整数で、オリゴマーにおけ
る単位の数を示し、5〜2000が好ましく、10〜100がもっとも好ましい
。
ヌクレオチド間の結合形成に適当な反応性基の好ましい例は、ホスフェート、ジ
ホスフェート、トリホスフェート、ホスホロチオエート、アルキルホスホルアミ
ダイト、アルキルホスホロアミダイト、アルカンホスホネート、および活性ホス
フェートジエステルのようなリン含有基である。保護基の例はトリチル、メトキ
シトリチル、ジメトキシトリチル、9−フェニルキサンチン−9−イル、ベンゾ
イル、イソブチリルおよびアセチルである。これらの定義に挙げられた他の基の
例は以下に与えられる。
本発明者によれば、α−D−アラビノフラノシメチの2′位と3′位の両者が保
護されていない場合に、当該モノマーが2′位において非常に高い選択的なキヤ
・ソピング反応を示すことを見いだし、かかる知見は、オリゴヌクレオチド合成
への利用について、モノマー単位の適切な誘導化を容易にさせる。
オリゴヌクレオチドは、無細胞または細胞系で関心のある相補的な核酸配列の同
定、単離、局在および/または検出に有用である。従って、本発明はさらに、標
的の核酸配列を同定するための方法を提供する。その方法は、少なくとも1つの
標識α−アラビノフラノシルヌクレオチド基を含むオリゴヌクレオチドプローブ
を利用することを包含する。
本発明のオリゴヌクレオチドは、遺伝子配列の発現を制御し、またはmRNA翻
訳を抑制するために化学療法剤としても有用である。
発明の詳細な説明
本発明の単量体単位およびオリゴマーは、RNAおよびDNA夫々に存在する天
然のβ−D−リポヌクレオシドまたは2′−デオキシ−β−D−リボヌクレオシ
ドの変えて、α−D−アラビノフラノシル構造体を含む。それらはまた、ヌクレ
オシドの糖とへテロ環塩基間にα−結合も含み、ヌクレアーゼ抵抗性およびオリ
ゴヌクレオチドに結合する強固な相補的鎖が得られる。
式IaおよびIb中、Bで示された適当なヌクレオチド塩基はノ\イブリ・ラド
形成を受け易い塩基である。これらのヌクレオチド塩基は従って、プリンやピリ
ミジンの誘導体および3−77〜デアザプリンやピラゾロ[3,4−α]ピリミ
ジンのようなプリン、ピリミジンの類似体でもよい。しかし、他のヌクレオチド
塩基を用いてもよい。特に、DNAまたはRNAとのハイブリッド化に適合でき
るどんな塩基でも用いられる。この記載に合致するヌクレオチドの例はアデニン
−9−イル、グアニン−9−イル、7位置換−7−デアザアデニン−9−イル、
7位置換−7−デアザグアニン−グアニン−9−イル、8位置換−アデニンー9
−イル、8位置換−グアニン−9−イル、チミン−1−イル、ウランルー1−イ
ル、シトシン−1−イル、5位置換−ウラシルー1−イル、5位置換−シトシン
−1−イル、3位置換−4−アミノ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−
イルおよび3位置換−6−アミノ−4−オキソ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミ
ジン−1−イルである。好ましい塩基はアデニン、グアニン、チミン、シトシン
およびウラシルである。
上に指摘したように、式Ia中のR1の定義にはヌクレオチド間の結合形成に適
当な反応性基が含まれる。これらの反応性基は、オリゴヌクレオチドの合成の際
の鎖伸長反応に有用な基である。この点で特に有用な反応性基はリン含有基であ
る。例としてはアルキルホスホルアミダイト、アルキルホスホルアミダイト、お
よび活性リン酸ジエステルである。
R2およびR3の定義には保護基が含まれる。保護基はそれらの基を除去するの
に用いられる以外の反応から結合している酸素原子を遮断する基である。実例は
以下に挙げられる。
式IaおよびIb中の官能基Aはインターカレーター(intercalat。
r)、架橋試薬、レポーター基、一つまたはそれ以上のレポーター基に結合可能
な基および二本鎖DNAと結合可能な基である。
インターカレーターとは、平面的な芳香族系の二環式、三環式または多環式分子
でその大きさはプリン−ピリミジン対と大体同じであり、核酸の二重鎖らせんに
おける二つの隣接する塩基対間にそれら自体を挿入することができる。インター
カレーターは、DN、AおよびRNAにおいてフレームシフト(frameSh
ift)変異をひき起こすのに用いられている。インターカレーターがデオキシ
オリゴヌクレオチドの末端に結合手を介して共有結合している(つながれている
)場合は、インターカレーターは標的配列に対するオリゴヌクレオチドの結合親
和性を増加し、相補的配列複合体の安定度を大いに高める効果を生ずることも分
かつて来た。また、ある種の結合インターカレーターはエキソヌクレアーゼに対
しオリゴヌクレオチドを保護するが、エンドヌクレアーゼに対しては保護しない
(J。
インターカレーター薬剤の実例にはオキサゾロピリドカルバゾール、アクリジン
オレンジ、プロフラビン、アクリフラビン、プロフラビンおよびアクリジンの誘
導体、たとえば3−アジド−6−(3−ブロモプロピルアミノ)−アクリジン、
