JPH055832B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH055832B2 JPH055832B2 JP63058068A JP5806888A JPH055832B2 JP H055832 B2 JPH055832 B2 JP H055832B2 JP 63058068 A JP63058068 A JP 63058068A JP 5806888 A JP5806888 A JP 5806888A JP H055832 B2 JPH055832 B2 JP H055832B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituent
- pharmacologically acceptable
- acceptable salt
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 1,3-thiazol-4-yl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 19
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 6
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229920000685 trimethylsilyl polyphosphate Polymers 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-nitrophenol Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZBABFHHBFIQRQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(CC2C(NC(=O)S2)=O)=C1 TZBABFHHBFIQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBEONKQDIQMXKD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]-n-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-hydroxyphenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC(=O)NC1=CC(CC2C(NC(=O)S2)=O)=CC=C1O IBEONKQDIQMXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SNMOISXWWXXDNG-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2-hydroxyphenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetamide Chemical compound NC1=CC=C(O)C(NC(=O)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 SNMOISXWWXXDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPQESVMYZALKI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-hydroxyphenyl]acetamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(O)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O KPPQESVMYZALKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYGROHYLCZLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 BFYGROHYLCZLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEWJNPORMBGGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-3-ium-4-yl)acetate Chemical compound OC(=O)CC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XEWJNPORMBGGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTURZUKNVOWBH-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylideneamino)-4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N=CC1=CC=CC=C1 NNTURZUKNVOWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRBJQBXCUIQDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FHRBJQBXCUIQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDYWBQJOUXQBB-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC([N+](=O)[O-])=NC2=C1 JVDYWBQJOUXQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUOXXPHZWVBJSY-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-amine Chemical compound N=1C2=CC(N)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 SUOXXPHZWVBJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIISKTXZUZBTRC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2O1 FIISKTXZUZBTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLKCCGWRITPOV-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 OLLKCCGWRITPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGZQOKRGJUFPQC-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(N)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DGZQOKRGJUFPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUBBVPIQUDFRQI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O AUBBVPIQUDFRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 3-nitro-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- TUXQUAAOUMPXNA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzoxazol-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=NC2=CC=CC=C2O1 TUXQUAAOUMPXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTHJCZRFJGXPTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O YTHJCZRFJGXPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXUKSPUDYNKUDY-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-benzoyl-1,3-benzoxazol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(OC1=CC=2)=NC1=CC=2CC1SC(=O)NC1=O YXUKSPUDYNKUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQBNUWYLZFCDD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-3-nitrophenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 KXQBNUWYLZFCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZIKGQQERIWCDG-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1SC(C(N1)=O)CC=1C=CC2=C(N=C(O2)C2=CC(=C(C(=C2)C(C)(C)C)O)C(C)(C)C)C=1 VZIKGQQERIWCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQZLSDHYRPCROZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2N=C(OC=2)C=2C=CC=CC=2)=N2)C2=C1 DQZLSDHYRPCROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWVLZXAJWLEGAR-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NC2=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2O1 PWVLZXAJWLEGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQWDXTIQNCATBP-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC(OC1=C2)=NC1=CC=C2CC1C(=O)NC(=O)S1 ZQWDXTIQNCATBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNYKMLDAWWGRHW-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=NC2=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2O1 XNYKMLDAWWGRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFMMGGBURPMQV-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N2)C2=C1 AUFMMGGBURPMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLEIVJFZQLUJCP-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC1=NC2=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2O1 ZLEIVJFZQLUJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKVFMZNQCMHGHP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-hydroxy-3-[(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)methylideneamino]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(N=CC=2N=C(SC=2)C=2C=CC=CC=2)C(O)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O BKVFMZNQCMHGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRISAFILDFQFS-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-phenyl-1,3-benzoxazole Chemical compound N=1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 PBRISAFILDFQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- GDCYYUNNCFKLMI-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2-hydroxyphenyl)-3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(N)C=2)O)=C1 GDCYYUNNCFKLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Description
（産業上の利用分野）
本発明は糖尿病治療薬として有用な新規ベンゾ
オキサゾール誘導体及びその合成中間体に関す
る。
（従来技術）
従来より糖尿病治療薬として種々のビグアナイ
ド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用
いられている。しかしながら、ビグアナイド系化
合物には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア系
化合物には重篤な低血糖という副作用があり、こ
のような欠点のない新しい糖尿病治療薬の開発が
望まれている。
（発明の構成及び効果）
本発明は一般式
（但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、点線は当該部位の結合が二
重結合であつてもよく、２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基
はベンゾオキサゾール環の５位もしくは６位に結
合していることを表す。）
で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその塩
に関する。
本発明の目的化合物（）及びその塩はいずれ
も新規化合物であり、また、優れたインシユリン
感受性増強作用を有し、糖尿病治療薬として有用
な医薬化合物である。 本発明の化合物の具体例
としては、一般式（）においてＲがフエニル
基、ナフチル基、シクロヘキシル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジン基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基（但し、これらの基は（低級アルコキシ）カ
ルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
基、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキル
チオ基、低級アルキルスルフイニル基、低級アル
キルスルホニル基、フエニル基、フエノキシ基、
フエニル基置換低級アルコキシ基、水酸基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルカノイ
ルアミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、シク
ロアルキル基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モ
ルホリノ基及びピロリル基から選ばれる置換基で
置換されていてもよい）であり、Alkは単結合
手、直鎖もしくは分岐低級アルキレン基、低級ア
ルケニレン基または低級アルキニレン基（但し、
低級アルキレン基は水酸基、酸素原子、フエニル
基もしくはシクロアルキル基で置換されていても
よい）である化合物があげられる。
また、上記具体例において、薬効上好ましい化
合物はＲは１〜３個の前記置換基を有すること
もあるフエニル基；低級アルコキシ基、低級ア
ルキル基、ハロゲン原子またはニトロ基で置換さ
れていてもよいナフチル基；低級アルキル基で
置換されていてもよいシクロヘキシル基もしくは
ピリジル基；低級アルキル基、低級アルキルチ
オ基、シクロアルキル基及びフエニル基から選ば
れる１〜２個の置換基を有する１，３−チアゾー
ル−４−イル基もしくは１，３−オキサゾール−
４−イル基；フエニル基で置換されていてもよ
いベンゾオキサゾリル基；チエニル基；キノ
リル基またはベンゾフラニル基の化合物であ
る。
薬効上より好ましい化合物はＲは低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリハロゲノ低級アル
キル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フイニル基、低級アルキルスルホニル基、フエニ
ル基、ハロゲン原子、ニトロ基、ピロリジノ基、
ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリル基及びジ
（低級アルキル）アミノ基から選ばれる１〜３個
の基で置換されていてもよいフエニル基；低級
アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子ま
たはニトロ基で置換されていてもよいナフチル
基；低級アルキル基で置換されていてもよいピ
リジル基または低級アルキル基、低級アルキル
チオ基、シクロアルキル基及びフエニル基から選
ばれる１〜２個の基で置換されている１，３−チ
アゾール−４−イル基もしくは１，３−オシサゾ
ール−４−イル基の化合物である。
本発明において好ましい薬効を奏する他の化合
物としては、Alkが直鎖もしくは分岐低級アルキ
レン基であるか及び／または２，４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル（もしくはイリデン）メチ
ル基がベンゾオキサゾール環の５位もしくは６
位、とりわけ５位に結合している化合物があげら
れる。
また、本発明のベンゾオキサゾール誘導体に
は、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基、低級アルキレン基、低級アルケニ
レン基、低級アルキニレン基の炭素数が６以下で
あるものが含まれているが、とりわけ炭素数が４
以下であるものが好ましく、またシクロアルキル
基の炭素数が３〜９、とりわけ４〜７であるもの
が好ましい。
本発明のベンゾオキサゾール誘導体（）にお
いて、２，４−ジオキソチアゾリジンがメチレン
基を介してベンゾオキサゾール環と結合する化合
物（点線部位の結合が単結合である化合物）は
２，４−ジオキソチアゾリジン環５位の不斉炭素
原子に基づく２種の光学異性体もしくはその混合
物を含むものであり、一方、２，４−ジオキソチ
アゾリジンが−CH＝基を介してベンゾオキサゾ
ール環に結合する化合物（点線部位の結合が二重
結合を形成する化合物）は２種の幾何異性体もし
くはその混合物、のいずれをもその範囲に含むも
のである。
本発明によれば、目的化合物（）は、
(1) 一般式
（但し、R1は水酸基、低級アルコキシ基また
は反応性残基、Ｙは酸素原子又はイミノ基を表
し、Ｒ及びAlkは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩と一般式
（但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノー
ルの４位もしくは５位に結合していることを表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるジオキソチアゾリジン化合物又はそ
の塩とを縮合反応させるか、
(2) 一般式
（但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノー
ルの４位もしくは５位に結合していることを表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるアミド化合物又はその塩を脱水反応
に付すか、又は
(3) 一般式
（但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノー
ルの４位もしくは５位に結合していることを表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるアゾメチン化合物又はその塩の脱水
素反応により製することができる。
また目的化合物の内、一般式
（但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イリデンメチル基にはベンゾオキサゾール環の
５位もしくは６位に結合していることを表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるオレフイン化合物は
（但し、ホルミル基はベンゾオキサゾール環の
５位もしくは６位に結合していることを表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるアルデヒドロ化合物またはその塩と
２，４−ジオキソチアゾリジンまたはその塩と
を反応させて製することもできる。
一方、目的化合物の内、一般式
（但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イルメチル基はベンゾオキサゾール環の５位も
しくは６位に結合していることを表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は一般式
（但し、２−イミノ−４−オキソチアゾリジン
−５−イルメチル基はベンゾオキサゾール環の
５位もしくは６位に結合していることを表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるイミン化合物又はその塩を加水分解す
るか、または上記生成物（−ｂ）またはその塩
を還元して製することもできる。
上記反応に際し、基Ｙが酸素原子である原料化
合物（）及び原料化合物（）〜（）と
（）、化合物（−ｂ）及び２，４−ジオキソチ
アゾリジンの塩としては、例えば、鉱酸塩、アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩などを用いるの
が好ましく、また基Ｙがイミノ基（＝NH）であ
る原料化合物（）及び原料化合物（）の塩と
しては、例えば鉱酸塩を用いるのが好ましい。
原料化合物（）又はその塩とジオキソチアゾ
リジン化合物（）又はその塩との縮合反応は、
例えば、基Ｙが酸素原子である原料化合物（）
を用いる場合は、縮合剤の存在下もしくは非存在
下で好適に実施することができ、溶媒中でも又は
無溶媒でも実施することができる。反応性残基と
しては例えばハロゲン原子があげられる。縮合剤
としてはポリリン酸トリメチルシリルエステル、
ポリリン酸エチルエステル等を適宜用いることが
できる。一方、基Ｙがイミノ基（＝NH）である
化合物（）を用いる場合は縮合剤の非存在下で
好適に実施することができる。
アミド化合物（）又はその塩の脱水反応は脱
水剤または酸の存在下もしくは非存在下、好適に
実施することができる。脱水剤または酸として
は、例えば、塩化ホスホリル、塩化チオニル、ポ
リリン酸トリメチルシリルエステル、ポリリン酸
エチルエステルあるいはｐ−トルエンスルホン酸
等を適宜用いることができる。
アゾメチン化合物（）又はその塩の脱水素反
応は脱水素剤の存在下に実施することができる。
脱水素剤としては、それ自体公知のものをいずれ
も用いることができ、例えば四酢酸鉛、過酸化ニ
ツケル等を好適に用いることができる。
