JPH0617307B2 - Anti-tumor agent - Google Patents

Anti-tumor agent

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JPH0617307B2
JPH0617307B2 JP60251115A JP25111585A JPH0617307B2 JP H0617307 B2 JPH0617307 B2 JP H0617307B2 JP 60251115 A JP60251115 A JP 60251115A JP 25111585 A JP25111585 A JP 25111585A JP H0617307 B2 JPH0617307 B2 JP H0617307B2
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哲也 奥谷
庄七 野島
容朗 野村
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武田薬品工業株式会社
庄七 野島
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【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗腫瘍剤に関する。 FIELD OF THE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION industry The present invention relates to an anti-tumor agent.

さらに詳しくは、本発明は式 More particularly, the present invention provides a compound of formula [式中、R 1はアルキルを示し、R 2 ,R 3およびR 4はそれぞれ水素もしくは低級アルキルを示すか、または [In the formula, R 1 is an alkyl, R 2, R 3 and one R 4 each represents hydrogen or lower alkyl, or としてN,SまたはOを構成原子として有していてもよい5〜6員であって、置換基を有していてもよい環状アンモニオ基を示し、Aは低級アルキレンを示す]で表わされる化合物またはその塩を含有する抗腫瘍剤を提供するものである。 As N, a may 5-6 membered optionally having S or O as a constituent atom, substituted indicates even better cyclic ammonio group, A is represented by] a lower alkylene compound or it is intended to provide an anti-tumor agent containing the salt thereof.

従来の技術 式(I)で表わされる化合物は、特開昭55−28955 The compound represented by the prior art formula (I), the JP 55-28955
号公報記載の特許請求の範囲に含まれるものもあるが、 Also it is intended to be covered by the appended claims JP,
該特許公開公報には1位がアシル(エステル結合)であるグリセロール誘導体に関してのみの具体例の記載しかなく、本発明の式(I)で表わされる化合物[1位がアルキル(エーテル結合)であるグリセロール誘導体]に関しては、何等具体的な開示はない。 The patent publication 1-position has only described embodiment only with respect to the glycerol derivative is an acyl (ester bond), the compound of formula (I) of the present invention [1-position is an alkyl (ether bond) With respect to the glycerol derivatives], it is nothing such as a specific disclosure. 該特許公開公報で開示されている1位アシルグリセロール誘導体は、1位アシル基が生体内で容易に酵素的に加水分解を受け失活し、活性強度や持続性において1位アルキルグリセロール誘導体に比べ劣る。 1 of acyl glycerol derivatives disclosed in the patent publication, the 1-position acyl group is deactivated undergo facile enzymatic hydrolysis in vivo, compared to the 1-position alkyl glycerol derivatives in the active strength and durability inferior. 事実、リゾレシチンはPAFの約1000倍の濃度においてもマクロファージを活性化せず、かつまた、抗体産生能(PFC)やin vitroおよびin vivo抗腫瘍活性は対応するアルキルエーテル化合物、即ちリゾPAFに比べ著しく劣ることが知られている。 In fact, lysolecithin not activate macrophages even at about 1000 times the concentration of PAF, and also production of antibodies (PFC) and in vitro and in vivo antitumor activity corresponding alkyl ether compounds, i.e. compared to lyso PAF it is known that significantly inferior.

一方、式(I)で示される本発明化合物はこのような酵素的分解、不活化を受けにくく、抗腫瘍作用は持続的であり、かつまた強力である。 On the other hand, the present invention compounds of formula (I) is such enzymatic degradation, less susceptible to inactivation, antitumor effect is sustained, and also a potent.

また、天然のリン脂質化合物として式 Further, the formula as natural phospholipids compound of [式中、Rはヘキサデシルまたはオクタデシルを示す] [Wherein, R represents a hexadecyl or octadecyl]
で表わされる血小板活性因子(PAF)が知られている。 Platelet activating factor (PAF) is known to be expressed in.

該化合物(II)類似の合成リン脂質化合物は構造上の差異に基づく強弱の差はあるがPAF類似の作用、たとえば血小板活性化作用、好中球活性化作用、組織障害作用、 The compound (II) analogous synthetic phospholipid compounds act to varying strength but of PAF analogs based on structural differences, such as platelet-activating effect, neutrophil-activating effect, tissue cytotoxicity,
血管透過性亢進作用、血圧降下作用などを有することが知られている。 Vascular permeability, is known to have a blood pressure lowering effect. 他方天然のホスファチジルコリンの誘導体として式 Expression as a derivative of the other natural phosphatidylcholine で表わされる合成リン脂質化合物が知られている(たとえば特開昭52−134027号公報)。 In synthetic phospholipids compounds represented it is known (e.g. JP 52-134027 JP). 該化合物(III The compound (III
a)は天然リン脂質とは異なり抗腫瘍作用を有するものの、血小板凝集作用も有することが知られている[D. a) Although having antitumor activity unlike natural phospholipids, is known to have also platelet aggregation action [D.
J. J. Hanahan et al., Biochem. Biophys. Res. C Hanahan et al., Biochem. Biophys. Res. C
ommun., 99 ,183(1981)]。 ommun., 99, 183 (1981 )]. 血小板に対するこの様な作用は脳血栓,狭心症など循環器障害を起す恐れがある。 Such effects on platelets which may cause cerebral thrombosis, cardiovascular disorders such as angina. また化合物(IIIa)には血圧降下作用を示すと共に局所刺激作用も認められており、これらの作用はいずれも副作用であり、医薬としての使用が制約されている。 The compound (IIIa) is local irritation effect also observed with showing a hypotensive effect, a side effect Both of these effects are used as a medicament is constrained.

また、文献[例、Thrombosis Res., 30 ,143(1 Moreover, the literature [e.g., Thrombosis Res., 30, 143 (1
983)]には式 983)] to the formula で表わされる化合物が記載されているが、該化合物は血小板凝集作用を有し、化合物(IIIa)と同様に医薬としての使用が制約されている。 Although the compound represented in have been described, the compound has a platelet aggregation action, use as a medicament as well as the compound (IIIa) is constrained.

さらに、特開昭57−67589号公報においては式 Furthermore, the expression in JP-A-57-67589 [式中、Rはトリデシルまたはテトラデシルを示す]で表わされる合成リン脂質が記載されているが、最大耐量(LD 50 )値が比較的低いなど毒性が高く、医薬として使用するにはまだ問題が残されている。 [Wherein, R represents a tridecyl or tetradecyl] are described synthetic phospholipids represented by the maximum tolerated dose (LD 50) value is relatively low, such as high toxicity, for use as medicaments are still problems It has been left.

発明が解決しようとする問題点 合成リン脂質化合物は、概して前記した様に、たとえば血小板凝集作用、血圧降下作用などの作用を有する。 INVENTION AND SUMMARY Problems synthetic phospholipid compounds are generally as described above, having for example platelet aggregation action, the effects such as hypotensive effect. これらの作用は合成リン脂質化合物を抗腫瘍剤として使用するに際して副作用となり、また抗腫瘍効果を発揮しうる有効量と副作用発現量とが極めて接近しているため、 These effects become side effects when using synthetic phospholipid compounds as antitumor agents, also because the effective amount and side effects amount capable of exhibiting an anti-tumor effect is in close proximity,
このままでは抗腫瘍剤として使用することが難かしい。 At this rate Kashii flame be used as antitumor agents.

本発明者らは薬物治療係数、即ち副作用発現量/治療有効投与量を高めることを目的に鋭意研究を重ねた。 The present inventors have piled intensive studies for the purpose of enhancing drug therapeutic index, i.e. the side effects expression level / therapeutically effective dose. その結果、本発明者らは式(I)で表わされる2−アセトアセチルグリセロール化合物が、静脈内または腹腔内投与により顕著な抗腫瘍活性を示すと共に、またマクロファージ活性化作用を有し、さらにこれまで抗腫瘍活性と平行すると考えられていた、たとえば血小板凝集作用、血圧降下作用などの作用が意外にも著しく弱められ、その結果、薬物治療係数が飛躍的に向上したことを見い出し、 As a result, the present inventors have 2 acetoacetyl glycerol compound represented by formula (I), together with the exhibit significant anti-tumor activity by intravenous or intraperitoneal administration, also have a macrophage activating action, further this were previously thought to parallel the anti-tumor activity, for example platelet aggregation action, significantly weakened surprisingly action such as hypotensive effect, the result, found that the drug therapeutic index was significantly improved,
本発明を完成した。 And it completed the present invention.

問題点を解決するための手段 本発明は式 It means the present invention provides a compound of formula to solve the problem [式中、R 1はアルキルを示し、R 2 ,R 3およびR 4はそれぞれ水素もしくは低級アルキルを示すか、または [In the formula, R 1 is an alkyl, R 2, R 3 and one R 4 each represents hydrogen or lower alkyl, or としてN,SまたはOを構成原子として有していてもよい5〜6員であって、置換基を有していてもよい環状アンモニオ基を示し、Aは低級アルキレンを示す]で表わされる化合物またはその塩を含有する抗腫瘍剤を提供するものである。 As N, a may 5-6 membered optionally having S or O as a constituent atom, substituted indicates even better cyclic ammonio group, A is represented by] a lower alkylene compound or it is intended to provide an anti-tumor agent containing the salt thereof.

上記式(I)に関し、R 1で示されるアルキル基としては、 Above formula relates (I), the alkyl group represented by R 1,
たとえばn−テトラデシル,n−ペンタデシル,n−ヘキサデシル,n−ヘプタデシル,n−オクタデシル,n For example n- tetradecyl, n- pentadecyl, n- hexadecyl, n- heptadecyl, n- octadecyl, n
−エイコサニル,3,7,11−トリメチルドデシル, - eicosanyl, 3,7,11-trimethyl-dodecyl,
3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシルなどの直鎖状または分枝状の炭素数14〜20程度のアルキル基があげられ、なかでも炭素数15〜19程度のアルキル基が好ましい。 3,7,11,15-tetramethyl-linear or branched alkyl group having about 14 to 20 carbon atoms, such as hexadecyl and the like, which preferable is an alkyl group having about carbon atoms 15-19.

2 ,R 3およびR 4はそれぞれ水素または低級アルキルを示し、該低級アルキル基としては、たとえばC 1-5アルキル基(例、メチル,エチル,プロピル,ブチル,ペンチル)があげられ、好ましくはメチルである。 R 2, R 3 and R 4 each represents hydrogen or lower alkyl, the lower alkyl group, for example C 1-5 alkyl group (e.g., methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl) and the like, preferably it is methyl.

で表わされる環状アンモニオ基としては、ピリジニオ基,オキサゾリオ基,チアゾリオ基,ピリダジニオ基, In Examples represented by cyclic ammonio group, pyridinio group, Okisazorio group, Chiazorio group, Piridajinio group,
キノリニオ基,イソキノリニオ基,ピロリジニオ基,ピペリジニオ基などがあげられ、これらの基はさらにC Quinolinio group, isoquinolinio group, Pirorijinio group, etc. Piperijinio group. These groups may further C
1-4アルキル基(例、メチル,エチル,プロピル,ブチル),ヒドロキシ基,ヒドロキシエチル基,アミノエチル基,アミノ(イミノ)基,カルバモイル基,ウレイド基などの置換基を有していてもよい。 1-4 alkyl group (e.g., methyl, ethyl, propyl, butyl), hydroxy group, hydroxyethyl group, aminoethyl group, amino (imino) group, a carbamoyl group, which may have a substituent such as a ureido group . 上記環状アンモニオ基には、R 2 ,R 3 ,R 4のいずれか2つの基が4級窒素原子と環を形成し、残る1つの基が、たとえばC 1-4 The above cyclic ammonio group, R 2, any two groups of R 3, R 4 form a quaternary nitrogen atom and the ring, one radical remaining, for example, C 1-4
アルキル(例、メチル,エチル,プロピル,ブチル)である場合、具体的にはN−メチルピロリジニオ基,N− Alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, butyl), then specifically N- methylpyrrolidinone niobium group, N-
メチルモルホリニオ基,N−メチルピペリジニオ基,N Methylmorpholinium niobium group, N- methylpiperidinium niobium group, N
−メチルピペラジニオ基などの基を形成する場合を含むものとする。 - is intended to include the case of forming a group such as methylpiperazinyl O group.

Aで示される低級アルキレン基としては、たとえばエチレン,トリメチレン,テトラメチレン,ペンタメチレンなどの炭素数2〜5程度のアルキレン基があげられ、なかでもトリメチレンまたはテトラメチレンが好ましい。 The lower alkylene group represented by A, for example, ethylene, trimethylene, tetramethylene, an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, such as pentamethylene are mentioned, inter alia trimethylene or tetramethylene is preferred.

化合物(I)において、R−配位,S−配位の2種の立体異性体が存在するが、その各々あるいはその混合体およびラセミ体のいずれも本発明に包含されるものである。 In the compound (I), R- coordination, S- although coordination two stereoisomers are present, are intended to be included either present invention each or a mixture thereof and racemates.

なお、化合物(I)は、たとえば式 The compound (I) is, for example, the formula [式中、X -は塩素イオン,ブロムイオン,ヨウ素イオンなどのアニオンを示す]および Wherein, X - represents chlorine ion, bromine ion, an anion such as iodine ion] and [式中、M +はアルカリ金属(例、Na,K)イオンまたはアルカリ土類金属(例、Ca,Mg)イオンを示す]で表わされるような塩の形で存在することもあり、かかる塩としては、薬理学的に許容されうる塩が好ましい。 Wherein, M + is an alkali metal (e.g., Na, K) ion or an alkaline earth metal (e.g., Ca, Mg) shows an ion] may exist in the form of a salt such as represented by, such salts the pharmacologically acceptable salts are preferred.