3−アミノ−6−(3−ブロモペンチルアミノ)アクリジン、および3−メトキ
シ−6−クロロ−9−(5−ヒドロキシペンチルアミノ)アクリジンがある。
架橋剤となる官能基は、本発明の化学種における種々の機能に役立つ。化学療法
的応用では、例えば本発明のオリゴヌクレオチドはmRNA翻訳の抑制または遺
伝子発現制御の効率を高めるのに用いられる。オリゴヌクレオチドは標的の相補
的配列に不可逆的損傷を誘起することによってこれを、成し遂げる、このことは
、オリゴヌクレオチドに共有結合した、相補的配列に鎖切断を誘導可能な架橋試
薬によって達成される。その配列鎖の切断はなお他の官能基、特にヒドロキシ、
ラジカルを発生する金属錯体を生成することができる基によっても引き起こされ
る。
種々の架橋剤も用いられる。鎖切断をひこ起こす架橋結合の一例はピリミジンで
の処理によるようなアルカリ条件下にさらした時にそうなるようなものである。
実例にはα−ハロカルボニル化合物、2−クロロエチルアミンおよびエポキシド
が含まれる。同じような働きをする架橋試薬はこれらおよび他の実例はり、 G
、 Knorreら(Progress in Nucleic Ac1ds
Re5earch and Mo1ecular Biolog)’32.28
1〜320(1985))およびC,He1ineら(Molecular M
echanism of Carcinogenic and Antitum
or Activity、Chagas and Pu1lian、 Eds、
、 Ader+ine Press、 P 20 S〜222)によって明ら
かにされている。
官能基Aとしてレポーター基または一つまたはそれ以上のレポーター基に結合可
能な基の使用は、本発明のα−アラビノフラノシルオリゴヌクレオチドが核酸分
析においてプローブとして役立つ際に有用となる。これらの基はハイブリッド化
可能なポリヌクレオチドの存在を検出するために効果的である。
レポーター基は測定または検出できる物理的または化学的特長をもつ基である。
検出能力は色の変化、発光、蛍光または放射能のような特徴によって、或いはそ
のレポーター基がリガンド認識部位として働く能力によって与える。
放射能を利用するレポーター基の例には3H,12BI、34S、14(または
!!p原子を持つ基があり、さらに蛍光団、化学発光剤、酵素または酵素基賀の
例もある。
なおさら、抗体のようなアンチリガンドまたはりガント−アンチリガンド複合体
を生成することのできる他種のものに結合するリガンドを含む別なタイプのレポ
ーター基の例もある。この際、アンチリガンドはそれ自体本質的に検出できるも
のか、蛍光団、化学発光剤、または酵素など検出可能なシグナルを発達できる標
識に共有結合したものかいづれかである。リガンドおよびアンチリガンドは広く
変化させることができる。一つのリガンドが天然の“アンチリガンド”すなわち
。
ビオチン、チロキシンおよびコルチゾールのようなリガンドをもつ場合には、そ
の標識した天然に存在するアンチリガンドと共に用いられる。換言すれば、どん
なハプテンまたは抗原となるような化合物でも適当に標識した抗体と共同で用い
ることが出来る。P 、L angerら(Proc、Nat7.Acad、S
ci、USA 78.6633〜6637(1981)参考文献によりこの中に
加えられている)によって発表されたように、好ましい標識法はオリゴヌクレオ
チドのビオチン標識の物質を用いる。どんな特別な応用に対してもレポーター基
の最適の選択やその直接的または間接的な取り付は方法は要求された感度、プロ
ーブとの連結の容易さ、安定性条件および利用可能な機器化と云ったような考慮
すべき事柄に依存する。
酵素のレポーター基の主要例には、ヒドロラーゼ特には、ホスファターゼ、エス
テラーゼ、ウレアーゼおよびグリコシダーゼまたはオキシドレダクターゼ、特に
はパーオキシダーゼがある。蛍光性化合物の例にはフルオレスセインとその誘導
体、ローダミンとその誘導体、ダンシルおよびウンベリフェロンがある。化学発
光体の例としては、ルシフェリン、およびルミノールのような2.3−ジヒドロ
フタラジンジオンがある。
一つまたはそれ以上のレポーター基と結合可能な基の主要例には核性を示す基が
ある。このような基の実例には脂肪族または芳香族アミン、カルボン酸、ヒドロ
キシルなどを含む基がある。
二本鎖DNAと結合可能な基の例として二本鎖DNAに特有な抗体結合部位をも
つ抗体がある。これらは当該分野で知られており、種々の目的に役立つ。
ハイブリッド化溶液に存在する標識プローブの量は、標識の性質、細胞−1的核
酸に適度に結合可能な標識プローブの量およびハイブリッド化媒体および/また
は洗浄媒体の厳正さによって大きく変化し得る。一般に、標的の化学量論的な量
を超えたかなりのプローブの過剰は、標的核酸に対するプローブの結合率を高め
るのに用いられよう。
式1aおよびIbのWで表わされた化学結合手は、機能を果すために相互作用し
なければならない色々な化学種のどれとも相互作用するように官能基Aの能力を
