JPH0595795A - Ｒ（−）−マンデル酸およびその誘導体の製造法 - Google Patents
Ｒ（−）−マンデル酸およびその誘導体の製造法Info
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- JPH0595795A JPH0595795A JP3180475A JP18047591A JPH0595795A JP H0595795 A JPH0595795 A JP H0595795A JP 3180475 A JP3180475 A JP 3180475A JP 18047591 A JP18047591 A JP 18047591A JP H0595795 A JPH0595795 A JP H0595795A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】ロドコッカス(Rhodococcus) 属の微生物を、中
性付近ないし塩基性の水性媒体中で、R,S-マンデロニト
リルおよびその誘導体またはベンズアルデヒドおよびそ
の誘導体と青酸の混合物に作用させることにより、直接
優位量のR(-)−マンデル酸およびその誘導体を生成させ
る。 【効果】光学分割することなくラセミ体のR,S-マンデロ
ニトリルおよびその誘導体またはベンズアルデヒドおよ
びその誘導体と青酸から、その約80〜100 ％を直接R(-)
−マンデル酸およびその誘導体に、しかも光学純度がほ
ぼ 100％eeで変換することができ、従来の製造法に比べ
て操作および経済性の面で格段に優位なR(-)−マンデル
酸およびその誘導体の製造法を提供し得る。
性付近ないし塩基性の水性媒体中で、R,S-マンデロニト
リルおよびその誘導体またはベンズアルデヒドおよびそ
の誘導体と青酸の混合物に作用させることにより、直接
優位量のR(-)−マンデル酸およびその誘導体を生成させ
る。 【効果】光学分割することなくラセミ体のR,S-マンデロ
ニトリルおよびその誘導体またはベンズアルデヒドおよ
びその誘導体と青酸から、その約80〜100 ％を直接R(-)
−マンデル酸およびその誘導体に、しかも光学純度がほ
ぼ 100％eeで変換することができ、従来の製造法に比べ
て操作および経済性の面で格段に優位なR(-)−マンデル
酸およびその誘導体の製造法を提供し得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はR(-)−マンデル酸および
その誘導体、より詳しくは後記一般式 [Ｉ]で示される
R,S-マンデロニトリルおよびその誘導体に対してニトリ
ル不斉加水分解能を有するロドコッカス属の微生物を用
いて、後記一般式 [III]で示されるR(-)−マンデル酸お
よびその誘導体を製造する方法に関する。マンデル酸骨
格を有する化合物は、セフェム系抗生物質の合成原料
や、多種の医農薬品の合成原料として工業的に重要であ
る。
その誘導体、より詳しくは後記一般式 [Ｉ]で示される
R,S-マンデロニトリルおよびその誘導体に対してニトリ
ル不斉加水分解能を有するロドコッカス属の微生物を用
いて、後記一般式 [III]で示されるR(-)−マンデル酸お
よびその誘導体を製造する方法に関する。マンデル酸骨
格を有する化合物は、セフェム系抗生物質の合成原料
や、多種の医農薬品の合成原料として工業的に重要であ
る。
【０００２】
【従来の技術とその課題】R(-)−マンデル酸やその誘導
体の製造法に関して公知のものに、化学的に合成した
R,S−マンデル酸（ラセミ体）を、(1) 分別結晶により
ラセミ分割〔特開昭58-177933 号公報参照〕、(2) クロ
マトグラフィーによりラセミ分割〔EP 98707号公報参
照〕、(3) ラセミ体エステルと成し酵素的不斉加水分解
によりラセミ分割〔K.Mori et al. Tetrahedron36, 91
(1980)参照〕するなどのラセミ分割法、(4) キラル試薬
を用いた化学的不斉合成法〔D. A. Evans et al. (J.A
m. Chem.Soc. 107, 4346(1985) 参照〕などがある。ま
た、生物学的方法としては、上記のエステル不斉加水分
解法のほかに、(5) ベンゾイルギ酸の微生物的不斉還元
〔特開昭57-198096 号公報参照〕、(6) D-オキシニトリ
ラーゼにより不斉合成したR(-)−マンデロニトリルおよ
びその置換体の加水分解〔特開昭63-219388 号、特開平
2-5885号各公報参照〕、(7) アルカリゲネス属、シュウ
ドモナス属、ロドシュウドモナス属、コリネバクテリウ
ム属、アシネトバクター属、バチルス属、マイコバクテ
リウム属、ロドコッカス属またはキャンディダ属の微生
物によるマンデロニトリルまたはマンデルアミドおよび
それらの置換体の不斉加水分解〔特開平2-84198 号公報
参照〕などによる方法が知られている。
体の製造法に関して公知のものに、化学的に合成した