アルデヒド化合物（）またはその塩と２，４
−ジオキソチアゾリジンまたはその塩との反応は
塩基の存在下または非存在下で好適に実施するこ
とができる。塩基としては、例えば、ピペリジ
ン、ピリジン、トリ低級アルキルアミン、水素化
ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、リチウムジイソプロピルアミド等を
用いることができる。
またイミン化合物（）又はその塩の加水分解
は適当な溶媒中、酸処理等の常法で実施すること
ができる。
一方、オレフイン化合物（−ｂ）またはその
塩の還元反応は溶媒中、触媒の存在下、水素気流
中で好適に実施することができる。触媒としては
例えばパラジウム−カーボン、パラジウム、酸化
白金、ラネーニツケルなどをいずれも用いること
ができる。
上記の縮合、脱水、脱水素、加水分解及び還元
反応は、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロ低級アルカン、低級アルカノール、
ベンゼン類、酢酸、エチレングリコールエーテル
類等の溶媒中、または無溶媒でかつ室温〜加熱条
件下で好適に実施することができる。
なお、本発明の目的化合物（）において、
Alkが水酸基置換低級アルキレン基である化合物
はAlkが酸素原子置換低級アルキレン基である対
応目的化合物（）を還元して製することもで
き、また、Ｒが低級アルキルチオフエニル基であ
る目的化合物（）は酸化してＲが低級アルキル
スルフイニルフエニル基もしくは低級アルキルス
ルホニルフエニル基である目的化合物とすること
もでき、更に、Ｒがベンジルオキシフエニル基で
ある目的化合物（）は脱ベンジル化してＲがヒ
ドロキシフエニル基である目的化合物とすること
もできる。
本発明の目的化合物（）又はその塩は、前述
の如く、インシユリン感受性増強作用に基づく優
れた血糖降下作用を有し、糖尿病の治療、予防、
特にインシユリン非依存型糖尿病の患者の治療に
有用な医薬化合物である。本発明の目的化合物
（）のかかる治療効果は、細胞のインシユリン
感受性を高めることによるものと考えられ、正常
動物にはほとんど影響を及ぼさないという従来の
糖尿病治療剤にない特長を有する。さらに本発明
の目的化合物（）は毒性も低く、例えば、５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−〔（２−フエニルチアゾール−４−イ
ル）メチル〕ベンゾオキサゾールのCMC懸濁液
をマウスに経口投与（投与量100mg／Kg）後72時
間観察したが、死亡例は認められなかつた。
また本発明の目的化合物（）は遊離の形で
も、又その塩の形のいずれでも医薬用途に用いる
ことができる。医薬用途に用いる場合、塩は薬理
的に許容しうる塩であるのが好ましく、このよう
な塩としては例えばナトリウム塩、カリウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩もしくは塩酸塩、
硫酸塩の如き酸、塩基との塩をあげることができ
る。
目的化合物（）又はその塩は経口的にも非経
口的にも投与することができ、経口もしくは非経
口投与に適した賦形剤と混合し、医薬製剤として
用いることができる。当該医薬製剤は錠剤、カプ
セル剤、座剤の如き固形製剤であつてもよく、溶
液、けん濁液剤、乳液剤の如き液体製剤であつて
もよい。更に、非経口的に投与する場合には、注
射剤の形でも用いることができる。
本発明の化合物（）もしくはその薬理的に許
容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、
体重及び状態によつても異なるが、通常、１日当
たり約0.005〜100mg／Kgとりわけ0.01〜10mg／Kg
程度とするのが好ましい。
本発明の原料化合物（）〜（）は、いずれ
も新規化合物であり、このうち、式；
(Industrial Application Field) The present invention relates to novel benzoxazole derivatives useful as antidiabetic agents and synthetic intermediates thereof. (Prior Art) Various biguanide compounds and sulfonylurea compounds have been used as antidiabetic agents. However, biguanide compounds have side effects such as lactic acidosis, and sulfonylurea compounds have serious hypoglycemia side effects, and there is a desire to develop new antidiabetic drugs that do not have these drawbacks. (Structure and effects of the invention) The present invention is based on the general formula (However, R may have a substituent such as phenyl group, naphthyl group, cycloalkyl group, 1,3-thiazol-4-yl group, 1,3-oxazole-
4-yl group, pyridyl group, benzoxazolyl group, thienyl group, quinolyl group or benzofuranyl group, Alk is a single bond, lower alkenylene group, lower alkynylene group or lower alkylene group which may have a substituent, dotted line is The bond at the site may be a double bond, and the 2,4-dioxothiazolidin-5-yl (or ylidene) methyl group is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring. ) The present invention relates to a benzoxazole derivative or a salt thereof. The object compound (2) of the present invention and its salts are both novel compounds, and have an excellent insulin sensitivity enhancing effect, and are useful pharmaceutical compounds as therapeutic agents for diabetes. Specific examples of the compounds of the present invention include general formula () in which R is a phenyl group, a naphthyl group, a cyclohexyl group, a 1,3-thiazol-4-yl group, a 1,3-oxazole-
4-yl group, pyridine group, benzoxazolyl group, thienyl group, quinolyl group or benzofuranyl group (However, these groups are (lower alkoxy) carbonyl group, lower alkoxy group, lower alkyl group, trihalogeno lower alkyl group, lower Alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, phenyl group, phenoxy group,
Substitution selected from phenyl group-substituted lower alkoxy group, hydroxyl group, halogen atom, nitro group, amino group, lower alkanoylamino group, di(lower alkyl)amino group, cycloalkyl group, pyrrolidino group, piperidino group, morpholino group and pyrrolyl group Alk is a single bond, a linear or branched lower alkylene group, a lower alkenylene group, or a lower alkynylene group (however,
Examples include compounds in which the lower alkylene group may be substituted with a hydroxyl group, an oxygen atom, a phenyl group, or a cycloalkyl group. In addition, in the above specific examples, R is a phenyl group which may have 1 to 3 of the above-mentioned substituents, and may be substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogen atom, or a nitro group. Naphthyl group; cyclohexyl group or pyridyl group optionally substituted with lower alkyl group; 1,3-thiazole having 1 to 2 substituents selected from lower alkyl group, lower alkylthio group, cycloalkyl group, and phenyl group -4-yl group or 1,3-oxazole-
It is a compound of a 4-yl group; a benzoxazolyl group which may be substituted with a phenyl group; a thienyl group; a quinolyl group or a benzofuranyl group. More preferable compounds from the viewpoint of medicinal efficacy include R as a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a trihalogeno lower alkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a phenyl group, a halogen atom, a nitro group, a pyrrolidino group,
Phenyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from piperidino group, morpholino group, pyrrolyl group and di(lower alkyl)amino group; substituted with lower alkoxy group, lower alkyl group, halogen atom or nitro group Naphthyl group which may be substituted with a pyridyl group which may be substituted with a lower alkyl group, or 1 or 2 groups selected from a lower alkyl group, a lower alkylthio group, a cycloalkyl group and a phenyl group. , 3-thiazol-4-yl group or 1,3-osisazol-4-yl group. Other compounds exhibiting preferable medicinal effects in the present invention include Alk being a straight chain or branched lower alkylene group and/or 2,4-dioxothiazolidin-5-yl (or ylidene) methyl group being a benzoxazole ring. 5th or 6th place
Examples include compounds bonded at the 5-position, especially at the 5-position. Furthermore, the benzoxazole derivatives of the present invention include those in which the number of carbon atoms in the lower alkoxy group, lower alkyl group, lower alkanoyl group, lower alkylene group, lower alkenylene group, and lower alkynylene group is 6 or less, In particular, the number of carbon atoms is 4
The following are preferred, and those in which the cycloalkyl group has 3 to 9 carbon atoms, particularly 4 to 7 carbon atoms, are preferred. In the benzoxazole derivative () of the present invention, a compound in which 2,4-dioxothiazolidine is bonded to the benzoxazole ring via a methylene group (a compound in which the bond at the dotted line is a single bond) is 2,4-dioxothiazolidine Compounds containing two types of optical isomers or mixtures thereof based on the asymmetric carbon atom at the 5-position of the ring, on the other hand, compounds in which 2,4-dioxothiazolidine is bonded to the benzoxazole ring via the -CH= group ( Compounds in which the bond at the dotted line forms a double bond) includes within its scope both two types of geometric isomers or mixtures thereof. According to the present invention, the target compound () has the following formula: (1) General formula (However, R 1 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a reactive residue, Y represents an oxygen atom or an imino group, and R and Alk have the same meanings as above.) A compound or a salt thereof represented by the general formula (However, 2,4-dioxothiazolidine-5-
The yl (or ylidene) methyl group represents that it is bonded to the 4- or 5-position of the phenol, and the other symbols have the same meanings as above. ) with a dioxothiazolidine compound or its salt represented by (2) General formula (However, 2,4-dioxothiazolidine-5-
The yl (or ylidene) methyl group represents that it is bonded to the 4- or 5-position of the phenol, and the other symbols have the same meanings as above. ) The amide compound or its salt represented by (3) is subjected to a dehydration reaction, or (3) general formula (However, 2,4-dioxothiazolidine-5-
The yl (or ylidene) methyl group represents that it is bonded to the 4- or 5-position of the phenol, and the other symbols have the same meanings as above. ) It can be produced by the dehydrogenation reaction of an azomethine compound or a salt thereof. Also, among the target compounds, the general formula (However, 2,4-dioxothiazolidine-5-
It represents that the ylidenemethyl group is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring,
Other symbols have the same meanings as above. ) is an olefin compound represented by (However, the formyl group represents that it is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring,
Other symbols have the same meanings as above. ) It can also be produced by reacting an aldehydro compound or a salt thereof with 2,4-dioxothiazolidine or a salt thereof. On the other hand, among the target compounds, the general formula (However, 2,4-dioxothiazolidine-5-
The ylmethyl group represents that it is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring, and the other symbols have the same meanings as above. ) Compounds represented by the general formula (However, the 2-imino-4-oxothiazolidin-5-ylmethyl group represents that it is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring,
Other symbols have the same meanings as above. ) It can also be produced by hydrolyzing the imine compound or its salt, or by reducing the above product (-b) or its salt. In the above reaction, the starting compound () and starting compounds () to () and (), compound (-b), and the salt of 2,4-dioxothiazolidine in which the group Y is an oxygen atom include, for example, a mineral acid salt. , alkali metal salts, alkaline earth metal salts, etc. are preferably used, and as the raw material compound () in which the group Y is an imino group (=NH) and the salt of the raw material compound (), for example, mineral acid salts may be used. is preferred. The condensation reaction between the raw material compound () or its salt and the dioxothiazolidine compound () or its salt is
For example, a raw material compound () in which the group Y is an oxygen atom
When using, it can be suitably carried out in the presence or absence of a condensing agent, and it can also be carried out in a solvent or without a solvent. Examples of reactive residues include halogen atoms. As a condensing agent, polyphosphoric acid trimethylsilyl ester,
Polyphosphoric acid ethyl ester and the like can be used as appropriate. On the other hand, when using a compound () in which the group Y is an imino group (=NH), the reaction can be suitably carried out in the absence of a condensing agent. The dehydration reaction of the amide compound () or its salt can be suitably carried out in the presence or absence of a dehydrating agent or acid. As the dehydrating agent or acid, for example, phosphoryl chloride, thionyl chloride, trimethylsilyl polyphosphate, ethyl polyphosphate, or p-toluenesulfonic acid can be used as appropriate. The dehydrogenation reaction of the azomethine compound () or its salt can be carried out in the presence of a dehydrogenating agent.
