JPH06220059A - Condensed pyrimidine derivative and its production - Google Patents

Condensed pyrimidine derivative and its production

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JPH06220059A
JPH06220059A JP5012128A JP1212893A JPH06220059A JP H06220059 A JPH06220059 A JP H06220059A JP 5012128 A JP5012128 A JP 5012128A JP 1212893 A JP1212893 A JP 1212893A JP H06220059 A JPH06220059 A JP H06220059A
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JP
Japan
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group
compound
lower alkyl
pyrimidine
amino
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Pending
Application number
JP5012128A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Akihiko Ishida
昭彦 石田
Masaru Inage
勝 稲毛
Hidenori Akatsuka
英則 赤塚
Masanori Inamasu
正徳 稲益
Takashi Mitsui
隆志 三井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication of JPH06220059A publication Critical patent/JPH06220059A/en
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

PURPOSE:To obtain a new compound useful as a hypoglycemic agent. CONSTITUTION:A compound of formula I [A and B are H, halogen, nitro, lower alkoxy, lower alkylsulfonylamino, etc.; Z is O, S, =N-R<0> (R<0> is H, lower alkyl, etc.); R<1> is cyano, lower alkoxy, lower alkylthio, amino, etc.; R<2> is cyano, (substituted) amino or (substituted) heterocyclic group] such as 2-(1- piperazinyl)-4-(1-methyl-2-imidazolyl)benzofuro[3,2-d]pyrimidine. The compound of formula I is obtained by reacting a compound of formula II (X is halogen) with a compound of the formula H-R<2>.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【0001】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、血糖降下作用を有する
新規縮合ピリミジン誘導体及びその製法に関する。
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel fused pyrimidine derivative having a hypoglycemic effect and a process for producing the same.

【0002】[0002]

【従来の技術】糖尿病はインスリンの絶対的または相対
的不足により、持続的な高血糖が惹起される疾患であ
り、高血糖が長期化すると網膜症、腎症、神経症、動脈
硬化症等の合併症を発症する。糖尿病治療には、血糖レ
ベルをコントロールするための手段として、食事療法お
よび、必要に応じて、インスリンあるいは経口糖尿病薬
が使用される。経口糖尿病薬としては、従来からスルホ
ニル尿素系及びビグアナイド系の血糖降下薬が用いられ
ており、さらに最近、糖消化酵素阻害薬も治療に使用さ
れている。しかしながら、スルホニル尿素系血糖降下薬
は低血糖を引き起こす可能性があり、また、ビグアナイ
ド系の血糖降下薬は乳酸アシドーシスを引き起こすとい
う欠点があった。また、糖消化酵素阻害薬は、腹部症状
を引き起こす欠点があるとされている。
2. Description of the Related Art Diabetes is a disease in which persistent hyperglycemia is caused by an absolute or relative lack of insulin. When hyperglycemia is prolonged, retinopathy, nephropathy, neuropathy, arteriosclerosis, etc. Develop complications. For the treatment of diabetes, diet and optionally insulin or oral diabetes drugs are used as a means for controlling the blood glucose level. As oral diabetes drugs, sulfonylurea type and biguanide type hypoglycemic agents have been conventionally used, and more recently, sugar digestive enzyme inhibitors have also been used for treatment. However, sulfonylurea type hypoglycemic agents may cause hypoglycemia, and biguanide type hypoglycemic agents have a drawback that they cause lactic acidosis. Further, sugar digestive enzyme inhibitors are said to have the drawback of causing abdominal symptoms.

【0003】このような事情から、上記のような副作用
を示さない、優れた血糖降下剤の開発が望まれている。
Under these circumstances, it has been desired to develop an excellent hypoglycemic agent which does not show the above-mentioned side effects.

【0004】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力な血糖
降下作用を示すとともに、低血糖を引き起こさず、かつ
血中乳酸量を上昇させないという優れた特長を有する有
用な血糖降下剤を提供するものである。
DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention provides a useful hypoglycemic agent which has a strong hypoglycemic action and has the excellent features that it does not cause hypoglycemia and does not increase blood lactate. It is a thing.

【0005】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔I〕The present invention has the general formula [I]

【0006】[0006]

【化5】 [Chemical 5]

【0007】〔式中、A及びBは同一又は異なって水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルスルホニルアミノ基又は低級アル
キルカルボニルアミノ基であり、Zは酸素原子、硫黄原
子又は式=N−R0 で示される基であり、R0 は水素原
子、低級アルキル基又はジ低級アルコキシフェニル低級
アルキル基であり、R1 は1)シアノ基、2)低級アル
コキシ基、3)ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ
基、4)低級アルキルチオ基、5)置換基を有していて
もよいアミノ基又は6)置換基を有していてもよい複素
環式基であり、R2は1)シアノ基、2)置換基を有し
ていてもよいアミノ基又は3)置換基を有していてもよ
い複素環式基を表す〕で示される縮合ピリミジン誘導体
又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
[Wherein A and B are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkoxy group, a lower alkylsulfonylamino group or a lower alkylcarbonylamino group, and Z is an oxygen atom, A sulfur atom or a group represented by the formula = N-R 0 , R 0 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a di-lower alkoxyphenyl lower alkyl group, R 1 is 1) a cyano group, 2) a lower alkoxy group, 3) a di-lower alkylamino-lower alkoxy group, 4) a lower-alkylthio group, 5) an optionally substituted amino group or 6) a optionally substituted heterocyclic group, R 2 Represents a 1) cyano group, 2) an amino group which may have a substituent or 3) a heterocyclic group which may have a substituent], or a pharmacologically acceptable derivative thereof. Get on the salt.

【0008】上記目的物〔I〕において、置換基を有し
ていてもよいアミノ基の具体例としては、1)ヒドロキ
シ基、ジ低級アルキルアミノ基、フェニル基、ジ低級ア
ルコキシフェニル基、ピリジル基、モルホリニル基及び
ジ低級アルキルアミノピリミジニルピペラジニル基から
選ばれる置換基で置換されていてもよい低級アルキル
基、2)シクロアルキル基、3)低級アルケニル基、
4)フェニル低級アルケニル基、5)低級アルコキシカ
ルボニル基、6)1〜2個のオキソ基で置換されていて
もよいイミダゾリジニル基、7)ピリジル基及び8)ア
ミノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよ
いアミノ基があげられる。
In the above-mentioned object [I], specific examples of the amino group which may have a substituent include 1) a hydroxy group, a di-lower alkylamino group, a phenyl group, a di-lower alkoxyphenyl group and a pyridyl group. A lower alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a morpholinyl group and a di-lower alkylaminopyrimidinylpiperazinyl group, 2) a cycloalkyl group, 3) a lower alkenyl group,
4) a phenyl lower alkenyl group, 5) a lower alkoxycarbonyl group, 6) an imidazolidinyl group which may be substituted with 1 to 2 oxo groups, 7) a pyridyl group and 8) an amino group selected from 1 to 2 An amino group which may be substituted with a group is mentioned.

【0009】また、置換基を有していてもよい複素環式
基としては、例えば、式
Examples of the heterocyclic group which may have a substituent include, for example,

【0010】[0010]

【化6】 [Chemical 6]

【0011】〔式中、R41は隣接する炭素原子と共に置
換基を有していてもよい複素環式基を形成していること
を表す〕又は、式
[Wherein R 41 represents that a heterocyclic group which may have a substituent is formed together with the adjacent carbon atom]

【0012】[0012]

【化7】 [Chemical 7]

【0013】〔式中、R42は隣接する窒素原子と共に置
換基を有していてもよい複素環式基を形成していること
を表す〕で示される基があげられ、このような複素環式
基としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子か
ら選ばれる1〜3個の異項原子を有する5〜10員複素
環式基があげられる。
[Wherein R 42 represents a heterocyclic group which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom, and is represented by the formula]. Examples of the formula group include a 5- to 10-membered heterocyclic group having 1 to 3 different ring atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.

【0014】上記のような置換基を有していてもよい複
素環式基の具体例としては、オキソ基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ホルミル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ
カルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコ
キシカルボニル基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル
基、ハロゲノ低級アルキルカルボニル基、低級アルキル
チオ基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニル基、ハロ
ゲノフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ジ低級
アルキルアミノピリミジニル基、モルホリニル基、ピリ
ジルカルボニル基、モルホリニル低級アルキル基、低級
アルキルピペラジニル基、低級アルキルイミダゾリル基
及びモルホリニル低級アルキルカルボニル基から選ばれ
る1〜2個の基で置換されていてもよい1)ピロリル
基、2)イミダゾリル基、3)ピラゾリル基、4)トリ
アゾリル基、5)ピロリジニル基、6)イミダゾリニ
ル、7)ピリジル基、8)ピリミジニル基、9)ピペラ
ジニル基、10)ピペリジル基、11)モルホリニル
基、12)チオモルホリニル基、13)ホモピペリジノ
基、14)ホモピペラジノ基又は15)ピラジノ〔1,
2−a〕ピラジニル基があげられる。
Specific examples of the heterocyclic group which may have a substituent as described above include oxo group, lower alkyl group, lower alkoxy group, formyl group, hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group. , Hydroxycarbonyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkoxycarbonyl group, amino group, di-lower alkylamino group, lower alkylcarbonylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, di-lower alkylaminocarbonyl group, halogeno lower alkylcarbonyl group, lower Alkylthio group, benzyl group, benzoyl group, phenyl group, halogenophenyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, di-lower alkylaminopyrimidinyl group, morpholinyl group, pyridylcarbonyl group, morpholinyl lower alkyl group, lower alkylpiperazinyl group , A lower alkylimidazolyl group and a morpholinyl lower alkylcarbonyl group, which may be substituted with 1 to 2 groups, 1) pyrrolyl group, 2) imidazolyl group, 3) pyrazolyl group, 4) triazolyl group, 5) pyrrolidinyl Group, 6) imidazolinyl, 7) pyridyl group, 8) pyrimidinyl group, 9) piperazinyl group, 10) piperidyl group, 11) morpholinyl group, 12) thiomorpholinyl group, 13) homopiperidino group, 14) homopiperazino group or 15) pyrazino [ 1,
2-a] pyrazinyl group.

【0015】本発明の目的物〔I〕は、遊離の形でもま
たその薬理的に許容し得る塩でも医薬用途に用いること
ができる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩
があげられる。
The object [I] of the present invention can be used in medicinal use in a free form or in a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of the pharmacologically acceptable salt include inorganic acid salts such as hydrochloride and hydrobromide, and organic acid salts such as fumarate, maleate, oxalate and methanesulfonate. .

【0016】本発明の目的物〔I〕及びその薬理的に許
容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合
し、医薬製剤として用いることができる。また医薬製剤
は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっても
よく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。さらに非経口投与する場合には、注射剤の形で用い
ることができる。
The object [I] of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally and mixed with an excipient suitable for oral or parenteral administration. However, it can be used as a pharmaceutical preparation. Further, the pharmaceutical preparation may be a solid preparation such as a tablet, a capsule or a powder, or a liquid preparation such as a solution, a suspension or an emulsion. Furthermore, for parenteral administration, it can be used in the form of injection.

【0017】本発明の目的物〔I〕及びその薬理的に許
容し得る塩の投与量は、患者の年令、体重、状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常1日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、0.1〜100mg/kg、
とりわけ1〜10mg/kg、非経口投与の場合には、
0.05〜10mg/kg、とりわけ0.1〜0.5m
g/kgとするのが好ましい。
The dose of the object [I] of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the age, body weight, condition or degree of disease of the patient, but usually the daily dose is oral. In the case of administration, 0.1-100 mg / kg,
In particular, 1 to 10 mg / kg, in the case of parenteral administration,
0.05-10 mg / kg, especially 0.1-0.5 m
It is preferably g / kg.

【0018】本発明によれば、目的物〔I〕は、一般式
〔II〕
According to the present invention, the object [I] is represented by the general formula [II]

【0019】[0019]

【化8】 [Chemical 8]

【0020】〔式中、Xはハロゲン原子を表し、他の記
号は前記と同一意味を表す〕で示される化合物又はその
塩と、一般式〔III〕
[Wherein, X represents a halogen atom and other symbols have the same meanings as defined above] or a salt thereof, and a compound represented by the general formula [III]

【0021】[0021]

【化9】 [Chemical 9]

【0022】〔式中、記号は前記と同一意味を有する〕
で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応させる
ことにより製造することができる。
[Wherein the symbols have the same meanings as described above]
It can be produced by reacting with a compound represented by or a reactive derivative thereof.