本発明化合物(I)はたとえば次の方法により製造しうる。 The present invention compound (I) may be prepared for example by the following method.

formula [式中、R 1は前記と同意義]で表わされる化合物を調製し[Helv. Chim. Acta, 65 ,1059(198 [In the formula, R 1 is the same meaning as defined] to prepare a compound represented by [Helv. Chim. Acta, 65 , 1059 (198
2)]、またはそれに準ずる方法で合成]、化合物(IV) 2)], or synthesized by a method analogous thereto, a compound (IV)
に式 In formula [式中、Aは前記と同意義、X,Yはハロゲン(例、塩素,臭素,ヨウ素)を意味する]で表わされる化合物を作用させ、反応後、水を作用させることによって、式 [In the formula, A are as defined above, X, Y is halogen (e.g., chlorine, bromine, iodine) means] reacted with a compound represented by, after the reaction, by the action of water, wherein [式中、各記号は前記と同意義]で表わされる化合物を得る。 Wherein wherein each symbol as defined] to obtain a compound represented by. 該化合物(VI)に式 Formula to the compound (VI) [式中、各記号は前記と同意義]で表わされる化合物を反応させて、式 Wherein each symbol is the same as defined] by reacting a compound represented by the formula [式中、各記号は前記と同意義]で表わされる化合物を得た後、化合物(VIII)を自体公知の接触還元反応に付すことによって式 Wherein each symbol the same meanings as defined] to obtain the compound represented by the formula by subjecting the compound (VIII) per se known catalytic reduction [式中、各記号は前記と同意義]で表わされる化合物を得る。 Wherein wherein each symbol as defined] to obtain a compound represented by. 上記で得られた化合物(IX)に不活性溶媒中、第3 The compound obtained in the above inert solvent in (IX), third
級アミン(例、ピリジン,トリエチルアミンなど)の存在下、無水条件でジケテンを作用させることにより化合物(I)を得る。 Grade amine obtained (e.g., pyridine, triethylamine, etc.) in the presence of a compound by the action of diketene with anhydrous conditions (I).

また、式(I)中、 In addition, in the formula (I), が2級,3級または4級アミノ基である化合物は、式 Compound but secondary, a tertiary or quaternary amino groups are of the formula
(I)中、 In (I), が1級,2級あるいは3級アミノ基である化合物と式 R−I [式中、Rは低級(C 1-5 )アルキルを示す]で表わされる化合物または式 (R) 2 SO 4 [式中、Rは低級(C 1-5 )アルキルを示す]で表わされる化合物または式 R−O−SO 2 −R′ [式中、Rは低級(C 1-5 )アルキルを示し、R′は低級(C 1-4 )アルキルまたはp−トリルを示す]で表わされる化合物を反応させることによっても得ることができる。 But primary, secondary or tertiary amino group in a compound wherein, R represents a lower (C 1-5) an alkyl] formula R-I compound represented by or formula (R) 2 SO 4 [Formula among, R represents a compound or 'in [wherein, R is a lower (C 1-5) an alkyl, R' formula R-O-SO 2 -R represented by lower (C 1-5) represents an alkyl] is lower (C 1-4) can also be obtained by reacting an alkyl or compounds represented by the p- tolyl showing the. 反応は通常、適当な溶媒中(例、アセトン,ベンゼン,トルエン,ジクロロメタン,クロロホルム,テトラヒドロフラン)、0〜200℃で行われる。 The reaction is conveniently performed in a suitable solvent (e.g., acetone, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran), it is carried out at 0 to 200 ° C..

化合物(IX)はまた、文献[例、Helvetica Chemica Act Compound (IX) can also be Ref example, Helvetica Chemica Act
a, 66 ,1210(1983)]に記載の方法に従い、 Following the procedure described in a, 66, 1210 (1983) ],
以下の方法により得ることができる。 It can be obtained by the following method.

formula [式中、R 1は前記と同意義]で表わされる化合物に化合物(V)を作用させ、反応後、水を作用させることによって式 Formula by [In the formula, R 1 to the same meanings as defined] by the action of compound (V) to the compound represented by, after the reaction, the action of water [式中、各記号は前記と同意義]で表わされる化合物を得る。 Wherein wherein each symbol as defined] to obtain a compound represented by. 該化合物(XI)に化合物(VII)を反応させて、式 By reacting the compound (VII) to the compound (XI), wherein [式中、各記号は前記と同意義]で表わされる化合物を得た後、化合物(XII)を加水分解することにより、化合物(IX)を得る。 Wherein each symbol the same meanings as defined] to obtain the compound represented by by the compound (XII) is hydrolyzed to give a compound (IX). 該加水分解反応は、テトラアルキルアンモニウムハイドロオキサイド(例、テトラ−n−ブチルアンモニウム ハイドロオキサイド)の存在下で行うことが好ましい。 The hydrolysis is preferably carried out in the presence of tetraalkyl ammonium hydroxide (e.g., tetra -n- butyl ammonium hydroxide).

また、化合物(VIII)は以下の方法によっても製造することができる。 Further, the compound (VIII) can be prepared by the following method.

化合物(IV)に式 Wherein the compound (IV) で表わされる化合物またはオキシ塩化リンを反応させた後、水を作用させることによって、式 In after a compound or a phosphorus oxychloride represented by reacting, by the action of water, wherein [式中、R 1は前記と同意義]で表わされる化合物を得る。 [In the formula, R 1 is the same as defined] to obtain a compound represented by. 該化合物(XIV)に、式 The compound (XIV), wherein [式中、各記号は前記と同意義、Z -はアニオン Wherein each symbol are as defined above, Z - is an anion を示す]で表わされる化合物を縮合剤[例、トリクロロアセトニトリル,2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド,2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド,2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルイミダゾライド,2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−3−ニトロアゾライドなど)の存在下に作用させることによって化合物(VIII)を得る。 Condensing agent [Example compounds represented by the shown, trichloroacetonitrile, 2,4,6-trimethylbenzene sulfonyl chloride, 2,4,6-triisopropyl benzenesulfonyl chloride, 2,4,6-trimethylbenzene sulfonyl imidazolide to give the compound (VIII) by the action in the presence of 2,4,6-triisopropyl-benzenesulfonyl-3-nitro azo ride, etc.).

また、化合物(VIII)は化合物(IV)にオキシ塩化リンを作用させた後、水を作用させることなしに化合物(XV)と反応させ、水を作用させることによって得ることもできる。 Further, the compound (VIII) is then allowed to act phosphorus oxychloride to the compound (IV), a compound without the action of water (XV) is reacted, can also be obtained by the action of water.

以上化合物(I)の代表的な製造法を記したが、本発明で使用される化合物(I)の製造法はこれらの方法のみに限定されるものではない。 While describing the representative production processes of the above compound (I), methods for preparation of the compounds used in the present invention (I) is not intended to be limited to these methods.

なお、Aが炭素数3以上のアルキレンである化合物、およびAがエチレンで、R 1が炭素数14〜15または1 Incidentally, Compound A is an alkylene having 3 or more carbon atoms, and A is ethylene, R 1 is 14 to 15 carbon atoms, or 1
7〜20のアルキルである化合物は新規化合物である。 Alkyl, Compound 7-20 are novel compounds.

化合物(I)はそれ自体あるいは薬理学的に許容されうる担体とともに投与することができる。 Compound (I) may be administered with itself or pharmacologically acceptable carrier.

化合物(I)の抗腫瘍剤の剤型としては、たとえば注射剤,錠剤,カプセル剤,液剤,軟膏などの各種医薬組成物があげられ、これらは非経口的または経口的に安全に投与できる。 The dosage form of the antitumor agent of the compound (I), for example injections, tablets, capsules, solutions, various pharmaceutical compositions such as ointments and the like, it may be administered parenterally or orally safely.

注射剤,点滴注射剤等の製剤化は、たとえば生理食塩水またはブドウ糖やその他の補助薬を含む水溶液を用い、 Injection, the formulation of such drip injection, for example using an aqueous solution containing saline or glucose and other auxiliary agents,
常法に従って行われる。 It is carried out according to a conventional method. 錠剤,カプセル剤等も常法に従って調製しうる。 Tablets, capsules, and the like may also be prepared according to conventional methods. これらの剤型は投薬単位形態としてその投与目的に応じて、たとえば注射剤の場合、静脈内, These dosage forms depending on the purpose of administration Dosage unit form, for example in the case of injections, intravenous,
皮下,患部への直接投与など適当な投与経路により使用される。 Subcutaneous, used by a suitable route, such as direct administration to affected area.

作用 化合物(I)は副作用(例、血小板凝集作用,血圧降下作用,血管透過性亢進作用,組織障害性作用)の顕著な減少と主作用(例、抗腫瘍作用,マクロファージ活性化作用)の増強がみられ、担がん温血動物に対し安全な抗腫瘍剤として投与することができる。 Enhancement of active compound (I) side effects (e.g., platelet aggregation action, hypotensive action, vascular permeability, tissue damage resistance effect) marked reduction and main effect (e.g., anti-tumor activity, macrophage activating effect) of is seen, it can be administered as a safe anti-tumor agents for warm-blooded animals tumor-bearing. 投与方法,投与ルート,投与量は投与対象,症状に応じて適宜選択できるが、担がん温血動物に対する投与量は、通常化合物(I) Method of administration, administration route, dose varies depending on subject to be administered can be appropriately selected depending on symptoms, dosage for warm-blooded animals, tumor-bearing is usually the compound (I)
として0.1〜150mg/Kg(体重)程度、好ましくは2〜 As about 0.1~150mg / Kg (body weight), preferably 2 to
50mg/kg体重程度である。 50mg / kg is about body weight. 投与回数としては、当該薬剤を1日1〜3回程度、または2〜7日間隔で適用することができる。 The frequency of administration can be applied to the drug of about 1 to 3 times a day, or 2-7 day intervals. また、組織における薬物濃度を長時間必要水準に持続させるために長時間かけて点滴静注することも可能である。 It is also possible to dispenses drip over a long time in order to sustain the drug concentration in tissue for a long time required level.