As the dehydrogenating agent, any known per se can be used, and for example, lead tetraacetate, nickel peroxide, etc. can be suitably used. Aldehyde compound () or its salt and 2,4
-The reaction with dioxothiazolidine or a salt thereof can be suitably carried out in the presence or absence of a base. As the base, for example, piperidine, pyridine, tri-lower alkylamine, sodium hydride, sodium methylate, sodium ethylate, lithium diisopropylamide, etc. can be used. Further, hydrolysis of the imine compound () or its salt can be carried out in a suitable solvent by a conventional method such as acid treatment. On the other hand, the reduction reaction of the olefin compound (-b) or its salt can be suitably carried out in a solvent, in the presence of a catalyst, and in a hydrogen stream. As the catalyst, for example, palladium-carbon, palladium, platinum oxide, Raney nickel, etc. can be used. The above condensation, dehydration, dehydrogenation, hydrolysis and reduction reactions can be carried out using, for example, dioxane, tetrahydrofuran, dichloro lower alkanes, lower alkanols,
It can be suitably carried out in a solvent such as benzenes, acetic acid, or ethylene glycol ethers, or without a solvent at room temperature to heated conditions. In addition, in the target compound () of the present invention,
Compounds in which Alk is a hydroxyl-substituted lower alkylene group can also be produced by reducing the corresponding target compound () in which Alk is an oxygen atom-substituted lower alkylene group, and compounds in which R is a lower alkylthiophenyl group ( ) can also be oxidized to give the target compound in which R is a lower alkylsulfinyl phenyl group or a lower alkylsulfonylphenyl group, and furthermore, the target compound () in which R is a benzyloxyphenyl group can be debenzylated. The target compound in which R is a hydroxyphenyl group can also be prepared by As mentioned above, the object compound () or a salt thereof of the present invention has an excellent hypoglycemic effect based on the insulin sensitizing effect, and can be used for the treatment, prevention, and treatment of diabetes.
It is a particularly useful pharmaceutical compound for the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes. This therapeutic effect of the object compound () of the present invention is thought to be due to increasing the insulin sensitivity of cells, and it has a feature not found in conventional antidiabetic agents in that it has almost no effect on normal animals. Furthermore, the target compound () of the present invention has low toxicity, for example, 5-
A CMC suspension of [(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-[(2-phenylthiazol-4-yl)methyl]benzoxazole was orally administered to mice (dose 100 mg/ Although the animals were observed for 72 hours, no deaths were observed. Furthermore, the object compound () of the present invention can be used for pharmaceutical purposes either in its free form or in its salt form. When used for pharmaceutical purposes, the salts are preferably pharmacologically acceptable salts, such as alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, and magnesium salts. salt or hydrochloride,
Examples include salts with acids and bases such as sulfates. The target compound () or a salt thereof can be administered either orally or parenterally, and can be mixed with an excipient suitable for oral or parenteral administration and used as a pharmaceutical preparation. The pharmaceutical preparation may be a solid preparation such as a tablet, capsule, or suppository, or a liquid preparation such as a solution, suspension, or emulsion. Furthermore, when administered parenterally, it can also be used in the form of an injection. The dosage of the compound () of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is determined by the administration method, the age of the patient,
Depending on body weight and condition, usually about 0.005 to 100 mg/Kg per day, especially 0.01 to 10 mg/Kg
It is preferable to set it as approximately. The raw material compounds () to () of the present invention are all new compounds, and among them, the formula;
【式】
で示される基がメチレン基であるジオキソチアゾ
リジン化合物（）は一般式
（但し、２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−
５−イルメチル基はフエノールの３位もしくは４
位に結合していることを表す。）
で示される化合物を加水分解後、濃硝酸でニトロ
化したのち、さらに還元して製することができ
る。一方、式；A dioxothiazolidine compound () in which the group represented by [Formula] is a methylene group has the general formula (However, 2-imino-4-oxothiazolidine-
The 5-ylmethyl group is located at the 3- or 4-position of the phenol.
It means that it is connected to the position. ) It can be produced by hydrolyzing the compound, nitrating it with concentrated nitric acid, and then further reducing it. On the other hand, the formula;
【式】で示される基がメチン
基であるジオキソチアゾリジン化合物（）は４
−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドもし
くは３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒ
ドと２，４−ジオキソチアゾリジンとをピペリジ
ンの存在下に縮合反応させ、ついでこれを還元し
て製造することができる。また、アミド化合物
（）は、ジオキソチアゾリジン化合物（）と
化合物（）とを目的物（）を製造する場合に
比しより緩和な条件下に例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの如き縮合剤の存在下）に反応
させて製造することができる。アゾメチン化合物
（）は一般式
Ｒ−Alk−CHO
（但し、記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるアルデヒド化合物とジオキソチアゾリ
ジン化合物（）とを縮合反応させて製すること
ができる。アルデヒド化合物（）は一般式
（但し、ホルミル基はフエノールの４位もしくは
５位に結合していることを表し、他の記号は前記
と同一意味を有する。）
で示されるフエノール化合物の脱水反応により製
することができ、さらに、イミノ化合物（）又
はその塩は一般式
（但し、アミノ基はベンゾオキサゾール環の５位
もしくは６位に結合していることを表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）
で示されるアニリン化合物を、ハロゲン下水素酸
の存在下ジアゾ化後、銅触媒の存在化、アクリル
酸メチルエステルと反応させ、さらに例えば酢酸
ナトリウムの如き塩基の存在下チオウレアと反応
させて製造することができる。
実施例
KK−Ayマウス（東京実験動物1.5−11ケ月令）
を粉末飼料（CE−２、日本クレア）で４日間予
備飼育した後、体重と血糖値を測定した。体重、
血糖値と月令がバランスがとれるように１群４匹
に分けて効力試験に供した。
被検化合物を粉末飼料（CE−２、日本クレア）
に0.5mg混合し、当該マウスに自由に摂取させた。
５日後に尾部先端より採血し、血糖値をグルコー
ス・オキシダーゼ法により測定した。
血糖値より下式にて低下率を算出した。
（１−薬物投与群の血糖値／薬物非投与の血糖値）
×100
結果は下記第１表記載の通りである。A dioxothiazolidine compound () in which the group represented by [Formula] is a methine group is 4
It can be produced by subjecting -hydroxy-3-nitrobenzaldehyde or 3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde to a condensation reaction with 2,4-dioxothiazolidine in the presence of piperidine, followed by reduction. In addition, the amide compound () can be prepared by combining the dioxothiazolidine compound () and the compound () under milder conditions (for example, in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide) than in the case of producing the desired product (). It can be produced by reaction. The azomethine compound () can be produced by condensing an aldehyde compound represented by the general formula R-Alk-CHO (where the symbols have the same meanings as above) and a dioxothiazolidine compound (). The aldehyde compound () has the general formula (However, the formyl group represents that it is bonded to the 4- or 5-position of the phenol, and the other symbols have the same meanings as above.) , imino compound () or its salt has the general formula (However, the amino group represents that it is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring, and the other symbols have the same meanings as above.) After diazotization, it can be produced by reacting with acrylic acid methyl ester in the presence of a copper catalyst and further reacting with thiourea in the presence of a base such as sodium acetate. Example KK-A y mouse (Tokyo Experimental Animals, 1.5-11 months old)
After being preliminarily fed with powdered feed (CE-2, CLEA Japan) for 4 days, the body weight and blood sugar level were measured. body weight,
The animals were divided into groups of 4 and subjected to the efficacy test so that the blood sugar level and age were well balanced. Powdered feed containing test compound (CE-2, CLEA Japan)
0.5 mg was mixed with the mouse and given to the mice ad libitum.
Five days later, blood was collected from the tip of the tail, and blood sugar levels were measured by the glucose oxidase method. The rate of decrease was calculated from the blood sugar level using the following formula. (1-Blood sugar level in drug administration group/blood sugar level in non-drug administration group)
×100 The results are as shown in Table 1 below.