【0023】上記反応において、化合物〔III〕とし
て、一般式〔III−a〕
In the above reaction, as the compound [III], a compound of the general formula [III-a]

【0024】[0024]

【化10】 [Chemical 10]

【0025】〔式中、R21はシアノ基又は式[Wherein R 21 is a cyano group or a formula

【0026】[0026]

【化11】 [Chemical 11]

【0027】で示される基であり、R41は隣接する炭素
原子と共に置換基を有していてもよい複素環式基を形成
していることを表す〕で示される化合物を用いる場合、
化合物〔II〕と当該化合物〔III−a〕又はその反
応性誘導体との反応は、パラジウム触媒の存在下で実施
できる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジ
ウム(II)アセテート、ジクロロビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリ−O−トリ
ルホスフィン)パラジウム(0)等があげられる。反応
は適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温〜80℃
で好適に進行する。溶媒としては、例えば、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒を用いることができる。
[Wherein R 41 represents a heterocyclic group which may have a substituent together with the adjacent carbon atom].
The reaction of the compound [II] with the compound [III-a] or a reactive derivative thereof can be carried out in the presence of a palladium catalyst. Examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (tri-O-tolylphosphine) palladium (0), and the like. can give. The reaction is carried out in a suitable solvent at 0 ° C to under heating, especially at room temperature to 80 ° C.
And proceed appropriately. As the solvent, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane and the like can be used.

【0028】また、化合物〔III−a〕の反応性誘導
体としては、例えば、化合物〔III−a〕と金属(例
えば、スズ、亜鉛等)との有機金属塩、あるいは化合物
〔III−a〕のアルキルメタル誘導体(例えば、アル
キルアルミニウム誘導体、アルキルスズ誘導体、アルキ
ルボラン誘導体等)等があげられる。これら化合物〔I
II−a〕の反応性誘導体は、例えば、化合物〔III
−a〕のリチウム塩より調製することができ、反応系中
で直接調製してもよく、また別途に調製したものを用い
てもよい。
The reactive derivative of the compound [III-a] is, for example, an organometallic salt of the compound [III-a] with a metal (eg, tin, zinc, etc.), or the compound [III-a]. Examples thereof include alkyl metal derivatives (for example, alkyl aluminum derivatives, alkyl tin derivatives, alkyl borane derivatives, etc.). These compounds [I
II-a] is, for example, a compound [III]
It can be prepared from the lithium salt of [a] and may be prepared directly in the reaction system, or may be prepared separately.

【0029】また、化合物〔III〕として、一般式
〔III−b〕
As the compound [III], a compound represented by the general formula [III-b]

【0030】[0030]

【化12】 [Chemical 12]

【0031】〔式中、R22は置換基を有していてもよい
アミノ基又は式
[In the formula, R 22 represents an amino group which may have a substituent or a formula

【0032】[0032]

【化13】 [Chemical 13]

【0033】で示される基であり、R42は隣接する窒素
原子と共に置換基を有していてもよい複素環式基を形成
していることを表す〕で示される化合物を用いる場合、
化合物〔II〕と当該化合物〔III−b〕との反応
は、塩基の存在又は非存在下で実施することができる。
塩基としては、例えば、ブチルリチウム等の低級アルキ
ルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のア
ルカリ金属水素化物、t−ブトキシカリウム等のアルカ
リ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム等の水酸化アルカリ金属等があげられる。反応は無溶
媒又は適当な溶媒中、冷却〜加熱下、とりわけ室温〜2
00℃で好適に進行する。溶媒としては、例えば、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,3−ジ
メチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族系溶媒、メタノール、エタノール、2−メトキシエタ
ノール、プロパノール、ブタノール、イソアミルアルコ
ール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン系溶媒、あるいはこれら溶媒の混合物を
用いることができる。
And R 42 represents a heterocyclic group which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom].
The reaction between the compound [II] and the compound [III-b] can be carried out in the presence or absence of a base.
Examples of the base include lower alkyl lithium such as butyl lithium, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxy, and alkali hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide. Examples include metals. The reaction is carried out without solvent or in a suitable solvent under cooling to heating, especially at room temperature to 2
Suitably proceeds at 00 ° C. Examples of the solvent include amide solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, ether solvents such as dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, and aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene. A system solvent, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-methoxyethanol, propanol, butanol and isoamyl alcohol, a halogen solvent such as methylene chloride and chloroform, or a mixture of these solvents can be used.

【0034】上記で得られる本発明の目的物〔I〕は、
必要であれば相互変換することも可能である。
The object [I] of the present invention obtained above is
Mutual conversion is possible if necessary.

【0035】例えば、目的物〔I〕のうち、R1 がイミ
ダゾリル基である化合物〔I−a〕は、R1 がN−(低
級アルコキシ低級アルキル)イミダゾリル基である化合
物〔I−b〕を酸で処理して製造することもできる。
For example, among the target compounds [I], the compound [Ia] in which R 1 is an imidazolyl group is the compound [Ib] in which R 1 is an N- (lower alkoxy lower alkyl) imidazolyl group. It can also be produced by treating with an acid.

【0036】また、目的物〔I〕のうち、R1 がピラゾ
リル基である化合物〔I−c〕は、R1 がN−(低級ア
ルコキシ低級アルキル)ピラゾリル基である化合物〔I
−d〕を酸で処理して製造することもできる。
In the compound [Ic] in which R 1 is a pyrazolyl group in the target compound [I], the compound [Ic] in which R 1 is an N- (lower alkoxy lower alkyl) pyrazolyl group [I
It can also be produced by treating -d] with an acid.

【0037】また、目的物〔I〕のうち、Aがアミノ基
である化合物〔I−e〕は、Aがニトロ基である化合物
〔I−f〕を還元して製造することもできる。
Of the target compound [I], compound [Ie] in which A is an amino group can also be produced by reducing compound [If] in which A is a nitro group.

【0038】また、目的物〔I〕のうち、R2 が低級ア
ルコキシカルボニルピペラジニル基である化合物〔I−
g〕は、R2 がピペラジニル基である化合物〔I−h〕
とジ低級アルキルカルボネートを反応させて製造するこ
ともできる。
Further, in the target compound [I], a compound [I- in which R 2 is a lower alkoxycarbonylpiperazinyl group
g] is a compound [Ih] in which R 2 is a piperazinyl group.
It can also be produced by reacting di-lower alkyl carbonate.

【0039】また、目的物〔I〕のうち、Aが低級アル
キルカルボニルアミノ基である化合物〔I−i〕は、A
がアミノ基である化合物〔I−e〕と低級アルカン酸ハ
ライドあるいは低級アルカン酸無水物を反応させて製造
することもできる。
Further, among the target compounds [I], the compound [Ii] in which A is a lower alkylcarbonylamino group is
It can also be produced by reacting a compound [Ie] in which is an amino group with a lower alkanoic acid halide or a lower alkanoic acid anhydride.

【0040】また、目的物〔I〕のうち、Aが低級アル
キルスルホニルアミノ基である化合物〔I−j〕は、A
がアミノ基である化合物〔I−e〕と低級アルキルスル
ホニルハライドを反応させて製造することもできる。
Further, in the target compound [I], the compound [I-j] in which A is a lower alkylsulfonylamino group is
It can also be produced by reacting a compound [Ie] in which is an amino group with a lower alkylsulfonyl halide.

【0041】また、目的物〔I〕のうち、R0 が低級ア
ルキル基である化合物〔I−k〕は、R0 が水素原子で
ある化合物〔I−l〕とハロゲン化低級アルキルを反応
させて製造することもできる。
In the compound [Ik] in which R 0 is a lower alkyl group in the target compound [I], the compound [I-1] in which R 0 is a hydrogen atom is reacted with a lower alkyl halide. It can also be manufactured.

【0042】また、目的物〔I〕のうち、R0 がジ低級
アルコキシフェニル低級アルキル基である化合物〔I−
m〕は、R0 が水素原子である化合物〔I−l〕とハロ
ゲン化ジ低級アルコキシフェニル低級アルキルを反応さ
せて製造することもできる。
Further, in the target compound [I], a compound [I- in which R 0 is a di-lower alkoxyphenyl lower alkyl group
m] can also be produced by reacting a compound [I-1] in which R 0 is a hydrogen atom with a halogenated di-lower alkoxyphenyl lower alkyl.

【0043】また、目的物〔I〕のうち、R2 がピペラ
ジニル基である化合物〔I−h〕は、R2 が低級アルコ
キシカルボニルピペラジニル基である化合物〔I−g〕
を酸で処理して製造することもできる。
In the compound [Ih] in which R 2 is a piperazinyl group among the target compounds [I], the compound [Ig] in which R 2 is a lower alkoxycarbonylpiperazinyl group is used.
Can also be produced by treating the compound with an acid.

【0044】また、目的物〔I〕のうち、R2 がピペラ
ジノ〔1,2−a〕ピペラジニル基である化合物〔I−
n〕は、R2 がN−ベンジルピペラジノ〔1,2−a〕
ピペラジニル基である化合物〔I−o〕を還元すること
により製造することもできる。
Further, among the target compounds [I], compounds [I- in which R 2 is a piperazino [1,2-a] piperazinyl group
n] is R 2 is N-benzylpiperazino [1,2-a]
It can also be produced by reducing the compound [Io] which is a piperazinyl group.

【0045】また、目的物〔I〕のうち、Aがアミノ基
でありかつBが水素原子である化合物〔I−e−1〕
は、Aがニトロ基でありかつBがハロゲン原子である化
合物〔I−p〕を還元して製造することもできる。
Further, a compound [I-e-1] in which A is an amino group and B is a hydrogen atom in the target compound [I]
Can also be produced by reducing a compound [Ip] in which A is a nitro group and B is a halogen atom.

【0046】また、目的物〔I〕のうち、R2 がアミノ
ピペリジル基である化合物〔I−q〕は、R2 が低級ア
ルコキシカルボニルアミノピペリジル基である化合物
〔I−r〕を酸で処理することにより製造することもで
きる。
Among the target compounds [I], the compound [Iq] in which R 2 is an aminopiperidyl group is a compound [Ir] in which R 2 is a lower alkoxycarbonylaminopiperidyl group is treated with an acid. It can also be manufactured by

【0047】また、目的物〔I〕のうち、一般式〔I−
s〕
Further, among the target compounds [I], a compound represented by the general formula [I-
s]

【0048】[0048]

【化14】 [Chemical 14]

【0049】〔式中、R20はピリジルカルボニル基、低
級アルキルカルボニル基、ベンゾイル基又はハロゲノ低
級アルキルカルボニル基を表す〕で示される化合物は、
2 がピペラジニル基である化合物〔I−h〕と一般式
〔IV〕
[Wherein R 20 represents a pyridylcarbonyl group, a lower alkylcarbonyl group, a benzoyl group or a halogeno lower alkylcarbonyl group],
A compound [Ih] in which R 2 is a piperazinyl group and a general formula [IV]

【0050】[0050]

【化15】 [Chemical 15]

【0051】〔式中、Yはハロゲン原子であり、他の記
号は前記と同一意味を表す〕で示される化合物を反応さ
せて製造することもできる。
It can also be produced by reacting a compound represented by the formula: [wherein Y is a halogen atom and other symbols have the same meanings as described above].

【0052】また、目的物〔I〕のうち、R2 がモルホ
リニル低級アルキルカルボニルピペラジニル基である化
合物〔I−t〕は、R2 がハロゲノ低級アルキルカルボ
ニルピペラジニル基である化合物〔I−u〕とモルホリ
ンを反応させて製造することもできる。
Further, among the target compounds [I], the compound [It] in which R 2 is a morpholinyl lower alkylcarbonylpiperazinyl group is a compound [It] in which R 2 is a halogeno lower alkylcarbonylpiperazinyl group. It can also be produced by reacting -u] with morpholine.

【0053】また、目的物〔I〕のうち、R1 がジ低級
アルキルピペラジニル基である化合物〔I−v〕は、R
1 が低級アルコキシカルボニルジ低級アルキルピペラジ
ニル基である化合物〔I−w〕をアルカリ処理して製造
することもできる。
Further, in the target compound [I], the compound [Iv] in which R 1 is a di-lower alkylpiperazinyl group is
A compound [Iw] in which 1 is a lower alkoxycarbonyldi-lower alkylpiperazinyl group can also be produced by treating with alkali.