実施例 参考例1 3−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムトシレート 1,3−プロパンジオール76g(1.0モル)をトリエチルアミン100mlにとかし、トシルクロリド95g EXAMPLE Reference Example 1 3-hydroxypropyl trimethyl ammonium tosylate 1,3-propanediol 76g (1.0 mole) dissolved in triethylamine 100 ml, tosyl chloride 95g
(0.50モル)を加え、室温で一夜かきまぜた。 (0.50 mol) was added and stirred at room temperature overnight. 反応液を減圧下濃縮し、残渣にジクロルメタン800mlを加え、水(150ml),1N塩酸(120ml),水(15 The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dichloromethane 800ml was added to the residue, water (150 ml), 1N hydrochloric acid (120 ml), water (15
0ml),飽和重曹水(100ml)の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 0 ml), then with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. 乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル(600g)のカラムにてクロマトグラフィーに付し、ジクロルメタン−メタノール(96:4)で溶出した。 The drying agent was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, chromatographed the residue by column on silica gel (600 g), dichloromethane - methanol: eluted with (96: 4). 目的の画分を減圧濃縮し、1,3−プロパンジオールモノトシレートを無色油状物として得た。 The desired fraction was concentrated under reduced pressure to obtain 1,3-propanediol mono-tosylate as a colorless oil. 収量86.9g(収率78%) NMR(90MHz,CDCl 3 )δ:1.72〜2.05(2H,m),2. Yield 86.9 g (78% yield) NMR (90MHz, CDCl 3) δ: 1.72~2.05 (2H, m), 2.
43(3H,s),3.69(2H,t,J=6Hz),4.17(2H,t,J=6Hz),7.33 43 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 6Hz), 4.17 (2H, t, J = 6Hz), 7.33
(2H,d,J=8Hz),7.79(2H,d,J=8Hz). IR(Neat)cm -1 :3350,2930,2860,1360,1190,1175,965,9 . (2H, d, J = 8Hz), 7.79 (2H, d, J = 8Hz) IR (Neat) cm -1: 3350,2930,2860,1360,1190,1175,965,9
30,815. 上記トシレート2.0g(9.2ミリモル)に18%トリメチルアミントルエン溶液7mlを加え、室温にて3日間放置後析出した結晶をろ取。 30,815. The tosylate 2.0 g (9.2 mmol) of 18% trimethylamine solution in toluene 7ml added, precipitated crystal was filtered after standing at room temperature for 3 days. トルエンで洗浄後減圧乾燥し、 And dried under reduced pressure after washing with toluene,
3−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムトシレートを無色針状晶として得た。 The 3-hydroxypropyl trimethyl ammonium tosylate as colorless needles. 融点80℃収量2.3g Mp 80 ° C. Yield 2.3g
(収率92%). (92% yield). NMR(90MHz,CDCl 3 +CD 3 OD)δ:1.80〜2. NMR (90MHz, CDCl 3 + CD 3 OD) δ: 1.80~2.
11(2H,m),2.37(3H,s),3.13(9H,s),3.49〜3.73(2H,m),3. 11 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.13 (9H, s), 3.49~3.73 (2H, m), 3.
92(2H,m),7.21(2H,d,J=8Hz),7.75(2H,d,J=8Hz). IR(KBr)cm -1 :3350,1625,1485,1205,1190,1130,1070,1 92 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8Hz), 7.75 (2H, d, J = 8Hz) IR (KBr) cm -1:. 3350,1625,1485,1205,1190,1130,1070 , 1
035,1010,915,815,690. 参考例2 5−ヒドロキシペンチルトリメチルアンモニウムトシレート 参考例1と同様にして1,5−ペンタンジオール6.2g 035,1010,915,815,690. Reference Example 2 5-hydroxy pen tilt trimethyl ammonium tosylate Reference Example 1 in analogy to 1,5-pentanediol 6.2g
(60ミリモル)とトシルクロリド5.7g(30ミリモル)とから1,5−ペンタンジオールモノトシレートを無色油状物として得た。 It was obtained (60 mmol) and tosyl chloride 5.7 g (30 mmol) because 1,5-pentanediol mono-tosylate as a colorless oil. 収量4.1g(収率53%). Yield 4.1 g (53% yield). NMR(90MHz,CDCl 3 )δ:1.20〜1.70(6H,m),2. NMR (90MHz, CDCl 3) δ : 1.20~1.70 (6H, m), 2.
03(1H,s),2.43(3H,s),3.53(2H,t,J=6Hz),4.00(2H,t,J 03 (1H, s), 2.43 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 6Hz), 4.00 (2H, t, J
=6.5Hz),7.32(2H,d,J=8Hz),7.76(2H,d,J=8Hz). IR(Neat)cm -1 :3330,2930,1590,1350,1185,1170,950,8 = 6.5Hz), 7.32 (2H, d, J = 8Hz), 7.76 (2H, d, J = 8Hz) IR (Neat) cm -1:. 3330,2930,1590,1350,1185,1170,950,8
10. 上記トシレート2.0g(7.8ミリモル)とトリメチルアミンとから5−ヒドロキシペンチルトリメチルアンモニウムトシレートを無色針状晶として得た。 10. obtained by the tosylate 2.0 g (7.8 mmol) and 5-hydroxy-pen tilt trimethyl ammonium tosylate and a trimethylamine as colorless needles. 融点143〜1 Melting point 143-1
44℃. 44 ℃. 収量2.3g(収率95%) NMR(90MHz,d 6 −DMSO)δ:1.20〜1.80(6H, Yield 2.3 g (95% yield) NMR (90MHz, d 6 -DMSO ) δ: 1.20~1.80 (6H,
m),2.29(3H,s),3.03(9H,s),3.17〜3.50(4H,m),4.40(1H, m), 2.29 (3H, s), 3.03 (9H, s), 3.17~3.50 (4H, m), 4.40 (1H,
t,J=5Hz),7.11(3H,t,J=8Hz),7.50(2H,t,J=8Hz). IR(KBr)cm -1 :3400,2950,1485,1215,1190,1170,1 . t, J = 5Hz), 7.11 (3H, t, J = 8Hz), 7.50 (2H, t, J = 8Hz) IR (KBr) cm -1: 3400,2950,1485,1215,1190,1170,1
115,1027,1005,820,680. 参考例3 2−(ベンジルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ) 115,1027,1005,820,680. Reference Example 3 2- (Benzyloxy) -3- (octadecyloxy)
プロピル 3−トリメチルアンモニオプロピル フォスフェート クロロホルム20ml,オキシ塩化リン0.91g(5.9ミリモル)およびトリエチルアミン3.9m(29ミリモル) Propyl 3-trimethylammonio-propyl phosphate chloroform 20 ml, phosphorous oxide 0.91 g (5.9 mmol) chloride and triethylamine 3.9 m (29 mmol)
の混合物に氷冷下2−ベンジルオキシ−3−オクタデシルオキシプロパノール2.5g(5.8ミリモル)のクロロホルム40ml溶液を30分間要して滴下した。 Was added dropwise over chloroform 40ml solution under ice-cooling to a mixture of 2-benzyloxy-3-octadecyloxy-propanol 2.5 g (5.8 mmol) for 30 minutes. ついで室温で1時間かきまぜたのち氷冷し、参考例1で得た3−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムトシレート2. Then ice-cooled After stirring 1 hour at room temperature, obtained in Reference Example 1 3-hydroxypropyl trimethyl ammonium tosylate 2.
3g(8.4ミリモル)のピリジン80ml溶液を滴下した。 Of pyridine was added dropwise 80ml solution of 3 g (8.4 mmol).
反応混合物を3日間室温にてかきまぜたのちこのものに炭酸水素ナトリウム3.9gの水溶液を加え、減圧下濃縮乾固。 The reaction mixture was this that an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate 3.9g was added to After stirring at room temperature for 3 days, concentrated under reduced pressure to dryness. 残留物にクロロホルム−トルエン(1:1)10 Chloroform to the residue - toluene (1: 1) 10
0mlを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。 0ml was added, insoluble were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. ついで残留物にクロロホルム70mlを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。 Then chloroform 70ml was added to the residue, insoluble were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 残留物をシリカゲル(60 The residue on silica gel (60
g)のカラムにてクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水(65:25:4)で溶出させ、 Chromatographed on a column of g), chloroform - methanol - water (65: 25: eluted with 4),
目的の画分を濃縮し、2−(ベンジルオキシ)−3− Concentration of the fractions of interest, 2- (benzyloxy) -3-
(オクタデシルオキシ)プロピル 3−トリメチルアンモニオプロピル フォスフェートを無色固型物として得た。 Was obtained (octadecyl) propyl 3-trimethylammoniopropyl-phosphate as a colorless solid product. 収量2.3g(収率65%). Yield 2.3 g (65% yield). 薄層クロマト[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(65:50:8)]Rf=0.18単一スポット. Thin-layer chromatography [silica gel, chloroform - methanol - water (65: 50: 8)] Rf = 0.18 single spot. NMR(90MHz,CDCl 3 )δ:0.87(3H,m),1.24(30 NMR (90MHz, CDCl 3) δ : 0.87 (3H, m), 1.24 (30
H,s),1.45(2H,m),1.97(2H,m),3.05(9H,m),3.26〜4.33(1 H, s), 1.45 (2H, m), 1.97 (2H, m), 3.05 (9H, m), 3.26~4.33 (1
1H,m),4.63(2H,s),7.29(5H,m). IR(KBr)cm -1 :3420,2920,2850,1620,1480,1465,1 . 1H, m), 4.63 ( 2H, s), 7.29 (5H, m) IR (KBr) cm -1: 3420,2920,2850,1620,1480,1465,1
260,1120,1050,935,840,730. 参考例4 2−(ベンジルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ) 260,1120,1050,935,840,730. Reference Example 4 2- (Benzyloxy) -3- (octadecyloxy)
プロピル 5−トリメチルアンモニオペンチル フォスフェート 参考例3と同様にして、2−ベンジルオキシ−3−オクタデシルオキシプロパノール2.5g(5.8ミリモル)と参考例2で得た5−ヒドロキシペンチルトリメチルアンモニウムトシレート2.3g(7.6ミリモル)とから2−(ベンジルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 5−トリメチルアンモニオペンチル フォスフェートを無色固型物として得た。 In the same manner as propyl 5-trimethylammonio pentyl phosphate Reference Example 3, 2-benzyloxy-3-octadecyloxy-propanol 2.5 g (5.8 mmol) of Reference Example 2 to give 5-hydroxy-pen tilt trimethyl ammonium tosylate 2.3g 2- since (7.6 mmol) and (benzyloxy) -3- (octadecyloxy) propyl 5-trimethylammonio pentyl phosphate as a colorless solid product. 収量2.8g(収率76%). Yield 2.8 g (76% yield). 薄層クロマト[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(65:50:8)]Rf=0.18単一スポット NMR(90MHz,CDCl 3 )δ:0.87(3H),1.25(30H), Thin-layer chromatography [silica gel, chloroform - methanol - water (65: 50: 8)] Rf = 0.18 single spot NMR (90MHz, CDCl 3) δ : 0.87 (3H), 1.25 (30H),
1.46〜1.90(8H),3.10(9H),3.27〜3.53(4H),3.70〜3.95 1.46~1.90 (8H), 3.10 (9H), 3.27~3.53 (4H), 3.70~3.95
(4H),4.15(3H),4.66(2H),7.30(5H). IR(KBr)cm -1 :3400,2920,2850,1465,1235,1115,1 . (4H), 4.15 (3H ), 4.66 (2H), 7.30 (5H) IR (KBr) cm -1: 3400,2920,2850,1465,1235,1115,1
100,1067,820. 参考例5 2−(ヒドロキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 3−トリメチルアンモニオプロピルフォスフェート 参考例3で得られた2−ベンジルオキシ体2.0g(3.3ミリモル)を70%含水酢酸35mlにとかし、10%パラジウム炭素0.5gの存在下、水素雰囲気中室温で3時間かきまぜた。 100,1067,820. Reference Example 5 2- (hydroxymethyl) -3-obtained (octadecyl) propyl 3-trimethylammoniopropyl phosphate Reference Example 3 2-benzyloxy body 2.0 g (3.3 mmol) 70 % dissolved in acetic acid containing water 35 ml, the presence of 10% palladium on carbon 0.5g, was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. 反応混合物から触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。 The reaction mixture catalyst was removed by filtration from the filtrate was concentrated under reduced pressure. 残留物をシリカゲル(30g)のカラムでクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール− The residue was chromatographed on a column of silica gel (30 g), chloroform - methanol -
水(65:25:4)で溶出し、目的の画分を得た。 Water and eluted with (65: 25: 4), and target fractions were obtained. これを減圧濃縮し、2−(ヒドロキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 3−トリメチルアンモニオプロピル フォスフェートを無色固型物として得た。 This was concentrated under reduced pressure to obtain 2- (hydroxymethyl) -3- (octadecyloxy) propyl 3-trimethylammoniopropyl-phosphate as a colorless solid product. 収量1. The yield 1.
4g(収率82%). 4g (82% yield). 薄層クロマト[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(65:50:8)]Rf=0.09単一スポット NMR(90MHz,CDCl 3 +CD 3 OD)δ:0.86(3H, Thin-layer chromatography [silica gel, chloroform - methanol - water (65: 50: 8)] Rf = 0.09 single spot NMR (90MHz, CDCl 3 + CD 3 OD) δ: 0.86 (3H,
m),1.26(30H,s),1.53(2H,m),2.10(2H,m),3.21(9H,s),3. m), 1.26 (30H, s), 1.53 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.21 (9H, s), 3.
33〜4.06(11H,m). IR(KBr)cm -1 :3410,2920,2845,1630,1465,1220,1 . 33~4.06 (11H, m) IR (KBr) cm -1: 3410,2920,2845,1630,1465,1220,1
115,1050,945,850,715,680. 参考例6 2−(ヒドロキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 5−トリメチルアンモニオペンチルフォスフェート 参考例5と同様にして、参考例4で得られた2−ベンジルオキシ体2.5g(3.9ミリモル)から目的物を無色固型物として得た。 115,1050,945,850,715,680. Reference Example 6 2- (hydroxymethyl) -3 In the same manner as (octadecyl) propyl 5-trimethylammonio pentyl phosphate Reference Example 5, 2-benzyloxy body obtained in Reference Example 4 to give the desired product as a colorless solid matter from 2.5 g (3.9 mmol). 収量1.8g(収率84%) 薄層クロマト[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(65:50:8)]Rf=0.09単一スポット NMR(90MHz,CDCl 3 )δ:0.87(3H),1.26(30H), Yield 1.8 g (84% yield) of the thin layer chromatography [silica gel, chloroform - methanol - water (65: 50: 8)] Rf = 0.09 single spot NMR (90MHz, CDCl 3) δ : 0.87 (3H), 1.26 (30H),
1.40〜2.03(8H),3.23(9H),3.30〜3.56(5H),3.70〜3.97 1.40~2.03 (8H), 3.23 (9H), 3.30~3.56 (5H), 3.70~3.97
(4H),4.20〜4.67(3H). IR(KBr)cm -1 :3400,3230,2920,2850,1490,1467,1 . (4H), 4.20~4.67 (3H ) IR (KBr) cm -1: 3400,3230,2920,2850,1490,1467,1
210,1115,1090,1065,1007. 参考例7 3−ヒドロキシプロピルピリジニウムトシレート 参考例1に記載の1,3−プロパンジオールモノトシレート4.0gをピリジン10mlにとかし、60℃で一夜かきまぜた。 210,1115,1090,1065,1007. Dissolved 1,3-propanediol mono-tosylate 4.0g described in Reference Example 7 3-hydroxypropyl tosylate Example 1 in pyridine 10 ml, was stirred overnight at 60 ° C.. 反応液を減圧濃縮し、3−ヒドロキシプロピルピリジニウムトシレートを無色油状物として得た。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 3-hydroxypropyl tosylate as a colorless oil. 収量5.6g(収率、定量的). Yield 5.6 g (yield, quantitative). NMR(90MHz,DMSO−d 6 )δ:2.07(2H,quinte NMR (90MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.07 (2H, quinte
t,J=7Hz),2.26(3H,s),3.40(1H,s),3.43(2H,t,J=7Hz), t, J = 7Hz), 2.26 (3H, s), 3.40 (1H, s), 3.43 (2H, t, J = 7Hz),
4.68(2H,t,J=7Hz),7..06(2H,d,J=8Hz),7.48(2H,d,J= 4.68 (2H, t, J = 7Hz), 7..06 (2H, d, J = 8Hz), 7.48 (2H, d, J =
8Hz),8.10(2H,m),8.56(1H,m),9.07(2H,m). 参考例8 2−(ベンゾイルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 3−ピリジニオプロピル ホスフェート クロロホルム70ml,オキシ塩化りん1.62g(10.5 8Hz), 8.10 (2H, m), 8.56 (1H, m), 9.07 (2H, m). Reference Example 8 2- (benzoyloxy) -3- (octadecyloxy) propyl 3- pyridinium niobium propyl phosphate chloroform 70ml , phosphorus oxychloride 1.62g (10.5
ミリモル)およびトリエチルアミン7.0ml(52ミリモル)の混合物に氷冷下実施例8に記載の方法で合成した1−オクタデシル−2−ベンゾイルグリセリン4.6g Mmol) and triethylamine 7.0 ml (52 mmol in a mixture of) was synthesized by the method described under ice-cooling EXAMPLE 8 1-octadecyl-2-benzoyl glycerol 4.6g
(10ミリモル)のクロロホルム35ml溶液を40分間要して滴下した。 Was added dropwise chloroform 35ml solution (10 mmol) takes 40 minutes. ついで室温で1時間かきまぜたのち氷冷し、参考例7で得た3−ヒドロキシプロピルピリジニウムトシレート3.9g(12.6ミリモル)のピリジン3 Then ice-cooled After stirring 1 hour at room temperature, obtained in Reference Example 7 3-hydroxypropyl tosylate pyridine 3.9 g (12.6 mmol) 3
0ml溶液を滴下した。 0ml solution was added dropwise. 反応混合物を一夜室温でかきまぜたのちこのものに炭酸水素ナトリウム7.0gの飽和水溶液を加え、減圧下に濃縮乾固した。 The reaction mixture overnight saturated aqueous solution of this product in sodium bicarbonate 7.0g After stirring at room temperature was added and concentrated to dryness under reduced pressure. 残留物にトルエン1 Toluene residue 1
00mlおよびジクロルメタン100mlを加え、不溶物をろ去。 Added 00ml and dichloromethane 100 ml, filtered off the insolubles. ろ液を減圧濃縮し、残渣を水にとかし、このものをアンバーライトIRA−410 40mlおよびアンバーライトIR−120 20mlを連結したカラムにてクロマトグラフィーに付し、水、ついで95%含水テトラヒドロフランで溶出した。 The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue dissolved in water, chromatographed the ones at Amberlite IRA-410 40 ml and Amberlite were ligated IR-120 20 ml column, water, and then eluted with 95% aqueous tetrahydrofuran did. 溶出液を濃縮し、残留物をシリカゲル(50g)のカラムにてクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水(65:25: The eluate was concentrated, chromatographed the residue by column on silica gel (50 g), chloroform - methanol - water (65:25:
4)で溶出させ、目的の画分を濃縮し、、2−(ベンゾイルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル Eluting with 4), and concentrated desired fraction ,, 2- (benzoyloxy) -3- (octadecyloxy) propyl
3−ピリジニオプロピル ホスフェートを無色固型物として得た。 3-pyridinium niobium propyl phosphate was obtained as a colorless solid product. 収量2.4g(収率37.1%) 薄層クロマト[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(65:25:4)]Rf=0.23単一スポット NMR(90MHz,CDCl 3 )δ:0.86(3H),1.22(30H), Yield 2.4 g (37.1% yield) of the thin layer chromatography [silica gel, chloroform - methanol - water (65: 25: 4)] Rf = 0.23 single spot NMR (90MHz, CDCl 3) δ : 0.86 (3H ), 1.22 (30H),
1.46(2H),2.20(2H),3.30〜4.15(8H),4.88(2H),5.34(1 1.46 (2H), 2.20 (2H), 3.30~4.15 (8H), 4.88 (2H), 5.34 (1
H),7.40(3H),7.90(4H),8.23(1H),9.34(2H). IR(KBr)cm -1 :3400,2930,2860,1720,1635,1495,1 . H), 7.40 (3H) , 7.90 (4H), 8.23 (1H), 9.34 (2H) IR (KBr) cm -1: 3400,2930,2860,1720,1635,1495,1
465,1285,1240,1100,1070,710. 参考例9 2−(ヒドロキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 3−ピリジニオプロピル ホスフェート 参考例8で合成した2−ベンゾイルオキシ体2.4g(3 465,1285,1240,1100,1070,710. Reference Example 9 2- (hydroxymethyl) -3 synthesized in (octadecyloxy) propyl 3- pyridinium niobium propyl phosphate Reference Example 8 2-benzoyloxy body 2.4 g (3
7ミリモル)をメタノール5mlにとかし、10%水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液11.6g(4.45ミリモル)を加え、室温で1.5時間かきまぜた。 7 mmol) was dissolved in methanol 5 ml, 10% aqueous solution of tetrabutylammonium hydroxide 11.6g of (4.45 mmol) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. 反応液をアンバーライトIRA−410 40mlアンバーライトI The reaction Amberlite IRA-410 40 ml Amberlite I
R−120 20mlを連結したカラムにチャージし、95 It was charged to a column connecting the R-120 20ml, 95
%含水テトラヒドロフランで溶出した。 And eluted with% aqueous tetrahydrofuran. 溶出液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲル(30g)のカラムにてクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水(65:25:4)で溶出。 The eluate was concentrated to dryness, chromatographed the residue by column on silica gel (30 g), chloroform - methanol - water (65: 25: 4) Elution. 目的の画分を減圧濃縮し、 The desired fraction was concentrated under reduced pressure,
残渣にアセトンを加え、不溶物をろ取乾燥し2−(ヒドロキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 3− The residue of acetone was added to the insoluble matter collected by filtration dried 2- (hydroxy) -3- (octadecyloxy) propyl 3-
ピリジニオプロピル ホスフェートを無色固型物として得た。 To obtain a pyridinium niobium propyl phosphate as a colorless solid product. 収量1.65g(収率81.9%) シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社Art 5 Yield 1.65 g (81.9% yield) of silica gel thin layer chromatography (Merck Art 5
715);Rf=0.11(クロロホルム−メタノール− 715); Rf = 0.11 (chloroform - methanol -
水=65:25:4) NMR(90MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.87(3 Water = 65: 25: 4) NMR (90MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.87 (3
H),1.24(30H),1.50(2H),2.30(2H),3.40(4H),3.90(5H), H), 1.24 (30H), 1.50 (2H), 2.30 (2H), 3.40 (4H), 3.90 (5H),
4.84(2H),8.07(2H),8.43(1H),9.15(2H). IR(KBr)cm -1 :3350,2925,2850,1635,1490,1470,1 . 4.84 (2H), 8.07 ( 2H), 8.43 (1H), 9.15 (2H) IR (KBr) cm -1: 3350,2925,2850,1635,1490,1470,1
230,1070,785. 参考例10 2−(ベンジルオキシ)−3−(ヘキサデシルオキシ) 230,1070,785. Reference Example 10 2- (benzyloxy) -3- (hexadecyloxy)
プロピル 3−トリメチルアンモニオプロピル ホスフェート 参考例3と同様にして、2−ベンジルオキシ−3−ヘキサデシルオキシプロパノール2.3g(5.7ミリモル)と参考例1で得た3−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムトシレート2.3g(8.4ミリモル)とから2−(ベンジルオキシ)−3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル 3−トリメチルアンモニオプロピル ホスフェートを無色固型物として得た。 In the same manner as propyl 3- trimethylammoniopropyl phosphate Reference Example 3, 2-benzyloxy-3-hexadecyloxy-propanol 2.3g (5.7 mmol) of Reference Example 1 obtained in 3-hydroxypropyl trimethyl ammonium tosylate 2.3g (8.4 mmol) because 2- (benzyloxy) -3-(hexadecyl) propyl 3-trimethylammoniopropyl-phosphate as a colorless solid product. 収量2.3g(収率69%) 薄層クロマト[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(65:50:8)]Rf=0.18単一スポット。 Yield 2.3 g (69% yield) of the thin layer chromatography [silica gel, chloroform - methanol - water (65: 50: 8)] Rf = 0.18 single spot.