高めるものである。上で指摘したように、これらの種類のものは抗体、検出用蛋
白質、または化学試薬を包含する。結合手は塩基が二本鎖形成の際に他と対にな
っている場合にはその塩基から適当な距離に官能基を保持する。結合手は1〜1
2個の炭素原子のアルキレン基、2〜12個の炭素原子と1または2個のオレフ
ィン結合のアルケニレン基、2〜12個の炭素原子と1または2個のアセチレン
結合のアルキニレン基またはオキシ、チオ、アミノ、カルボニル、アミドまたは
エポキシのような核性基で末端が置換されたこれらの基を含んでもよい。脂肪酸
または芳香族アミンを含むこのような機能は核性を示し、官能基Aの結合点とし
て役立つことができる。マロンアミドのような基はまた、本発明における結合手
として用いることも考えられる。
好ましい結合手は長さで少なくとも3個の炭素原子のところに炭素原子鎖を含む
。末端の核性基は好ましくはアミノまたはアミドである。
結合手は、好ましくはBがプリンである場合には8位で、Bがピリミジンである
場合には5位で、Bが3−デアザプリンの場合には3位で、Bが7−デアザプリ
ンの場合には7位で、またはBがピラゾロ[3,4−α]ピリミジンである場合
には3位で、ヌクレオチド塩基に結合する。かくして、5個の共通塩基を用いる
構造体では、Bがアデニンまたはグアニンでtが1であるヌクレオチドに対して
はWはBの8位に結合し、Bがシトシンまたはウラシルでtが1であるヌクレオ
チドに対してはWはBの8位に結合する。Bがチミンであるヌクレオチドは一般
に結合手も官能基Aも含まない。
式Ibに従って、本発明の好ましいオリゴヌクレオチドは少なくとも一つの単量
体のヌクレオチド単位でtが1であるもので、そのオリゴマーはさらにtが0の
単量体単位を含む。好ましいオリゴヌクレオチドはtが1の1〜20単位を含む
ものであり、tが0の付加的な単位には残部が包含される。
式1aの化学種は技術上知られた方法によって、知られた出発原料から製造する
ことができる。加えて、出発原料自体は文献の方法で製造される。例えば、9−
(α−D−アラビノフラノシル)アデニンはBrtstovおよびL ythg
oe(J 、 Chem。
Soc、2306〜2309(1949))によって記載された方法によって合
成することができる。9−(α−D−アラビノフラノシル)グアニンおよび一イ
ソグアニンの製造はW、 W、 L eeら(J、Med、Chet14.81
9〜823(1971))によって記載されている。1−(α−D−アラビノフ
ラノシル)ウラシルおよび−チミンの製造はNishN15hiおよびShim
izu(Chem、pharm、 Bull、 13.803〜810(196
5))によって記載されており、1−(α−D−アラビノフラノシル)シトシン
の製造はMontgomeryおよびThoa+as(J、Heterocyc
lic Chem、1旦、353〜357(1979))によって記載されてい
る。
保護基はこれらの出発原料に常法によって導入され、生成する中間体はオリゴヌ
クレオチド合成の使用に際し活性化される。中間体の保護された、活性型化合物
への変換は、いくつかの文献の中で2°−デオキシヌクレオシドに対して詳述さ
れたと同じような方法に従って、達成される。(例えば、S onveanx、
B ioorganic Chemistry14.274〜325(198
6);R,A、 Jan、es、○ligonuclestide 5ynth
esis、a Practical Approach、M、J、Ga1t、E
d、、IRL Press。
P23〜34(1984)参照)。チミンが塩基Bである場合の反応工程が工程
1として以下に示される。出発のヌクレオチド■は分子の反応性部分を示すのに
便宜ために式1aの逆の図であることに注意すべきである。
工程1:
工程1に略図したように、ヌクレオシド(n)を1,3−ジクロロ−1,1,3
,3−テトライソプロピルジシロキサン(TIPSYL C1)で処理すると、
3’、5′−環状ジシロキサン(III)を得、これを次に塩化ベンゾイル(8
2C7りで処理するとその2°−○−ベンゾエート(IV)を得る。フッ化物イ
オンで処理すると脱シリル化合物(v)を得、その5’−OH基をトリチル化す
ると2’、 5’位を保護したヌクレオシド(VI)を得る。Bがアデニンまた
はシトシンの場合には、ヌクレオシドは同様に塩基上のアミン部分を保護する必
要がある。それゆえ、このようなヌクレオチドはさらにベンゾイル化される。グ
アニンはイソブチリル保護基を必要とする。か(して、βがグアニンのときには
、そのベンゾイル誘導体を塩化イソブチリルと反応させる。工程1に示した最終
段階で、その3’−OH基をホスフィチル化すると、自動DNA合成機で直接使
用できる試薬(■)を得る。
本発明の一態様を構成する新規反応は、3’、5’−環状ジシロキサン中間体の
調製を伴わず、それによって2段階省ける別な工程によって同じ生成物を得るこ
とを可能にする。この新規反応は2°位と3°位に露出した水酸基を持つα−D