【0054】上記各反応において、化合物〔I−b〕、
化合物〔I−d〕、化合物〔I−g〕の酸処理は、適当
な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温〜80℃で好適
に実施できる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、塩化水素、臭化水
素等を用いることができる。溶媒としては、例えば、メ
タノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アル
カノール、酢酸等の低級脂肪酸等があげられる。
In each of the above reactions, the compound [Ib],
The acid treatment of compound [Id] and compound [Ig] can be suitably carried out in a suitable solvent at 0 ° C to under heating, especially at room temperature to 80 ° C. As the acid, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide or the like can be used. Examples of the solvent include lower alkanols such as methanol, ethanol and 2-propanol, and lower fatty acids such as acetic acid.

【0055】また、化合物〔I−f〕、化合物〔I−
o〕、化合物〔I−p〕の還元は、パラジウム触媒の存
在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温で好
適に実施できる。パラジウム触媒としては、例えば、パ
ラジウム炭素、コロイドパラジウム、パラジウムブラッ
ク等があげられる。溶媒としては、例えば、酢酸、含水
酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
があげられる。また、化合物〔I−h〕とジ低級アルキ
ルカルボネートとの反応、化合物〔I−e〕と低級アル
カン酸ハライドあるいは低級アルカン酸無水物の反応、
化合物〔I−e〕と低級アルキルスルホニルハライドと
の反応、及び化合物〔I−h〕と化合物〔IV〕との反
応は、塩基の存在下、無溶媒または適当な溶媒中、冷却
〜加熱下、とりわけ0℃〜室温で好適に実施できる。塩
基としては、例えば、トリ低級アルキルアミン、ピリジ
ン、N−メチルモルホリン等の有機アミン等があげられ
る。溶媒としては、例えば、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、ピリジン、ルチ
ジン又はこれらの混合物等があげられる。
Further, the compound [If] and the compound [I-
o] and compound [Ip] can be suitably reduced in the presence of a palladium catalyst in a suitable solvent at 0 ° C. to under heating, especially at room temperature. Examples of the palladium catalyst include palladium carbon, colloidal palladium, palladium black and the like. Examples of the solvent include acetic acid, hydrous acetic acid, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like. Further, the reaction of the compound [I-h] with a di-lower alkyl carbonate, the reaction of the compound [I-e] with a lower alkanoic acid halide or a lower alkanoic acid anhydride,
The reaction of the compound [Ie] with a lower alkylsulfonyl halide and the reaction of the compound [Ih] with the compound [IV] are carried out in the presence of a base, without solvent or in a suitable solvent, under cooling to heating, Especially, it can be suitably carried out at 0 ° C to room temperature. Examples of the base include organic amines such as tri-lower alkylamine, pyridine and N-methylmorpholine. Examples of the solvent include chloroform, tetrahydrofuran, methylene chloride, dioxane, pyridine, lutidine, or a mixture thereof.

【0056】また、化合物〔I−l〕とハロゲン化低級
アルキルとの反応、化合物〔I−l〕とハロゲン化ジ低
級アルコキシフェニル低級アルキルとの反応は、水素化
アルカリ金属の存在下、適当な溶媒中、冷却〜加熱下、
とりわけ室温〜80℃で好適に実施できる。水素化アル
カリ金属としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化
カリウム等があげられる。溶媒としては、例えば、トル
エン−ヘキサメチルリン酸トリアミド混液、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられる。
The reaction of the compound [I-1] with a halogenated lower alkyl and the reaction of the compound [I-1] with a di-lower alkoxyphenyl lower alkyl halide are carried out in the presence of an alkali metal hydride. In a solvent, under cooling to heating,
Especially, it can be suitably carried out at room temperature to 80 ° C. Examples of alkali metal hydrides include sodium hydride and potassium hydride. Examples of the solvent include a mixed solution of toluene-hexamethylphosphoric triamide, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.

【0057】また、化合物〔I−r〕の酸処理は、適当
な溶媒中、冷却〜加熱下、とりわけ室温で好適に実施で
きる。酸としては、例えば、臭化水素、塩化水素等があ
げられる。溶媒としては、例えば、酢酸等の低級脂肪
酸、メタノール、エタノール等の低級アルカノール等が
あげられる。
The acid treatment of compound [Ir] can be suitably carried out in a suitable solvent under cooling to heating, especially at room temperature. Examples of the acid include hydrogen bromide, hydrogen chloride and the like. Examples of the solvent include lower fatty acids such as acetic acid, lower alkanols such as methanol and ethanol, and the like.

【0058】また、化合物〔I−u〕とモルホリンとの
反応は、適当な溶媒中、冷却〜加熱下、とりわけ室温で
好適に実施できる。溶媒としては、例えば、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等があげられる。
The reaction of compound [Iu] with morpholine can be suitably carried out in a suitable solvent under cooling to heating, especially at room temperature. Examples of the solvent include dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like.

【0059】また、化合物〔I−w〕のアルカリ処理
は、適当な溶媒中、室温〜加熱下、とりわけ60℃〜1
50℃で好適に実施できる。アルカリとしては、例え
ば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を用いること
ができる。溶媒としては、例えば、エタノール、2−プ
ロパノール、ブタノール等の低級アルカノール等があげ
られる。
The compound [Iw] is treated with an alkali in a suitable solvent at room temperature to under heating, especially at 60 ° C to 1 ° C.
It can be suitably carried out at 50 ° C. As the alkali, for example, potassium hydroxide, sodium hydroxide or the like can be used. Examples of the solvent include lower alkanols such as ethanol, 2-propanol and butanol.

【0060】本発明の原料化合物〔II〕は、一般式
〔V〕
The starting compound [II] of the present invention has the general formula [V]

【0061】[0061]

【化16】 [Chemical 16]

【0062】〔式中、R5 及びR6 は低級アルキル基で
あり、他の記号は前記と同一意味を表す〕で示される化
合物とホルムアミドを、塩基(例えば、アルカリ金属ア
ルコキシド、アルカリ金属水素化物等)の存在下に反応
させ、一般式〔VI〕
[Wherein R 5 and R 6 are lower alkyl groups and other symbols have the same meanings as defined above] and formamide are combined with a base (for example, an alkali metal alkoxide or an alkali metal hydride). Etc.) in the presence of general formula [VI]

【0063】[0063]

【化17】 [Chemical 17]

【0064】〔式中、記号は前記と同一意味を表す〕で
示される化合物とし、さらに該化合物〔VI〕とハロゲ
ン化剤(例えば、フェニルホスホン酸ジクロリド、オキ
シ塩化リン、五塩化リン等)を、塩基(例えば、ジメチ
ルアニリン等)の存在又は非存在下で反応させ一般式
〔VII〕
[Wherein the symbols have the same meanings as defined above], and the compound [VI] and a halogenating agent (eg, phenylphosphonic acid dichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, etc.) Reacting in the presence or absence of a base (eg, dimethylaniline etc.)

【0065】[0065]

【化18】 [Chemical 18]

【0066】〔式中、記号は前記と同一意味を表す〕で
示される化合物を製した後、該化合物〔VII〕と一般
式〔VIII〕
After the compound represented by the formula [wherein the symbols have the same meanings as described above] is prepared, the compound [VII] and the general formula [VIII]

【0067】[0067]

【化19】 [Chemical 19]

【0068】〔式中、記号は前記と同一意味を有する〕
で示される化合物又はその反応性誘導体とを、化合物
〔II〕と化合物〔III−a〕又は化合物〔III−
b〕の反応と同様の条件下で反応させることにより製造
することができる。
[Wherein the symbols have the same meanings as described above]
The compound or its reactive derivative represented by the formula [II] and the compound [III-a] or the compound [III-
It can be produced by reacting under the same conditions as the reaction of b).

【0069】本明細書中において、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基としては炭素数1〜6、とりわけ炭素
数1〜4のものを表し、低級アルケニル基としては炭素
数2〜7、とりわけ炭素数2〜5のものを表し、シクロ
アルキル基としては炭素数3〜8、とりわけ炭素数4〜
7のものを表し、低級アルカン酸としては炭素数1〜
6、とりわけ炭素数1〜4のものを表す。
In the present specification, the lower alkyl group and the lower alkoxy group are those having 1 to 6 carbon atoms, especially those having 1 to 4 carbon atoms, and the lower alkenyl group is 2 to 7 carbon atoms, especially 2 carbon atoms. ~ 5, and the cycloalkyl group has 3 to 8 carbon atoms, especially 4 to 4 carbon atoms.
7 is represented, and the lower alkanoic acid has 1 to 1 carbon atoms.
6, especially those having 1 to 4 carbon atoms.

【0070】[0070]

【実施例】【Example】

実施例1 2−クロロ−4−(1−メチル−2−イミダゾリル)ベ
ンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン800mg及びピペ
ラジン6.0gをイソアミルアルコール50mlに溶解
し、一夜加熱還流する。反応後、溶媒を留去して得られ
る残査をクロロホルムにとり、洗浄、乾燥後、クロロホ
ルムを留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール=10:
1)で精製することにより、2−(1−ピペラジニル)
−4−(1−メチル−2−イミダゾリル)ベンゾフロ
〔3,2−d〕ピリミジン915mgを得る。
Example 1 800 mg of 2-chloro-4- (1-methyl-2-imidazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine and 6.0 g of piperazine are dissolved in 50 ml of isoamyl alcohol and heated under reflux overnight. After the reaction, the solvent was distilled off and the obtained residue was taken up in chloroform, washed and dried, and then the chloroform was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform: methanol = 10:
By purifying in 1), 2- (1-piperazinyl)
915 mg of 4- (1-methyl-2-imidazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0071】m.p.183−185℃ 実施例2−40 対応原料化合物を実施例1と同様に処理することによ
り、下記第1表記載の化合物を得る。
M. p. 183-185 ° C. Example 2-40 The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 1 below.

【0072】[0072]

【表1】 [Table 1]

【0073】[0073]

【表2】 [Table 2]

【0074】[0074]

【表3】 [Table 3]

【0075】[0075]

【表4】 [Table 4]

【0076】[0076]

【表5】 [Table 5]

【0077】[0077]

【表6】 [Table 6]

【0078】[0078]

【表7】 [Table 7]

【0079】実施例41 2−(4−モルホリニル)−4−(1−メトキシメチル
−2−イミダゾリル)ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミ
ジン810mgをエタノール30mlに溶解し、濃塩酸
5mlを加え、60℃で2時間攪拌する。エタノールを
留去し、次いで、10%炭酸カリウム水溶液でアルカリ
性とし、析出する結晶をろ取し、乾燥後、クロロホルム
−イソプロピルエーテルより再結晶し、2−(4−モル
ホリニル)−4−(2−イミダゾリル)ベンゾフロ
〔3,2−d〕ピリミジン690mgを得る。
Example 41 810 mg of 2- (4-morpholinyl) -4- (1-methoxymethyl-2-imidazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine was dissolved in 30 ml of ethanol, and 5 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the mixture. Stir for 2 hours at ° C. Ethanol was distilled off, and then the residue was made alkaline with 10% aqueous potassium carbonate solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, dried and recrystallized from chloroform-isopropyl ether to give 2- (4-morpholinyl) -4- (2- 690 mg of imidazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0080】m.p.>300℃ 実施例42−46 対応原料化合物を実施例41と同様に処理することによ
り、下記第2表記載の化合物を得る。
M. p. > 300 ° C. Examples 42-46 The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 41 to give compounds shown in Table 2 below.

【0081】[0081]

【表8】 [Table 8]

【0082】実施例47 2−(4−モルホリニル)−4−(2−エトキシメチル
−3−ピラゾリル)ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジ
ン330mgをエタノール15mlに溶解し、濃塩酸3
mlを加え、60℃で2時間攪拌する。エタノールを留
去し、次いで、10%炭酸カリウム水溶液でアルカリ性
とし、クロロホルムで抽出して洗浄、乾燥後、クロロホ
ルムを留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒:クロロホルム:酢酸エチル=5:1)
で精製することにより、2−(4−モルホリニル)−4
−〔3(又は5)−ピラゾリル〕ベンゾフロ〔3,2−
d〕ピリミジン250mgを得る。
Example 47 330 mg of 2- (4-morpholinyl) -4- (2-ethoxymethyl-3-pyrazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine was dissolved in 15 ml of ethanol, and concentrated hydrochloric acid 3
Add ml and stir at 60 ° C. for 2 hours. Ethanol was distilled off, then made alkaline with 10% aqueous potassium carbonate solution, extracted with chloroform, washed, dried, and then chloroform was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform: ethyl acetate = 5). : 1)
By purification with 2- (4-morpholinyl) -4
-[3 (or 5) -pyrazolyl] benzofuro [3,2-
d] 250 mg of pyrimidine are obtained.