NMR(90MHz,CDCl 3 )δ:0.87(3H),1.25(26H), NMR (90MHz, CDCl 3) δ : 0.87 (3H), 1.25 (26H),
1.45(2H),1.98(2H),3.06(9H),3.26〜4.34(11H),4.64(2 1.45 (2H), 1.98 (2H), 3.06 (9H), 3.26~4.34 (11H), 4.64 (2
H),7.30(5H). 参考例11 2−(ヒドロキシ)−3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル 3−トリメチルアンモニオプロピル ホスフェート 参考例5と同様にして、参考例10で得られた2−ベンジルオキシ体2.0g(3.8ミリモル)から表題化合物を無色固型物として得た。 H), 7.30 (5H). Reference Example 11 2- (hydroxymethyl) -3- (in the same manner as hexadecyl) propyl 3-trimethylammoniopropyl phosphate Reference Example 5, 2-benzyl obtained in Reference Example 10 oxy body 2.0 g (3.8 mmol) to give the title compound as a colorless solid product. 収量1.6g(収率84%) 薄層クロマト[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(65:50:8)]Rf=0.1単一スポット NMR(90MHz,CDCl 3 +CD 3 OD)δ:0.87(3 Yield 1.6 g (84% yield) of the thin layer chromatography [silica gel, chloroform - methanol - water (65: 50: 8)] Rf = 0.1 single spot NMR (90MHz, CDCl 3 + CD 3 OD) δ: 0.87 (3
H),1.25(26H),1.50(2H),2.10(2H),3.22(9H),3.33〜4.05 H), 1.25 (26H), 1.50 (2H), 2.10 (2H), 3.22 (9H), 3.33~4.05
(11H). 参考例12 2−(ベンジルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ) (11H). Reference Example 12 2- (Benzyloxy) -3- (octadecyloxy)
プロピル 4−ブロモブチル ホスフェート 2−ベンジルオキシ−3−オクタデシルオキシプロパノール5.86g(13.5ミリモル)と4−ブロモブチル Propyl 4-bromobutyl phosphate 2-benzyloxy-3-octadecyloxy-propanol 5.86 g (13.5 mmol) and 4-bromobutyl
ホスホロジクロリデート4.37g(16.2ミリモル)を乾燥トルエン35mlに溶解し、室温で30分間かきまぜた。 Phosphorodichloridate 4.37g of (16.2 mmol) was dissolved in dry toluene 35 ml, was stirred for 30 minutes at room temperature. ついで乾燥ピリジン1.28g(16.2ミリモル)を滴下した。 It was added dropwise to dry pyridine 1.28 g (16.2 mmol). 反応液を室温で18時間かきまぜた後、減圧下に濃縮乾固した。 After stirring 18 hours at room temperature the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. 残渣に水45mlを加え、30分間加熱還流した。 The residue water 45ml was added, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. 放冷後、反応液をジクロルメタン200ml After cooling, the reaction mixture dichloromethane 200ml
で抽出し、ジクロルメタン層を乾燥後減圧濃縮して表題化合物を得た。 In extracted to give the title compound after drying was concentrated under reduced pressure The dichloromethane layer. 収量8.7g(収率99.2%)。 Yield 8.7 g (99.2% yield).

NMR(90MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.87(3H), NMR (90MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.87 (3H),
1.26(30H),1.50(2H),1.82〜2.05(4H),3.32〜3.55(6H), 1.26 (30H), 1.50 (2H), 1.82~2.05 (4H), 3.32~3.55 (6H),
3.77(1H),4.03(2H),4.67(2H),7.31(5H). 参考例13 2−(ベンジルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ) 3.77 (1H), 4.03 (2H), 4.67 (2H), 7.31 (5H). Reference Example 13 2- (Benzyloxy) -3- (octadecyloxy)
プロピル 4−(N−メチルピロリジニオ)ブチル ホスフェート 参考例12で得た化合物8.70g(13.4ミリモル)を乾燥トルエン100mlに溶解し、N−メチルピロリジン Propyl 4-(N-methylpyrrolidinone niobium) the compound obtained in butyl phosphate Reference Example 12 8.70 g of (13.4 mmol) was dissolved in dry toluene 100 ml, N-methyl pyrrolidine
4.56g(53.6ミリモル)を加え、60℃で23時間かきまぜた。 4.56g of (53.6 mmol) was added and stirred for 23 hours at 60 ° C.. 反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク社,Art.77 The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (Merck, Art.77
34,展開溶媒,クロロホルム:メタノール:水=6 34, developing solvent, chloroform: methanol: water = 6
5:25:4)で精製し、表題化合物3.75g(収率4 5:25: 4) to give the title compound 3.75 g (yield: 4
2.8%)を得た。 It was obtained 2.8%).

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.35(クロロホルム−メタノール− 715): Rf = 0.35 (chloroform - methanol -
水=65:25:4) NMR(90MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.88(3 Water = 65: 25: 4) NMR (90MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.88 (3
H),1.27(30H),1.50〜2.00(6H),2.20(4H),2.29(3H),3.33 H), 1.27 (30H), 1.50~2.00 (6H), 2.20 (4H), 2.29 (3H), 3.33
〜3.60(10H),3.75〜4.01(3H),4.70(2H),7.33(5H) 参考例14 2−(ヒドロキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 4−(N−メチルピロリジニオ)ブチル ホスフェート 参考例13で得た化合物3.73g(5.7ミリモル)をエタノール20ml,70%酢酸100mlの混合液に溶解し、10%Pd/C 2.0gを加え、接触還元をした。 ~3.60 (10H), 3.75~4.01 (3H), 4.70 (2H), 7.33 (5H) Reference Example 14 2- (hydroxy) -3- (octadecyloxy) propyl 4-(N-methylpyrrolidinone niobium) butyl phosphate the compound 3.73 g (5.7 mmol) obtained in reference example 13 was dissolved in a mixture of ethanol 20 ml, 70% acetic acid 100 ml, a 10% Pd / C 2.0g was added and the catalytic reduction. 反応後、触媒を除去し、ろ液を減圧下に濃縮乾固し、表題化合物3.18g(収率99.0%)を得た。 After the reaction, the catalyst was removed, the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound 3.18 g (99.0% yield).

薄層クロマトグラフィー[シリカゲル,クロロホルム− Thin-layer chromatography [silica gel, chloroform -
メタノール−水(65:25:4)]Rf=0.20単一スポット NMR(90MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.87(3 Methanol - water (65: 25: 4)] Rf = 0.20 single spot NMR (90MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.87 (3
H),1.27(30H),1.61(6H),2.22(4H),3.03(3H),3.47(8H), H), 1.27 (30H), 1.61 (6H), 2.22 (4H), 3.03 (3H), 3.47 (8H),
3.77(5H). 参考例15 2−(ベンジルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ) 3.77 (5H). Reference Example 15 2- (Benzyloxy) -3- (octadecyloxy)
プロピル 5−(ピロリジノ)ペンチルホスフェート オキシ塩化リン2.57g(16.8ミリモル)をトリクロロエチレン3mlに溶解し、これを氷浴中でかくはんしながら5−ブロムペンタノール1.87g(11.2ミリモル)を加えた。 Propyl 5- (pyrrolidino) pentyl phosphate phosphorus oxychloride 2.57g of (16.8 mmol) were dissolved in trichlorethylene 3 ml, with stirring it in an ice bath 5- bromo-pentanol 1.87 g (11.2 mmol) It was added. ただちに氷浴からはずして室温下に15 15 at room temperature and immediately removed from the ice bath
時間かくはんした。 It was stirred time. 40℃以下の水浴中で減圧下に濃縮した後トルエン20mlを加えて再び濃縮した。 Again concentrated toluene 20ml was concentrated under reduced pressure was added at 40 ° C. in the following water bath.