【表】
実施例 １
(1) ５−アミノ−５−フエニルベンゾオキサゾー
ル4.87ｇ、濃塩酸６ml及びアセトン50mlの混合
物に氷冷下、亜硝酸ナトリウム1.76ｇの水溶液
５mlを滴下する。同温で10分間撹拌し、更にア
クリル酸メチルエステル12.1ｇを加え、40℃に
加温しながら酸化第一銅150mgを徐々に加える。
窒素気体の発生が終わつた後、35℃に20分加温
し、反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒：クロロホルム）で精製することにより、３
−（２−フエニルベンゾオキサゾール−５−イ
ル）−２−クロロプロピオン酸メチルエステル
5.13ｇを淡褐色油状物とし得る。
IRνNeat nax（cm-1）：1740
(2) 本品5.13ｇ、チオウレア2.30ｇ、酢酸ナトリ
ウム1.50ｇ及びエチレングリコールモノメチル
エーテル35mlの混合物を100℃に８時間加熱す
る。反応液から溶媒を留去し、残査に水及びｎ
−ヘキサンを加え、析出晶をろ取し、洗浄後乾
燥することにより、５−〔（２−イミノ−４−オ
キソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−
フエニルベンゾオキサゾール4.35ｇを無色粉末
として得る。
M.p.281〜283℃（分解）
(3) 本品3.18ｇをエチレングリコールモノメチル
エーテル50mlに溶解し、トルエンスルホン酸・
１水和物2.05ｇ及び水６mlを加えて１時間45分
還流する。反応液から溶媒を留去し、残査に水
を加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔溶媒：クロロホルム−メタノール
（20：１）〕で精製することにより、５−〔（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−フエニルベンゾオキサゾール1.83ｇ
を得る。
M.p.192〜194℃
Mass（ｍ／ｅ）：324（M+）
IRνNujol nax（cm-1）：3180、1745、1680
実施例 ２〜４
対応原料化合物を実施例１と同様に処理するこ
とにより、下記第２表記載化合物を得る。[Table] Example 1 (1) 5 ml of an aqueous solution of 1.76 g of sodium nitrite was added dropwise to a mixture of 4.87 g of 5-amino-5-phenylbenzoxazole, 6 ml of concentrated hydrochloric acid, and 50 ml of acetone under ice cooling. Stir for 10 minutes at the same temperature, add 12.1 g of acrylic acid methyl ester, and gradually add 150 mg of cuprous oxide while heating to 40°C.
After the generation of nitrogen gas has finished, the mixture is heated to 35°C for 20 minutes, the reaction mixture is diluted with water, and extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform).
-(2-phenylbenzoxazol-5-yl)-2-chloropropionic acid methyl ester
5.13 g is obtained as a light brown oil. IRν Neat nax (cm -1 ): 1740 (2) A mixture of 5.13 g of this product, 2.30 g of thiourea, 1.50 g of sodium acetate and 35 ml of ethylene glycol monomethyl ether is heated to 100°C for 8 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, and water and n
- By adding hexane, filtering the precipitated crystals, washing and drying, 5-[(2-imino-4-oxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-
4.35 g of phenylbenzoxazole are obtained as a colorless powder. Mp281-283℃ (decomposition) (3) Dissolve 3.18g of this product in 50ml of ethylene glycol monomethyl ether,
Add 2.05 g of monohydrate and 6 ml of water and reflux for 1 hour and 45 minutes. The solvent is distilled off from the reaction solution, water is added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed and dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography [solvent: chloroform-methanol (20:1)] to obtain 5-[(2,
1.83 g of 4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-phenylbenzoxazole
get. Mp192-194℃ Mass (m/e): 324 (M + ) IRν Nujol nax (cm -1 ): 3180, 1745, 1680 Examples 2-4 By treating the corresponding raw material compounds in the same manner as in Example 1, The compounds listed in Table 2 below are obtained.
【表】
実施例 ５
(1) ５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）
−２，４−ジオキソチアゾリジン3.10ｇ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン3.63ｇ、テトラヒドロフ
ラン25ml及びジメチルホルムアミド５mlの混合
物に２−フエニル−４−チアゾール酢酸クロリ
ド2.30ｇのテトラヒドロフラン10ml溶液を０℃
で滴下し、室温で20分間撹拌する。反応後、水
に注ぎ、酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。残査を酢酸エチルから結晶化する
ことによりＮ−〔５−（２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル−５−ヒドロキシフ
エニル〕−２−フエニルチアゾール−４−アセ
タミド3.35ｇを得る。
収率76％
M.p.227〜229℃（分解）
IRνNujol nax（cm-1）：1740、1690、1670
Mass（ｍ／ｅ）：439（M+）、202
(2) 本品1.5ｇと五酸化リン3.2ｇ、ヘキサメチル
ジシロキサン6.6ml及び１，２−ジクロロエタ
ン12.5mlより調製したポリリン酸トリメチルシ
リルエステル溶液の混合物を100℃で30分間加
熱する。反応後、氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出
し、乾燥後、溶媒を留去する。残査をメタノー
ルより再結晶することにより５−〔（２，４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２
−〔（２−フエニル−１，３−チアゾール−４−
イル）メチル〕ベンゾオキサゾール880mgを得
る。
収率61％
M.p.86〜89℃
IRνNujol nax（cm-1）：1750、1690
Mass（ｍ／ｅ）：421（M+）、305
実施例 ６
(1) ２−フエニル−４−オキサゾール酢酸2.03
ｇ、５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジ
ル）−２，４−ジオキソチアゾリジン2.38ｇジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.06ｇ、ジメチ
ルホルムアミド２ml及びテトラヒドロフラン20
mlの混合物を室温で18時間撹拌する。反応後、
不溶物を除いて氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出
し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシ
リカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝10：１）にて精製し、酢酸エ
チルから結晶化することによりＮ−〔５−（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル
−２−ヒドロキシフエニル〕−２−フエニルオ
キサゾール−４−アセタミド2.83ｇを得る。
収率67％
M.p.197.5〜199.5℃
IRνNujol nax（cm-1）：1740、1690、1670
Mass（ｍ／ｅ）：423（M+）、186
(2) 本品635mgを230℃で40分間加熱する。冷却後
シリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝10：１）にて精製し、アセト
ニトリルより再結晶することにより５−〔（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−〔（２−フエニル−１，３−オキサゾ
ール−４−イル）メチル〕ベンゾオキサゾール
383mgを得る。
収率63％
M.p.174〜177.5℃
IRνNujol nax（cm-1）：1730、1710、
Mass（ｍ／ｅ）：405（M+）、289
実施例 ７〜30
対応原料化合物を実施例５−(1)及び(2)または６
−(1)及び(2)と同様に処理して下記第３表記載の化
合物を得る。[Table] Example 5 (1) 5-(3-amino-4-hydroxybenzyl)
-2,4-dioxothiazolidine 3.10g, N,
A solution of 2.30 g of 2-phenyl-4-thiazole acetic acid chloride in 10 ml of tetrahydrofuran was added to a mixture of 3.63 g of N-dimethylaniline, 25 ml of tetrahydrofuran, and 5 ml of dimethylformamide at 0°C.
and stir for 20 minutes at room temperature. After the reaction, it is poured into water, extracted with ethyl acetate, washed and dried, and then the solvent is distilled off. The residue was crystallized from ethyl acetate to obtain 3.35 g of N-[5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl-5-hydroxyphenyl]-2-phenylthiazole-4-acetamide. obtain. Yield 76% Mp227-229℃ (decomposition) IRν Nujol nax (cm -1 ): 1740, 1690, 1670 Mass (m/e): 439 (M + ), 202 (2) 1.5 g of this product and phosphorus pentoxide A mixture of polyphosphoric acid trimethylsilyl ester solution prepared from 3.2 g, 6.6 ml of hexamethyldisiloxane and 12.5 ml of 1,2-dichloroethane is heated at 100 DEG C. for 30 minutes. After the reaction, the mixture is poured into ice water, extracted with ethyl acetate, dried, and the solvent is distilled off. By recrystallizing the residue from methanol, 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2
-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-
Obtain 880 mg of yl)methyl]benzoxazole. Yield 61% Mp86-89℃ IRν Nujol nax (cm -1 ): 1750, 1690 Mass (m/e): 421 (M + ), 305 Example 6 (1) 2-phenyl-4-oxazole acetic acid 2.03
g, 2.38 g of 5-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-2,4-dioxothiazolidine, 2.06 g of dicyclohexylcarbodiimide, 2 ml of dimethylformamide and 20 g of tetrahydrofuran.
ml mixture is stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction,
Insoluble matter was removed, poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform:methanol = 10:1) and crystallized from ethyl acetate to obtain N-[5-(2,
2.83 g of 4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl-2-hydroxyphenyl]-2-phenyloxazole-4-acetamide are obtained. Yield 67% Mp197.5-199.5℃ IRν Nujol nax (cm -1 ): 1740, 1690, 1670 Mass (m/e): 423 (M + ), 186 (2) 635mg of this product at 230℃ for 40 minutes Heat. After cooling, it was purified using silica gel column chromatography (solvent: chloroform:methanol = 10:1) and recrystallized from acetonitrile to obtain 5-[(2,
4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-[(2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]benzoxazole
You get 383mg. Yield 63% Mp174-177.5℃ IRν Nujol nax (cm -1 ): 1730, 1710, Mass (m/e): 405 (M + ), 289 Examples 7-30 The corresponding raw material compounds were converted to Example 5-(1) ) and (2) or 6
- Treat in the same manner as (1) and (2) to obtain the compounds listed in Table 3 below.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】
実施例 31
五酸化リン4.0ｇ及びヘキサメチルジシロキサ
ン10ml、１，２−ジクロロベンゼン20mlの混合物
を５分間加熱還流してポリリン酸トリメチルシリ
ルエステル溶液を調製する。ついで２−フエニル
−５−メチル−４−オキサゾール酢酸1.52ｇ及び
５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−
２，４−ジオキソチアゾリジン2.17ｇを加えて、
150℃で２時間加熱する。反応後氷水に注ぎ、酢
酸エチル抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。
残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝100：１）にて精製し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶すること
により５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル〕−２−〔（２−フエニル−５−メ
チル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチ
ル〕ベンゾオキサゾール1.99ｇを得る。
収率68％
M.p.175〜178℃
IRνNujol nax（cm-1）：1745、1700、1640
Mass（ｍ／ｅ）：419（M+）、348、303
実施例 32〜72
対応原料化合物を実施例31と同様に処理して下
記第４表記載の化合物を得る。[Table] Example 31 A mixture of 4.0 g of phosphorus pentoxide, 10 ml of hexamethyldisiloxane, and 20 ml of 1,2-dichlorobenzene is heated under reflux for 5 minutes to prepare a polyphosphoric acid trimethylsilyl ester solution. Then 1.52 g of 2-phenyl-5-methyl-4-oxazoleacetic acid and 5-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-
Add 2.17g of 2,4-dioxothiazolidine,
Heat at 150℃ for 2 hours. After the reaction, pour into ice water, extract with ethyl acetate, wash with water, dry, and then evaporate the solvent.