【0083】m.p.257−259℃ 実施例48−51 対応原料化合物を実施例47と同様に処理することによ
り、下記第3表記載の化合物を得る。
M. p. 257-259 [deg.] C. Examples 48-51 The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 47 to give compounds shown in Table 3 below.

【0084】[0084]

【表9】 [Table 9]

【0085】実施例52 実施例16で得た化合物1.8gを酢酸180mlに溶
解し、10%パラジウム炭素0.6gを加えて室温、常
圧で接触水素化する。1時間後、触媒を除去して酢酸を
留去し、残査をクロロホルムに溶かして、洗浄後、有機
層を乾燥する。
Example 52 1.8 g of the compound obtained in Example 16 is dissolved in 180 ml of acetic acid, 0.6 g of 10% palladium carbon is added, and catalytic hydrogenation is carried out at room temperature and atmospheric pressure. After 1 hour, the catalyst is removed, the acetic acid is distilled off, the residue is dissolved in chloroform, and the organic layer is dried after washing.

【0086】溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノー
ル:28%アンモニア水=100:5:2)で精製する
ことにより、2−(1−ピペラジニル)−4−(1−メ
チル−2−イミダゾリル)−8−アミノベンゾフロ
〔3,2−d〕ピリミジン1.50gを得る。
The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 100: 5: 2) to give 2- (1-piperazinyl) -4. 1.50 g of-(1-methyl-2-imidazolyl) -8-aminobenzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0087】m.p.226−228℃ 実施例53 実施例12で得た化合物を実施例52と同様に処理する
ことにより、2−〔4−(4−ピリジル)−1−ピペラ
ジニル〕−4−(1−メチル−2−イミダゾリル)−8
−アミノベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジンを得る。
M. p. 226-228 ° C Example 53 The compound obtained in Example 12 was treated in the same manner as in Example 52 to give 2- [4- (4-pyridyl) -1-piperazinyl] -4- (1-methyl-2). -Imidazolyl) -8
-Aminobenzofuro [3,2-d] pyrimidine is obtained.

【0088】m.p.>300℃ 実施例54 実施例16で得た化合物3.63gをクロロホルム25
0mlに懸濁し、ジt−ブチルカルボネート3.29g
及びトリエチルアミン1.5mlを加えて室温で1時間
攪拌する。反応液を洗浄し、有機層を乾燥後、溶媒を留
去して得られた残査にエーテルを加え結晶をろ取し、2
−(4−t−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)
−4−(1−メチル−2−イミダゾリル)−8−ニトロ
ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン4.36gを得
る。
M. p. > 300 ° C. Example 54 3.63 g of the compound obtained in Example 16 was added to chloroform 25
Suspended in 0 ml, 3.29 g di-t-butyl carbonate
And 1.5 ml of triethylamine are added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed, the organic layer was dried, the solvent was distilled off, and ether was added to the residue obtained to collect crystals by filtration.
-(4-t-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)
4.36 g of 4- (1-methyl-2-imidazolyl) -8-nitrobenzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0089】m.p.253−255℃ 実施例55 2−(1−ピペラジニル)−4−(1−メチル−2−イ
ミダゾリル)インドロ〔3,2−d〕ピリミジンを実施
例54と同様に処理することにより、2−(4−t−ブ
トキシカルボニル−1−ピペラジニル)−4−(1−メ
チル−2−イミダゾリル)インドロ〔3,2−d〕ピリ
ミジンを得る。
M. p. 253-255 ° C Example 55 2- (1-piperazinyl) -4- (1-methyl-2-imidazolyl) indolo [3,2-d] pyrimidine was treated in the same manner as in Example 54 to give 2- ( 4-t-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -4- (1-methyl-2-imidazolyl) indolo [3,2-d] pyrimidine is obtained.

【0090】m.p.234−236℃ 実施例56 実施例54で得た化合物4.33gをジメチルホルムア
ミド200mlに懸濁し、10%パラジウム炭素2.3
gを加え、室温常圧で接触水素化する。4時間後触媒を
除去し、溶媒を留去して残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール=
50:1)で精製することにより、2−(4−t−ブト
キシカルボニル−1−ピペラジニル)−4−(1−メチ
ル−2−イミダゾリル)−8−アミノベンゾフロ〔3,
2−d〕ピリミジン3.86gを得る。
M. p. 234-236 ° C Example 56 4.33 g of the compound obtained in Example 54 was suspended in 200 ml of dimethylformamide, and 10% palladium-carbon 2.3 was added.
g and catalytic hydrogenation at room temperature and atmospheric pressure. After 4 hours, the catalyst was removed, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent: chloroform: methanol =
50: 1) to give 2- (4-t-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -4- (1-methyl-2-imidazolyl) -8-aminobenzofuro [3,3.
2.86 g of 2-d] pyrimidine are obtained.

【0091】m.p.240−241℃ 実施例57 実施例56で得た化合物1.73gをピリジンに溶解
し、無水酢酸0.55mlを加え、室温で2時間攪拌す
る。溶媒を留去し、残査をクロロホルムに溶かして、洗
浄、有機層を乾燥する。溶媒を留去して得られた残査に
エーテルを加え結晶を濾取し、2−(4−t−ブトキシ
カルボニル−1−ピペラジニル)−4−(1−メチル−
2−イミダゾリル)−8−アセチルアミノベンゾフロ
〔3,2−d〕ピリミジン1.89gを得る。
M. p. 240-241 ° C. Example 57 1.73 g of the compound obtained in Example 56 is dissolved in pyridine, 0.55 ml of acetic anhydride is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in chloroform, washed, and the organic layer is dried. Ether was added to the residue obtained by distilling off the solvent and the crystals were collected by filtration to give 2- (4-t-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -4- (1-methyl-).
1.89 g of 2-imidazolyl) -8-acetylaminobenzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0092】m.p.241−242℃(dec.) 実施例58 実施例53で得た化合物を実施例57と同様に処理する
ことにより、2−〔4−(4−ピリジル)−1−ピペラ
ジニル)−4−(1−メチル−2−イミダゾリル)−8
−アセチルアミノベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン
を得る。
M. p. 241-242 ° C. (dec.) Example 58 The compound obtained in Example 53 is treated in the same manner as in Example 57 to give 2- [4- (4-pyridyl) -1-piperazinyl) -4- (1. -Methyl-2-imidazolyl) -8
-Acetylaminobenzofuro [3,2-d] pyrimidine is obtained.

【0093】m.p.>300℃ 実施例59 実施例56で得た化合物2.12gをピリジンに溶解
し、室温でプロピルスルホニルクロリド0.80mlを
加え、2時間攪拌する。次いで、溶媒を留去し、残査を
クロロホルムに溶かして、水洗、有機層を乾燥する。溶
媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール=30:1)
で精製後、得られた結晶をエタノール−エーテルから再
結晶して、2−(4−t−ブトキシカルボニル−1−ピ
ペラジニル)−4−(1−メチル−2−イミダゾリル)
−8−プロピルスルホニルアミノベンゾフロ〔3,2−
d〕ピリミジン2.11gを得る。
M. p. > 300 ° C. Example 59 2.12 g of the compound obtained in Example 56 is dissolved in pyridine, 0.80 ml of propylsulfonyl chloride is added at room temperature, and the mixture is stirred for 2 hours. Then, the solvent is distilled off, the residue is dissolved in chloroform, washed with water, and the organic layer is dried. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent: chloroform: methanol = 30: 1).
After purification with, the obtained crystals were recrystallized from ethanol-ether to give 2- (4-t-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -4- (1-methyl-2-imidazolyl).
-8-Propylsulfonylaminobenzofuro [3,2-
d] 2.11 g of pyrimidine are obtained.

【0094】m.p.186−188℃(dec.) 実施例60−61 実施例53で得た化合物と対応原料化合物を実施例59
と同様に処理することにより、下記第4表記載の化合物
を得る。
M. p. 186-188 [deg.] C. (dec.) Examples 60-61 The compounds obtained in Example 53 and the corresponding starting compounds were prepared in Example 59.
By treating in the same manner as above, the compounds shown in Table 4 below are obtained.

【0095】[0095]

【表10】 [Table 10]

【0096】実施例62 実施例55で得た化合物2.3gをトルエン−ヘキサメ
チルリン酸トリアミド(2:1)45mlに溶解し、6
0%水素化ナトリウム255mg加え、室温で攪拌す
る。15分後、ヨウ化メチル0.4mlを加えて30分
間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈して洗浄、有機層
を乾燥後、溶媒を留去し、2−(4−t−ブトキシカル
ボニル−1−ピペラジニル)−4−(1−メチル−2−
イミダゾリル)−5−メチルインドロ〔3,2−d〕ピ
リミジン2.36gを得る。
Example 62 2.3 g of the compound obtained in Example 55 was dissolved in 45 ml of toluene-hexamethylphosphoric triamide (2: 1) to prepare 6
Add 255 mg of 0% sodium hydride and stir at room temperature. After 15 minutes, 0.4 ml of methyl iodide was added and stirred for 30 minutes, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed, the organic layer was dried, and the solvent was distilled off to give 2- (4-t-butoxycarbonyl). -1-Piperazinyl) -4- (1-methyl-2-
2.36 g of imidazolyl) -5-methylindolo [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0097】m.p.157−159℃ 実施例63−64 対応原料化合物を実施例62と同様に処理することによ
り、下記第5表記載の化合物を得る。
M. p. 157-159 ° C Examples 63-64 The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Example 62, to give compounds shown in Table 5 below.

【0098】[0098]

【表11】 [Table 11]

【0099】実施例65 実施例57で得た化合物1.86gをメタノール50m
lに懸濁し、39%塩化水素−メタノール20mlを加
え、室温で2時間攪拌する。溶媒を留去し、残査をクロ
ロホルムにとり、炭酸カリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄後、乾燥する。溶媒を留去し、2−(1−ピペラジ
ニル)−4−(1−メチル−2−イミダゾリル)−8−
アセチルアミノベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン
1.61gを得る。
Example 65 1.86 g of the compound obtained in Example 57 was treated with 50 m of methanol.
20 ml of 39% hydrogen chloride-methanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is distilled off, the residue is taken up in chloroform, washed with an aqueous potassium carbonate solution and saturated saline, and then dried. The solvent was distilled off, and 2- (1-piperazinyl) -4- (1-methyl-2-imidazolyl) -8-
1.61 g of acetylaminobenzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0100】m.p.280−282℃(dec.) 実施例66−67 対応原料化合物を実施例61と同様に処理することによ
り、下記第6表記載の化合物を得る。
M. p. 280-282 ° C (dec.) Examples 66-67 The corresponding starting materials are treated in the same manner as in Example 61, to give compounds shown in Table 6 below.

【0101】[0101]

【表12】 [Table 12]

【0102】実施例68 実施例9で得た化合物1.60gを80%含水酢酸70
mlに溶解し、コロイドパラジウム160mgを加え室
温、常圧下、接触水素化する。2時間後、触媒を除去し
て溶媒を留去し、残査をクロロホルムに溶解して、洗
浄、乾燥する。クロロホルムを留去し、2−(2−ピペ
ラジノ〔1,2−a〕ピペラジル)−4−(1−メチル
−2−イミダゾリル)ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミ
ジン1.21gを得る。
Example 68 1.60 g of the compound obtained in Example 9 was added to 70% of 80% hydrous acetic acid.
It is dissolved in ml, 160 mg of colloidal palladium is added, and catalytic hydrogenation is performed at room temperature and atmospheric pressure. After 2 hours, the catalyst is removed, the solvent is distilled off, the residue is dissolved in chloroform, washed and dried. Chloroform is distilled off to obtain 1.21 g of 2- (2-piperazino [1,2-a] piperazyl) -4- (1-methyl-2-imidazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine.