R,S−マンデル酸（ラセミ体）を、(1) 分別結晶により
ラセミ分割〔特開昭58-177933 号公報参照〕、(2) クロ
マトグラフィーによりラセミ分割〔EP 98707号公報参
照〕、(3) ラセミ体エステルと成し酵素的不斉加水分解
によりラセミ分割〔K.Mori et al. Tetrahedron36, 91
(1980)参照〕するなどのラセミ分割法、(4) キラル試薬
を用いた化学的不斉合成法〔D. A. Evans et al. (J.A
m. Chem.Soc. 107, 4346(1985) 参照〕などがある。ま
た、生物学的方法としては、上記のエステル不斉加水分
解法のほかに、(5) ベンゾイルギ酸の微生物的不斉還元
〔特開昭57-198096 号公報参照〕、(6) D-オキシニトリ
ラーゼにより不斉合成したR(-)−マンデロニトリルおよ
びその置換体の加水分解〔特開昭63-219388 号、特開平
2-5885号各公報参照〕、(7) アルカリゲネス属、シュウ
ドモナス属、ロドシュウドモナス属、コリネバクテリウ
ム属、アシネトバクター属、バチルス属、マイコバクテ
リウム属、ロドコッカス属またはキャンディダ属の微生
物によるマンデロニトリルまたはマンデルアミドおよび
それらの置換体の不斉加水分解〔特開平2-84198 号公報
参照〕などによる方法が知られている。
【０００３】しかし、 (1)〜(3) のラセミ分割による方
法はいずれの方法においてもプロセスの複雑化と各段階
での収率の低下を引き起こすこと、(4) のキラル試薬を
触媒とした不斉合成法ではキラル試薬が高価である上に
高い光学純度の生成物が得にくいという問題がある。生
物学的方法である (5)のベンゾイルギ酸の不斉還元法に
おいては基質の合成とNADH再成系の維持に難点が有るこ
と、(6) のD-オキシニトリラーゼ法は光学活性体が得ら
れたという基礎的知見の開示にすぎず、(7) の不斉加水
分解法に関しては、別途加水分解後に残存する他方の光
学活性体の処理を行っている。また、同公報には置換マ
ンデロニトリルからのR(-)−マンデル酸誘導体の製造に
ついての具体例が無く、R(-)−マンデル酸誘導体が効率
よく高い光学純度で得られるかどうかについては全く不
明である。このように従来公知の方法は種々の問題点を
含み、R(-)−マンデル酸およびその誘導体の製造に関し
て、いずれの方法も工業的に有利な製造法とはなり難
い。
法はいずれの方法においてもプロセスの複雑化と各段階
での収率の低下を引き起こすこと、(4) のキラル試薬を
触媒とした不斉合成法ではキラル試薬が高価である上に
高い光学純度の生成物が得にくいという問題がある。生
物学的方法である (5)のベンゾイルギ酸の不斉還元法に
おいては基質の合成とNADH再成系の維持に難点が有るこ
と、(6) のD-オキシニトリラーゼ法は光学活性体が得ら
れたという基礎的知見の開示にすぎず、(7) の不斉加水
分解法に関しては、別途加水分解後に残存する他方の光
学活性体の処理を行っている。また、同公報には置換マ
ンデロニトリルからのR(-)−マンデル酸誘導体の製造に
ついての具体例が無く、R(-)−マンデル酸誘導体が効率
よく高い光学純度で得られるかどうかについては全く不
明である。このように従来公知の方法は種々の問題点を
含み、R(-)−マンデル酸およびその誘導体の製造に関し
て、いずれの方法も工業的に有利な製造法とはなり難
い。
【０００４】このような状況下、本発明者らはR(-)−マ
ンデル酸の工業的に有利な製造法の開発を目的として検
討を行った結果、R,S-マンデロニトリルが中性ないし塩
基性の水性媒体中でベンズアルデヒドと青酸との間で解
離平衡することにより容易にラセミ化するという性質を
利用し、このラセミ化反応の系とマンデロニトリルの不
斉加水分解活性を有する微生物とを共役させることによ
り、R,S-マンデロニトリルまたはベンズアルデヒドと青
酸とから、これら原料の全てを直接R(-)−マンデル酸に
変換し得ることも可能であることを見出し、この知見を
基に、シュードモナス(Pseudomonas) 属、アルカリゲネ
ス(Alcaligenes) 属、アシネトバクター(Acinetobacte
r) 属またはカセオバクター(Caseobacter) 属等の微生
物によるR(-)−マンデル酸の製法〔特願平2-80694 号明
細書参照〕、ノカルディア(Noca-rdia) 属、バチルス(B
acillus)属、ブレビバクテリウム(Brevibacterium)また
はオ−レオバクテリウム(Aureobacterium)属の微生物に
よるR(-)−マンデル酸の製法〔特願平2-214914号明細書
参照〕、および上記知見をさらに置換マンデロニトリル
に展開させたせたオーレオバクテリウム(Aureobacteriu
m)属、シュードモナス(Pseudomonas) 属、カセオバクタ
ー(Caseobacter) 属、アルカリゲネス(Alca-ligenes)
