JPH0532379B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、５−ブロム−４−ヒドロキシ−３
−メトキシベンズアルデヒドから出発する３，
４，５−トリアルコキシベンズアルデヒドの、よ
り特定的には３，４，５−トリメトキシ−ベンズ
アルデヒドの改良型製造方法に関する。 ［従来の技術及びその問題点］ ５−ブロム−４−ヒドロキシ−３−メトキシベ
ンズアルデヒド（即ち５−ブロムバニリン）から
出発する３，４，５−トリメトキシベンズアルデ
ヒドの最も一般的な製造方法は、銅の存在下で且
つ水酸化ナトリウム水溶液を用いて臭素原子を加
水分解し、得られた４，５−ジヒドロキシ−３−
メトキシベンズアルデヒド（即ち５−ヒドロキシ
バニリン）を単離した後に、これを硫酸ジメチル
又は塩化メチルを用いてメチル化して成る方法で
ある。 しかして、仏国特許第2177693号には、アルカ
リ金属炭酸塩の存在下で５−ヒドロキシバニリン
を硫酸ジメチルによつてメチル化する方法が記載
されている。 ５−ヒドロキシバニリン自体は、５−ブロムバ
ニリンを加水分解することによつて得られ、次い
で特にトルエンを用いて47時間抽出し、再結晶
し、洗浄し、乾燥させる。 従つて、５−ヒドロキシバニリンの単離工程は
時間がかかり且つ経費がかかる。さらに、触媒を
回収して再循環することができない。 ［発明の概要］ ここに、５−ブロムバニリンの加水分解及び得
られた５−ヒドロキシバニリンのエーテル化を、
中間体の５−ヒドロキシバニリンを分離すること
なく連続的に高収率で達成することができるとい
うことがわかつた。 本発明の方法の他の利点は、５−ヒドロキシバ
ニリンの加水分解において触媒として用いられる
銅を回収して次の操作に再循環することができる
ということである。 ［発明の具体的な説明］ より詳細には、本発明は、５−ブロム−４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドから出
発する４，５−ジアルコキシ−３−メトキシ−ベ
ンズアルデヒドの製造方法であつて、次の工程： 水中で銅触媒の存在下でアルカリ金属水酸化
物によつて５−ブロム−４−ヒドロキシ−３−
メトキシベンズアルデヒドを加水分解して４，
５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデ
ヒドにすること、 得られた４，５−ジヒドロキシ−３−メトキ
シベンズアルデヒドをハロゲン化低級アルキル
を用いて水性媒質中でPHを６〜12の範囲に保持
しながら、随意に触媒の存在下でエーテル化す
ること を連続的に且つ中間体を分離することなく実施す
ることを特徴とする前記製造方法に関するもので
ある。 ６より小さいPHにおいて反応を実施すると、ハ
ロゲン化アルキルの著しい加水分解及びエーテル
化反応の定量的減少並びに反応の鈍化が観察され
る。 本方法の第１の反応においては、全てのアルカ
リ金属水酸化物を使用することができる。しかし
ながら、経費上の理由から、水酸化ナトリウムが
好ましい。 通常、５−ブロム−４−ヒドロキシ−３−メト
キシベンズアルデヒド１モルにつき少なくとも１
モルのアルカリ金属水酸化物を使用する。しかし
ながら、過剰のアルカリ金属水酸化物を使用する
のが好ましい。大抵の場合、アルカリ金属水酸化
物：５−ブロム−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンズアルデヒドのモル比は２から５の範囲であ
る。 反応媒質中の水の量は臨界的でない。しかしな
がら、５−ブロム−４−ヒドロキシ−３−メトキ
シベンズアルデヒドの溶解性が低いことを考慮す
ると、水の重量に対するこの化合物の重量は一般
に５〜20％である。 銅触媒は、金属銅であつてもあらゆるその有機
又は無機誘導体であつてもよい。例えば酸化銅、
水酸化銅、硫酸銅、硝酸銅、塩化銅、酢酸銅、銅
フエノラート又は他のあらゆる入手可能な化合物
を挙げることができる。 大抵の場合、使用しやすいという理由から金属