残渣をトルエン20mlに溶解し室温下にかくはんしながらこれに2−ベンジルオキシ−3−オクタデシルオキシプロパノール3g(7ミリモル)とピリジン1.8gとを加えた。 The residue was added with pyridine 1.8g thereto with stirring at room temperature was dissolved in toluene 20 ml 2-benzyloxy-3-octadecyloxy propanol 3 g (7 mmol). 室温下に1.5時間かくはんし減圧下トルエンを留去した。 Was distilled off under reduced pressure toluene was stirred 1.5 hours at room temperature. 残渣に水40mlを加え2時間加熱還流した。 Was heated to reflux for 2 hours add water 40ml residue.
反応液を冷却した後ジクロルメタン80mlで分配、ジクロルメタンを留去し残渣をエタノール40mlに溶解しピロリジン3.8g(62.3ミリモル)を加えて80℃に2.5 The reaction mixture partitioned between dichloromethane 80ml After cooling, the dissolved pyrrolidine 3.8 g (62.3 mmol) was added 80 ° C. The residue was distilled off dichloromethane ethanol 40 ml 2.5
時間かくはん後減圧下に乾固した。 It was evaporated to dryness under reduced pressure after the time stirring. 残渣を水とジクロルメタンで分配、ジクロルメタンを留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール)で精製し、 The residue partitioned between water and dichloromethane, and the residue was distilled off dichloromethane and purified by silica gel column chromatography (methanol),
2.3g(収率50%)の表題化合物を得た。 To give the title compound 2.3 g (50% yield).

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715)Rf=0.35(メタノール),単一スポット NMR(60MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.90(3 715) Rf = 0.35 (methanol), single spot NMR (60MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.90 (3
H),1.27(32H),1.50〜1.80(6H),1.90〜2.27(4H),2.73〜 H), 1.27 (32H), 1.50~1.80 (6H), 1.90~2.27 (4H), 2.73~
3.17(6H),3.30〜4.17(9H),4.70(2H),7.33(5H) IR(CHCl 3 )cm -1 :2450,1090,1050,1000 参考例16 2−(ヒドロキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 5−(ピロリジノ)ペンチルホスフェート 2−(ベンジルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ) 3.17 (6H), 3.30~4.17 (9H ), 4.70 (2H), 7.33 (5H) IR (CHCl 3) cm -1: 2450,1090,1050,1000 Reference Example 16 2- (hydroxymethyl) -3- (octadecyl oxy) propyl 5- (pyrrolidino) pentyl phosphate 2- (benzyloxy) -3- (octadecyloxy)
プロピル 5−(ピロリジノ)ペンチルホスフェート2. Propyl 5- (pyrrolidino) pentyl phosphate 2.
3gをエタノール40mlに溶解し10%パラジウム−炭素1.2gを加えて室温、常圧下に水素気流中で接触還元を行った。 3g was dissolved in ethanol 40 ml 10% palladium - room temperature by adding carbon 1.2g, it was catalytically reduced in a stream of hydrogen under normal pressure. 触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮し表題化合物1.75g(収率90%)を得た。 The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound 1.75 g (90% yield).

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715)Rf=0.46(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4),単一スポット NMR(60MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.90(3H), 715) Rf = 0.46 (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4), single spot NMR (60MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.90 (3H),
1.27(32H),1.70〜1.87(6H),2.00〜2.30(4H),2.87〜3.27 1.27 (32H), 1.70~1.87 (6H), 2.00~2.30 (4H), 2.87~3.27
(6H),3.33〜3.67(4H),3.87〜4.20(5H) IR(CHCl 3 )cm -1 :3340,2575,2450,1225,1205,110 (6H), 3.33~3.67 (4H) , 3.87~4.20 (5H) IR (CHCl 3) cm -1: 3340,2575,2450,1225,1205,110
0,1010 実施例1 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−トリメチルアンモニオエチル ホスフェート 2−ヒドロキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−トリメチルアンモニオエチル ホスフェート1.0 0,1010 Example 1 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 2-trimethylammonioethyl phosphate 2-hydroxy-3- (octadecyloxy) propyl 2-trimethylammonioethyl phosphate 1.0
g(1.96ミリモル)をピリジン20mlおよびジクロルメタン20mlの混合溶媒にとかし、このものに40℃でかきまぜながらジケテン3mlを30分間要して滴下した。 Dissolved g (1.96 mmol) in a mixed solvent of pyridine 20ml and dichloromethane 20ml, was added dropwise over a period of diketene 3 ml 30 minutes with stirring at 40 ° C. To this was. 反応液を留去し、残渣をシリカゲル15g,溶出液(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4)を用いてカラムクロマトグラフィーに付して精製し、目的の画分を濃縮乾乾固した。 The reaction solution was evaporated, the residue on silica gel 15 g, eluent (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) was purified by column chromatography using, was solidified target fractions concentrated to dryness to dryness . 残渣にアセトンを加えて固化させ目的物を淡黄色粉末として得た。 Residue was solidified by adding acetone to give the desired product as a pale yellow powder. 収量810mg(収率69.4%)。 Yield 810 mg (69.4% yield).

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.51(クロロホルム:メタノール: 715): Rf = 0.51 (chloroform: methanol:
水=65:25:4). Water = 65: 25: 4). NMR(90MHz,CDCl 3 )δ:0.81(3H),1.25(30H), NMR (90MHz, CDCl 3) δ : 0.81 (3H), 1.25 (30H),
1.50(2H),2.26(3H),3.39(9H),3.50(2H),3.33〜4.30(10 1.50 (2H), 2.26 (3H), 3.39 (9H), 3.50 (2H), 3.33~4.30 (10
H),5.20(1H). 実施例2 (S)−2−アセトアセチルオキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−トリメチルアンモニオエチル H), 5.20 (IH). Example 2 (S)-2-acetoacetyl-3- (octadecyloxy) propyl 2-trimethylammonioethyl
ホスフェート (S)−2−ヒドロキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−トリメチルアンモニオエチル ホスフェート928mg(1.8ミリモル)とジケテン1mlとを実施例1と同様操作して表題化合物827mg(77%)を得た。 Phosphate (S) -2-hydroxy-3- (octadecyloxy) propyl 2-trimethylammonioethyl phosphate 928 mg (1.8 mmol) and diketene and 1ml was similar procedure as in Example 1 the title compound 827 mg (77%) It was.

旋光度:[α]▲ 25゜ D ▼=−0.25゜(c=1.59, Optical rotation: [α] ▲ 25 ° D ▼ = -0.25 ° (c = 1.59,
メタノール) 実施例3 2−アセトアセチルオキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ジメチルアミノエチル ホスフェート 2−ベンジルオキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ブロモエチル ホスフェート7.5g(12ミリモル)を12.8%アルコール性ジメチルアミン42g Methanol) Example 3 2- acetoacetyl-oxy-3- (octadecyloxy) propyl 2-dimethylaminoethyl phosphate 2-benzyloxy-3- (octadecyloxy) propyl 2-bromoethyl phosphate 7.5 g (12 mmol) 12.8 % alcoholic dimethylamine 42g
(120ミリモル)に溶解し、室温に7日間放置した。 It was dissolved in (120 mmol) and allowed to stand at room temperature for 7 days.
減圧下に溶媒を留去し、残渣をメタノール60mlに溶解,炭酸銀3.3g(12ミリモル)を加えて1時間加熱還流した。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue dissolved in methanol 60 ml, the mixture was heated under reflux for 1 hour by the addition of silver carbonate 3.3 g (12 mmol). 不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4)で精製して2− The insoluble material was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) to give 2-
ベンジルオキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ジメチルアミノエチル ホスフェート5.2g(7 Benzyl-3- (octadecyloxy) propyl 2-dimethylaminoethyl phosphate 5.2 g (7
4%)を得た。 4%) was obtained.

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.57(クロロホルム:メタノール: 715): Rf = 0.57 (chloroform: methanol:
水=65:25:4) NMR(60MHz,CDCl 3 )δ:0.87(3H),1.23(32 Water = 65: 25: 4) NMR (60MHz, CDCl 3) δ: 0.87 (3H), 1.23 (32
H),2.70(6H),3.30(1H),3.30〜4.33(10H),4.63(2H),7.23 H), 2.70 (6H), 3.30 (1H), 3.30~4.33 (10H), 4.63 (2H), 7.23
(5H). 上記化合物5.2gをエタノール100mlに溶解し、5% (5H) a. The compound 5.2g was dissolved in ethanol 100 ml, 5%
パラジウム−炭素2gを加え室温常圧下、水素気流中で接触還元した。 Palladium - carbon 2g was added at room temperature under normal pressure, and catalytic reduction in a hydrogen stream. 触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮すると2−ヒドロキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ジメチルアミノエチル ホスフェート3.1g The catalyst is removed by filtration, The filtrate was concentrated under reduced pressure 2-hydroxy-3- (octadecyloxy) propyl 2-dimethylaminoethyl phosphate 3.1g
(70%)が得られた。 (70%).

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.41(クロロホルム:メタノール: 715): Rf = 0.41 (chloroform: methanol:
水=65:25:4)。 Water = 65: 25: 4).

NMR(60MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.90(3 NMR (60MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.90 (3
H),1.27(32H),2.90(6H),3.20〜4.33(11H). 上記化合物1.49g(3ミリモル)をピリジン25ml中に加え、ジケテン840mg(10ミリモル)を加えて5 H), 1.27 (32H), 2.90 (6H), 3.20~4.33 (11H). The above compound 1.49g of (3 mmol) in pyridine 25 ml, was added diketene 840 mg (10 mmol) of 5
0℃で1時間はげしくかきまぜた。 0 and the mixture was stirred vigorously for 1 hour at ℃. n−プロパノール2 n- propanol 2
0mlを反応液に加え、減圧下に反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム: 0ml was added to the reaction solution, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:
メタノール:水=65:25:4)で精製すると表題化合物1.5g(86%)が得られた。 Methanol: water = 65: 25: to furnish 4) The title compound 1.5 g (86%) was obtained.

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.52(クロロホルム:メタノール: 715): Rf = 0.52 (chloroform: methanol:
水=65:25:4) IR(CHCl 3 )cm -1 :2930,2860,2470,1740,1715,146 Water = 65: 25: 4) IR (CHCl 3) cm -1: 2930,2860,2470,1740,1715,146
5,1235,1085,1050. NMR(60MHz,CDCl 3 )δ:0.87(3H),1.23(32H), . 5,1235,1085,1050 NMR (60MHz, CDCl 3 ) δ: 0.87 (3H), 1.23 (32H),
2.27(3H),2.87(6H),3.10〜4.40(13H),5.07〜5.40(1H). 実施例4 2−アセトアセチルオキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ピロリジノエチル ホスフェート 2−ベンジルオキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ブロモエチル ホスフェート7.5g(12ミリモル),ピロリジン8.5g(120ミリモル)をトルエン30mlに溶解し、60℃で18時間かきまぜた。 2.27 (3H), 2.87 (6H), 3.10~4.40 (13H), 5.07~5.40 (1H). Example 4 2- acetoacetyl-3- (octadecyloxy) propyl 2-pyrrolidinoethyl phosphate 2-benzyloxy 3- (octadecyloxy) propyl 2-bromoethyl phosphate 7.5 g (12 mmol), pyrrolidine 8.5g of (120 mmol) was dissolved in toluene 30 ml, was stirred for 18 hours at 60 ° C.. 減圧下に溶媒を留去し、残渣をメタノール60mlに溶解, The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue dissolved in methanol 60 ml,
炭酸銀3.3g(12ミリモル)を加えて1時間加熱還流した。 It was heated under reflux for 1 hour by the addition of silver carbonate 3.3 g (12 mmol). 不溶物をろ去し、減圧下にろ液を濃縮した。 The insoluble material was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4)で精製すると2 The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) to furnish 2
−ベンジルオキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ピロリジノエチル ホスフェート 4.94g(68%)が得られた。 - benzyloxy-3- (octadecyloxy) propyl 2-pyrrolidinoethyl phosphate 4.94 g (68%) was obtained.

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.68(クロロホルム:メタノール: 715): Rf = 0.68 (chloroform: methanol:
水=65:25:4) NMR(60MHz,CDCl 3 )δ:0.87(3H),1.23(32H), Water = 65: 25: 4) NMR (60MHz, CDCl 3) δ: 0.87 (3H), 1.23 (32H),
1.97(4H),2.93〜4.33(15H),4.67(2H),7.27(5H). 上記化合物4.94gを酢酸エチル−エタノール(1: . 1.97 (4H), 2.93~4.33 (15H), 4.67 (2H), 7.27 (5H) ethyl acetate The above compound 4.94 g - ethanol (1:
1)100mlに溶解し、5%パラジウム−炭素2gを加えて、室温,常圧下水素気流中で接触還元した。 1) was dissolved in 100 ml, 5% palladium - added carbon 2g, and catalytic reduction at room temperature under normal pressure hydrogen stream. 触媒ろ去し、ろ液を減圧下に留去すると2−ヒドロキシ−3− Was removed catalyst by filtration, the evaporated the filtrate under reduced pressure 2-hydroxy-3-
(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ピロリジノエチル ホスフェート3.4g(81%)が得られた。 (Octadecyl) propyl 2-pyrrolidinoethyl phosphate 3.4 g (81%) was obtained.

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.52(クロロホルム:メタノール: 715): Rf = 0.52 (chloroform: methanol:
水=65:25:4) NMR(60MHz,CDCl 3 )δ:0.87(3H),1.23(32H), Water = 65: 25: 4) NMR (60MHz, CDCl 3) δ: 0.87 (3H), 1.23 (32H),
2.07(4H),3.10〜4.47(15H) 上記化合物887mg(1.7ミリモル),ジケテン840mg 2.07 (4H), 3.10~4.47 (15H) The above compound 887 mg (1.7 mmol), diketene 840mg
(10ミリモル)をピリジン20ml中に加え、50℃で1時間はげしくかきまぜた。 (10 mmol) was added in pyridine 20 ml, was stirred for one hour vigorously at 50 ° C.. n−プロパノール20mlを反応液に加え、減圧下に濃縮した。 The n- propanol 20ml was added to the reaction solution, and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール: The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol:
水=65:25:4)で精製すると表題化合物742mg Water = 65: 25: to furnish 4) The title compound 742mg
(73%)が得られた。 (73%) was obtained.