属、アシネトバクター(Acinetobacter) 属、ブレビバク
テリウム(Brev-ibacterium) 属またはノカルディア(Noc
ardia)属の微生物によるR(-)−マンデル酸誘導体の製法
〔特願平2-214915号明細書参照〕を提案した。しかしな
がら、これら微生物の産生する加水分解酵素のR-立体選
択性は必ずしも十分なものではなく、さらに高い立体選
択性が要求された。
ンデル酸の工業的に有利な製造法の開発を目的として検
討を行った結果、R,S-マンデロニトリルが中性ないし塩
基性の水性媒体中でベンズアルデヒドと青酸との間で解
離平衡することにより容易にラセミ化するという性質を
利用し、このラセミ化反応の系とマンデロニトリルの不
斉加水分解活性を有する微生物とを共役させることによ
り、R,S-マンデロニトリルまたはベンズアルデヒドと青
酸とから、これら原料の全てを直接R(-)−マンデル酸に
変換し得ることも可能であることを見出し、この知見を
基に、シュードモナス(Pseudomonas) 属、アルカリゲネ
ス(Alcaligenes) 属、アシネトバクター(Acinetobacte
r) 属またはカセオバクター(Caseobacter) 属等の微生
物によるR(-)−マンデル酸の製法〔特願平2-80694 号明
細書参照〕、ノカルディア(Noca-rdia) 属、バチルス(B
acillus)属、ブレビバクテリウム(Brevibacterium)また
はオ−レオバクテリウム(Aureobacterium)属の微生物に
よるR(-)−マンデル酸の製法〔特願平2-214914号明細書
参照〕、および上記知見をさらに置換マンデロニトリル
に展開させたせたオーレオバクテリウム(Aureobacteriu
m)属、シュードモナス(Pseudomonas) 属、カセオバクタ
ー(Caseobacter) 属、アルカリゲネス(Alca-ligenes)
属、アシネトバクター(Acinetobacter) 属、ブレビバク
テリウム(Brev-ibacterium) 属またはノカルディア(Noc
ardia)属の微生物によるR(-)−マンデル酸誘導体の製法
〔特願平2-214915号明細書参照〕を提案した。しかしな
がら、これら微生物の産生する加水分解酵素のR-立体選
択性は必ずしも十分なものではなく、さらに高い立体選
択性が要求された。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで、さらにマンデロ
ニトリルおよびその誘導体に対して優れた不斉加水分解
能を有する微生物の探索を行った結果、ロドコッカス属
に属する微生物を用いることにより極めて高いR-立体選
択性が得られることを見出し本発明に到った。すなわ
ち、本発明は、ロドコッカス(Rhodococcus) 属に属し、
下記一般式[I]で示されるR,S-マンデロニトリルおよび
その誘導体のニトリル基を立体選択的に加水分解する能
力を有する微生物または該処理物を、中性付近ないし塩
基性の水性媒体中で、一般式[I] で示されるR,S-マンデ
ロニトリルおよびその誘導体または下記一般式[II]で示
されるベンズアルデヒドおよびその誘導体と青酸の混合
物に作用させることにより、原料の一般式[I] で示され
るR,S-マンデロニトリルおよびその誘導体または一般式
[II]で示されるベンズアルデヒドおよびその誘導体と青
酸から直接優位量の下記一般式[III] で示されるR(-)−
マンデル酸およびその誘導体を生成させることを特徴と
するR(-)−マンデル酸およびその誘導体の製造法、であ
る。
ニトリルおよびその誘導体に対して優れた不斉加水分解
能を有する微生物の探索を行った結果、ロドコッカス属
に属する微生物を用いることにより極めて高いR-立体選
択性が得られることを見出し本発明に到った。すなわ
ち、本発明は、ロドコッカス(Rhodococcus) 属に属し、
下記一般式[I]で示されるR,S-マンデロニトリルおよび
その誘導体のニトリル基を立体選択的に加水分解する能
力を有する微生物または該処理物を、中性付近ないし塩
基性の水性媒体中で、一般式[I] で示されるR,S-マンデ
ロニトリルおよびその誘導体または下記一般式[II]で示
されるベンズアルデヒドおよびその誘導体と青酸の混合
物に作用させることにより、原料の一般式[I] で示され
るR,S-マンデロニトリルおよびその誘導体または一般式
[II]で示されるベンズアルデヒドおよびその誘導体と青
酸から直接優位量の下記一般式[III] で示されるR(-)−
マンデル酸およびその誘導体を生成させることを特徴と
するR(-)−マンデル酸およびその誘導体の製造法、であ
る。
【０００６】 〔式中、X はオルト位、メタ位またはパラ位置換を意味
し、置換基は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、
炭素数１〜３個のアルキル基、アルコキシ基またはチオ
アルキル基、アミノ基、ニトロ基、メルカプト基、フェ