−アラビノフラノシルヌクレオチドのキャッピング反応で、その反応は2′位に
選択的に起こることが見出されている。式のヌクレオチド(Bはヌクレオチド塩
基、Wは結合基、Aはインターカレーター、架橋試薬、二本鎖DNAに結合可能
な基、レポーター基、一つまたはそれ以上のレポーター基に結合可能な基、tは
0または1、Rr’は保護基)を、水酸基の酸素原子にPr”基(保護基でもあ
る)を結合できるPr”含有化合物であるキャッピング試薬と反応させると、そ
の結果は次の生成物が選択的に生成する。
本明細書では、“キャッピングと“プロチクティングなる語(ま同じ意味で用L
Nられていて、化学種の永久的な結合および常法に従L)その後の処理1こよっ
て容易に除(ことができる化学種の結合を含む。そのように保護された水酸基酸
素を他の反応から防ぐ働きをするどんな原子や基もキヤ・ンビング基また(−1
プロチクテイング(保護)基である。従って、例えば2′位のキヤ・ソビングカ
く3°位の未保護の水酸基に対するホスフィチル化やオリゴヌクレオチド合成1
こおける鎖イ申長のような反応を抑止するのに役立つ。
水酸基酸素への結合に適当な形で含まれている種々の保護基や反応試薬が知られ
ている。この発明で、上式と式Ia(その中で保護基はR2およびR3の定義;
二含まれる)の両式に対して、特に興味のある実例としては、トリチル、メトキ
シドイソブチリルおよびアセチルがある。Pr’に対する好ましG1保護基(嘘
ト+Jチル、メトキシトリチル(特に4−メトキシトリチル)、ジメトキシトリ
チル(特に4,4°−ジメトキシトリチル)、9−フェニルキサンチン−9−イ
ル、ベンゾイルおよびイソブチリルであり、Pr”に対する好まし基はベンゾイ
ルおよびイソブチ1ノルである。Pr’に対し最も好ましいのは4.4′−ジメ
トキシトリチルと9−フェニルキサンチン−9−イルで、Pr”に対して最も好
ましLNの(まベン・ジイルとイソブチリルである。
これらの基に対して、もつとも便利で、広(用いられる反応性前駆体1よ、アセ
チル以外のすべての基には、アシルノ\ライド、好ましく(マクロライドで、ア
セチル基には無水酢酸である。これらの反応は、キヤ・7ピング反応:こ関し当
業者1こよく知られた条件、方法の下で行うことができる。ヌクレオシドとキャ
ッピング試薬のは望等モル量を反応条件下、一般には溶液中で接触させる。種々
の不活性有機溶媒が使用されるが、代表的には乾燥ピリジンである。アセチル保
護基に対しては、反応は一般に、触媒として働(4−ジメチルアミノピリジンの
存在下、溶媒としてテトラヒドロフランを用いて行われる。これらの反応で圧力
や温度は限定的ではな(、変えられる。しかしながら、温度や圧力の大気条件で
一般的に十分である。反応を終えると溶媒は除去され、生成物は常法により精製
される。
この反応を含む反応工程の説明は工程2として以下に示される。ニーでまた説明
のために、塩基はチミン、また出発のヌクレオシド■は式Iaの逆の図である。
(■) (■)
工程2において、ヌクレオシド(II)と直接トリチル化すると、期待通り、5
°位で選択的に起こる。これにより、2°位と3°位にそれぞれ1個づつ2個の
水酸基をもつ中間体(■)を生ずる。次にベンゾイル化を行うと、反応は予期せ
ぬ程の選択性で2°位で進行し、2°位、3°位のベンゾイル化混合物を生成す
るよりむしろ、2’+5’位が保護されたヌクレオシド(VI)を得る。このも
のは工程1に用いたと同じ反応によって、容易に3°位がホスフィチル化された
試薬(■)に変換される。
R1またはR2がモノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェート
である場合の本発明化合物は常法で製造することができる。
工程1もしくは工程2または他の反応工程のいづれかによって製造した活性化ヌ
クレオチド■は、DNAおよびRNAヌクレオチドに対して用いられたと同様の
方法でアラビノオリゴヌクレオチドを合成するのに用いられる。ヌクレオチドは
標的DNAまたはRNAにおけるヌクレオチドの配列に相補的なヌクレオチド鎖
を形成するために予め選択された配列で連結される。好ましい実施例では、活性
化ヌクレオチド■は使用した特定の合成機の方法と指図に従って、自動DNA合
成機にかけて直接用いられる。オリゴヌクレオチドは標準的な市販のホスホルア
ミダイト(M、J、Ga1t、Oligonucleotide 5ynthe
n’s、A PracticalApproach、に記載された上述)または
H−ホスホネート化学的方法を用いて合成機で製造することが出来る。か\る製
造では、好ましい配列の3°位末端に用いられるべきヌクレオチドを無水コハク
酸で処理し、T、 A tkinsonら(Oligonucleotide
5ynthen’s、A Practical Approach、上述)の方
法を用い、標準的な市販のCPGビーズに連結される。
オリゴヌクレオチドは逆相HPLCによって好適に精製することが出来る。
本発明のオリゴヌクレオチドは相補的鎖にパラレルセンス(parallel