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.55(クロロホルム:メタノール: 715): Rf = 0.55 (chloroform: methanol:
水=65:25:4) IR(CHCl 3 )cm -1 :2930,2860,2480,1740,1715,146 Water = 65: 25: 4) IR (CHCl 3) cm -1: 2930,2860,2480,1740,1715,146
0,1230,1050. NMR(60MHz,CDCl 3 )δ:0.90(3H),1.27(32H), . 0,1230,1050 NMR (60MHz, CDCl 3 ) δ: 0.90 (3H), 1.27 (32H),
2.10(4H),2.30(3H),3.03〜4.43(17H),4.97〜5.43(1H). 実施例5 2−アセトアセチルオキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−(N−メチルピロリジニオ)エチル ホスフェート 2−ベンジルオキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ブロモエチル ホスフェート7.5g(12ミリモル)とN−メチルピロリジン10.2g(120ミリモル)とをトルエン30mlに溶解し、室温に8時間放置した。 2.10 (4H), 2.30 (3H), 3.03~4.43 (17H), 4.97~5.43 (1H). Example 5 2-acetoacetyl-3- (octadecyloxy) propyl 2- (N-methylpyrrolidinone niobium) the ethyl phosphate 2-benzyloxy-3- (octadecyloxy) propyl 2-bromoethyl phosphate 7.5 g (12 mmol) and N- methylpyrrolidine 10.2 g (120 mmol) was dissolved in toluene 30 ml, and allowed to stand 8 h at room temperature . 減圧下に溶媒を留去し、残渣をメタノール60ml The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue in methanol 60ml
に溶解し、炭酸銀3.3g(12ミリモル)を加え1時間加熱還流した。 Was dissolved in, and heated under reflux for 1 hour was added silver carbonate 3.3 g (12 mmol). 不溶物をろ去し、減圧下にろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4)で精製すると2−ベンジルオキシ−3−(オクタデシルオキシ) The insoluble material was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) to furnish 2-benzyloxy-3- (octadecyloxy)
プロピル 2−(N−メチルピロリジニオ)エチル ホスフェート3.5g(47%)が得られた。 Propyl 2-(N-methylpyrrolidinone niobium) ethyl phosphate 3.5 g (47%) was obtained.

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.49(クロロホルム:メタノール: 715): Rf = 0.49 (chloroform: methanol:
水=65:25:4) NMR(60MHz,CDCl 3 )δ:0.90(3H),1.27(32H), Water = 65: 25: 4) NMR (60MHz, CDCl 3) δ: 0.90 (3H), 1.27 (32H),
2.03(4H),3.07(3H),3.30〜4.40(15H),4.67(2H),7.27(5 2.03 (4H), 3.07 (3H), 3.30~4.40 (15H), 4.67 (2H), 7.27 (5
H). 上記化合物3.5gをエタノール60mlに溶解し、5%パラジウム−炭素1.5gを加え、水素気流中室温,常圧下に接触還元した。 . H) The above compound 3.5g was dissolved in ethanol 60 ml, 5% palladium - adding carbon 1.5g, hydrogen stream at room temperature, was subjected to catalytic reduction under normal pressure. 触媒をろ去し、ろ液を減圧下に留去すると2−ヒドロキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−(N−メチルピロリジニオ)エチル ホスフェート2.57g(86%)が得られた。 The catalyst was filtered off and distilled off the filtrate under reduced pressure 2-hydroxy-3- (octadecyloxy) propyl 2- (N-methylpyrrolidinone niobium) ethyl phosphate 2.57 g (86%) was obtained.

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.36(クロロホルム:メタノール: 715): Rf = 0.36 (chloroform: methanol:
水=65:25:4)。 Water = 65: 25: 4).

NMR(60MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.90(3 NMR (60MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.90 (3
H),1.27(32H),2.03(4H),3.13(3H),3.30〜4.40(15H). 上記化合物911mg(1.7ミリモル)とジケテン840mg H), 1.27 (32H), 2.03 (4H), 3.13 (3H), 3.30~4.40 (15H). The above compound 911 mg (1.7 mmol) and diketene 840mg
(10ミリモル)をピリジン40mlに加え、50℃で1 (10 mmol) was added to pyridine 40 ml, 1 at 50 ° C.
時間はげしくかきまぜた。 The mixture was stirred vigorously time. n−プロパノール20mlを反応液に加え、減圧下に濃縮した。 The n- propanol 20ml was added to the reaction solution, and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4)で精製すると表題化合物665mg The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) to furnish the title compound 665mg
(62%)が得られた。 (62%) was obtained.

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.49(クロロホルム:メタノール: 715): Rf = 0.49 (chloroform: methanol:
水=65:25:4). Water = 65: 25: 4). IR(CHCl 3 )cm -1 :2925,2860,1710,1460,1070,104 IR (CHCl 3) cm -1: 2925,2860,1710,1460,1070,104
0. NMR(60MHz,CDCl 3 )δ:0.90(3H),1.27(32H), 0. NMR (60MHz, CDCl 3) δ: 0.90 (3H), 1.27 (32H),
2.23(4H),2.27(3H),3.27〜4.60(20H),4.93〜5.43(1H). 実施例6 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル 2−トリメチルアンモニオエチル ホスフェート 2−ヒドロキシ−3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル 2−トリメチルアンモニオエチル ホスフェート1.3 2.23 (4H), 2.27 (3H), 3.27~4.60 (20H), 4.93~5.43 (1H). Example 6 2- (acetoacetyl) -3- (hexadecyloxy) propyl 2-trimethylammonioethyl phosphate 2-hydroxy-3- (hexadecyloxy) propyl 2-trimethylammonioethyl phosphate 1.3
5g(2.8ミリモル)をピロリジン40mlに加え、ジケテン1.74g(20ミリモル)を加えて、50℃で1時間はげしくかきまぜた。 Added 5g of (2.8 mmol) pyrrolidine 40 ml, was added diketene 1.74 g (20 mmol), was stirred for one hour vigorously at 50 ° C.. n−プロパノール20mlを反応液に加え減圧下に反応を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4)で精製しアセトンを加えて固化させると、表題化合物1.11g(70%)が得られた。 The n- propanol 20ml concentrated reaction under reduced pressure was added to the reaction solution, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) to solidify by the addition of purified acetone the title compound 1 .11g (70%) was obtained.

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.36(クロロホルム:メタノール: 715): Rf = 0.36 (chloroform: methanol:
水=65:25:4)。 Water = 65: 25: 4).

IR(CHCl 3 )cm -1 :2930,2860,1745,1715,1250,109 IR (CHCl 3) cm -1: 2930,2860,1745,1715,1250,109
0,1055,970. NMR(60MHz,CDCl 3 )δ:0.90(3H),1.27(28H), . 0,1055,970 NMR (60MHz, CDCl 3 ) δ: 0.90 (3H), 1.27 (28H),
2.27(3H),3.10〜4.50(22H),4.87〜5.27(1H). 実施例7 2−アセトアセチルオキシ−3−(テトラデシルオキシ)プロピル 2−トリメチルアンモニオエチル ホスフェート 2−ヒドロキシ−3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル 2−トリメチルアンモニオエチル ホスフェート1.3 2.27 (3H), 3.10~4.50 (22H), 4.87~5.27 (1H). Example 7 2-acetoacetyl-3- (tetradecyloxy) propyl 2-trimethylammonioethyl phosphate 2-hydroxy-3- ( hexadecyloxy) propyl 2-trimethylammonioethyl phosphate 1.3
6g(3ミリモル)をピリジン40mlに加え、ジケテン 6g of (3 mmol) of pyridine 40 ml, diketene
1.74g(20ミリモル)を加えて50℃にはげしくかきまぜた。 1.74g (20 mmol) was added and stirred vigorously to 50 ° C.. n−プロパノール20mlを反応液に加え減圧下反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=65:2 The n- propanol 20ml concentrated under reduced pressure the reaction solution was added to the reaction solution, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 2
5:4)で精製しアセトンを加えて固化させると表題化合物1.11g(69%)が得られた。 5: 4) to give the solidified by adding acetone the title compound 1.11 g (69%) was obtained.

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art.5 Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.5
715):Rf=0.35(クロロホルム:メタノール: 715): Rf = 0.35 (chloroform: methanol:
水=65:25:4) IR(CHCl 3 )cm -1 :2930,2860,1740,1720,1255,109 Water = 65: 25: 4) IR (CHCl 3) cm -1: 2930,2860,1740,1720,1255,109
0,970. NMR(60MHz,CDCl 3 )δ:0.90(3H),1.27(24H), . 0,970 NMR (60MHz, CDCl 3 ) δ: 0.90 (3H), 1.27 (24H),
2.30(3H),3.13〜4.47(22H),4.97〜5.40(1H). 実施例8 2−アセトアセチルオキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ピロリジニオエチル ホスフェート 1−トリチル−3−オクタデシルグリセリン32.0g 2.30 (3H), 3.13~4.47 (22H), 4.97~5.40 (1H). Example 8 2-acetoacetyl-3- (octadecyloxy) propyl 2-pyrrolidinone niobium ethyl phosphate 1-trityl-3-octadecyl glycerol 32.0g
(53.4ミリモル)を乾燥ジクロルメタン200mlに溶解し、0〜3℃にかき混ぜながら、乾燥ピリジン22.4 The (53.4 mmol) was dissolved in dry dichloromethane 200 ml, stirring to 0 to 3 ° C., dry pyridine 22.4
ml、ついでベンゾイルクロライド6.7ml(57.9ミリモル)−乾燥ジクロルメタン100mlの溶液を30分間で滴下した。 ml, then benzoyl chloride 6.7 ml (57.9 mmol) - was added dropwise dry dichloromethane 100ml for 30 minutes. 室温で反応液をさらに2時間かき混ぜた後、 After stirring an additional 2 hours the reaction mixture at room temperature,
減圧下に反応液を濃縮した。 And concentrated the reaction solution under reduced pressure. 残渣にエーテル200mlを加え、不溶物をろ去した。 To the residue ether 200ml was added and insoluble were removed by filtration. ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢エチ= After concentrating the filtrate, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane - acetate ethyl =
9:1)で精製して2−ベンゾイル−3−オクタデシル−1−トリチルグリセリンを油状物として28.8g(7 9: 1) to give 2-benzoyl-3-octadecyl-1-28.8 g of trityl glycerol as an oil (7
%)得た。 %)Obtained.

上記化合物28.8g(41ミリモル)と1N塩酸20ml The compound 28.8 g (41 mmol) and 1N hydrochloric acid 20ml
をジオキサン400ml中に加え、80℃で30分間かき混ぜた。 Was added in dioxane 400 ml, stirred at 80 ° C. 30 min. 氷冷下に反応液に飽和重曹水を加え中和した後、減圧下に溶媒を留去した。 After neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution to the reaction mixture under ice-cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. 残渣にジクロルメタンを加え、不溶物をろ去した。 The residue dichloromethane was added to the insoluble were removed by filtration. ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製すると油状の1 After drying the filtrate over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, the residue of the oil is purified by silica gel column chromatography (chloroform) 1
−オクタデシル−2−ベンゾイルグリセリン17.15g - octadecyl-2-benzoyl glycerol 17.15g
(93%)が得られた。 (93%) was obtained.

上記化合物8.98g(20ミリモル)と2−ブロモエチルリン酸ジクロライド7.26g(30ミリモル)を乾燥トルエン50mlに溶解し、室温で30分間かき混ぜた後、乾燥ピリジン2.38g(30ミリモル)を滴下した。 The above compound 8.98g (20 mmol) and 2-bromoethyl phosphoric acid dichloride 7.26 g (30 mmol) was dissolved in dry toluene 50 ml, was stirred at room temperature for 30 min, dry pyridine 2.38g (30 mmol) the dropped. 室温でさらに1.5時間かき混ぜた後、ピリジン2.3 After stirring at room temperature for a further 1.5 hours, pyridine 2.3
8gと水10mlを加え、室温で一夜かき混ぜた。 Was added 8g of water 10 ml, it was stirred at room temperature overnight. 有機層を分取した後、水層をトルエンで抽出し、有機層を合せろ過した。 After the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with toluene and filtered combined organic layers. ろ液を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール: The filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol:
水=65:2:4)で精製し、油状の2−ベンゾイルオキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ブロモエチル ホスフェート 8.83g(69%)を得た。 Water = 65: 2: 4) to give oily 2-benzoyloxy-3- (octadecyloxy) propyl 2-bromoethyl phosphate 8.83 g (69%).

上記化合物1.36g(5.66ミリモル)を乾燥ピリジン36mlに溶解し、50℃で一夜かき混ぜた。 The above compound 1.36g of (5.66 mmol) was dissolved in dry pyridine 36 ml, the mixture was stirred overnight at 50 ° C.. さらに60 A further 60
℃で24時間かき混ぜた後、反応液を減圧下に濃縮した。 After stirring 24 hours at ° C., the reaction was concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4)で精製し、油状の2−ベンゾイルオキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル−2−ピリジニオエチル ホスフェート2.56g(71%)を得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) to give oily 2-benzoyloxy-3- (octadecyloxy) propyl-2 Pirijinioechiru phosphate 2.56 g (71%) Obtained.

上記化合物2.22g(3.5ミリモル)をメタノール10m The above compound 2.22g (3.5 mmol) in methanol 10m
lに溶解し、10%水酸化テトラ−n−ブチルアンモニウム水溶液10.9g(4.2ミリモル)を加え、室温で4.5 Was dissolved in l, 10% tetra -n- butylammonium solution 10.9g of (4.2 mmol) was added, 4.5 at room temperature
時間かき混ぜた。 It was stirred time. 反応液をXAD−IIカラムクロマトグラフィー(水,メタノールの順で溶出)で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下に濃縮した。 After purification of the reaction solution XAD-II column chromatography (water, elution methanol in this order) and concentrated fractions containing the desired product under reduced pressure. 残渣1.57 Residue 1.57
gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4)で精製するとと固形の2−ヒドロキシ−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ピリジニオエチル ホスフェート1.06g g silica gel column chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) to furnish a solid 2-hydroxy-3- (octadecyloxy) propyl 2-Pirijinioechiru phosphate 1.06g
(57%)が得られた。 (57%) was obtained.