ニル基、またはフェノキシ基を表す。〕
し、置換基は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、
炭素数１〜３個のアルキル基、アルコキシ基またはチオ
アルキル基、アミノ基、ニトロ基、メルカプト基、フェ
ニル基、またはフェノキシ基を表す。〕
【０００７】上記したところを要旨とする本発明は、前
述のように、R,S −マンデロニトリルが、中性付近ない
しは塩基性の水性媒体中で、ベンズアルデヒドと青酸と
の間で解離平衡することによりマンデロニトリルが容易
にラセミ化するという性質を利用し、このラセミ化反応
の系とマンデロニトリルのR-立体選択的加水分解活性を
有する微生物を共役させることにより、 R,S−マンデロ
ニトリルを直接R-体優位にR(-)−マンデル酸に変換し得
るとの本発明者らにより見出された知見を、さらに一般
式[I] で示されるR,S-マンデロニトリル誘導体にまで展
開させ、且つ該微生物に極めて高いR-立体選択性を有す
る微生物を使用することに基づく。尚、本発明でいう
「優位量」とは「50％以上」で、原料の一般式[I] で示
されるR,S-マンデロニトリルおよびその誘導体または一
般式[II]で示されるベンズアルデヒドおよびその誘導体
と青酸から、直接一般式[III] で示されるR(-)−マンデ
ル酸およびその誘導体に変換せしめることのできる量を
意味する。
述のように、R,S −マンデロニトリルが、中性付近ない
しは塩基性の水性媒体中で、ベンズアルデヒドと青酸と
の間で解離平衡することによりマンデロニトリルが容易
にラセミ化するという性質を利用し、このラセミ化反応
の系とマンデロニトリルのR-立体選択的加水分解活性を
有する微生物を共役させることにより、 R,S−マンデロ
ニトリルを直接R-体優位にR(-)−マンデル酸に変換し得
るとの本発明者らにより見出された知見を、さらに一般
式[I] で示されるR,S-マンデロニトリル誘導体にまで展
開させ、且つ該微生物に極めて高いR-立体選択性を有す
る微生物を使用することに基づく。尚、本発明でいう
「優位量」とは「50％以上」で、原料の一般式[I] で示
されるR,S-マンデロニトリルおよびその誘導体または一
般式[II]で示されるベンズアルデヒドおよびその誘導体
と青酸から、直接一般式[III] で示されるR(-)−マンデ
ル酸およびその誘導体に変換せしめることのできる量を
意味する。
【０００８】本発明で使用する微生物は、ロドコッカス
属に属する微生物であり、具体的にはロドコッカス sp.
HT29-7 （微工研菌寄第12209 号）の菌株を挙げること
ができる。この微生物は本発明者らにより新たに土壌中
より分離されたものであり、上記番号にて工業技術院
微生物工業技術研究所（微工研）に寄託されており、そ
の菌学的性質は以下に示すとおりである。
属に属する微生物であり、具体的にはロドコッカス sp.
HT29-7 （微工研菌寄第12209 号）の菌株を挙げること
ができる。この微生物は本発明者らにより新たに土壌中
より分離されたものであり、上記番号にて工業技術院
微生物工業技術研究所（微工研）に寄託されており、そ
の菌学的性質は以下に示すとおりである。
【０００９】HT29-7菌株 形 態 多形性桿菌 グラム染色性 ＋ 芽 胞 − 運 動 性 − 集落の色調 ピンク−オレンジ rod-coccus cycle ＋ 集落周辺細胞の伸長 認める 気菌糸の形成 認めず オキシダーゼ − カタラーゼ ＋ 酸素要求性 好気性 細胞壁のジアミノ酸 meso-シ゛アミノヒ゜メリン酸 グリコリル試験 ＋（グリコリル型） 細胞壁の糖組成 アラビノース ＋ ガラクトース ＋ キノン系 MK-9(H2)
【００１０】以上の菌学的性質をバ−ジェーズ マニュ
アルオブ システマティック バクテリオロジー〔Berg
ey's Manual of Systematic Bacteriology, 1986〕にし
たがって分類すると、HT29-7はロドコッカス(Rhodococc
us) 属に属する細菌と同定された。
アルオブ システマティック バクテリオロジー〔Berg
ey's Manual of Systematic Bacteriology, 1986〕にし
たがって分類すると、HT29-7はロドコッカス(Rhodococc
us) 属に属する細菌と同定された。
【００１１】一般式[I] で示される化合物としては、マ
ンデロニトリル、およびオルト位、メタ位またはパラ位
に置換基を有するクロロマンデロニトリル、ブロモマン
デロニトリル、フルオロマンデロニトリル、ヒドロキシ
マンデロニトリル、メチルマンデロニトリル、エチルマ
ンデロニトリル、イソプロピルマンデロニトリル、メト
キシマンデロニトリル、メチルチオマンデロニトリル、
メルカプトマンデロニトリル、アミノマンデロニトリ
ル、ニトロマンデロニトリル、フェニルマンデロニトリ
ル、フェノキシマンデロニトリルなどが挙げられる。ま