5ense)で結合する。例えば、化学療法的応用で配列が標的のmRNAまた
はDNAに対してアンチセンスであるように設計される場合には、それらは、標
的配列の3゛末端に対応する所望のオリゴヌクレオチドの3°末端でコード化さ
れる。
標的の核酸配列は上述のように、少な(とも一つの標識したα−アラビノフラノ
シルヌクレオチド部分を含むオリゴヌクレオチドプローブを用いて本発明に従っ
て同定することができる。代表的方法は次の通りである。
(a) 試験される試料中の核酸を先ず始めに変性する。
(b) 標識α−アラビノフラノシルオリゴヌクレオチドプローブを次いで標的
の核酸に対しハイブリッド化する。そのプローブは標的の核酸配列に相補的な配
列を含む。
(C) 次いで未結合のプローブを除去するために試料を洗浄する。
(d) 次いで試料を検出試薬とインキュベートする。
(e) 最後に、試料をプローブによるハイブリッド形成を指示するシグナルに
ついて調べる。
これらの各段階は常法で行うことができる。例えば、ハイブリッド形成の手法は
両方の相補的な核酸が溶液中に遊離している場合は均一なハイブリッド形成を含
み、一方の核酸がスロットプロットのような固形の支持体またはサザントランス
ファーアッセイに用いられるような支持体に結合している場合には不均一なハイ
ブリッド形成を含む。用い得るハイブリッド形成の方法の例はNucleic
Ac1d Hybridization、A Practical Appro
ach、B、D、Hames & S、J、Higgins、 Eds、 、
I RL Press(19g 5)に記載されている。
このタイプの分析を遂行するためのキットは代表的には次のような成分を含む。
・標的核酸の配列に相補的な配列をもつ標識したα−アラビノフラノシルオリゴ
ヌクレオチドを含むプローブ試薬成分。
・二本鎖の核酸を一本鎖の核酸に変換するための変性試薬および・ハイブリッド
形成反応混合物。
場合により、このようなキットはまた例えば酵素および酵素基質のようなシグナ
ルを発生する系を含むこともできる。
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これらに限定されるもの
ではない。
実施例1〜3は化合物■までの工程1を、式に示した塩基としてチミンを用LA
説明する。
実施例1
l−(3’、 5°−〇−テトライソプロピルシソロキサン−1”、3”−イル
ーα−D−アラビノフラノシル)チミン(化合物■)1−a−D−アラビノフラ
ノシルチミン(化合物llX300mq、0.85mmol)の乾燥ピリジン(
1,5mL)の溶液に1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピル
ジシロキサン(0,38+eL、 0.85mmol)を加え、生成する溶液を
18時間攪拌した。その後、ピリジンを溶液から蒸発させ、残留物を酢酸エチル
と水の間で分配した。有機層を順次冷却したIN塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。5%アセトン
−塩酸メチレンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけると下記により同
定された化合物DI230++9(54%)、+1.p、80°〜96℃、を得
た。
HNMR(CDCIg):9.1(LHlbrs、NH)、7.35(IH,s
、H−6)、5゜55(IH,d、H−1’、J=4.8)、4.5 3.8(
6H,m、他の糖プロトン)、1.95(3H,s、 CHs)、1.2−0.
9(26H,m、1−Pr)。
元素分析値(C2xHsoN20ySi2として)計算値 C,52,88:H
,7,87;N、5.61;実測値 C,52,50:H,7,93;N、 5
.37実施例2
l−(2−〇−ベンゾイルーα−D−アラビノフラノシル)チミン(化合物V)
1−[3°、5°−0−(テトライソプロピルジシロキサン−1”、3−ジイル
)−α−D−アラビノフラノシル]チミン(化合物mX0.9g、l 、 3
mmol)の乾燥ビリノン(10mL)の冷溶液に塩化ベンゾイル(0,2mL
、 1.8mmol)を加え、室温で4時間攪拌した後、反応混合物を氷−水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、蒸発し、残留物(化合物■)は
さらに、精製することなく用いた。この生成物(化合物rV)(600籾、l、
2 mmol)にINテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド/テトラ
ヒドロフラン溶液(10cL)を添加し、2時間攪拌を続けた。その後、溶媒を
蒸発し、残留物を10%アセトン−ヘキサンを用いて、シリカゲルでフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒を
蒸発させると下記により同定された化合物V10019(12%)を得た。
HNMR(d 6 DMS○)+11.34(LH,s、NH)、8.1−7.