上記化合物100mg(0.19ミリモル)を乾燥ピリジン2mlと乾燥ジクロルメタン2mlの混合液に加熱溶解後、 After heated and dissolved the compound 100mg of (0.19 mmol) in a mixture of dry pyridine 2ml dry dichloromethane 2ml,
25〜35℃でジケテン0.5mlを滴下した。 It was added dropwise diketene 0.5ml at 25~35 ℃. 23〜38 23-38
℃でさらに30分間かき混ぜた後、減圧下に濃縮した。 After stirring an additional 30 min at ° C., and concentrated under reduced pressure.
残渣にアセトン4mlを加え、一夜室温に放置した。 The residue of acetone 4ml was added to and allowed to stand overnight at room temperature. 固形物をろ取し、少量のアセトンで洗った後、減圧下に乾燥(無水リン酸上)すると2−アセトアセチルオキシ−3 The solid was collected by filtration, after washing with a small amount of acetone, dried under reduced pressure (over anhydrous phosphoric acid) Then 2-acetoacetyl oxy3
−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−ピリジニオエチル ホスフェート59mg(51%)が得られた。 - (octadecyl) propyl 2-Pirijinioechiru phosphate 59 mg (51%) was obtained.

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art. Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.
5715):Rf=0.24(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4) NMR(90MHz,CDCl 3 )δ:0.86(3H),1.25(30H), 5715): Rf = 0.24 (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) NMR (90MHz, CDCl 3) δ: 0.86 (3H), 1.25 (30H),
1.47(2H),2.20(3H),3.29〜3.53(4H),3.45(2H),3.88(2 1.47 (2H), 2.20 (3H), 3.29~3.53 (4H), 3.45 (2H), 3.88 (2
H),4.31(2H),5.01(2H),5.14(1H),8.05(2H),8.43(1H),9. H), 4.31 (2H), 5.01 (2H), 5.14 (1H), 8.05 (2H), 8.43 (1H), 9.
28(2H). 実施例9 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 3−トリメチルアンモニオプロピル 28 (2H). Example 9 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 3-trimethylammoniopropyl
フォスフェート 参考例5で得られた2−ヒドロキシル体800mgをピリジン30mlおよびジクロルメタン10mlの混合液にとかし、40℃でかきまぜながらジケテン2mlを加えた。 Dissolved 2-hydroxy body 800mg obtained in phosphate Reference Example 5 in a mixture of pyridine 30ml and dichloromethane 10 ml, was added diketene 2ml while stirring at 40 ° C.. 2
時間後反応液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲル(15g)のカラムでクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ−ル−水(65:25:4)で溶出させ、目的の画分を得た。 The solvent was distilled off from the time after the reaction solution, the residue was chromatographed on a column of silica gel (15 g), chloroform - methanol - le - water eluted with (65: 25: 4), a desired fraction Obtained. これを減圧濃縮し、残留物にアセトンを加え固化させ、2−(アセトアセチルオキシ) This was concentrated under reduced pressure, acetone was added solidified to the residue, 2- (acetoacetyl oxy)
−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 3−トリメチルアンモニオプロピル フォスフェートを淡黄色固型物として得た。 -3-(octadecyl) propyl 3-trimethylammoniopropyl-phosphate as a pale yellow solid matter. 収量730mg(収率77%) 薄層クロマト[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(65:25:4)Rf=0.13単一スポット NMR(90MHz,CDCl 3 )δ:0.87(3H),1.26(30H), Yield 730 mg (77% yield) of the thin layer chromatography [silica gel, chloroform - methanol - water (65: 25: 4) Rf = 0.13 single spot NMR (90MHz, CDCl 3) δ : 0.87 (3H), 1.26 ( 30H),
1.53(2H),2.13(2H),2.26(3H),3.30(9H),3.40〜3.70(6 1.53 (2H), 2.13 (2H), 2.26 (3H), 3.30 (9H), 3.40~3.70 (6
H),3.53(2H),3.83〜4.03(4H),5.20(1H). IR(KBr)cm -1 :3420,2920,2840,1740,1715,1465,1 . H), 3.53 (2H) , 3.83~4.03 (4H), 5.20 (1H) IR (KBr) cm -1: 3420,2920,2840,1740,1715,1465,1
235,1090,1055,840. 実施例10 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 5−トリメチルアンモニオペンチル 235,1090,1055,840. Example 10 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 5-trimethylammonio pentyl
フォスフェート 参考例6で得られた2−ヒドロキシル体800mg(1.5 Obtained in phosphate Reference Example 6 2-hydroxyethyl member 800 mg (1.5
ミリモル)を実施例9と同様に反応処理して目的物を淡黄色固型物として得た。 Mmol) was reacted in the same manner as in Example 9 to give the desired product as a pale yellow solid matter. 収量750mg(収率81%) 薄層クロマト[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(65:25:4)]Rf=0.15単一スポット NMR(90MHz,CDCl 3 )δ:0.90(3H),1.26(30H), Yield 750 mg (81% yield) of the thin layer chromatography [silica gel, chloroform - methanol - water (65: 25: 4)] Rf = 0.15 single spot NMR (90MHz, CDCl 3) δ : 0.90 (3H), 1.26 (30H),
1.46(2H),1.60(4H),1.90(2H),2.26(3H),3.30(9H),3.40 1.46 (2H), 1.60 (4H), 1.90 (2H), 2.26 (3H), 3.30 (9H), 3.40
−3.63(6H),3.46(2H),3.83−4.00(4H),5.23(1H). IR(KBr)cm -1 :3400,2920,2850,1740,1715,1665,1 . -3.63 (6H), 3.46 ( 2H), 3.83-4.00 (4H), 5.23 (1H) IR (KBr) cm -1: 3400,2920,2850,1740,1715,1665,1
235,1090,1070,835. 実施例11 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 3−ピリジニオプロピル ホスフェート 参考例9で得られた2−ヒドロキシル体1.3g(2.39 235,1090,1070,835. Example 11 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 3- pyridinium niobium propyl phosphate obtained in Reference Example 9 2-hydroxyl bodies 1.3 g (2.39
ミリモル)を実施例9と同様に反応処理して目的物を黄色固型物として得た。 Mmol) was reacted in the same manner as in Example 9 to give the desired product as a yellow solid matter. 収量930mg(収率62.1%)。 Yield 930 mg (62.1% yield).

薄層クロマト[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(65:25:4)]Rf=0.20単一スポット NMR(90MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.87(3 Thin-layer chromatography [silica gel, chloroform - methanol - water (65: 25: 4)] Rf = 0.20 single spot NMR (90MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.87 (3
H),1.26(30H),1.52(2H),2.26(3H),2.27(2H),3.33〜4.03 H), 1.26 (30H), 1.52 (2H), 2.26 (3H), 2.27 (2H), 3.33~4.03
(8H),3.71(2H),4.82(2H),5.19(1H),8.06(2H),8.47(1H), (8H), 3.71 (2H), 4.82 (2H), 5.19 (1H), 8.06 (2H), 8.47 (1H),
9.10(2H). IR(KBr)cm -1 :3400,2920,2850,1735,1715,1630,1 . 9.10 (2H) IR (KBr ) cm -1: 3400,2920,2850,1735,1715,1630,1
490,1460,1230,1090,1060,970,840,810. 実施例12 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル 3−トリメチルアンモニオプロピル 490,1460,1230,1090,1060,970,840,810. EXAMPLE 12 2- (acetoacetyl) -3- (hexadecyloxy) propyl 3-trimethylammoniopropyl
ホスフェート 参考例11で得られた2−ヒドロキシル体800mg(1. Obtained in phosphate Reference Example 11 2-hydroxy member 800 mg (1.
6ミリモル)を実施例9と同様に反応処理して表題化合物を淡黄色固型物として得た。 6 mmol) was reacted in the same manner as in Example 9 to give the title compound as a pale yellow solid matter. 収量650mg(収率70 Yield 650 mg (yield: 70
%)。 %).

薄層クロマト[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(65:25:4)]Rf=0.12単一スポット NMR(90MHz,CDCl 3 )δ:0.87(3H),1.25(26H), Thin-layer chromatography [silica gel, chloroform - methanol - water (65: 25: 4)] Rf = 0.12 single spot NMR (90MHz, CDCl 3) δ : 0.87 (3H), 1.25 (26H),
1.50(2H),2.12(2H),2.26(3H),3.30(9H),3.40〜4.03(10 1.50 (2H), 2.12 (2H), 2.26 (3H), 3.30 (9H), 3.40~4.03 (10
H),3.51(2H),5.21(1H). IR(KBr)cm -1 :3420,2920,2850,1740,1715,1465,1 . H), 3.51 (2H) , 5.21 (1H) IR (KBr) cm -1: 3420,2920,2850,1740,1715,1465,1
235,1090,1060,840. 実施例13 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 4−(N−メチルピロリジニオ)ブチル ホスフェート 参考例14で得た化合物2.00g(3.55ミリモル)を乾燥ジクロルメタン20mlと乾燥ピリジン40mlの混合液に溶解し、ジケテン4mlを加え、室温で1時間かきまぜた。 235,1090,1060,840. EXAMPLE 13 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 4-(N-methylpyrrolidinone niobium) the compound obtained in butyl phosphate Reference Example 14 2.00 g (3 the .55 mmol) was dissolved in a mixture of dry dichloromethane 20ml and dry pyridine 40 ml, was added diketene 4 ml, was stirred at room temperature for 1 hour. 反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク社,Art. 773 The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (Merck, Art. 773
4,展開溶媒,クロロホルム:メタノール:水=65: 4, developing solvent, chloroform: methanol: water = 65:
25:4)で精製し、表題化合物1.45g(収率63.2 25: 4) to give the title compound 1.45 g (yield: 63.2
%)を得た。 %) Was obtained.

薄層クロマトグラフィー[シリカゲル,クロロホルム− Thin-layer chromatography [silica gel, chloroform -
メタノール−水(65:25:4)]Rf=0.30単一スポット NMR(90MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.86(3 Methanol - water (65: 25: 4)] Rf = 0.30 single spot NMR (90MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.86 (3
H),1.26(30H),1.50〜2.03(6H),2.27(7H),3.04(3H),3.33 H), 1.26 (30H), 1.50~2.03 (6H), 2.27 (7H), 3.04 (3H), 3.33
〜3.63(6H),3.79〜4.03(4H),5.18(1H) IR(KBr)cm -1 :3425,2920,2855,1740,1715,1650,1 ~3.63 (6H), 3.79~4.03 (4H ), 5.18 (1H) IR (KBr) cm -1: 3425,2920,2855,1740,1715,1650,1
465,1230,1065,825. 実施例14 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 5−(ピロリジノ)ペンチルホスフェート 2−(ヒドロキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 5−(ピロリジノ)ペンチルホスフェート1.7g 465,1230,1065,825. EXAMPLE 14 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 5- (pyrrolidino) pentyl phosphate 2- (hydroxy) -3- (octadecyloxy) propyl 5- (pyrrolidino ) pentyl phosphate 1.7g
(3ミリモル)をピリジン20mlに溶解しジケテン3.0 (3 mmol) was dissolved in pyridine 20ml diketene 3.0
g(35.7ミリモル)を加えて50℃に0.5時間かくはんした。 Adding g (35.7 mmol) was stirred 0.5 hours 50 ° C.. エタノール30mlを加えて減圧下に濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=65:25:1〜65:25: Adding ethanol 30ml was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 1-65: 25:
4)で精製し表題化合物1.3g(収率67%)を得た。 The title compound was purified by 4) to give 1.3g (67% yield).

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art. Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.
5715)Rf=0.51(クロロホルム:メタノール: 5715) Rf = 0.51 (chloroform: methanol:
水=65:25:4)単一スポット NMR(60MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.90(3 Water = 65: 25: 4) single spot NMR (60MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.90 (3
H),1.27(32H),1.53〜1.87(6H),2.00〜2.27(4H),2.33(3 H), 1.27 (32H), 1.53~1.87 (6H), 2.00~2.27 (4H), 2.33 (3
H),2.83〜3.27(6H),3.43〜4.33(9H),5.07〜5.40(1H) IR(CHCl 3 )cm -1 :2460,1740,1715,1230,1200,1050 実施例15 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 5−(N−メチルピロリジニオ)ペンチルホスフェート 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 5−(ピロリジノ)ペンチルホスフェート1.17g(1.8ミリモル)をアセトン30mlに溶解し乳鉢ですりつぶした重炭酸ナトリウム820mg(10 H), 2.83~3.27 (6H), 3.43~4.33 (9H), 5.07~5.40 (1H) IR (CHCl 3) cm -1: 2460,1740,1715,1230,1200,1050 Example 15 2- (aceto acetyloxy) -3- (octadecyloxy) propyl 5- (N-methylpyrrolidinone niobium) pentyl phosphate 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 5- (pyrrolidino) pentyl phosphate 1.17 g (1.8 mmol) 820mg sodium bicarbonate was ground in a mortar and dissolved in acetone 30 ml (10
ミリモル)とパラートルエンスルホン酸メチル410mg Mmol) and para-toluenesulfonic acid methyl 410mg
(2.2ミリモル)を加えて50℃に13時間かくはんした。 (2.2 mmol) was stirred in 50 ° C. 13 hours. アセトンを減圧下に留去し残渣を水30mlに溶解し2N HClでpH4に調整した後ジクロルメタン対エタノールが10対1の混合溶媒で抽出した。 Dichloromethane to ethanol after the residue was distilled off acetone under reduced pressure was adjusted to pH4 with 2N HCl was dissolved in water 30ml was extracted with a mixed solvent of 10: 1. 溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4)で精製し表題化合物550mg(収率46%)を得た。 The solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: water = 65: 25: 4) to obtain a purified with the title compound 550 mg (46% yield).