た、一般式[II]で示される化合物は、上記化合物に対応
するベンズアルデヒドおよびその誘導体である。
ンデロニトリル、およびオルト位、メタ位またはパラ位
に置換基を有するクロロマンデロニトリル、ブロモマン
デロニトリル、フルオロマンデロニトリル、ヒドロキシ
マンデロニトリル、メチルマンデロニトリル、エチルマ
ンデロニトリル、イソプロピルマンデロニトリル、メト
キシマンデロニトリル、メチルチオマンデロニトリル、
メルカプトマンデロニトリル、アミノマンデロニトリ
ル、ニトロマンデロニトリル、フェニルマンデロニトリ
ル、フェノキシマンデロニトリルなどが挙げられる。ま
た、一般式[II]で示される化合物は、上記化合物に対応
するベンズアルデヒドおよびその誘導体である。
【００１２】次に本発明の一般的実施態様について説明
する。本発明に使用される微生物の培養は、資化し得る
炭素源（グリセロール、グルコース、サッカロース
等）、窒素源（カザミノ酸、肉エキス、酵母エキス
等）、各微生物の生育に必須の無機塩（塩化マグネシウ
ム、塩化カルシウム、硫酸マンガン、塩化鉄、硫酸亜鉛
等）などを含有した通常の培地を用いて行なわれる。培
養初期または中期に生育を大きく阻害しない濃度のニト
リル類（ケイ皮酸ニトリル、ベンジルシアニド、イソブ
チロニトリル、β−フェニルプロピオニトリル、ベンゾ
ニトリル、２−シアノピリジン、３−シアノピリジン、
４−シアノピリジン、１−シクロヘキセニルアセトニト
リル、ε−カプロラクタム、γ−ブチロニトリル、ｏ−
アミノベンゾニトリルなど）、アミド類（イソブチルア
ミド、フェニルアセトアミド、４−ピリジンカルボン酸
アミドなど）を添加することはより高い酵素活性が得ら
れるので好ましい。培養は、培養液のpH 4〜10、培養温
度 5〜50℃の範囲で、１〜14日程度好気的に行う。
する。本発明に使用される微生物の培養は、資化し得る
炭素源（グリセロール、グルコース、サッカロース
等）、窒素源（カザミノ酸、肉エキス、酵母エキス
等）、各微生物の生育に必須の無機塩（塩化マグネシウ
ム、塩化カルシウム、硫酸マンガン、塩化鉄、硫酸亜鉛
等）などを含有した通常の培地を用いて行なわれる。培
養初期または中期に生育を大きく阻害しない濃度のニト
リル類（ケイ皮酸ニトリル、ベンジルシアニド、イソブ
チロニトリル、β−フェニルプロピオニトリル、ベンゾ
ニトリル、２−シアノピリジン、３−シアノピリジン、
４−シアノピリジン、１−シクロヘキセニルアセトニト
リル、ε−カプロラクタム、γ−ブチロニトリル、ｏ−
アミノベンゾニトリルなど）、アミド類（イソブチルア
ミド、フェニルアセトアミド、４−ピリジンカルボン酸
アミドなど）を添加することはより高い酵素活性が得ら
れるので好ましい。培養は、培養液のpH 4〜10、培養温
度 5〜50℃の範囲で、１〜14日程度好気的に行う。
【００１３】加水分解反応は、上記の方法において培養
した微生物の菌体または菌体処理物（菌体の破砕物、粗
・精製酵素、固定化菌体・酵素等）を水または緩衝液等
の水性媒体中に懸濁し、これに一般式[I] で示されるR,
S-マンデロニトリルおよびその誘導体または下記一般式
[II]で示されるベンズアルデヒドおよびその誘導体と青
酸の混合物を共存させることによって行われる。本発明
においては、前述のようにマンデロニトリルおよびその
誘導体をラセミ化するために、反応中、系を中性付近な
いしは塩基性に保つことが必須であり、pHを 4〜11、好
ましくは 6〜10に調整する。反応液中マンデロニトリル
およびその誘導体は 0.1〜10重量％、好ましくは0.2 〜
5.0 重量％、ベンズアルデヒドおよびその誘導体は 0.1
〜10重量％、好ましくは 0.2〜5.0 重量％、青酸は 0.1
〜2.0 重量％、好ましくは0.1〜0.5 重量％である。基
質に対する微生物の使用量は、乾燥菌体として0.01〜5.
0 重量％、反応温度は０〜50℃、好ましくは10〜30℃で
0.1〜100 時間反応させればよい。
した微生物の菌体または菌体処理物（菌体の破砕物、粗
・精製酵素、固定化菌体・酵素等）を水または緩衝液等
の水性媒体中に懸濁し、これに一般式[I] で示されるR,
S-マンデロニトリルおよびその誘導体または下記一般式
[II]で示されるベンズアルデヒドおよびその誘導体と青
酸の混合物を共存させることによって行われる。本発明
においては、前述のようにマンデロニトリルおよびその
誘導体をラセミ化するために、反応中、系を中性付近な
いしは塩基性に保つことが必須であり、pHを 4〜11、好
ましくは 6〜10に調整する。反応液中マンデロニトリル
およびその誘導体は 0.1〜10重量％、好ましくは0.2 〜
5.0 重量％、ベンズアルデヒドおよびその誘導体は 0.1
〜10重量％、好ましくは 0.2〜5.0 重量％、青酸は 0.1
〜2.0 重量％、好ましくは0.1〜0.5 重量％である。基
質に対する微生物の使用量は、乾燥菌体として0.01〜5.