5(5H,m。
ArH)、7.73(IH,s、H−6)、5.97(IH,d、H−1’、J
=4.80)、5゜89(IH,d、3’−OH,J=4.80)、5.51(
IH,t、H−2’、J=4.95)、4.99(IH,t、5’−OH,J=
5.70)、4.45 4.25(2H,m、H−3’andH−4’)、3.
7−3.5(2H,m、H−5’)、1.82(3H,s、 CHs)。
実施例3
1−[2°−〇−ベンゾイルー5゛−(ジメトキシトリチル)−α−D−アラビ
ノフラノジルコチミン(化合物■)
1−(2’−0−ベンゾイル−α−D−アラビノフラノシル)チミン(化合物v
)(6(by、 0.13mll1ol)のピリジン(10mL)溶液に4,4
°−ジメトキシトリチルクロライド(80mq、 0.23mmol)を加え、
混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、生成物を30%アセト
ン−ヘキサン中に展開し、プレパラテイブTLCで単離すると、下記により同定
された化合物VI30u(28%収率)を得た。
HNMR:8.1 6.7(19H,m、ArH)、6.02(IH,d、H−
1’、 J=4゜5Hz)、5.39(IH,m、H−2’)、4.55(2H
4,H−3’and H−4’)、3゜78(6H,s、0cHs)、3.67
(2H,m、H−5’)、2.00(3H,s、 CH,)。
元素分析値CC5aHssN20.として)計算値 C,68,46:H,5,
74;N、4.20:実測値 C,68,25;H,5,52;N、4.01゜
実施例4〜8は再び塩基としてチミンを用い工程2を説明するが、ヌクレオシド
出発原料の製造および最終化合物■への処理を含む。
実施例4
l−(2’、 3’、 5’ −トリー〇−ベンゾイルーα−D−アラビノフラ
ノシル)チミン
乾燥チミン(0,5g、 3.96mmol)、ヘキサメチルジシラザン(30
aL)、硫酸アンモニウム(5019)および乾燥ピリジン(1,0IllL)
の混合物を2時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、生ずる残留物を1−〇
−アセチルー2’、 3’、5゛−トリーO−ベンゾイル−a−D−アラビノフ
ラノース(2,0g、 3.96mmol)の乾燥アセトニトリル(50aL)
の溶液に加えた。次いで、トリメチルシリル・トリフルオロメタンスルフォネー
ト(0,765mL、 3.96ma+ol)を加え、混合物を18時間攪拌し
た。溶媒を蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。
段階傾斜法により10%アセトン−ヘキサ2〜50%アセトン−ヘキサンを用い
、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを行うと下記のように同定確認さ
れた標記生成物1.0g(44,3%収率)、m、 p、 90℃を得た。
HNMR(CDC13):8.83(IH,S、NH)、8.2−7.4(15
H,m、ArH)、7.30(IH,s、H−6)、6.29(IH,d、H−
1’、J=3.29Hz)、5.95(IH,t、J=2.85)、5.77(
IH,t、J=3.0)、4.98(LH,a+、H−4°)、4.73(2H
劃、H−5’)、1.95(3H,S、 CH3)。
元素分析値(Cs r 826 N 209 トシテ)計算値 C,65,26
;H,4,59:N、4.91;実測値 C,64,87:H,4,75:N、
4.51:実施例5
1−α−D−アラビノフラノシルチミン(化合物■)1−(2’、3′、5’
−トリー〇−ベンゾイルーα−D−アラビノフラノシル)チミン(18,6g、
32.6mmol)を乾燥メタノールに溶解し、新たに製したナトリウムメト
キシドを加え、pH11(湿ったpH試験紙で指示されるように)に調整した。
−夜攪拌後、溶液をpowex−50強酸性カチオン交換樹脂で処理し、濾過し
、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると粗生成物8.0g(
69%)を得た。このものはさらに精製することな(用いられたが、下記により
化合物■として同定確認された。
UVニラムダ max(p)i7 )、 267niHNMR+11.27(I
H,s、NH)、7.60(IH,s、H−6)、5.72(IH,d、H−1
’、J=4.80)、5.64,5.44.4.89(3H,brs、2°、3
°、5゜−〇H)、1.90(3H,s、 CHs)、および他の糖プロトン。
実施例6
l−(5’−0−ジメトキシトリチル−α−D−アラビノフラノシル)チミン(
化合物■)
l−α−D−アラビノフラノシルチミン(化合物llX0.5g、 1.4mm
ol)を乾燥ピリジン(20aL)に溶かした中に4,4゛−ジメトキシトリチ
ルクロライド(0゜656g、 1.9u+ol)を加え、混合物を室温で20
時間攪拌した後蒸発乾固した。
残留物を酢酸エチル(100sL)に溶かしてから炭酸水素ナトリウム飽和溶液
に注いだ。
有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発乾固した。酢酸エ
チル−へキサン(1:1〜2:1)を段階傾斜法で用い、残留物をシリカゲルで