The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform:methanol = 100:1) and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane to obtain 5-[(2,4-dioxothiazolidine-5
1.99 g of -yl)methyl]-2-[(2-phenyl-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]benzoxazole are obtained. Yield 68% Mp175-178℃ IRν Nujol nax (cm -1 ): 1745, 1700, 1640 Mass (m/e): 419 (M + ), 348, 303 Examples 32-72 Corresponding raw material compounds were converted to Example 31 The compounds listed in Table 4 below are obtained by treatment in the same manner as above.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】
実施例 73
５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−
２，４−ジオキソチアゾリジン500mg、２−フエ
ニル−４−ホルミルチアゾール405mg及びエタノ
ール30mlを20分間加熱還流し、反応後溶媒を留去
し粗製の４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル−２−〔（２−フエニルチアゾー
ル−４−イル）メチリデン〕アミノフエノール
840mgを得る。続いて本品をベンゼン40mlに溶解
し、四酢酸鉛1.26ｇを加え、室温で15分間撹拌
後、溶媒を留去する。酢酸エチル及び水を加え、
酢酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。
シリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝100：１）にて精製し、メタノ
ールから結晶化することにより５−〔（２，４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−
（２−フエニル−１，３−チアゾール−４−イル）
ベンゾオキサゾール400mgを得る。
M.p.、IRは実施例８のそれと一致した。
実施例 74
(1) Ｎ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフエニル）
−２−（４−クロロフエニル）アセタミド9.47
ｇを実施例１−(1)〜(3)と同様に処理することに
より、Ｎ−〔５−（２、４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル−２−ヒドロキシフエニ
ル〕−２−（４−クロロフエニル）アセタミド
5.64ｇを淡黄色粉末として得る。
M.p.207〜209℃
IRνNujol nax（cm-1）：1750、1720
Mass（ｍ／ｅ）：392、390（M+）
(2) 上記(1)の生成物5.64ｇを220℃に50分間加熱
し、冷却後シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー〔溶媒：クロロホルム−メタノール（50：
１）〕で精製し、エーテルから再結晶すること
により、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル〕−２−（４−クロロベンジ
ル）ベンゾオキサゾール4.0ｇを得る。
M.p.169.5〜170.5℃
Mass（ｍ／ｅ）：374、372（M+）
IRνNujol nax（cm-1）：1750、1690
実施例 75
Ｎ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフエニル）−
４−ヒドロキシ−３、５−ジ（tert−ブチル）ベ
ンズアミドを実施例74と同様に処理することによ
り、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル〕−２−〔４−ヒドロキシ−３、５−
ジ（tert−ブチル）フエニル〕ベンゾオキサゾー
ルを得る。
M.p.213〜216℃
Mass（ｍ／ｅ）：452（M+）
IRνNujol nax（cm-1）：1750、1700
実施例 76
Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシフエニル）−
２−（４−クロロフエニル）アセタミドを実施例
74と同様に処理することにより、６−〔（２，４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２
−〔４−クロロベンジル〕ベンゾオキサゾールを
得る。
M.p.219.5〜220.5℃
Mass（ｍ／ｅ）：374、372（M+）
IRνNujol nax（cm-1）：1745、1695
実施例 77
５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−ニトロベンジル）ベンゾ
オキサゾール3.48ｇをテトラヒドロフラン70ml及
びメタノール70mlの混液に溶解し、10％パラジウ
ム−炭素2.5ｇを加え、常圧水素中で還元反応に
付す。反応液より下溶物をろ去し、ろ液を濃縮後
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔（溶媒：
クロロホルム−メタノール（20：１）〕で精製し、
酢酸エチルから再結晶することにより、５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−アミノベンジル）ベンゾオキサ
ゾール1.86ｇを得る。
M.p.180〜183℃
Mass（ｍ／ｅ）：353（M+）
IRνNujol nax（cm-1）：1735、1700
実施例 78
５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−アミノベンジル）ベンゾ
オキサゾール0.99ｇ、無水酢酸２ml及びピリジン
10mlの混合物を室温で一夜撹拌後、10％塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留
去する。残査を酢酸エチルから再結晶することに
より、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル〕−２−（４−アセタミドベンジ
ル）ベンゾオキサゾール0.56ｇを得る。
M.p.233〜236℃
Mass（ｍ／ｅ）：395（M+）
IRνNujol nax（cm-1）：1745、1690
実施例 79
５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−メチルチオベンジル）ベ
ンゾオキサゾール1.0ｇ、80％ｍ−クロロ過安息
香酸0.58ｇ及び塩化メチレン25mlの混合物を室温
で10分間撹拌する。溶媒を留去し、酢酸エチルを
加えて、洗浄、乾燥後溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマト（溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝20：１）にて精製し５−〔（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−（４−メ
チルスルフイニルベンジル）ベンゾオキサゾール
0.67ｇを無色泡状物として得る。
収率64％
Mass（ｍ／ｅ）：400（M+）
IRνNujol nax（cm-1）：1750、1690
実施例 80
５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−メチルチオベンジル）ベ
ンゾオキサゾール1.2ｇ、80％ｍ−クロロ過安息
香酸2.1ｇ及び塩化メチレン30mlの混合物を室温
で20分間撹拌する。実施例79と同様の処理をした
のち、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン混液か
ら再結晶して５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル〕−２−（４−メチルスルホ
ニルベンジル）ベンゾオキサゾール1.2ｇを無色
粉末として得る。
収率69％
M.p.168〜169℃
実施例 81
５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（ベンゾイル）ベンゾオキサゾ
ール1.3ｇをメタノール（30ml）−テトラヒドロフ
ラン（６ml）混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム0.14ｇを加えて、室温で５分間撹拌する。水
を加えて酢酸エチル抽出し、溶媒を留去する。残
査をエーテルから結晶化することにより５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（α−ヒドロキシベンジル）ベンゾオ
キサゾール0.64ｇを無色結晶として得る。
M.p.210〜212℃（分解）
実施例 82
５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−ベンジルオキシベンジ
ル）ベンゾオキサゾール0.95ｇ、25％臭化水素酢
酸溶液10ml及び酢酸10mlの混合物を室温で一晩か
くはんする。反応液に酢酸エチル及び水を加え、
酢酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。
残渣をｎ−ヘキサンで結晶化し、さらに酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して５−〔（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕
−２−（４−ヒドロキシベンジル）ベンゾオキサ
ゾール0.42ｇを無色針状晶として得る。
収率55％
M.p.201〜204℃
実施例 83
(1) ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フエニル酢
酸及び塩化オキサリルから調製した４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）フエニル酢酸クロリドと
５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−
２，４ジオキソチアゾリジンとを実施例５−(1)
と同様に処理してＮ−〔５−（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル−２−ヒドロ
キシフエニル〕−２−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）アセタミドを得る。
M.p.215.5−217.5℃
(2) Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル−２−ヒドロキシフエニル〕
−２−（４−ジメチルアミノフエニル）アセタ
ミド6.0ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
0.3ｇ及びジエチルアニリン35mlの混合物を1.5
時間加熱還流する。冷却後、析出晶をろ取し、
洗浄後、テトラヒドロフラン−メタノール混液
から再結晶して５−〔（２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル〕−２−（４−ジメチ
ルアミノベンジル）ベンゾオキサゾール4.9ｇ
を得る。
収率78％
M.p.217〜218℃
参考例 １
(1) ２−アミノ−４−ニトロフエノール6.16ｇと
ベンズアルデヒド4.77ｇをエタノール中で還流
する。反応液を濃縮後冷却して２−ベンジリデ
ンアミノ−４−ニトロフエノールの結晶をろ取
する。本品のベンゼン懸濁液に四酢酸鉛15.5ｇ
を加えて撹拌する。反応後不溶物をろ去し、ろ
液を洗浄、濃縮する。残査をシリカゲルカラム
で精製後、エタノールから再結晶して５−ニト
ロ−２−フエニルベンゾオキサゾール5.08ｇを
得る。
M.p.169〜171.5℃
(2) 上記生成物8.85ｇの酢酸溶液に10％パラジウ
ム−炭素３ｇを加え、常圧水素中で還元反応に
付す。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後残査をク
ロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して５−
アミノ−２−フエニルベンゾオキサゾール7.02
ｇを得る。
M.p.150.5〜153℃
参考例 ２
(1) ２−アミノ−４−ニトロフエノール14.7ｇ及
びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン12.1ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液に（１−メチルシクロヘキシ
ル）カルボニルクロリド16.0ｇを氷冷下で滴下
し、室温で撹拌する。反応液に10％塩酸を加え
て結晶をろ取し、該結晶をチオニルクロリド
260mlに加え、還流する。未反応のチオニルク
ロリドを留去し、残査をシリカゲルカラムで精
製して２−（１−メチルシクロヘキシル）−５−
ニトロベンゾオキサゾール21.7ｇを得る。
M.p.57〜59℃
(2) 上記生成物を参考例１−(2)と同様に処理して
５−アミノ−２−（１−メチルシクロヘキシル）
ベンゾオキサゾールを無色油状物として得る。
Mass（ｍ／ｅ）：230（M+）
参考例 ３及び４
対応原料化合物を参考例１又は２と同様に処理
して下記化合物を得る。
[Table] Example 73 5-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-
500 mg of 2,4-dioxothiazolidine, 405 mg of 2-phenyl-4-formylthiazole, and 30 ml of ethanol were heated under reflux for 20 minutes, and after the reaction, the solvent was distilled off to obtain crude 4-(2,4-dioxothiazolidine-
5-yl)methyl-2-[(2-phenylthiazol-4-yl)methylidene]aminophenol
Get 840mg. Next, dissolve this product in 40 ml of benzene, add 1.26 g of lead tetraacetate, stir at room temperature for 15 minutes, and then evaporate the solvent. Add ethyl acetate and water,
After washing the ethyl acetate layer with water and drying, the solvent was distilled off.