シリカゲル薄層クロマトグラフィー(メルク社,Art. Silica gel thin layer chromatography (Merck, Art.
5715)Rf=0.25(クロロホルム:メタノール: 5715) Rf = 0.25 (chloroform: methanol:
水=65:25:4)単一スポット NMR(60MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.87(3 Water = 65: 25: 4) single spot NMR (60MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.87 (3
H),1.23(32H),1.50〜1.80(6H),2.20〜2.40(4H),2.30(3 H), 1.23 (32H), 1.50~1.80 (6H), 2.20~2.40 (4H), 2.30 (3
H),3.07(3H),3.23〜3.73(11H),3.83〜4.10(4H),5.07〜 H), 3.07 (3H), 3.23~3.73 (11H), 3.83~4.10 (4H), 5.07~
5.40(1H) IR(CHCl 3 )cm -1 :1735,1715,1235,1200,1090,1065 実施例16 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 4−トリメチルアンモニオブチル ホスフェート 参考例1,3,5および実施例9と同様にして表題化合物を黄色固型物として得た。 5.40 (1H) IR (CHCl 3 ) cm -1: 1735,1715,1235,1200,1090,1065 Example 16 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 4-trimethylammonio-butyl phosphate Reference the title compound was obtained as a yellow solid matter in the same manner as in example 1, 3, 5 and example 9.

薄層クロマト[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(65:25:4)]Rf=0.30単一スポット NMR(90MHz,CDCl 3 −CD 3 OD)δ:0.87(3 Thin-layer chromatography [silica gel, chloroform - methanol - water (65: 25: 4)] Rf = 0.30 single spot NMR (90MHz, CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 0.87 (3
H),1.27(30H),1.45〜2.02(6H),2.27(3H),3.10(9H),3.43 H), 1.27 (30H), 1.45~2.02 (6H), 2.27 (3H), 3.10 (9H), 3.43
(4H),3.61(2H),3.91(6H),5.20(1H) IR(KBr)cm -1 :3410,2920,2850,1740,1715,1630,1 (4H), 3.61 (2H) , 3.91 (6H), 5.20 (1H) IR (KBr) cm -1: 3410,2920,2850,1740,1715,1630,1
465,1225,1090,1065,830 前記参考例、実施例と同様にして以下に示す化合物が製造できる。 465,1225,1090,1065,830 Reference Example, the following compounds in the same manner as in Example can be manufactured.

2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 3−ピロリジノプロピルフォスフェート 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 3−N−メチルピロリジニオプロピル フォスフェート 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 3−チアゾリオプロピルフォスフェート 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 4−ピリジニオブチル フォスフェート 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 4−ピロリジノブチル フォスフェート 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 5−ピリジニオペンチル フォスフェート 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(ヘプタデシル 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 3- pyrrolidinopropyl phosphate 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 3-N-methylpyrrolidinone niobium propyl phosphate 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 3- thia Zorio propyl phosphate 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 4 Pirijiniobuchiru phosphate 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyl) propyl 4-pyrrolidinopyridine butyl phosphate 2- (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 5- pyridinium niobium pentyl phosphate 2- (acetoacetyl) -3- (heptadecyl オキシ)プロピル 2−トリメチルアンモニオエチル フォスフェート 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(ノナデシルオキシ)プロピル 3−トリメチルアンモニオプロピル フォスフェート 製剤例1 実施例1の化合物50gを蒸留水1.0に溶解し、無菌ろ過後、無菌条件下に1mlずつ1000本のバイアルに分注し、凍結乾燥を行ない、乾燥後密栓する。 Oxy) was dissolved in propyl 2-trimethylammonioethyl phosphate 2- (acetoacetyl) -3- (nonadecyloxy) propyl 3-trimethylammoniopropyl phosphate Formulation Example 1 Distilled water 1.0 Compound 50g in Example 1, after sterile filtration, dispensed into 1ml each 1000 vials under sterile conditions and lyophilized, to sealed after drying.

一方、キシリットまたはマンニット100gを含有する2の注射用蒸留水を無菌的に2mlずつ注射用アンプルに分注後、熔閉し、1000本に調製する。 On the other hand, the second injectable distilled water containing xylitol or mannitol 100g after aseptically into injection ampoules 2ml dispensing and 熔閉, prepared in 1000.

用時、注射用キシリット液(またはマンニット液)に前者1バイアル分の粉末を溶解し用いる。 Upon use, for injection xylitol solution (or mannite solution) was dissolved in the former one vial portion of the powder used.

製剤例2 錠剤 1錠当りの使用量として (1) 実施例3の化合物 100mg (2) 乳糖 200mg (3) コーンスターチ 51mg (4) ヒドロキシプロピルセルロース 9mg を常法により混合,顆粒化し、コーンスターチ(8m Formulation Example 2 as the amount of one tablet per (1) Compound 100 mg (2) Lactose 200 mg (3) of Example 3 admixed in a conventional method cornstarch 51 mg (4) hydroxypropyl cellulose 9 mg, granulated cornstarch (8m
g),ステアリン酸マグネシウム(2mg)と混和後、打錠して1錠370mg,直径9.5mmの錠剤とする。 g), after mixing with magnesium stearate (2 mg), a tablet to 1 tablet 370 mg, and tablets of diameter 9.5 mm.

製剤例3 上記製剤例2の錠剤を1錠当りの使用量として、ヒドロキシプロピルメチルメチルセルロースフタレート(14 The use amount per tablet The tablets of Formulation Example 3 above Formulation Example 2, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (14
mg)とヒマシ油(1mg)を濃度7%となるように溶解したアセトン−エタノール(4:6)混液を用いて、コーティングを施こすことにより腸溶性の被覆錠とする。 mg) and was dissolved castor oil (1 mg) at a concentration of 7% acetone - ethanol (4: 6) mixture with, the coated tablets of enteric by straining facilities coating.

発明の効果 試験例1 2−(アセトアセチルオキシ)−3−(オクタデシルオキシ)プロピル 2−トリメチルアンモニオエチル ホスフェート(実施例1)の抗腫瘍作用 ICRマウス(1群5匹)にマウスあたり1×10 5個のザルコーマ180細胞を腹腔内に移植した。 Effect Test Example of the Invention 1 2 (acetoacetyl) -3- (octadecyloxy) propyl 2-trimethylammonioethyl phosphate (Example 1) Antitumor activity ICR mice 1 × per mouse (1 group 5 animals) of 10 5 sarcoma 180 cells were transplanted into the abdominal cavity. ついで、 Then,
生理食塩水に溶解した実施例1の化合物0.33mg/マウスを1時間後,1日後,2日後の計3回、腹後内投投与した。 1 hour after the compound 0.33 mg / mouse of Example 1 dissolved in saline, after one day, three times after two days was the following abdominal throw administration. また対照化合物(IIIa)を同じ条件で投与した。 The administration control compound (IIIa) under the same conditions.
薬物を投与しない対照群に対する死亡マウスに関する生命延長率及び試験開始後60日目の生存数を表1に示す。 The survival of life extension ratio and the start of the test after 60 days about death mice for control group drug not administered is shown in Table 1.

試験例2 薬物0.25mg/マウスをC3H/Heマウス(1群5 Test Example 2 Drug 0.25 mg / mouse C3H / the He mice (1 group 5
匹)に4日間連日腹腔内に投与した。 Daily for 4 days was administered intraperitoneally to rats). 6日目にマウス1 Mouse on day 6 1
匹あたり1×10 4個のMM46細胞を腹腔内に移植し、移植翌々目から4日間再び薬物0.25mg/マウスを腹腔内投与した。 The 1 × 10 4 pieces of MM46 cells per mouse were transplanted intraperitoneally for 4 days again drug 0.25 mg / mouse implantation after next day were administered intraperitoneally. 薬物を投与しない対照群に対する薬物投与群の死亡マウスに関する生命延長率及びMM46の移植後46日目の生存匹数を表2に示す。 Life extension ratio related death Mice drug administration group relative to the control group in which the drug is not administered and the survival mice the number of 46 days after transplantation of MM46 are shown in Table 2.

試験例3 試験例2と同じ方法により、薬物の抗腫瘍作用を測定した。 In the same manner as in Test Example 3 Test Example 2, it was measured antitumor activity of the drug. 薬物を投与しない対照群に対する薬物投与群の死亡マウスに関する生命延長率及びMM46の移植後47日目の生存匹数を表3に示す。 Life extension ratio related death Mice drug administration group relative to the control group in which the drug is not administered and the survival mice the number of 47 days after transplantation of MM46 are shown in Table 3.

試験例4 実施例1の化合物の抗腫瘍活性 ICRマウス(1群5匹)にマウスあたり1×10 6個のザルコーマ180細胞を皮下に移植した。 1 × 10 6 cells of Sarcoma 180 cells per mouse were transplanted subcutaneously in the anti-tumor activity ICR mice Test Example 4 The compound of Example 1 (1 group 5 mice). 移植後、8 After transplantation, 8
日,9日,10日,13日,14日,15日,16日, Day, 9 days, 10 days, 13 days, 14 days, 15 days, 16 days,
17日,20日後の計9回、生理食塩水に溶解した実施例1の化合物0.1mg/マウス及び0.3mg/マウスをそれぞれ静脈内投与した。 17 days, a total of 9 times after 20 days, the compound of Example 1 dissolved in saline 0.1mg / mouse and 0.3 mg / mice were each administered intravenously. また対照化合物(IIIa)0.3mg/マウスを同じ条件で投与した。 The administration control compound (IIIa) 0.3 mg / mouse under the same conditions. 21日後に腫瘍組織を摘出し、腫瘍重量を測定した。 The tumor tissue was removed after 21 days, was measured tumor weight. 薬物を投与しない対照群のそれと比較した腫瘍増殖阻止率(inhibition ratio)を表4に示す。 Tumor growth inhibition rate in comparison with that of the control group the drug not administered the (inhibition of symptoms ratio) shown in Table 4.

試験例5 血小板に対する作用 [試験法および結果] 雄性ウサギより、血液凝固防止剤として3.15%クエン酸(血液9に対して1の割合)を含む注射筒を用いて採血し、室温にて1000rpmで10分間遠心分離することにより多血小板血漿(PRP:Platelet Rich Plasm From Test Example 5 acts on platelets [Test Method and Results] Male rabbits were bled with a syringe containing 3.15% citric acid (ratio of relative blood 9 1) as a blood coagulation preventing agent, at room temperature platelet-rich plasma by centrifugation for 10 minutes at 1000rpm (PRP: platelet Rich plasm
a)を得た。 It was obtained a). PRPをさらに1400rpmにて15分間遠心分離し、Platelet pelletを得、これをCa ++ free T Further centrifugation for 15 minutes at 1400rpm to PRP, give Platelet pellet, which Ca ++ free T
yrode (gelatin 0.25%含有)に懸濁し、Washed P It was suspended in yrode (gelatin 0.25% content), Washed P
RPを調整した。 To adjust the RP. このWashed PRP250μを37 This Washed PRP250μ 37
℃にて2分撹拌後、0.2〜0.5mMのCa ++液,25μを加え、さらに30秒撹拌した。 2 minutes After stirring at ° C., Ca ++ solution 0.2 to 0.5 mm, 25.mu., and the mixture was stirred for an additional 30 seconds. ついで被検薬物を所定の濃度となる量を加えた。 It was then added an amount of the test drug to a predetermined concentration. 血小板凝集は、凝集計(理化電機製)で測定した。 Platelet aggregation was measured by aggregometer (manufactured by Rika Denki). 結果を表5に示す。 The results are shown in Table 5.

試験例6 血圧降下作用 7週令の雄性Sprague−Dawleyラット(200〜290 Test Example 6 hypotensive action 7-week-old male Sprague-Dawley rats (200-290
g)をペントバルビタール ナトリウム塩,60mg/kg g) a sodium pentobarbital, 60 mg / kg
を腹腔内投与して麻酔し、左頚動脈(血圧測定)および左大腿静脈(静脈投与用)にカニューレを挿入した。 Were anesthetized by intraperitoneal administration, it was cannulated in the left carotid artery (blood pressure measurement) and left femoral vein (for intravenous administration).

試験化合物を所定量投与し血圧降下(△mmHg)を測定した。 Test compounds a predetermined amount administered antihypertensive and (△ mmHg) was measured. 結果を表5に示す。 The results are shown in Table 5.

試験例7 試験例1と同じ条件により薬物の抗腫瘍作用を測定した。 It was measured antitumor activity of the drug by the same conditions as in Test Example 7 Test Example 1. 薬物を投与しない対照群に対する生命延長率及び試験開始後60日目の生存数を表6に示す。 Drug shown in Table 6 Number of surviving life extension ratio and the start of the test after 60 days for control group without administration of.

試験例8 試験例5と同じ試験方法により、薬物の血小板凝集作用を測定し、50%血小板凝集作用を示す薬物濃度を算出した。 The same test method as in Test Example 8 Test Example 5, measuring the platelet aggregation action of the drug was calculated drug concentration showing 50% platelet aggregation action. 結果を表7に示す。 The results are shown in Table 7.

試験例9 C3H/Heマウス(1群5匹)にマウスあたり1×1 Per mouse in Test Example 9 C3H / the He mice (1 group 5 mice) 1 × 1
4個のMM46細胞を腹腔内に移植した。 0 four MM46 cells were transplanted into the abdominal cavity. 移植翌々目から4日間薬物0.25mg/マウスを腹腔内投与した。 4 days drug 0.25 mg / mouse implantation after next day were administered intraperitoneally. 薬物投与しない対照群に対する薬物投与群の死亡マウスに関する生命延長率及びMM46の移植後60日目の生存匹数を表8に示す。 Life extension ratio related death Mice drug administration group relative to the control group without drug administration, and the survival mice the number of 60 days after transplantation of MM46 are shown in Table 8.

Claims (1)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】式 According to claim 1 of formula 〔式中、R 1はアルキルを示し、R 2 ,R 3およびR 4はそれぞれ水素もしくは低級アルキルを示すか、または Wherein, R 1 represents an alkyl, R 2, R 3 and one R 4 each represents hydrogen or lower alkyl, or としてN,SまたはOを構成原子として有していてもよい5〜6員であって、置換基を有していてもよい環状アンモニオ基を示し、Aは低級アルキレンを示す〕で表わされる化合物またはその塩を含有する抗腫瘍剤。 As N, a may 5-6 membered optionally having S or O as a constituent atom, substituted indicates even better cyclic ammonio group, A is represented by a lower alkylene] Compound or anti-tumor agent a salt thereof.
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