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を集め、乾燥すると下記
により同定された化合物■0.4g(49%収率)、ra、 p、 g 0℃が
得られた。
元素分析値(Cs + H32N 20 g・0.75H20として)計算値
C,64,8;H,5,88;N、4.88:実測値 C,65,23:H,6
,04+N、4.45゜実施例7
1−(2’−0−ベンゾイル−5゛−0−ジメトキントリチルーα−D−アラビ
ノフラノシル)チミン(化合物■)
1−(5’−〇−ンメトキントリチルーα−D−アラビノフラノシル)チミン(
化合物■X330富g、 0.57mmol)の乾燥ピリジン(15aL)の冷
溶液に塩化ベンゾイル(0,’068mL、 0.58mmol)を加え、混合
物を室温で4時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒蒸
発後、段階傾斜式に20%酢酸エチル−ヘキサ2〜60%酢酸エチル−ヘキサン
を用い、残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフイーにより精製した。
生成物をさらにC11lカラム(80%アセトニトリル−水)を用い高速液体ク
ロマトグラフィーにかけると標記化合物185mv(51%収率)を得た。その
同定は実施例3により生成した化合物で行ったと同一の分析によって確認され同
じ結果を得た。このことは、3°位に利用できる水酸基が存在するにもかかわら
ず、異常に高い選択性をもって反応が2°位で起こることが確認された。
実施例8
1−[2’−0−ベンゾイル−5′−〇−ジメトキシトリチルーα−D−アラビ
ノフラメチル]チミン3’−0−(2”−シアノエトキシ−N、 N’−ジイソ
プロピル)−ホスホロアミダイト(化合物■)
1−(2’−0−ベンゾイル−5°−〇−ジメトキシトリチルーα−D−アラビ
ノフラノシル)チミン(化合物VIX460■9.0.72mmol)、ジイソ
プロピルエチルアミン(0,5IIL)およびジクロロメタン(40aL)の溶
液に2−シアノエチルN、 N’−ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト(
0,448mL、 1.8mmol)を2回に分けて加え、その溶液を2時間攪
拌した。メタノール(0,1mL)を加え、得られた溶液を酢酸エチル(100
a+L)とトリエチルアミン(10aL)の混液にあけ、この溶液を10%炭酸
ナトリウム水溶液で次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、溶媒蒸発した。残留物をアセトニトリルで共沸蒸留した後キシレ
ン(10aL)にとかし、ヘキサン(300mL)の中に注いだ。析出する固体
を濾過し、乾燥すると化合物■26019(43%収率)を得た。
このものはさらに精製することなく、オリゴヌクレオチド合成に用いられた。
実施例9
ペンタデカ[(1−α−D−アラビノフラノシル)チミン3°−ホスフェート]
この実施例は化合物■のヌクレオチドからオリゴマーの製造を説明する。
オリゴマー合或はMilliGen 7500自動DNA合成器(Milli
Gen/ B 1ssearch、division of Millipor
e Corporation、Burlington、Massachuset
ts、t。
S9、へ)で行われた。ホスホルアミダイト試薬の循環を除き、正規の循環時間
をすべての試薬や洗液に用い、5分間に調整した。合成はGlen Re5ea
rch Corp。
ration、 Herndon、 Virginia、U、 S、 A、から
提供の“3゛−アミノ末端1カラムで始め、1マイクロモルスケールで行われた
。オリゴマーの脱保護および精製は、01igonucleotide S y
nthesis、 A P ractical Approach、 M、 J
、 Ga1t、 ■пA 、に記
載のように常法により遂行された。そのオリゴマーは、固形担体カラムによって
3’位にHO(CHzCHCNHx)CH20POs(H)−M’E有Lf、が
1.、のMはハイブリッド形成を妨害しなかった。
本発明は、内容の明確化と理解のために実施例によってやや詳しく説明したが、
他の変形例および改良例も、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り使用でき
ることはめいはくである。従って、本明細書の記載や説明は、添付の請求の範囲
に記載の本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。
国際調査報告
フロントページの続き
(51)Int、 C1,5識別記号 庁内整理番号GOIN 33150 P
7055−2J33158 A 7055−2J
(72)発明者 アダムズ、エイ・ディピッドアメリカ合衆国、98290ワシ
ントン州、スノホミッシュ、ニス・イー、ワンハンドレッドアンドサーティセブ
ンス アベニュー782潜
I
(72)発明者 ピートリー、チャールズ・ロバートアメリカ合衆国、9807
2ワシントン州、ウッドインヴイル、エヌ・イー ワンハンドレッドアンドナイ
ンティ シックススブレイス 18459番
Claims (10)