By purifying with silica gel column chromatography (solvent: chloroform:methanol = 100:1) and crystallizing from methanol, 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-
(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)
Obtain 400mg of benzoxazole. Mp and IR matched those of Example 8. Example 74 (1) N-(5-amino-2-hydroxyphenyl)
-2-(4-chlorophenyl)acetamide 9.47
By treating g in the same manner as in Example 1-(1) to (3), N-[5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl-2-hydroxyphenyl]-2- (4-chlorophenyl)acetamide
Obtain 5.64 g as a pale yellow powder. Mp207-209℃ IRν Nujol nax (cm -1 ): 1750, 1720 Mass (m/e): 392, 390 (M + ) (2) 5.64g of the product from (1) above was heated to 220℃ for 50 minutes. , after cooling, silica gel column chromatography [solvent: chloroform-methanol (50:
1)] and recrystallized from ether to obtain 4.0 g of 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-(4-chlorobenzyl)benzoxazole. Mp169.5-170.5℃ Mass (m/e): 374, 372 (M + ) IRν Nujol nax (cm -1 ): 1750, 1690 Example 75 N-(5-amino-2-hydroxyphenyl)-
By treating 4-hydroxy-3,5-di(tert-butyl)benzamide in the same manner as in Example 74, 5-[(2,4-dioxothiazolidine-5-
yl)methyl]-2-[4-hydroxy-3,5-
Di(tert-butyl)phenyl]benzoxazole is obtained. Mp213-216℃ Mass (m/e): 452 (M + ) IRν Nujol nax (cm -1 ): 1750, 1700 Example 76 N-(4-amino-2-hydroxyphenyl)-
Example of 2-(4-chlorophenyl)acetamide
By processing in the same way as 74, 6-[(2,4-
Dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2
-[4-chlorobenzyl]benzoxazole is obtained. Mp219.5-220.5℃ Mass (m/e): 374, 372 (M + ) IRν Nujol nax (cm -1 ): 1745, 1695 Example 77 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl )Methyl]-2-(4-nitrobenzyl)benzoxazole (3.48 g) was dissolved in a mixture of 70 ml of tetrahydrofuran and 70 ml of methanol, 2.5 g of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was subjected to a reduction reaction in hydrogen at atmospheric pressure. The lower solution was filtered off from the reaction solution, the filtrate was concentrated, and then subjected to silica gel column chromatography [(solvent:
Purified with chloroform-methanol (20:1)],
By recrystallizing from ethyl acetate, 5-
1.86 g of [(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-(4-aminobenzyl)benzoxazole are obtained. Mp180-183℃ Mass (m/e): 353 (M + ) IRν Nujol nax (cm -1 ): 1735, 1700 Example 78 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]- 0.99 g of 2-(4-aminobenzyl)benzoxazole, 2 ml of acetic anhydride and pyridine
After stirring 10 ml of the mixture at room temperature overnight, 10% hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, and the solvent was distilled off. By recrystallizing the residue from ethyl acetate, 5-[(2,4-dioxothiazolidine-5
0.56 g of -yl)methyl]-2-(4-acetamidobenzyl)benzoxazole are obtained. Mp233-236℃ Mass (m/e): 395 (M + ) IRν Nujol nax (cm -1 ): 1745, 1690 Example 79 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]- A mixture of 1.0 g of 2-(4-methylthiobenzyl)benzoxazole, 0.58 g of 80% m-chloroperbenzoic acid and 25 ml of methylene chloride is stirred at room temperature for 10 minutes. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added, washed, and dried. Thiazolidin-5-yl)methyl]-2-(4-methylsulfinylbenzyl)benzoxazole
0.67 g is obtained as a colorless foam. Yield 64% Mass (m/e): 400 (M + ) IRν Nujol nax (cm -1 ): 1750, 1690 Example 80 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]- A mixture of 1.2 g of 2-(4-methylthiobenzyl)benzoxazole, 2.1 g of 80% m-chloroperbenzoic acid and 30 ml of methylene chloride is stirred at room temperature for 20 minutes. After the same treatment as in Example 79, recrystallization from a tetrahydrofuran-n-hexane mixture gave 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-(4-methylsulfonylbenzyl). 1.2 g of benzoxazole are obtained as a colorless powder. Yield 69% Mp168-169℃ Example 81 1.3 g of 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-(benzoyl)benzoxazole was mixed with methanol (30 ml) and tetrahydrofuran (6 ml). Add 0.14 g of sodium borohydride, and stir at room temperature for 5 minutes. Add water, extract with ethyl acetate, and evaporate the solvent. By crystallizing the residue from ether, 5-
0.64 g of [(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-(α-hydroxybenzyl)benzoxazole is obtained as colorless crystals. Mp210-212℃ (decomposition) Example 82 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-(4-benzyloxybenzyl)benzoxazole 0.95g, 25% hydrogen bromide acetic acid solution A mixture of 10 ml and acetic acid is stirred overnight at room temperature. Add ethyl acetate and water to the reaction solution,
After washing the ethyl acetate layer with water and drying, the solvent was distilled off.
The residue was crystallized from n-hexane and then recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane to obtain 5-[(2,
4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]
0.42 g of -2-(4-hydroxybenzyl)benzoxazole is obtained as colorless needles. Yield 55% Mp201-204°C Example 83 (1) 4-(N,N-dimethylamino)phenylacetic acid and oxalyl chloride
N-dimethylamino)phenylacetic acid chloride and 5-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-
Example 5-(1) with 2,4 dioxothiazolidine
Treat in the same manner as above to obtain N-[5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl-2-hydroxyphenyl]-2-(4-dimethylaminophenyl)acetamide. Mp215.5−217.5℃ (2) N-[5-(2,4-dioxothiazolidine-
5-yl)methyl-2-hydroxyphenyl]
-2-(4-dimethylaminophenyl)acetamide 6.0g, p-toluenesulfonic acid monohydrate
1.5 g of a mixture of 0.3 g and 35 ml of diethylaniline
Heat to reflux for an hour. After cooling, filter the precipitated crystals,
After washing, recrystallization from a tetrahydrofuran-methanol mixture gave 4.9 g of 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-(4-dimethylaminobenzyl)benzoxazole.
get. Yield 78% Mp217-218°C Reference Example 1 (1) 6.16 g of 2-amino-4-nitrophenol and 4.77 g of benzaldehyde are refluxed in ethanol. The reaction solution is concentrated and then cooled, and the crystals of 2-benzylideneamino-4-nitrophenol are collected by filtration. 15.5g of lead tetraacetate in benzene suspension of this product
Add and stir. After the reaction, insoluble matter is filtered off, and the filtrate is washed and concentrated. The residue was purified with a silica gel column and then recrystallized from ethanol to obtain 5.08 g of 5-nitro-2-phenylbenzoxazole. Mp169-171.5°C (2) Add 3 g of 10% palladium-carbon to an acetic acid solution of 8.85 g of the above product, and subject it to a reduction reaction in hydrogen at normal pressure. Insoluble matter was filtered off, the filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized from chloroform-n-hexane to give 5-
Amino-2-phenylbenzoxazole 7.02
get g. Mp150.5~153℃ Reference Example 2 (1) To a tetrahydrofuran solution of 14.7 g of 2-amino-4-nitrophenol and 12.1 g of N,N-dimethylaniline, 16.0 g of (1-methylcyclohexyl)carbonyl chloride was added under ice cooling. Add dropwise and stir at room temperature. Add 10% hydrochloric acid to the reaction solution, collect the crystals by filtration, and add the crystals to thionyl chloride.
Add to 260ml and reflux. Unreacted thionyl chloride was distilled off, and the residue was purified using a silica gel column to obtain 2-(1-methylcyclohexyl)-5-
21.7 g of nitrobenzoxazole are obtained. Mp57-59℃ (2) The above product was treated in the same manner as in Reference Example 1-(2) to produce 5-amino-2-(1-methylcyclohexyl).
The benzoxazole is obtained as a colorless oil. Mass (m/e): 230 (M + ) Reference Examples 3 and 4 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Reference Example 1 or 2 to obtain the following compounds.