0 重量％、反応温度は０〜50℃、好ましくは10〜30℃で
0.1〜100 時間反応させればよい。
【００１４】得られたR(-)−マンデル酸およびその誘導
体は、公知の方法、例えば遠心分離により微生物を除
き、さらに必要に応じ限外ろ過などにより顆粒成分と蛋
白、多糖成分の除去を行い、また必要に応じ活性炭処理
を施した後、減圧濃縮、または酸性下での有機溶媒によ
る抽出を行い、ベンゼンなどを用いて再結晶を繰り返す
ことにより高純度結晶を得ることができる。
体は、公知の方法、例えば遠心分離により微生物を除
き、さらに必要に応じ限外ろ過などにより顆粒成分と蛋
白、多糖成分の除去を行い、また必要に応じ活性炭処理
を施した後、減圧濃縮、または酸性下での有機溶媒によ
る抽出を行い、ベンゼンなどを用いて再結晶を繰り返す
ことにより高純度結晶を得ることができる。
【００１５】
【発明の効果】本発明によれば、光学分割することなく
ラセミ体のR,S-マンデロニトリルおよびその誘導体また
はベンズアルデヒドおよびその誘導体と青酸から、その
約80〜100 ％を直接R(-)−マンデル酸およびその誘導体
に、しかも光学純度がほぼ 100％eeで変換させることが
でき、従来の製造法に比べて操作および経済性の面で格
段に優位なR(-)−マンデル酸およびその誘導体の製造法
を提供し得る。
ラセミ体のR,S-マンデロニトリルおよびその誘導体また
はベンズアルデヒドおよびその誘導体と青酸から、その
約80〜100 ％を直接R(-)−マンデル酸およびその誘導体
に、しかも光学純度がほぼ 100％eeで変換させることが
でき、従来の製造法に比べて操作および経済性の面で格
段に優位なR(-)−マンデル酸およびその誘導体の製造法
を提供し得る。
【００１６】
【実施例】次に、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ (1) 培養および菌体懸濁液の調製 ロドコッカス sp. HT29-7 を下記Ａ培地にて30℃、72時
間培養後、得られた菌体をさらにＢ培地にて30℃、96時
間培養した。 ｉ）培 地 （Ａ培地） グリセロール 20 g 酵母エキス 6 g リン酸一カリウム 6.8 g リン酸二ナトリウム 7.1 g 硫酸ナトリウム 2.8 g 塩化マグネシウム 0.4 g 塩化カルシウム 0.04 g 硫酸マンガン 0.03 g 塩化鉄 0.006 g 硫酸亜鉛 0.003 g 蒸留水 1000 ml ｐＨ 7.5 （Ｂ培地）Ａ培地に0.02％(W/V) の１−シクロヘキセニ
ルアセトニトリルを添加した。得られた培養液から菌体
を分離して50mMリン酸緩衝液(pH 8.0)で洗浄し、同リン
酸緩衝液100ml に懸濁し、菌体懸濁液を調製した(OD630
=28.3)。
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ (1) 培養および菌体懸濁液の調製 ロドコッカス sp. HT29-7 を下記Ａ培地にて30℃、72時
間培養後、得られた菌体をさらにＢ培地にて30℃、96時
間培養した。 ｉ）培 地 （Ａ培地） グリセロール 20 g 酵母エキス 6 g リン酸一カリウム 6.8 g リン酸二ナトリウム 7.1 g 硫酸ナトリウム 2.8 g 塩化マグネシウム 0.4 g 塩化カルシウム 0.04 g 硫酸マンガン 0.03 g 塩化鉄 0.006 g 硫酸亜鉛 0.003 g 蒸留水 1000 ml ｐＨ 7.5 （Ｂ培地）Ａ培地に0.02％(W/V) の１−シクロヘキセニ
ルアセトニトリルを添加した。得られた培養液から菌体
を分離して50mMリン酸緩衝液(pH 8.0)で洗浄し、同リン
酸緩衝液100ml に懸濁し、菌体懸濁液を調製した(OD630
=28.3)。
【００１７】(2) マンデロニトリルの不斉加水分解 上記懸濁液にマンデロニトリルをマイクロテストチュ−
ブポンプにより、流速5.35mmol/Hr で連続添加しながら
30℃にて反応を行った。反応開始後１時間のマンデロニ
トリル消費量に対してR(-)−マンデル酸とアンモニアが
ほぼ定量的に生成していた。さらに同条件下で反応を続
け都合４時間反応を行った。ODS-カラムを用いた液体ク
ロマトグラフィ−により分析したところ、反応開始後４
時間で2.8gのマンデロニトリルを原料として3.４％(W/
V) 〔転換収率：94.1％〕のR(-)−マンデル酸アンモニ
ウムが蓄積していた。この反応終了液は遠心除菌後、酸
処理によりpH 2とした水相を酢酸エチルエステルにてマ
ンデル酸を抽出した。得られたマンデル酸溶液は無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、有機溶媒を留去することにより
粗結晶を得た。さらにこれをベンゼン：酢酸エチルエス
テル＝７：１の混合有機溶媒により再結晶を行い白色粉
末結晶 2.8g を得た。この結晶と標準のR(-)−マンデル
酸をそれぞれ1.0 ％(W/V) の濃度となるように蒸留水で
メスアップして、旋光度計で比旋光度を、および光学分
割用カラム(MCI GEL CRS10W)を用いた高速液体クロマト
グラフィ−により光学純度を測定した。表−１にその分
析結果を示す。
ブポンプにより、流速5.35mmol/Hr で連続添加しながら
30℃にて反応を行った。反応開始後１時間のマンデロニ
トリル消費量に対してR(-)−マンデル酸とアンモニアが
ほぼ定量的に生成していた。さらに同条件下で反応を続
け都合４時間反応を行った。ODS-カラムを用いた液体ク
ロマトグラフィ−により分析したところ、反応開始後４
時間で2.8gのマンデロニトリルを原料として3.４％(W/
V) 〔転換収率：94.1％〕のR(-)−マンデル酸アンモニ
ウムが蓄積していた。この反応終了液は遠心除菌後、酸
処理によりpH 2とした水相を酢酸エチルエステルにてマ
ンデル酸を抽出した。得られたマンデル酸溶液は無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、有機溶媒を留去することにより
粗結晶を得た。さらにこれをベンゼン：酢酸エチルエス
テル＝７：１の混合有機溶媒により再結晶を行い白色粉
末結晶 2.8g を得た。この結晶と標準のR(-)−マンデル
酸をそれぞれ1.0 ％(W/V) の濃度となるように蒸留水で
メスアップして、旋光度計で比旋光度を、および光学分
割用カラム(MCI GEL CRS10W)を用いた高速液体クロマト
グラフィ−により光学純度を測定した。表−１にその分
析結果を示す。
【００１８】
【００１９】実施例２ (1) 培養および菌体懸濁液の調整 ロドコッカス sp. HT29-7 を実施例１と同様の条件で培
養し、菌体懸濁液を調製した(OD630=12)。 (2) 各種基質の不斉加水分解 上記菌体懸濁液に対して、表−２に示すように各種基質
を所定量添加し、30℃で17時間反応を行った。反応終了
液から菌体を除去後、実施例１に示した方法と同様にし
て反応収率と生成物の光学純度を測定した。結果を表−
２に示す。
養し、菌体懸濁液を調製した(OD630=12)。 (2) 各種基質の不斉加水分解 上記菌体懸濁液に対して、表−２に示すように各種基質
を所定量添加し、30℃で17時間反応を行った。反応終了
液から菌体を除去後、実施例１に示した方法と同様にし
て反応収率と生成物の光学純度を測定した。結果を表−
２に示す。
【００２０】
Claims (1)
- 【請求項１】 ロドコッカス(Rhodococcus) 属に属し、
下記一般式[I] で示されるR,S-マンデロニトリルおよび
その誘導体のニトリル基を立体選択的に加水分解する能
力を有する微生物または該処理物を、中性付近ないし塩
基性の水性媒体中で、一般式[I] で示されるR,S-マンデ
ロニトリルおよびその誘導体または下記一般式[II]で示
されるベンズアルデヒドおよびその誘導体と青酸の混合
物に作用させることにより、原料の一般式[I] で示され
るR,S-マンデロニトリルおよびその誘導体または一般式