【0103】m.p.129−131℃ 実施例69 実施例38で得た化合物300mgを80%酢酸水溶液
10mlに溶解し、10%パラジウム炭素150mgを
加え、常温、常圧で接触水素化する。20時間後、触媒
を除去して溶媒を留去し残査をクロロホルムに溶解し、
洗浄後、乾燥する。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メ
タノール:濃アンモニア=100:5:1)で精製する
ことにより、2−(1−ピペラジニル)−4−(1−メ
チル−2−イミダゾリル)−6−アミノベンゾフロ
〔3,2−d〕ピリミジン189mgを得る。
M. p. 129-131 ° C. Example 69 300 mg of the compound obtained in Example 38 is dissolved in 10 ml of 80% acetic acid aqueous solution, 150 mg of 10% palladium carbon is added, and catalytic hydrogenation is carried out at room temperature and atmospheric pressure. After 20 hours, the catalyst was removed, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in chloroform.
After washing, dry. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: chloroform: methanol: concentrated ammonia = 100: 5: 1) to give 2- (1-piperazinyl) -4- (1-methyl). 189 mg of 2-imidazolyl) -6-aminobenzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0104】m.p.206−208℃ 実施例70−71 実施例39及び40で得た化合物を実施例69と同様に
処理することにより、下記第7表記載の化合物を得る。
M. p. 206-208 ° C Examples 70-71 By treating the compounds obtained in Examples 39 and 40 in the same manner as in Example 69, the compounds shown in Table 7 below are obtained.

【0105】[0105]

【表13】 [Table 13]

【0106】実施例72 2−クロロ−4−(1−イミダゾリル)ベンゾフロ
〔3,2−d〕ピリミジン1.70g及びピペラジン
5.41gをエタノール50mlに溶解し、一夜加熱還
流する。エタノールを留去し残査に水を加え、クロロホ
ルムで抽出し、洗浄、乾燥後、クロロホルムを留去し、
得られる粗結晶をアルミナカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール=19:1)で
精製することにより、2−(1−ピペラジニル)−4−
(1−イミダゾリル)ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミ
ジン1.30gを得る。
Example 72 1.70 g of 2-chloro-4- (1-imidazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine and 5.41 g of piperazine are dissolved in 50 ml of ethanol and heated under reflux overnight. Ethanol was distilled off, water was added to the residue, extracted with chloroform, washed and dried, and then chloroform was distilled off.
The crude crystals obtained are purified by alumina column chromatography (elution solvent: chloroform: methanol = 19: 1) to give 2- (1-piperazinyl) -4-.
1.30 g of (1-imidazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0107】m.p.174−175℃ 実施例73−103 対応原料化合物を実施例72と同様に処理することによ
り、下記第8表記載の化合物を得る。
M. p. 174-175 ° C. Examples 73-103 The corresponding starting materials are treated in the same manner as in Example 72, to give compounds as shown in Table 8 below.

【0108】[0108]

【表14】 [Table 14]

【0109】[0109]

【表15】 [Table 15]

【0110】[0110]

【表16】 [Table 16]

【0111】[0111]

【表17】 [Table 17]

【0112】[0112]

【表18】 [Table 18]

【0113】実施例104 2−クロロ−4−(3−ピリジルアミノ)ベンゾフロ
〔3,2−d〕ピリミジン2.37g及びピペリジン
6.88gをイソアミルアルコール30mlに溶解し、
4時間加熱還流する。イソアミルアルコールを留去し、
残査に水を加え、クロロホルムで抽出する。水洗、乾燥
後、クロロホルムを留去し、残査をアルミナカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール
=19:1)で精製することにより、2−(1−ピペラ
ジニル)−4−(3−ピリジルアミノ)ベンゾフロ
〔3,2−d〕ピリミジン2.32gを得る。
Example 104 2.37 g of 2-chloro-4- (3-pyridylamino) benzofuro [3,2-d] pyrimidine and 6.88 g of piperidine were dissolved in 30 ml of isoamyl alcohol,
Heat to reflux for 4 hours. Distill off isoamyl alcohol,
Add water to the residue and extract with chloroform. After washing with water and drying, chloroform was distilled off, and the residue was purified by alumina column chromatography (elution solvent: chloroform: methanol = 19: 1) to give 2- (1-piperazinyl) -4- (3-pyridylamino). ) 2.32 g of benzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0114】m.p.218−220℃(dec.) 実施例105 実施例98で得られた化合物1.82gを25%ブロム
水素−酢酸30mlに溶解し、室温で4時間攪拌する。
反応液を氷水中に注ぎ、アンモニアでアルカリ性として
クロロホルムで抽出する。乾燥後、クロロホルムを留去
し、粗結晶を酢酸エチルより再結晶し、2−(4−アミ
ノ−1−ピペリジル)−4−(1−イミダゾリル)ベン
ゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン1.31gを得る。
M. p. 218-220 ° C (dec.) Example 105 1.82 g of the compound obtained in Example 98 is dissolved in 30 ml of 25% bromine hydrogen-acetic acid, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours.
The reaction mixture is poured into ice water, made alkaline with ammonia and extracted with chloroform. After drying, chloroform was distilled off, and crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 2- (4-amino-1-piperidyl) -4- (1-imidazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine 1.31 g. To get

【0115】m.p.192−193℃ 実施例106 実施例72で得た化合物320mg及びトリメチルアミ
ン202mgをテトラヒドロフラン10ml及び塩化メ
チレン10mlの混液に溶解し、塩化ニコチノイル塩酸
塩178mgを加え、室温で4時間攪拌する。溶媒を留
去して、残査に水を加え、クロロホルムで抽出し、水
洗、乾燥後、クロロホルムを留去し得られた粗結晶をア
ルミナカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホ
ルム:メタノール=19:1)で精製することにより、
2−〔4− (3−ピリジルカルボニル)−1−ピペラジ
ニル〕−4−(1−イミダゾリル)ベンゾフロ〔3,2
−d〕ピリミジン293mgを得る。
M. p. 192-193 ° C Example 106 320 mg of the compound obtained in Example 72 and 202 mg of trimethylamine are dissolved in a mixed solution of 10 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of methylene chloride, 178 mg of nicotinoyl chloride hydrochloride is added, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform, washed with water, dried, and then the chloroform was distilled off to obtain a crude crystal. ),
2- [4- (3-pyridylcarbonyl) -1-piperazinyl] -4- (1-imidazolyl) benzofuro [3,2
-D] pyrimidine 293 mg is obtained.

【0116】m.p.197−198℃(dec.) 実施例107−109 対応原料化合物を実施例106と同様に処理することに
より、下記第9表記載の化合物を得る。
M. p. 197-198 ° C (dec.) Examples 107-109 The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Example 106, to give compounds shown in Table 9 below.

【0117】[0117]

【表19】 [Table 19]

【0118】実施例110 実施例109で得た化合物1.12g及びモルホリン
0.98gをジメチルホルムアミド30mlに溶解し、
ヨウ化ナトリウム0.42gを加え、室温で一夜攪拌す
る。反応液を氷水中にあけ、析出する結晶をろ取し、乾
燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:酢酸エチル)で精製することにより、2−〔4−
(4−モルホリニルメチルカルボニル)−1−ピペラジ
ニル〕−4−(1−イミダゾリル)ベンゾフロ〔3,2
−d〕ピリミジン760mgを得る。
Example 110 1.12 g of the compound obtained in Example 109 and 0.98 g of morpholine were dissolved in 30 ml of dimethylformamide,
Add 0.42 g of sodium iodide and stir at room temperature overnight. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, dried and purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: ethyl acetate) to give 2- [4-
(4-morpholinylmethylcarbonyl) -1-piperazinyl] -4- (1-imidazolyl) benzofuro [3,2
-D] 760 mg of pyrimidine are obtained.

【0119】m.p.192−193℃ 実施例111 2−クロロ−4−メチルアミノベンゾフロ〔3,2−
d〕ピリミジン1.86g及びイミダゾール1.5gを
ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、水素化ナト
リウム(60%oil suspension)840
mgを加え、60℃で一夜攪拌する。ジメチルホルムア
ミドを留去し、残査を水洗、乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノ
ール=9:1)で精製することにより、2−(1−イミ
ダゾリル)−4−メチルアミノベンゾフロ〔3,2−
d〕ピリミジン1.32gを得る。
M. p. 192-193 ° C Example 111 2-chloro-4-methylaminobenzofuro [3,2-
d] Pyrimidine (1.86 g) and imidazole (1.5 g) were dissolved in 100 ml of dimethylformamide, and sodium hydride (60% oil suspension) 840 was added.
Add mg and stir at 60 ° C. overnight. Dimethylformamide was distilled off, the residue was washed with water, dried and purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 9: 1) to give 2- (1-imidazolyl) -4-methylaminobenzo. Flow [3,2-
d] 1.32 g of pyrimidine are obtained.

【0120】m.p.255−256℃ 実施例112−140 対応原料化合物を実施例111と同様に処理することに
より、下記第10表記載の化合物を得る。
M. p. 255-256 ° C. Examples 112-140 The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 111, to give compounds shown in Table 10 below.

【0121】[0121]

【表20】 [Table 20]

【0122】[0122]

【表21】 [Table 21]

【0123】[0123]

【表22】 [Table 22]

【0124】[0124]

【表23】 [Table 23]

【0125】実施例141−143 2−クロロ−4−(4−モルホリニル)ベンゾフロ
〔3,2−d〕ピリミジンと対応原料化合物を実施例1
11と同様に処理することにより、下記第11表記載の
化合物を得る。
Example 141-143 2-chloro-4- (4-morpholinyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine and the corresponding starting compound were prepared in Example 1
By treating in the same manner as in 11, the compounds shown in Table 11 below are obtained.

【0126】[0126]

【表24】 [Table 24]

【0127】実施例144 2−クロロ−4−メチルアミノベンゾフロ〔3,2−
d〕ピリミジン1.17g及びピペラジン3.44gを
イソアミルアルコール25mlに溶解し、5時間還流す
る。イソアミルアルコールを留去し、残査に水を加え、
クロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、クロロホルムを
留去し、得られた粗結晶をアルミナカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒:クロロホルム)で精製することによ
り、2−(1−ピペラジニル)−4−メチルアミノベン
ゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン1.38gを得る。
Example 144 2-Chloro-4-methylaminobenzofuro [3,2-
d] Pyrimidine (1.17 g) and piperazine (3.44 g) are dissolved in 25 ml of isoamyl alcohol, and the mixture is refluxed for 5 hours. Distill off the isoamyl alcohol, add water to the residue,
After extraction with chloroform, washing with water and drying, chloroform was distilled off, and the resulting crude crystals were purified by alumina column chromatography (eluting solvent: chloroform) to give 2- (1-piperazinyl) -4-methylamino. 1.38 g of benzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0128】m.p.176−177℃ 実施例145−171 対応原料化合物を実施例144と同様に処理することに
より、下記第12表及び第13表記載の化合物を得る。
M. p. 176-177 [deg.] C. Examples 145-171 The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Example 144 to obtain the compounds shown in Tables 12 and 13 below.

【0129】[0129]

【表25】 [Table 25]

【0130】[0130]

【表26】 [Table 26]

【0131】[0131]

【表27】 [Table 27]

【0132】[0132]

【表28】 [Table 28]

【0133】[0133]

【表29】 [Table 29]

【0134】実施例172 実施例101で得た化合物1.0gをジオキサン100
ml及びジメチルホルムアミド50mlに溶解し、10
%パラジウム−炭素1.0gを加え、室温、常圧で接触
水素化を行う。4時間後、触媒を除去し、次いで溶媒を
留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール=50:1)で
精製することにより、2−(4−モルホリニル)−4−
(1−イミダゾリル)−8−アミノベンゾフロ〔3,2
−d〕ピリミジン745mgを得る。
Example 172 1.0 g of the compound obtained in Example 101 was added to dioxane 100
Dissolve in 50 ml of dimethylformamide and 10 ml of dimethylformamide
% Palladium-carbon (1.0 g) is added, and catalytic hydrogenation is performed at room temperature and atmospheric pressure. After 4 hours, the catalyst was removed, the solvent was then distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: chloroform: methanol = 50: 1) to give 2- (4-morpholinyl) -4. −
(1-Imidazolyl) -8-aminobenzofuro [3,2
-D] 745 mg of pyrimidine are obtained.

【0135】m.p.291−293℃ 実施例173−174 対応原料化合物を実施例172と同様に処理することに
より、下記第14表記載の化合物を得る。
M. p. 291-293 [deg.] C. Examples 173-174 The corresponding starting materials are treated in the same manner as in Example 172, to give the compounds shown in Table 14 below.