【表】
参考例 ５
(1) ４−クロロフエニル酢酸8.55ｇ及びチオニル
クロリド35mlの混合物を加熱する。反応後、未
反応のチオニルクロリドを留去する。残査を２
−アミノ−４−ニトロフエノール7.70ｇ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン6.65ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液に加え、室温で撹拌後、溶媒を留去
し、残査に希塩酸を加えて結晶をろ取すること
により、Ｎ−（５−ニトロ−２−ヒドロキシフ
エニル）−２−（４−クロロフエニル）アセタミ
ド14.2ｇを得る。
M.p.250〜252℃（分解）
(2) 本品13.93ｇと塩化第一スズのエタノール−
酢酸エチル懸濁液を加熱する。反応後、溶媒を
留去し、残査を水酸化ナトリウムで中和して酢
酸エチル抽出する。抽出液から溶媒を留去し、
残査を酢酸エチルから再結晶してＮ−（５−ア
ミノ−２−ヒドロキシフエニル）−２−（４−ク
ロロフエニル）アセタミド9.86ｇを得る。
M.p.164〜167℃
参考例 ６
４−ヒドロキシ−３，５−ジ（tert−ブチル）
安息香酸及び２−アミノ−４−ニトロフエノール
を参考例５−(1)及び参考例１−(2)と同様に処理し
てＮ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフエニル）−
４−ヒドロキシ−３，５−ジ（tert−ブチル）ベ
ンズアミドを得る。
M.p.222〜225℃（分解）
参考例 ７
(1) ４−アミノフエノールを実施例１−(1)〜(3)と
同様に処理して５−（４−ヒドロキシベンジル）
−２，４−ジオキソチアゾリジンを得る。
M.p.157〜158.5℃
(2) 本品5.19ｇを氷冷下70％硝酸50mlに加え、５
分間撹拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残
査を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶する
ことにより５−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ
ベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン
4.85ｇを得る。
収率78％
M.p.141〜143.5℃
(3) 本品1.0ｇのジメチルホルムアミド溶液に10
％パラジウム−炭素、4M次亜リン酸ナトリウ
ム水溶液及び水を加え、室温で撹拌する。反応
後、不溶物をろ去し、ろ液に水を加え、酢酸エ
チル抽出する。抽出液から溶媒を留去し、残査
をイソプロピルアルコールから再結晶して５−
（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−２，
４−ジオキソチアゾリジン755mlを得る。
M.p.215〜217.5℃（分解）
参考例 ８
(1) ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒ
ド18.0ｇ、２，４−ジオキソチアゾリジン
12.74ｇ、ピペリジン2.2ml及びジオキサン180
mlの混合物を13時間加熱還流する。冷却後、水
100ml及び10％塩酸10mlを加え、析出物をろ取
し、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサ
ン混液から再結晶することにより５−（４−ヒ
ドロキシ−３−ヒトロベンジリデン）−２，４
−ジオキソチアゾリジン14.82ｇを得る。
収率25％
M.p.256.5〜258℃
(2) 本品12.85ｇを参考例７−(3)と同様に処理後、
反応ろ液を水に注ぎ、析出晶をろ取して５−
（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジリデン）−
２，４−ジオキソチアゾリジン10.86ｇを得る。
収率95％
M.p.260.5〜261.5℃（分解）
参考例 ９
(1) Ｌ−４−ヒドロキシ−３−ニトロフエニルア
ラニン13.3ｇ、臭化カリウム35ｇ及び3N−硫
酸170mlの混合物を氷令し、該溶液に亜硝酸ナ
トリウム4.95ｇの水溶液10mlを30分間かけて滴
下する。同温で10分間かくはん後、酢酸エチル
抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去して、２−ブ
ロモ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフエ
ニル）プロピオン酸15.2ｇを茶褐色固体として
得る。
(2) 本品15.1ｇ、チオ尿素6.14ｇ、酢酸ナトリウ
ム5.51ｇ及びエタノール150mlの混合物を３時
間加熱還流する。溶媒を留去し、水を加えて析
出物をろ取したのち、洗浄、乾燥することによ
り５−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）
−２−イミノ−４−オキソチアゾリジン12.2ｇ
を黄色粉末として得る。
M.p.221〜223℃（分解）
(3) 本品12.1ｇ、濃塩酸15.6ml、エチレングリコ
ールモノメチルエーテル125ml及び水12.5mlの
混合物を４時間加熱還流する。濃縮後、酢酸エ
チル抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去し、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して５−
（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）−２，
４−ジオキソチアゾリジン10.4ｇを黄色粉末と
して得る。
M.p.141〜143.5℃
(4) 本品10.3ｇをテトラヒドロフラン−メタノー
ル（１：１）混液170mlに溶解し、10％パラジ
ウム−カーボン2.5ｇを加えて水素雰囲気下接
触還元する。触媒を濾去し、濃縮する。残渣に
イソプロピルアルコールを加えて５−（３−ア
ミノ−４−ヒドロキシベンジル）２，４−ジオ
キソチアゾリジン8.77ｇを淡黄色粉末として得
る。
M.p.215〜217.5℃[Table] Reference Example 5 (1) A mixture of 8.55 g of 4-chlorophenylacetic acid and 35 ml of thionyl chloride is heated. After the reaction, unreacted thionyl chloride is distilled off. 2 residues
-Amino-4-nitrophenol 7.70g, N,
N-(5-nitro-2-hydroxyphenyl) was added to a solution of 6.65 g of N-dimethylaniline in tetrahydrofuran and stirred at room temperature. )-2-(4-chlorophenyl)acetamide 14.2 g are obtained. Mp250-252℃ (decomposition) (2) 13.93g of this product and ethanol of stannous chloride
Heat the ethyl acetate suspension. After the reaction, the solvent is distilled off, the residue is neutralized with sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. Distill the solvent from the extract,
The residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 9.86 g of N-(5-amino-2-hydroxyphenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetamide. Mp164～167℃ Reference example 6 4-hydroxy-3,5-di(tert-butyl)
Benzoic acid and 2-amino-4-nitrophenol were treated in the same manner as in Reference Example 5-(1) and Reference Example 1-(2) to obtain N-(5-amino-2-hydroxyphenyl)-
4-hydroxy-3,5-di(tert-butyl)benzamide is obtained. Mp222-225℃ (decomposition) Reference Example 7 (1) 4-Aminophenol was treated in the same manner as in Example 1-(1) to (3) to produce 5-(4-hydroxybenzyl).
-2,4-dioxothiazolidine is obtained. Mp157～158.5℃ (2) Add 5.19g of this product to 50ml of 70% nitric acid under ice cooling,
After stirring for a minute, pour into ice water and extract with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent was distilled off and the residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 5-(4-hydroxy-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxothiazolidine.
Obtain 4.85g. Yield 78% Mp141-143.5℃ (3) Add 1.0g of this product to a dimethylformamide solution.
% palladium-carbon, 4M aqueous sodium hypophosphite solution and water are added and stirred at room temperature. After the reaction, insoluble matter was filtered off, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off from the extract, and the residue was recrystallized from isopropyl alcohol to give 5-
(3-amino-4-hydroxybenzyl)-2,
755 ml of 4-dioxothiazolidine are obtained. Mp215-217.5℃ (decomposition) Reference example 8 (1) 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde 18.0g, 2,4-dioxothiazolidine
12.74g, piperidine 2.2ml and dioxane 180
ml of the mixture is heated to reflux for 13 hours. After cooling, water
100 ml and 10 ml of 10% hydrochloric acid were added, the precipitate was collected by filtration, dried, and recrystallized from a tetrahydrofuran-n-hexane mixture to give 5-(4-hydroxy-3-hydrobenzylidene)-2,4.
-14.82 g of dioxothiazolidine are obtained. Yield 25% Mp256.5-258℃ (2) After treating 12.85g of this product in the same manner as in Reference Example 7-(3),
Pour the reaction filtrate into water, filter out the precipitated crystals, and obtain 5-
(3-amino-4-hydroxybenzylidene)-
10.86 g of 2,4-dioxothiazolidine are obtained. Yield 95% Mp260.5-261.5°C (decomposition) Reference Example 9 (1) A mixture of 13.3 g of L-4-hydroxy-3-nitrophenylalanine, 35 g of potassium bromide and 170 ml of 3N sulfuric acid was cooled on ice, 10 ml of an aqueous solution containing 4.95 g of sodium nitrite is added dropwise to the solution over 30 minutes. After stirring at the same temperature for 10 minutes, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, and the solvent was distilled off to obtain 15.2 g of 2-bromo-3-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)propionic acid as a brown solid. (2) Heat a mixture of 15.1 g of this product, 6.14 g of thiourea, 5.51 g of sodium acetate, and 150 ml of ethanol under reflux for 3 hours. After distilling off the solvent, adding water and collecting the precipitate by filtration, washing and drying yielded 5-(4-hydroxy-3-nitrobenzyl).
-2-imino-4-oxothiazolidine 12.2g
is obtained as a yellow powder. Mp221-223°C (decomposition) (3) A mixture of 12.1 g of this product, 15.6 ml of concentrated hydrochloric acid, 125 ml of ethylene glycol monomethyl ether and 12.5 ml of water was heated under reflux for 4 hours. After concentration, it was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, the solvent was distilled off, and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane to obtain 5-
(4-hydroxy-3-nitrobenzyl)-2,
10.4 g of 4-dioxothiazolidine are obtained as a yellow powder. Mp141-143.5°C (4) Dissolve 10.3 g of this product in 170 ml of a tetrahydrofuran-methanol (1:1) mixture, add 2.5 g of 10% palladium-carbon, and perform catalytic reduction under a hydrogen atmosphere. Filter off the catalyst and concentrate. Isopropyl alcohol is added to the residue to obtain 8.77 g of 5-(3-amino-4-hydroxybenzyl)2,4-dioxothiazolidine as a pale yellow powder. Mp215~217.5℃
Claims (1)
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、点線は当該部位の結合が二
重結合であつてもよく、２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基
はベンゾオキサゾール環の５位もしくは６位に結
合していることを表す。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩。 ２ Ｒが低級アルコキシ基、低級アルキル基、
トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフイニル基、低級アルキル
スルホニル基、フエニル基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ
基、ピロリル基及びジ（低級アルキル）アミノ基
から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよ
いフエニル基；低級アルコキシ基、低級アルキ
ル基、ハロゲン原子またはニトロ基で置換されて
いてもよいナフチル基；低級アルキル基で置換
されていてもよいピリジル基または低級アルキ
ル基、低級アルキルチオ基、シクロアルキル基及
びフエニル基から選ばれる１〜２個の基で置換さ
れている１，３−チアゾール−４−イル基もしく
は１，３−オキサゾール−４−イル基である請求
項１記載のベンゾオキサゾール誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩。 ３ Ｒが低級アルコキシ基置換フエニル基、ジ
（低級アルキル）アミノ基置換フエニル基または
ナフチル基であり、Alkが直鎖低級アルキレン基
であり、式【式】で示される基がメチレン基 である請求項２記載のベンゾオキサゾール誘導体
またはその薬理的に許容しうる塩。 ４ 一般式 （但し、点線は当該部位の結合が二重結合であつ
てもよく、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノール
の４位もしくは５位に結合していることを表す。） で示される化合物又はその塩。 ５ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、R1は水酸基、低級アルコ
キシ基または反応性残基、Ｙは酸素原子又はイミ
ノ基を表す。） で示される化合物又はその塩と一般式 （但し、点線は当該部位の結合が二重結合であつ
てもよく、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノール
の４位もしくは５位に結合していることを表す。） で示されるジオキソチアゾリジン化合物又はその
塩とを縮合反応させ、所望により、生成物を薬理
的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル（もしくはイリデン）メチル基はベンゾオキサ
ゾール環の５位もしくは６位に結合していること
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩の製法。 ６ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、点線は当該部位の結合が二
重結合であつてもよく、２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基
はフエノールの４位もしくは５位に結合している
ことを表す。） で示されるアミド化合物又はその塩を脱水反応に
付し所望により、生成物を薬理的に許容しうる塩
とすることを特徴とする一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル（もしくはイリデン）メチル基はベンゾオキサ
ゾール環の５位もしくは６位に結合していること
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩の製法。 ７ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、点線は当該部位の結合が二
重結合であつてもよく、２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基
はフエノールの４位もしくは５位に結合している
ことを表す。） で示されるアゾメチン化合物又はその塩を脱水素
反応に付し、所望により、生成物を薬理的に許容
しうる塩とすることを特徴とする一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル（もしくはイリデン）メチル基はベンゾオキサ
ゾール環の５位もしくは６位に結合していること
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩の製法。 ８ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基を表し、ホルミル基はベンゾ
オキサゾール環の５位もしくは６位に結合してい
ることを表す。） で示されるアルデヒド化合物またはその塩と２，
４−ジオキソチウアゾリジンまたはその塩とを反
応させ、所望により、生成物を薬理的に許容しう
る塩とすることを特徴とする一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
リデンメチル基はベンゾオキサゾール環の５位も
しくは６位に結合していることを表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩の製法。 ９ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基を表し、２−イミノ−４−オ
キソチアゾリジン−５−イルメチル基はベンゾオ
キサゾール環の５位もしくは６位に結合している
ことを表す。） で示されるイミン化合物又はその塩を加水分解
し、所望により、生成物を薬理的に許容しうる塩
とすることを特徴とする一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ルメチル基はベンゾオキサゾール環の５位もしく
は６位に結合していることを表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩の製法。 １０ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、２，４−ジオキソチアゾリ
ジン−５−イリデンメチル基はベンゾオキサゾー
ル環の５位もしくは６位に結合していることを表
す。） で示される化合物またはその塩を還元し、所望に
より、生成物を薬理的に許容しうる塩とすること
を特徴とする一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ルメチル基はベンゾオキサゾール環の５位もしく
は６位に結合していることを表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩の製法。[Claims] 1. General formula (However, R may have a substituent such as phenyl group, naphthyl group, cycloalkyl group, 1,3-thiazol-4-yl group, 1,3-oxazole-