[II]で示されるベンズアルデヒドおよびその誘導体と青
酸から直接優位量の下記一般式[III] で示されるR(-)−
マンデル酸およびその誘導体を生成させることを特徴と
するR(-)−マンデル酸およびその誘導体の製造法。 〔式中、X はオルト位、メタ位またはパラ位置換を意味
し、置換基は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、
炭素数１〜３個のアルキル基、アルコキシ基またはチオ
アルキル基、アミノ基、ニトロ基、メルカプト基、フェ
ニル基、またはフェノキシ基を表す。〕
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3180475A JP2676568B2 (ja) | 1991-06-26 | 1991-06-26 | Ｒ（−）−マンデル酸およびその誘導体の製造法 |
| DE69219530T DE69219530T2 (de) | 1991-06-26 | 1992-06-24 | Verfahren zur Herstellung von R(-)-Mandelsäure und deren Derivat |
| EP92305814A EP0527553B1 (en) | 1991-06-26 | 1992-06-24 | Process for producing r(-)-mandelic acid and derivative thereof |
| US07/904,335 US5296373A (en) | 1991-06-26 | 1992-06-25 | Process for producing R(-)-mandelic acid or a derivative thereof from a mandelonitrile using rhodococcus |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3180475A JP2676568B2 (ja) | 1991-06-26 | 1991-06-26 | Ｒ（−）−マンデル酸およびその誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0595795A true JPH0595795A (ja) | 1993-04-20 |
| JP2676568B2 JP2676568B2 (ja) | 1997-11-17 |
Family
ID=16083872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3180475A Expired - Lifetime JP2676568B2 (ja) | 1991-06-26 | 1991-06-26 | Ｒ（−）−マンデル酸およびその誘導体の製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5296373A (ja) |
| EP (1) | EP0527553B1 (ja) |
| JP (1) | JP2676568B2 (ja) |
| DE (1) | DE69219530T2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0773297A2 (en) | 1995-11-10 | 1997-05-14 | Nitto Chemical Industry Co., Ltd. | Process for producing alfa-hydroxy acid or alfa-hydroxyamide by microorganism |
| US6582943B1 (en) | 2002-02-05 | 2003-06-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for producing 2-hydroxyisobutyric acid and methacrylic acid from acetone cyanohydrin |
| JP2006347886A (ja) * | 2005-06-13 | 2006-12-28 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | シアンヒドリン類濃縮液及びα−ヒドロキシカルボン酸類結晶の製造方法 |
| US7863027B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-01-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Process for enzymatically converting glycolonitrile to glycolic acid |
Families Citing this family (18)
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|---|---|---|---|---|
| US5241087A (en) * | 1992-03-09 | 1993-08-31 | Bend Research, Inc. | Enantiomeric enrichment of cyanohydrins |
| JP3354688B2 (ja) * | 1994-01-28 | 2002-12-09 | 三菱レイヨン株式会社 | 微生物によるα−ヒドロキシ酸またはα−ヒドロキシアミドの製造法 |
| JP3119468B2 (ja) * | 1994-11-09 | 2000-12-18 | 三菱レイヨン株式会社 | 光学活性なα−ヒドロキシ酸またはα−ヒドロキシアミドの製造法 |
| US6037155A (en) * | 1997-02-27 | 2000-03-14 | Nippon Soda Co., Ltd. | Process for preparing α-hydroxy acids using microorganism and novel microorganism |
| DE19848129A1 (de) | 1998-10-19 | 2000-04-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung chiraler Carbonsäuren aus Nitrilen mit Hilfe einer Nitrilase oder Mikroorganismen, die ein Gen für die Nitrilase enthalten |
| US6416980B1 (en) | 2001-02-23 | 2002-07-09 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Method for producing glycolic acid from glycolonitrile using nitrilase |
| FR2822460B1 (fr) * | 2001-03-26 | 2005-04-29 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation enantioselectif d'acides carboxyliques optiquement actifs par hydrolyse enzymatique de nitriles |
| EP1578910A4 (en) | 2001-06-21 | 2008-06-04 | Verenium Corp | NITRILASES |
| MXPA04005510A (es) * | 2001-12-07 | 2006-02-24 | Vertex Pharma | Compuestos basados en pirimidina utiles como inhibidores de gsk-3. |