【0136】[0136]

【表30】 [Table 30]

【0137】実施例175 実施例172で得た化合物1.26gをピリジン250
mlに溶解し、プロピルスルホニルクロリド1.07g
を加え、室温で攪拌する。3時間後、ピリジンを留去
し、残査に水を加え、クロロホルムで抽出する。水洗、
乾燥後、クロロホルムを留去し、粗結晶をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メ
タノール=50:1)で精製することにより、2−(4
−モルホリニル)−4−(1−イミダゾリル)−8−プ
ロピルスルホニルアミノベンゾフロ〔3,2−d〕ピリ
ミジン1.31gを得る。
Example 175 1.26 g of the compound obtained in Example 172 was added to pyridine 250
Dissolved in ml, 1.07 g of propylsulfonyl chloride
And stir at room temperature. After 3 hours, pyridine is distilled off, water is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. Washing with water,
After drying, chloroform was distilled off, and the crude crystals were purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform: methanol = 50: 1) to give 2- (4
1.31 g of -morpholinyl) -4- (1-imidazolyl) -8-propylsulfonylaminobenzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0138】m.p.>300℃ 実施例176−177 対応原料化合物を実施例175と同様に処理することに
より、下記第15表記載の化合物を得る。
M. p. > 300 ° C. Examples 176 to 177 The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 175 to give the compounds shown in Table 15 below.

【0139】[0139]

【表31】 [Table 31]

【0140】実施例178 実施例172で得た化合物860mgをピリジン200
mlに溶解し、無水酢酸0.5mlを加え、室温で2時
間攪拌する。溶媒を留去し、残査に水を加え、クロロホ
ルムで抽出、水洗、乾燥後、クロロホルムを留去し、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
クロロホルム:メタノール=40:1)で精製すること
により、2−(4−モルホリニル)−4−(1−イミダ
ゾリル)−8−アセチルアミノベンゾフロ〔3,2−
d〕ピリミジン945mgを得る。
Example 178 860 mg of the compound obtained in Example 172 was added to pyridine 200
Dissolve in ml, add 0.5 ml of acetic anhydride, and stir at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, extracted with chloroform, washed with water, dried, and then the chloroform was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent:
2- (4-morpholinyl) -4- (1-imidazolyl) -8-acetylaminobenzofuro [3,2-] by purification with chloroform: methanol = 40: 1)
d] Pyrimidine 945 mg is obtained.

【0141】m.p.295−297℃ 実施例179 2−ブロムピリジン2.04gのテトラヒドロフラン溶
液20mlに−60℃冷却下、n−ブチルリチウムの
1.6Mヘキサン溶液8.5mlを加え、同温で25分
攪拌する。塩化亜鉛5.28gのテトラヒドロフラン溶
液15mlを加え、30分攪拌し、徐々に室温まで昇温
する。次いで、2−クロロ−4−(4−モルホリニル)
ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン2.5gのテトラ
ヒドロフラン溶液20mlとテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)500mgを加え、18
時間加熱還流する。テトラヒドロフランを留去し、残査
をクロロホルムにとり、洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒:クロロホルム:メタノール=30:1)で精製す
ることにより、2−(2−ピリジル)−4−(4−モル
ホリニル)ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン1.5
0gを得る。
M. p. 295-297 ° C Example 179 To 20 ml of a tetrahydrofuran solution containing 2.04 g of 2-bromopyridine, 8.5 ml of a 1.6M hexane solution of n-butyllithium was added under cooling at -60 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 25 minutes. 15 ml of a tetrahydrofuran solution containing 5.28 g of zinc chloride is added, stirred for 30 minutes, and gradually warmed to room temperature. Then 2-chloro-4- (4-morpholinyl)
20 ml of a tetrahydrofuran solution containing 2.5 g of benzofuro [3,2-d] pyrimidine and 500 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were added, and 18
Heat to reflux for hours. Tetrahydrofuran is distilled off, the residue is taken up in chloroform, washed and dried, and then the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform: methanol = 30: 1) to give 2- (2-pyridyl) -4- (4-morpholinyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine 1 .5
Get 0 g.

【0142】m.p.196−198℃ 実施例180−182 対応原料化合物を実施例179と同様に処理することに
より、下記第16表記載の化合物を得る。
M. p. 196-198 [deg.] C. Examples 180-182 The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 179, to give compounds shown in Table 16 below.

【0143】[0143]

【表32】 [Table 32]

【0144】実施例183 実施例181で得た化合物2.75gのエタノール溶液
に10%水酸化カリウム溶液20mlを加え、2日間加
熱還流する。反応液を留去し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノ
ール=50:1)で精製し、得られた結晶を塩化メチレ
ン−イソプロピルエーテルより再結晶し、2−(2−ピ
リジル)−4−〔1−(3,5−ジメチル)ピペラジニ
ル〕ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン1.45gを
得る。
Example 183 To a solution of 2.75 g of the compound obtained in Example 181 in ethanol was added 20 ml of 10% potassium hydroxide solution, and the mixture was heated under reflux for 2 days. The reaction solution was evaporated, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform: methanol = 50: 1), and the obtained crystals were recrystallized from methylene chloride-isopropyl ether to give 2- (2- 1.45 g of pyridyl) -4- [1- (3,5-dimethyl) piperazinyl] benzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0145】m.p.225−228℃ 実施例184 2−クロロ−4−(4−モルホリニル)ベンゾフロ
〔3,2−d〕ピリミジン1.0g、3−トリブチルス
タニルピリジン2.54g及び塩化亜鉛940mgをテ
トラヒドロフラン30mlに溶解し、テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)500mgを加
え、18時間加熱還流する。テトラヒドロフランを留去
し、残査にクロロホルムを加え、洗浄、乾燥後、クロロ
ホルムを留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール=30:
1)で精製することにより、2−(3−ピリジル)−4
−(4−モルホリニル)ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリ
ミジン520mgを得る。
M. p. 225-228 ° C Example 184 2-chloro-4- (4-morpholinyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine 1.0 g, 3-tributylstannylpyridine 2.54 g and zinc chloride 940 mg were dissolved in tetrahydrofuran 30 ml. , 500 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) are added, and the mixture is heated under reflux for 18 hours. Tetrahydrofuran was distilled off, chloroform was added to the residue, washed and dried, and then chloroform was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform: methanol = 30:
By purifying in 1), 2- (3-pyridyl) -4
520 mg of-(4-morpholinyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0146】m.p.206−208℃ 実施例185−186 対応原料化合物を実施例184と同様に処理することに
より、下記第17表記載の化合物を得る。
M. p. 206-208 ° C. Examples 185-186 The corresponding starting materials are treated in the same manner as in Example 184, to give the compounds shown in Table 17 below.

【0147】[0147]

【表33】 [Table 33]

【0148】実施例187 1−メトキシメチルピラゾール1.24gのテトラヒド
ロフラン溶液20mlに、−60℃冷却下、n−ブチル
リチウムの1.6Mヘキサン溶液7.3mlを加え、同
温で25分攪拌する。塩化亜鉛3.53gのテトラヒド
ロフラン溶液10mlを加え、30分間攪拌し、徐々に
徐々に室温まで昇温する。次いで、2−クロロ−4−
(1−イミダゾリル)ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミ
ジン2.0gのテトラヒドロフラン溶液20mlとテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)8
0mgを加え、2時間加熱還流する。テトラヒドロフラ
ンを留去し、残査をクロロホルムにとり、洗浄し、乾燥
後、溶媒を留去する。得られた油状物をエタノール10
0mlに溶かし、濃塩酸20mlを加え、3時間攪拌す
る。析出する結晶をろ取して水に溶かし、アンモニアで
アルカリ性としてクロロホルムで抽出し、乾燥後、クロ
ロホルムを留去し、得られた粗結晶をエタノールより再
結晶することにより2−(3−又は5−ピラゾリル)−
4−(4−イミダゾリル)ベンゾフロ〔3,2−d〕ピ
リミジン1.62gを得る。
Example 187 To 20 ml of a tetrahydrofuran solution containing 1.24 g of 1-methoxymethylpyrazole was added 7.3 ml of a 1.6M hexane solution of n-butyllithium under cooling at -60 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 25 minutes. 10 ml of a tetrahydrofuran solution containing 3.53 g of zinc chloride is added, stirred for 30 minutes, and gradually warmed to room temperature. Then 2-chloro-4-
20 ml of a tetrahydrofuran solution containing 2.0 g of (1-imidazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 8.
Add 0 mg and heat to reflux for 2 hours. Tetrahydrofuran is distilled off, the residue is taken up in chloroform, washed, dried and the solvent is distilled off. The obtained oily substance was added to ethanol 10
Dissolve in 0 ml, add 20 ml of concentrated hydrochloric acid, and stir for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, dissolved in water, made alkaline with ammonia, extracted with chloroform, dried, and then the chloroform was distilled off. The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol to give 2- (3- or 5). -Pyrazolyl)-
1.62 g of 4- (4-imidazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0149】m.p.257−258℃ 実施例188−191 対応原料化合物を実施例144と同様に処理することに
より、下記第18表記載の化合物を得る。
M. p. 257-258 ° C Examples 188-191 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Example 144 to give compounds shown in Table 18 below.

【0150】[0150]

【表34】 [Table 34]

【0151】実施例192 2−クロロ−4−(1−イミダゾリル)ベンゾチオ
〔3,2−d〕ピリミジンと対応原料化合物を実施例7
2と同様に処理することにより、2−(1−ピペラジニ
ル)−4−(1−イミダゾリル)ベンゾチオ〔3,2−
d〕ピリミジンを得る。
Example 192 2-chloro-4- (1-imidazolyl) benzothio [3,2-d] pyrimidine and the corresponding starting compound were prepared in Example 7
2- (1-Piperazinyl) -4- (1-imidazolyl) benzothio [3,2-
d] Pyrimidine is obtained.

【0152】m.p.199−200℃ 実施例193−197 2−クロロ−4−(3−ピリジルアミノ)ベンゾチオ
〔3,2−d〕ピリミジンと対応原料化合物を実施例1
04と同様に処理することにより、下記第19表及び第
20表記載の化合物を得る。
M. p. 199-200 ° C. Example 193-197 2-chloro-4- (3-pyridylamino) benzothio [3,2-d] pyrimidine and the corresponding starting compound were prepared in Example 1
By treating in the same manner as in 04, the compounds shown in Tables 19 and 20 below are obtained.

【0153】[0153]

【表35】 [Table 35]

【0154】[0154]

【表36】 [Table 36]

【0155】実施例198 2−クロロ−4−(1−ピペラジニル)インドロ〔3,
2−d〕ピリミジン1.1gをエタノール30mlに溶
かし、メチルアミンのメタノール溶液(12.5%)4
0mlを加え、封管中150℃で24時間攪拌する。溶
媒を留去し、残査をクロロホルムに溶かし、10%炭酸
カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒
を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール:濃アンモニア
水=20:1:0.01)で精製することにより、2−
メチルアミノ−4−(4−ピぺラジニル)インドロ
〔3,2−d〕ピリミジン830mgを得る。
Example 198 2-Chloro-4- (1-piperazinyl) indolo [3,3
2-d] pyrimidine (1.1 g) was dissolved in ethanol (30 ml), and methylamine in methanol (12.5%) 4
Add 0 ml and stir in a sealed tube at 150 ° C. for 24 hours. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in chloroform, washed with 10% aqueous potassium carbonate solution and saturated saline, and dried. By distilling off the solvent and purifying the residue by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform: methanol: concentrated aqueous ammonia = 20: 1: 0.01), 2-
830 mg of methylamino-4- (4-piperazinyl) indolo [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0156】MS(m/z):282(M+ ) IR(Nujol)cm-1:1620,1580 実施例199 2−クロロ−4−エトキシベンゾフロ〔3,2−d〕ピ
リミジン2.60g、シアン化亜鉛5.66g、ヨウ化
リチウム700mg、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0)300mg及び1,3−ジメチ
ル−2−イミダゾリジンの混合物を、100℃で18時
間攪拌する。反応液を氷水中に加え、酢酸エチルで抽出
する。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホル
ム:ヘキサン=1:1)で精製することにより、2−シ
アノ−4−エトキシベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジ
ン2.05gを得る。
MS (m / z): 282 (M + ) IR (Nujol) cm −1 : 1620, 1580 Example 199 2-chloro-4-ethoxybenzofuro [3,2-d] pyrimidine 2.60 g, A mixture of 5.66 g of zinc cyanide, 700 mg of lithium iodide, 300 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 1,3-dimethyl-2-imidazolidine is stirred at 100 ° C. for 18 hours. The reaction solution is added to ice water and extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: chloroform: hexane = 1: 1) to give 2-cyano-4-ethoxybenzofuro [3,2]. -D] Pyrimidine 2.05 g is obtained.