4-yl group, pyridyl group, benzoxazolyl group, thienyl group, quinolyl group or benzofuranyl group, Alk is a single bond, lower alkenylene group, lower alkynylene group or lower alkylene group which may have a substituent, dotted line is The bond at the site may be a double bond, and the 2,4-dioxothiazolidin-5-yl (or ylidene) methyl group is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring. ) A benzoxazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2 R is a lower alkoxy group, a lower alkyl group,
From trihalogeno lower alkyl group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, phenyl group, halogen atom, nitro group, pyrrolidino group, piperidino group, morpholino group, pyrrolyl group and di(lower alkyl)amino group Phenyl group which may be substituted with 1 to 3 selected groups; Naphthyl group which may be substituted with lower alkoxy group, lower alkyl group, halogen atom or nitro group; Even if substituted with lower alkyl group 1,3-thiazol-4-yl group or 1,3-oxazole-4 substituted with pyridyl group or 1 to 2 groups selected from lower alkyl group, lower alkylthio group, cycloalkyl group and phenyl group The benzoxazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, which is a -yl group. 3. A claim in which R is a lower alkoxy-substituted phenyl group, a di(lower alkyl)amino group-substituted phenyl group, or a naphthyl group, Alk is a straight-chain lower alkylene group, and the group represented by the formula [formula] is a methylene group Item 2. The benzoxazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. 4 General formula (However, the bond in the dotted line may be a double bond, and 2,4-dioxothiazolidine-5-
The yl (or ylidene) methyl group represents bonding to the 4- or 5-position of the phenol. ) or its salt. 5 General formula (However, R may have a substituent such as phenyl group, naphthyl group, cycloalkyl group, 1,3-thiazol-4-yl group, 1,3-oxazole-
4-yl group, pyridyl group, benzoxazolyl group, thienyl group, quinolyl group or benzofuranyl group, Alk is a single bond, lower alkenylene group, lower alkynylene group or lower alkylene group which may have a substituent, R 1 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a reactive residue, and Y represents an oxygen atom or an imino group. ) Compound or its salt and general formula (However, the bond in the dotted line may be a double bond, and 2,4-dioxothiazolidine-5-
The yl (or ylidene) methyl group represents bonding to the 4- or 5-position of the phenol. ) with a dioxothiazolidine compound or a salt thereof, and if desired, the product is converted into a pharmacologically acceptable salt. (However, the 2,4-dioxothiazolidin-5-yl (or ylidene) methyl group represents that it is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring, and the other symbols have the same meanings as above. ) A method for producing a benzoxazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. 6 General formula (However, R may have a substituent such as phenyl group, naphthyl group, cycloalkyl group, 1,3-thiazol-4-yl group, 1,3-oxazole-
4-yl group, pyridyl group, benzoxazolyl group, thienyl group, quinolyl group or benzofuranyl group, Alk is a single bond, lower alkenylene group, lower alkynylene group or lower alkylene group which may have a substituent, dotted line is The bond at the site may be a double bond, and the 2,4-dioxothiazolidin-5-yl (or ylidene) methyl group is bonded to the 4- or 5-position of the phenol. ) or a salt thereof is subjected to a dehydration reaction to optionally convert the product into a pharmacologically acceptable salt. (However, the 2,4-dioxothiazolidin-5-yl (or ylidene) methyl group represents that it is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring, and the other symbols have the same meanings as above. ) A method for producing a benzoxazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. 7 General formula (However, R may have a substituent such as phenyl group, naphthyl group, cycloalkyl group, 1,3-thiazol-4-yl group, 1,3-oxazole-
4-yl group, pyridyl group, benzoxazolyl group, thienyl group, quinolyl group or benzofuranyl group, Alk is a single bond, lower alkenylene group, lower alkynylene group or lower alkylene group which may have a substituent, dotted line is The bond at the site may be a double bond, and the 2,4-dioxothiazolidin-5-yl (or ylidene) methyl group is bonded to the 4- or 5-position of the phenol. ) A general formula characterized by subjecting an azomethine compound or a salt thereof to a dehydrogenation reaction and optionally converting the product into a pharmacologically acceptable salt. (However, the 2,4-dioxothiazolidin-5-yl (or ylidene) methyl group represents that it is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring, and the other symbols have the same meanings as above. ) A method for producing a benzoxazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. 8 General formula (However, R may have a substituent such as phenyl group, naphthyl group, cycloalkyl group, 1,3-thiazol-4-yl group, 1,3-oxazole-
4-yl group, pyridyl group, benzoxazolyl group, thienyl group, quinolyl group or benzofuranyl group, Alk represents a single bond, a lower alkenylene group, a lower alkynylene group or a lower alkylene group that may have a substituent; The formyl group represents bonding to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring. ) an aldehyde compound or a salt thereof, and 2,
A general formula characterized by reacting with 4-dioxothiuazolidine or a salt thereof to optionally convert the product into a pharmacologically acceptable salt. (However, the 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenemethyl group represents that it is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring, and the other symbols have the same meanings as above.) A method for producing an oxazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. 9 General formula (However, R may have a substituent such as phenyl group, naphthyl group, cycloalkyl group, 1,3-thiazol-4-yl group, 1,3-oxazole-
4-yl group, pyridyl group, benzoxazolyl group, thienyl group, quinolyl group or benzofuranyl group, Alk represents a single bond, a lower alkenylene group, a lower alkynylene group or a lower alkylene group that may have a substituent; The 2-imino-4-oxothiazolidin-5-ylmethyl group represents bonding to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring. ) A general formula characterized by hydrolyzing the imine compound or its salt and optionally converting the product into a pharmacologically acceptable salt. (However, the 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl group represents that it is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring, and the other symbols have the same meanings as above.) A method for producing an oxazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. 10 General formula (However, R may have a substituent such as phenyl group, naphthyl group, cycloalkyl group, 1,3-thiazol-4-yl group, 1,3-oxazole-
4-yl group, pyridyl group, benzoxazolyl group, thienyl group, quinolyl group or benzofuranyl group, Alk is a single bond, lower alkenylene group, lower alkynylene group or lower alkylene group which may have a substituent, 2, The 4-dioxothiazolidin-5-ylidenemethyl group represents bonding to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring. ) or a salt thereof is reduced, and if desired, the product is converted into a pharmacologically acceptable salt. (However, the 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl group represents that it is bonded to the 5th or 6th position of the benzoxazole ring, and the other symbols have the same meanings as above.) A method for producing an oxazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63058068A JPS6456675A (en) | 1987-03-18 | 1988-03-10 | Benzoxazole derivative |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6535987 | 1987-03-18 | ||
| JP63058068A JPS6456675A (en) | 1987-03-18 | 1988-03-10 | Benzoxazole derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6456675A JPS6456675A (en) | 1989-03-03 |
| JPH055832B2 true JPH055832B2 (en) | 1993-01-25 |
Family
ID=26399149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63058068A Granted JPS6456675A (en) | 1987-03-18 | 1988-03-10 | Benzoxazole derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6456675A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2845743B2 (en) * | 1992-12-28 | 1999-01-13 | 三菱化学株式会社 | New naphthalene derivatives |
-
1988
- 1988-03-10 JP JP63058068A patent/JPS6456675A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6456675A (en) | 1989-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930008450B1 (en) | Benzoxazole derivatives and preparation thereof | |
| JP3906935B2 (en) | N-substituted dioxothiazolidylbenzamide derivative and process for producing the same | |
| JP3162721B2 (en) | Novel thiazolidinedione and pharmaceutical preparation containing it | |
| JP2003531104A (en) | Benzylidene-thiazolidinediones and analogs and their use in treating inflammation | |
| KR20080081099A (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
| WO1996038428A1 (en) | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same | |
| JPH078862B2 (en) | Oxazolidinedione compound and composition for lowering blood glucose | |
| KR20080040046A (en) | Thiazole derivative | |
| JPH04503212A (en) | 4-Hydroxythiazole as a 5-lipoxygenase inhibitor | |
| AU2003282754A1 (en) | Novel heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds | |
| KR20100112623A (en) | Thiazole derivative and use thereof as vap-1 inhibitor | |
| WO2007085136A1 (en) | 1,3-benzodioxolecyclopentene derivates, preparation process and medical uses thereof | |
| JPH0283384A (en) | Novel compound, its production and pharmaceutical composition containing the same | |
| CA2341253A1 (en) | Telomerase inhibitors and methods of their use | |
| US5843970A (en) | Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension | |
| JP7012289B2 (en) | Benzoylglycine derivatives and methods for their preparation and use | |
| KR20010108089A (en) | Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| WO2015102369A1 (en) | 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same | |
| JPH055832B2 (en) | ||
| KR870001267B1 (en) | Process for preparing 5-(2-alkoxyphenyl)thiazolidinediones | |
| FR2696743A1 (en) | Novel thiazolidine dione compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH05194222A (en) | Hypoglycemic agent | |
| JP2518497B2 (en) | Antilipemic agent | |
| CA1326489C (en) | Intermediates for preparing benzoxazole derivatives | |
| JPH02167225A (en) | Hypoglycemic agent |