| JP4154182B2 (ja) * | 2002-07-16 | 2008-09-24 | ダイセル化学工業株式会社 | α−ケト酸還元酵素、その製造方法、およびこれを利用した光学活性α−ヒドロキシ酸の製造方法 |
| AT412092B (de) * | 2003-02-27 | 2004-09-27 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung chiraler alpha-hydroxycarbonsäuren durch enzymatische hydrolyse von chiralen cyanhydrinen |
| DE602004021778D1 (de) | 2003-02-27 | 2009-08-13 | Basf Se | Modifizierte nitrilasen und deren verwendung in verfahren zur herstellung von carbonsäuren |
| US7445917B2 (en) * | 2004-12-22 | 2008-11-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Process for producing glycolic acid from formaldehyde and hydrogen cyanide |
| WO2006069127A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Method for the production of glycolic acid from ammonium glycolate by solvent extraction |
| US20060160198A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-07-20 | Xu Li | Method for the production of glycolic acid from ammonium glycolate by direct deammoniation |
| US7198927B2 (en) | 2004-12-22 | 2007-04-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Enzymatic production of glycolic acid |
| WO2008038300A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Council Of Scientific & Industrial Research | Organic-inorganic hybrid chiral sorbent and process for the preparation thereof |
| US7741088B2 (en) * | 2007-10-31 | 2010-06-22 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Immobilized microbial nitrilase for production of glycolic acid |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS57198096A (en) * | 1981-06-01 | 1982-12-04 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Preparation of d(-)-mandelic acid |
| JPS58177933A (ja) * | 1982-04-09 | 1983-10-18 | Toray Ind Inc | Ｄｌ−マンデル酸の光学分割方法 |
| JPS595198A (ja) * | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Seiwa Kasei Kk | 光学分割剤、その合成法およびそれを使用した光学分割方法 |
| DE3701383A1 (de) * | 1987-01-20 | 1988-07-28 | Degussa | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven cyanhydrinen |
| DE3823864A1 (de) * | 1988-01-29 | 1989-08-10 | Kernforschungsanlage Juelich | Enymatisches verfahren zur herstellung von optisch aktiven cyanhydrinen |
| DK314989A (da) * | 1988-06-27 | 1989-12-28 | Asahi Chemical Ind | Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive alfa-substituerede organiske syrer, samt mikroorganismer og enzymer anvendelige ved fremgangsmaaden |
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-
1991
- 1991-06-26 JP JP3180475A patent/JP2676568B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-24 DE DE69219530T patent/DE69219530T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 EP EP92305814A patent/EP0527553B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 US US07/904,335 patent/US5296373A/en not_active Expired - Lifetime
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| US7927846B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-04-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for enzymatically converting glycolonitrile to glycolic acid |
| US7927847B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-04-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for enzymatically converting glycolonitrile to glycolic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0527553A1 (en) | 1993-02-17 |
| DE69219530D1 (de) | 1997-06-12 |
| US5296373A (en) | 1994-03-22 |
| EP0527553B1 (en) | 1997-05-07 |
| DE69219530T2 (de) | 1997-09-18 |
| JP2676568B2 (ja) | 1997-11-17 |
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