【0157】m.p.174−175℃ 参考例1 (1)2−メトキシカルボニル−3−エトキシカルボニ
ルアミノベンゾ〔b〕フラン2.64g、ホルムアミド
1.37g及びジメチルホルムアミド15mlの混合物
を100℃に加温し、ここへ28%ナトリウムメチラー
トのメタノール溶液2.32gを10分間かけて滴下す
る。30分間同温で攪拌後、室温まで放冷し、メタノー
ル15ml及び水10mlを加えた後、1N塩酸12m
lを加え、反応液を中性とする。減圧下、溶媒を留去し
て得られた結晶を水、メタノールで洗浄することによ
り、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン1.61gを得
る。
M. p. 174-175 ° C. Reference Example 1 (1) A mixture of 2.64 g of 2-methoxycarbonyl-3-ethoxycarbonylaminobenzo [b] furan, 1.37 g of formamide and 15 ml of dimethylformamide was heated to 100 ° C. 2.32 g of a methanol solution of% sodium methylate are added dropwise over 10 minutes. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the mixture was allowed to cool to room temperature, 15 ml of methanol and 10 ml of water were added, and then 1 m hydrochloric acid 12 m
1 is added to make the reaction solution neutral. The crystals obtained by distilling off the solvent under reduced pressure were washed with water and methanol to give 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro [3,2-d] pyrimidine 1. 61 g are obtained.

【0158】m.p.>300℃ (2)参考例1(1)で得た化合物70g及びフェニル
ホスホン酸ジクロリド350mlの混合物を180℃で
3時間攪拌する。室温まで冷却後、反応液を氷中に注い
で析出した結晶をろ取し、水で洗浄する。得られた結晶
を酢酸エチルに溶かして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去して得られた残査を酢酸エチルから再結晶し
て、2,4−ジクロロベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミ
ジン81.0gを得る。
M. p. > 300 ° C. (2) A mixture of 70 g of the compound obtained in Reference Example 1 (1) and 350 ml of phenylphosphonic acid dichloride is stirred at 180 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution is poured into ice and the precipitated crystals are collected by filtration and washed with water. The obtained crystals are dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 81.0 g of 2,4-dichlorobenzofuro [3,2-d] pyrimidine.

【0159】m.p.173−174℃ 参考例2−8 (1)対応原料化合物を参考例1(1)と同様に処理す
ることにより下記第21表記載の化合物を得る。
M. p. 173-174 ° C. Reference Example 2-8 (1) The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example 1 (1) to obtain the compounds shown in Table 21 below.

【0160】[0160]

【表37】 [Table 37]

【0161】(2)対応原料化合物を参考例1(2)と
同様に処理することにより下記第22表記載の化合物を
得る。
(2) The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 1 (2) to obtain the compounds shown in Table 22 below.

【0162】[0162]

【表38】 [Table 38]

【0163】参考例9 参考例2(2)で得た化合物0.93gを発煙硝酸10
ml中に加え、室温で3時間攪拌する。反応混合物を氷
水中に注ぎ、炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、
得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶する
ことにより、2,4,8−トリクロロ−9−ニトロベン
ゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン0.45gを得る。
Reference Example 9 0.93 g of the compound obtained in Reference Example 2 (2) was added to fuming nitric acid 10
Add to ml and stir at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is poured into ice water, made alkaline with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying, the solvent is distilled off,
By recrystallizing the obtained crude crystal from ethyl acetate-hexane, 0.45 g of 2,4,8-trichloro-9-nitrobenzofuro [3,2-d] pyrimidine is obtained.

【0164】m.p.219−221℃ 参考例10 N−メチルイミダゾリル830mgのテトラヒドロフラ
ン溶液25mlに−60℃冷却下、1.6Mn−ブチル
リチウムのヘキサン溶液6.8mlを滴下し、30分間
攪拌する。次いで、1M塩化亜鉛のテトラヒドロフラン
溶液31mlを滴下し30分間攪拌する。徐々に0℃ま
で昇温し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0)260mg及び参考例1(2)で得た化合
物2.0gのテトラヒドロフラン溶液20mlを加え、
60℃で1時間攪拌する。冷却下、10%炭酸カリウム
溶液50mlを加え、クロロホルムで抽出する。有機層
は、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶を塩
化メチレン−イソプロピルエーテルで洗浄することによ
り、2−クロロ−4−(1−メチル−2−イミダゾリ
ル)ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン2.24gを
得る。
M. p. 219-221 ° C Reference Example 10 To 25 ml of a tetrahydrofuran solution of 830 mg of N-methylimidazolyl, 6.8 ml of a hexane solution of 1.6Mn-butyllithium was added dropwise under cooling at -60 ° C, and the mixture was stirred for 30 minutes. Then, 31 ml of a 1 M zinc chloride solution in tetrahydrofuran is added dropwise and stirred for 30 minutes. The temperature was gradually raised to 0 ° C., and 260 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 20 ml of a tetrahydrofuran solution containing 2.0 g of the compound obtained in Reference Example 1 (2) were added,
Stir at 60 ° C. for 1 hour. Under cooling, 50 ml of 10% potassium carbonate solution is added and extracted with chloroform. The organic layer is washed with water and dried, and then the solvent is distilled off. The obtained crystals are washed with methylene chloride-isopropyl ether to obtain 2.24 g of 2-chloro-4- (1-methyl-2-imidazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine.

【0165】m.p.224−227℃ 参考例11−23 対応原料化合物を参考例10と同様に処理することによ
り下記第23表記載の化合物を得る。
M. p. 224-227 ° C Reference Example 11-23 The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example 10 to obtain the compounds shown in Table 23 below.

【0166】[0166]

【表39】 [Table 39]

【0167】[0167]

【表40】 [Table 40]

【0168】参考例24 参考例1(2)で得た化合物2.1g及びイミダゾール
0.65gをジメチルホルムアミド50mlに溶解し、
水素化ナトリウム(60% oil suspensi
on)0.35gを加え、室温で5時間攪拌する。反応
液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出、水洗、乾燥
後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール=1
9:1)で精製することにより、2−クロロ−4−(1
−イミダゾリル)ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン
2.0gを得る。
Reference Example 24 2.1 g of the compound obtained in Reference Example 1 (2) and 0.65 g of imidazole were dissolved in 50 ml of dimethylformamide,
Sodium hydride (60% oil suspensi
on), 0.35 g, and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution is poured into ice water, extracted with chloroform, washed with water and dried, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform: methanol = 1)
2-chloro-4- (1
2.0 g of imidazolyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0169】m.p.176−177℃ 参考例25−40 対応原料化合物を参考例24と同様に処理することによ
り下記第24表記載の化合物を得る。
M. p. 176-177 ° C. Reference Example 25-40 The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 24 to obtain the compounds shown in Table 24 below.

【0170】[0170]

【表41】 [Table 41]

【0171】[0171]

【表42】 [Table 42]

【0172】[0172]

【表43】 [Table 43]

【0173】参考例41 参考例35で得た化合物1.84gをエタノールに溶解
し、ピペラジン860mgを加え、60℃で1時間攪拌
する。析出する結晶をろ取し、エタノールで洗浄後、乾
燥することにより、2−クロロ−4−(3−ピリジルア
ミノ)ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン1.22g
を得る。
Reference Example 41 1.84 g of the compound obtained in Reference Example 35 is dissolved in ethanol, 860 mg of piperazine is added, and the mixture is stirred at 60 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol, and dried to give 2-chloro-4- (3-pyridylamino) benzofuro [3,2-d] pyrimidine 1.22 g.
To get

【0174】m.p.263−264℃ 参考例42 参考例36で得た化合物を参考例41と同様に処理する
ことにより、2−クロロ−4−(2−ピリジルアミノ)
ベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジンを得る。
M. p. 263-264 ° C. Reference Example 42 By treating the compound obtained in Reference Example 36 in the same manner as in Reference Example 41, 2-chloro-4- (2-pyridylamino) was obtained.
Benzofuro [3,2-d] pyrimidine is obtained.

【0175】m.p.253−254℃ 参考例43 参考例1(2)で得た化合物2.39gをテトラヒドロ
フラン40mlに溶解し、40%メチルアミン水溶液2
mlを加え、室温で3時間攪拌する。テトラヒドロフラ
ンを留去し、残査に水を加え析出する結晶をろ取する。
次いで水洗後、乾燥することにより、2−クロロ−4−
メチルアミノベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジン2.
34gを得る。
M. p. 253 to 254 ° C. Reference Example 43 2.39 g of the compound obtained in Reference Example 1 (2) was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran to prepare a 40% aqueous solution of methylamine 2
Add ml and stir at room temperature for 3 hours. Tetrahydrofuran is distilled off, water is added to the residue, and the precipitated crystals are collected by filtration.
Then, after washing with water and drying, 2-chloro-4-
Methylaminobenzofuro [3,2-d] pyrimidine 2.
34 g are obtained.

【0176】m.p.197−198℃ 参考例44−85 対応原料化合物を参考例43と同様に処理することによ
り下記第25表記載の化合物を得る。
M. p. 197-198 [deg.] C. Reference Examples 44-85 The corresponding starting materials are treated in the same manner as in Reference Example 43 to give compounds shown in Table 25 below.

【0177】[0177]

【表44】 [Table 44]

【0178】[0178]

【表45】 [Table 45]

【0179】[0179]

【表46】 [Table 46]

【0180】[0180]

【表47】 [Table 47]

【0181】[0181]

【表48】 [Table 48]

【0182】[0182]

【表49】 [Table 49]

【0183】参考例86 参考例62で得た化合物3.35g及びトリエチルアミ
ン5.35gのジクロロエタン溶液30mlにクロル炭
酸エチル10mlを加え、24時間加熱還流する。反応
液を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、得られた粗結晶を塩
化メチレン−イソプロピルエーテルより再結晶すること
により、2−クロロ−4−(3,5−ジメチル−4−エ
トキシカルボニル−1−ピペラジニル)ベンソフロ
〔3,2−d〕ピリミジン3.4gを得る。
Reference Example 86 10 ml of ethyl chlorocarbonate was added to 30 ml of a dichloroethane solution containing 3.35 g of the compound obtained in Reference Example 62 and 5.35 g of triethylamine, and the mixture was heated under reflux for 24 hours. The reaction solution was washed with water and dried, the solvent was distilled off, and the obtained crude crystals were recrystallized from methylene chloride-isopropyl ether to give 2-chloro-4- (3,5-dimethyl-4-ethoxycarbonyl-). 3.4 g of 1-piperazinyl) benzofuro [3,2-d] pyrimidine are obtained.

【0184】m.p.186−187℃ 参考例87 参考例75で得た化合物を参考例86と同様に処理する
ことにより、2−クロロ−4−(4−エトキシカルボニ
ル−1−ピペラジニル)ベンソフロ〔3,2−d〕ピリ
ミジンを得る。
M. p. 186-187 ° C. Reference Example 87 The compound obtained in Reference Example 75 was treated in the same manner as in Reference Example 86 to give 2-chloro-4- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) benzoflo [3,2-d]. Get pyrimidine.

【0185】m.p.160−162℃ 参考例88 参考例1(2)で得た化合物2.39gを塩化メチレン
30ml及びテトラヒドロフラン30mlの混液に溶解
し、ジメチルアミノプロパノール1.13g及び60%
水素化ナトリウム(oil suspension)4
00mgを加え、2時間室温で攪拌する。反応液を氷水
中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を乾燥後、
留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール=19:1)で
精製することにより、2−クロロ−4−ジメチルアミノ
プロピルオキシベンソフロ〔3,2−d〕ピリミジン
2.41gを得る。
M. p. 160-162 ° C. Reference Example 88 2.39 g of the compound obtained in Reference Example 1 (2) was dissolved in a mixed solution of 30 ml of methylene chloride and 30 ml of tetrahydrofuran, and 1.13 g of dimethylaminopropanol and 60%.
Sodium hydride 4
Add 00 mg and stir for 2 hours at room temperature. The reaction solution is poured into ice water and extracted with chloroform. After drying the organic layer,
After distilling off, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform: methanol = 19: 1) to give 2-chloro-4-dimethylaminopropyloxybenzofuro [3,2-d] pyrimidine 2 0.41 g is obtained.