- 1.ヌクレオチド単位の鎖からなるオリゴヌクレオチドであって、かかるヌクレ オチド単位が式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rはホスフェート、ホスホロチオエート、ホスホロアミデートおよびア ルカンホスホネートからなる群から選ばれる基であって、全てのヌクレオチド単 位において同じであるかまたは当該ヌクレオチドごとに変化してもよい、Bはヌ クレオチド塩基、 Wは連結基、 Aはインターカルター、架橋剤、二本鎖DNAに結合可能な基、レポーター基、 および1またはそれ以上のレポーター基に結合可能な基からなる群から選ばれる 基であって、tが1である場合の全てのヌクレオチド単位において同じであるか または当該ヌクレオチド単位ごとに変化してもよい、tは0または1であって、 全てのヌクレオチド単位において同じであるかまたは当該ヌクレオチド単位ごと に変化してもよい、ただし、tは、少なくとも1つの当該ヌクレオチド単位につ いて1である。〕で示されることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
- 2.Bがプリン、ピリミジン、3−デアザプリン、7−デアザプリンおよびピラ ゾロ[3,4−d]ピリミジンからなる群から選ばれる基である請求項1記載の オリゴヌクレオチド。
- 3.Aがインターカルター、信号発生型レポーター基および信号発生型抗リガン ドに結合可能なリガンドからなる群から選ばれる基である請求項1記載のオリゴ ヌクレオチド。
- 4.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R1は水素およびヌクレオチド相互結合形成可能な反応基からなる群から選ばれ る基、 R2は水素および保護基からなる群から選ばれる基、R3は水素および保護基か らなる群から選ばれる基、Bはヌクレオチド塩基、 Wは連結基、および Aはインターカルター、架橋剤、二本鎖DNAに結合可能な基、レポーター基、 および1またはそれ以上のレポーター基に結合可能な基からなる群から選ばれる 基を意味する。〕 で示される化合物。
- 5.Bがプリン、ピリミジン、3−デアザブリン、7−デアザプリンおよびピラ ゾロ[3,4−d]ピリミジンからなる群から選ばれる基である請求項4記載の 化合物。
- 6.Aがインターカルター、信号発生型レポーター基および信号発生型抗リガン ドに結合可能なリガンドからなる群から選ばれる基である請求項4記載の化合物 。
- 7.後記式(i)で示されるα−D−アラビノフラノシルヌクレオチドを製造す るにあたり、 式(ii): ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、B、W、A、t、Pr1は後記と同じ。〕で示されるα−D−アラビノ フラノシルヌクレオチドを、ヒドロキシの酸素原子に結合可能なPr2を含有す る試薬と反応させることを特徴とする式(i):▲数式、化学式、表等がありま す▼ 〔式中、 Bはヌクレオチド塩基、 Wは連結基、 Aはインターカルター、架橋剤、二本鎖DNAに結合可能な基、レポーター基、 および1またはそれ以上のレポーター基に結合可能な基からなる群から選ばれる 基、 tは0または1、 Pr1は保護基、および Pr2は保護基を意味する。〕 で示されるα−D−アラビノフラノシルヌクレオチドの製法。
- 8.試料混合物中の標的である核酸配列の存在を検出するにあたり、(a)試料 混合物を、標的・核酸配列と相補的な塩基配列を有する前記請求項1記載のα− D−アラビノフラノシル・オリゴヌクレオチド(それらのヌクレオチド単位の少 なくとも1つについてtが1である。)からなるブローべと接触させ、 (b)未ハイブリッド化ブローべを試料混合物から除去し、次いで(c)試料混 合物中のAの存在を当該標的・核酸配列の表示として検出することからなること を特徴とする方法。
- 9.試料混合物中の標的である核酸配列の存在を検出するための分析用キットで あって、 標的・核酸配列と相補的な塩基配列を有する前記請求項1記載のα−D−アラビ ノフラノシル・オリゴヌクレオチドである標識ブローべ、二本鎖核酸を一本鎖核 酸ヘ変化させるための変性剤、およびハイブリッド化反応混合物 からなることを特徴とする分析用キット。
- 10.試料混合物中の標的である核酸配列の存在を検出するための分析用キット であって、 標的・核酸配列と相補的な塩基配列を有する前記請求項1記載のα−D−アラビ ノフラノシル・オリゴヌクレオチドである標識ブローべ、および容器からなるこ とを特徴とする分析用キット。
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JP2007211025A (ja) * | 1997-09-12 | 2007-08-23 | Exiqon As | オリゴヌクレオチド類似体 |
JP2003527579A (ja) * | 1999-11-23 | 2003-09-16 | エポック・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | ヌクレオチド類似体を有する非凝集性、非消光性オリゴマー及びその合成と使用方法 |
Also Published As
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