【0186】m.p.81−82℃ 参考例89 参考例7(2)で得た化合物を参考例39と同様に処理
することにより、2−クロロ−4−(1−イミダゾリ
ル)ベンゾチオ〔3,2−d〕ピリミジンを得る。
M. p. 81-82 ° C Reference Example 89 The compound obtained in Reference Example 7 (2) was treated in the same manner as in Reference Example 39 to give 2-chloro-4- (1-imidazolyl) benzothio [3,2-d] pyrimidine. obtain.

【0187】m.p.217−218℃ 参考例90−91 参考例7(2)で得た化合物を参考例35及び参考例4
1と同様に処理することにより下記第26表記載の化合
物を得る。
M. p. 217-218 ° C. Reference Example 90-91 The compound obtained in Reference Example 7 (2) was used as Reference Example 35 and Reference Example 4.
By treating in the same manner as in 1, the compounds shown in Table 26 below are obtained.

【0188】[0188]

【表50】 [Table 50]

【0189】参考例92−94 参考例7(2)で得た化合物と対応原料化合物を参考例
43と同様に処理することにより下記第27表記載の化
合物を得る。
Reference Examples 92-94 By treating the compound obtained in Reference Example 7 (2) and the corresponding starting compound in the same manner as in Reference Example 43, compounds shown in Table 27 below are obtained.

【0190】[0190]

【表51】 [Table 51]

【0191】参考例95 参考例8(2)で得た化合物1.0g及びピペラジン
3.62gをエタノール20mlとテトラヒドロフラン
20mlの混液に溶解し、室温で1時間攪拌する。溶媒
を留去し、残査を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水
で洗浄して乾燥する。溶媒を留去して得られた残査をイ
ソプロピルエーテルから再結晶することにより、2−ク
ロロ−4−(1−ピペラジニル)インドロ〔3,2−
d〕ピリミジン1.21gを得る。
Reference Example 95 1.0 g of the compound obtained in Reference Example 8 (2) and 3.62 g of piperazine are dissolved in a mixed solution of 20 ml of ethanol and 20 ml of tetrahydrofuran, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated saline and dried. The residue obtained by distilling off the solvent was recrystallized from isopropyl ether to give 2-chloro-4- (1-piperazinyl) indolo [3,2-
d] 1.21 g of pyrimidine are obtained.

【0192】m.p.>300℃ 参考例96 参考例1(2)で得た化合物3.0g及びエタノール8
0mlの混合物に氷冷下60%水素化ナトリウム500
mgを加え、室温で1時間攪拌する。溶媒を留去し、残
査にクロロホルムを加えて水洗、乾燥する。溶媒を留去
し、残査をイソプロピルエーテル−ヘキサンより再結晶
することにより、2−クロロ−4−エトキシベンゾフロ
〔3,2−d〕ピリミジン2.60gを得る。
M. p. > 300 ° C. Reference Example 96 3.0 g of the compound obtained in Reference Example 1 (2) and ethanol 8
To 0 ml of the mixture, under ice cooling, 60% sodium hydride 500
Add mg and stir at room temperature for 1 hour. The solvent is distilled off, chloroform is added to the residue, washed with water and dried. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from isopropyl ether-hexane to obtain 2.60 g of 2-chloro-4-ethoxybenzofuro [3,2-d] pyrimidine.

【0193】m.p.136−137℃ 参考例97 参考例1(2)で得た化合物と対応原料化合物を参考例
96と同様に処理することにより、2−クロロ−4−エ
チルチオベンゾフロ〔3,2−d〕ピリミジンを得る。
M. p. 136-137 ° C Reference Example 97 2-chloro-4-ethylthiobenzofuro [3,2-d] was obtained by treating the compound obtained in Reference Example 1 (2) and the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example 96. Get pyrimidine.

【0194】m.p.103−104℃M. p. 103-104 ° C

【0195】[0195]

【発明の効果】本発明の目的物〔I〕又はその薬理的に
許容し得る塩は、強力な血糖降下作用を示すとともに、
低血糖を引き起こさず、かつ血中乳酸量を上昇させない
という優れた特長を有する有用な血糖降下剤である。
INDUSTRIAL APPLICABILITY The object [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a strong hypoglycemic action and
It is a useful hypoglycemic agent that has the excellent features of not causing hypoglycemia and increasing the amount of lactic acid in blood.

【0196】さらに、目的物〔I〕及びその薬理的に許
容し得る塩は、毒性が低く、高い安全性を有する。
Furthermore, the target compound [I] and its pharmaceutically acceptable salts have low toxicity and high safety.

【0197】従って、本発明の目的物〔I〕又はその薬
理的に許容し得る塩は、糖尿病に対する治療及び/又は
予防薬として使用することができる。
Therefore, the object [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 209:00 239:00) (C07D 491/048 239:00 307:00) (C07D 495/04 239:00 8615−4C 333:00) 9165−4C (72)発明者 三井 隆志 埼玉県大宮市北袋2丁目385番地 田辺製 薬大宮寮─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification number Office reference number FI technical display location C07D 209: 00 239: 00) (C07D 491/048 239: 00 307: 00) (C07D 495/04 239: 00 8615-4C 333: 00) 9165-4C (72) Inventor Takashi Mitsui 2-385 Kitabukuro, Omiya City, Saitama Prefecture Tanabe Yakuhin Omiya Dormitory

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】 一般式〔I〕 【化1】 〔式中、A及びBは同一又は異なって水素原子、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級
アルキルスルホニルアミノ基又は低級アルキルカルボニ
ルアミノ基であり、Zは酸素原子、硫黄原子又は式=N
−R0 で示される基であり、R0 は水素原子、低級アル
キル基又はジ低級アルコキシフェニル低級アルキル基で
あり、R1 は1)シアノ基、2)低級アルコキシ基、
3)ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、4)低級
アルキルチオ基、5)置換基を有していてもよいアミノ
基又は6)置換基を有していてもよい複素環式基であ
り、R2は1)シアノ基、2)置換基を有していてもよ
いアミノ基又は3)置換基を有していてもよい複素環式
基を表す〕で示される縮合ピリミジン誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩。
1. A compound represented by the general formula [I]: [In the formula, A and B are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkoxy group, a lower alkylsulfonylamino group or a lower alkylcarbonylamino group, and Z is an oxygen atom, a sulfur atom or Formula = N
R 0 is a group represented by —R 0 , R 0 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a di-lower alkoxyphenyl lower alkyl group, R 1 is 1) a cyano group, 2) a lower alkoxy group,
3) a di-lower alkylamino-lower alkoxy group, 4) a lower-alkylthio group, 5) an optionally substituted amino group or 6) a optionally substituted heterocyclic group, R 2 Represents a 1) cyano group, 2) an amino group which may have a substituent or 3) a heterocyclic group which may have a substituent], or a pharmacologically acceptable derivative thereof. Possible salt.
【請求項2】 置換基を有していてもよいアミノ基が、
1)ヒドロキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、フェニル
基、ジ低級アルコキシフェニル基、ピリジル基、モルホ
リニル基及びジ低級アルキルアミノピリミジニルピペラ
ジニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低
級アルキル基、2)シクロアルキル基、3)低級アルケ
ニル基、4)フェニル低級アルケニル基、5)低級アル
コキシカルボニル基、6)1〜2個のオキソ基で置換さ
れていてもよいイミダゾリジニル基、7)ピリジル基及
び8)アミノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されて
いてもよいアミノ基である請求項1記載の化合物。
2. An amino group which may have a substituent,
1) a lower alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a hydroxy group, a di-lower alkylamino group, a phenyl group, a di-lower alkoxyphenyl group, a pyridyl group, a morpholinyl group and a di-lower alkylaminopyrimidinylpiperazinyl group. 2) cycloalkyl group, 3) lower alkenyl group, 4) phenyl lower alkenyl group, 5) lower alkoxycarbonyl group, 6) imidazolidinyl group optionally substituted with 1 to 2 oxo groups, 7) pyridyl group And 8) the compound according to claim 1, which is an amino group which may be substituted with 1 to 2 groups selected from amino groups.
【請求項3】 置換基を有していてもよい複素環式基
が、オキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ホ
ルミル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
低級アルキル基、ヒドロキシカルボニル基、低級アルキ
ルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル
アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ジ低級
アルキルアミノカルボニル基、ハロゲノ低級アルキルカ
ルボニル基、低級アルキルチオ基、ベンジル基、ベンゾ
イル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、ジ低級アルキルアミノピリミジニ
ル基、モルホリニル基、ピリジルカルボニル基、モルホ
リニル低級アルキル基、低級アルキルピペラジニル基、
低級アルキルイミダゾリル基及びモルホリニル低級アル
キルカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換され
ていてもよい1)ピロリル基、2)イミダゾリル基、
3)ピラゾリル基、4)トリアゾリル基、5)ピロリジ
ニル基、6)イミダゾリニル基、7)ピリジル基、8)
ピリミジニル基、9)ピペラジニル基、10)ピペリジ
ル基、11)モルホリニル基、12)チオモルホリニル
基、13)ホモピペリジノ基、14)ホモピペラジノ基
又は15)ピラジノ〔1,2−a〕ピラジニル基である
請求項1又は2記載の化合物。
3. The heterocyclic group which may have a substituent is an oxo group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a formyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a hydroxycarbonyl group, a lower group. Alkylcarbonyl group, lower alkoxycarbonyl group, amino group, di-lower alkylamino group, lower alkylcarbonylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, di-lower alkylaminocarbonyl group, halogeno-lower alkylcarbonyl group, lower alkylthio group, benzyl group, Benzoyl group, phenyl group, halogenophenyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, di-lower alkylaminopyrimidinyl group, morpholinyl group, pyridylcarbonyl group, morpholinyl lower alkyl group, lower alkylpiperazinyl group,
1) a pyrrolyl group which may be substituted with 1 to 2 groups selected from a lower alkyl imidazolyl group and a morpholinyl lower alkyl carbonyl group, 2) an imidazolyl group,
3) pyrazolyl group, 4) triazolyl group, 5) pyrrolidinyl group, 6) imidazolinyl group, 7) pyridyl group, 8)
A pyrimidinyl group, 9) piperazinyl group, 10) piperidyl group, 11) morpholinyl group, 12) thiomorpholinyl group, 13) homopiperidino group, 14) homopiperazino group or 15) pyrazino [1,2-a] pyrazinyl group. Or the compound described in 2.
【請求項4】 一般式〔II〕 【化2】 〔式中、A及びBは同一又は異なって水素原子、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級
アルキルスルホニルアミノ基又は低級アルキルカルボニ
ルアミノ基であり、Zは酸素原子、硫黄原子又は式=N
−R0 で示される基であり、R0 は水素原子、低級アル
キル基又はジ低級アルコキシフェニル低級アルキル基で
あり、R1 は1)シアノ基、2)低級アルコキシ基、
3)ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、4)低級
アルキルチオ基、5)置換基を有していてもよいアミノ
基又は6)置換基を有していてもよい複素環式基であ
り、Xはハロゲン原子を表す。〕で示される化合物又は
その塩と、一般式〔III〕 【化3】 〔式中、R2 は1)シアノ基、2)置換基を有していて
もよいアミノ基又は3)置換基を有していてもよい複素
環式基を表す〕で示される化合物又はその反応性誘導体
とを反応させ、所望により、生成物を薬理的に許容し得
る塩とすることを特徴とする一般式〔I〕 【化4】 〔式中、記号は前記と同一意味を表す〕で示される縮合
ピリミジン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩の製
法。
4. A compound represented by the general formula [II]: [In the formula, A and B are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkoxy group, a lower alkylsulfonylamino group or a lower alkylcarbonylamino group, and Z is an oxygen atom, a sulfur atom or Formula = N
R 0 is a group represented by —R 0 , R 0 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a di-lower alkoxyphenyl lower alkyl group, R 1 is 1) a cyano group, 2) a lower alkoxy group,
3) di-lower alkylamino-lower alkoxy group, 4) lower-alkylthio group, 5) optionally substituted amino group or 6) optionally substituted heterocyclic group, and X is Represents a halogen atom. ] The compound shown by these or its salt, and general formula [III] [Wherein R 2 represents 1) a cyano group, 2) an optionally substituted amino group, or 3) a optionally substituted heterocyclic group] or a compound thereof The compound of the general formula [I] is characterized by reacting with a reactive derivative and, if desired, converting the product into a pharmacologically acceptable salt. [Wherein the symbols have the same meanings as defined above], or a method for producing a fused pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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