銅が用いられる。反応媒質中においてこの金属銅
は少なくとも部分的に水酸化物や存在する種々の
成分の銅誘導体に転化する。 銅化合物：５−ブロム−４−ヒドロキシ−３−
メトキシベンズアルデヒドのモル比は一般に１〜
10％である。このモル比は好ましくは３〜７％で
ある。 この反応を実施する温度は一般に50〜250℃の
範囲、好ましくは100〜200℃の範囲である。 用いられる５−ブロム−４−ヒドロキシ−３−
メトキシベンズアルデヒドは、それ自体公知の方
法で製造することができる。バニリンの臭素化は
特に酸性溶液中で臭素を用いて実施することがで
きる。例えば仏国特許公開第2177693号に記載さ
れた方法を参照されたい。 また、仏国特許公開第2557097号に記載された
ような臭化水素酸＋過酸化水素の系を用いて又は
仏国特許公開第2557098号に記載されたような臭
素＋過酸化水素の系を用いてバニリンを臭素化す
ることもできる。 本発明の方法の第２の反応は、第１の反応の際
に得られた水溶液を用いて、この水溶液が含有す
る４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズア
ルデヒドとハロゲン化低級アルキルとの間で実施
される。 本明細書において低級アルキルとは、１〜４個
の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状のアル
キル基を意味するものとする。 大抵の場合、ハロゲン化メチル又はハロゲン化
エチルが用いられる。 ハロゲン化物の中では、一般に塩化物、臭化物
及び沃化物が用いられ、さらにより特定的には塩
化メチル、クロルエタン、臭化メチル及びブロム
エタンが用いられる。 価格がより低いという理由から、塩化メチル及
びクロルエタンを使用するのが好ましい。 一般に、化学量論的量に対して過剰のハロゲン
化アルキルが用いられる。 本発明の方法の有利な態様は、水と水に不混和
性の有機溶媒とから成る２層媒質中でエーテル化
反応を実施して成る。 エーテル化反応において使用することのできる
水に不混和性の溶媒は、非常に多種に渡り得る。 例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのよ
うな芳香族炭化水素を使用することができる。ま
た、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン又は
シクロヘキサンのような脂肪族又は脂環式炭化水
素を使用することもできる。また、塩素化芳香族
炭化水素も好適である。従つて、種々のクロルベ
ンゼン（例えばモノクロルベンゼン及びジクロル
ベンゼン）を使用することができ、さらに、脂肪
族、芳香族又はアリール脂肪族エーテル（例えば
ジブチルエーテル、ジフエニルエーテル、ジプロ
ピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチル
ペンチルエーテル、アニソール又はジベンジルエ
ーテル）を使用することもできる。 一般的には芳香族炭化水素又はエーテルが用い
られる。 エーテル化反応のための温度は臨界的でない
が、これは反応速度に影響を及ぼす。エーテル化
は、一般に50℃〜150℃の範囲において実施され
る。90℃〜120℃の温度において反応を実施する
のが好ましい。 圧力は臨界的でないが、これは反応速度に影響
を及ぼす。これは通常大気圧〜50バールの範囲で
変化する。 高圧で行うか低圧で行うかの選択は、特に触媒
が存在するかどうかに依存する。触媒の存在下に
おいては、触媒の量が多くなればなるほど圧力を
低く（即ち、例えば大気圧〜20バールの範囲）す
る。 この圧力は、エーテル化反応用に用いられるハ
ロゲン化アルキルが反応条件下において気体状で
ある場合には通常これによつてもたらされる。 エーテル化反応において触媒の存在は不可欠な
ことではない。しかしながら一般的に、より早い
反応速度とより温和な条件（特に圧力条件）を達
成するためには、反応を触媒を用いて接触するの
が有利である。 触媒はアミン及び第４アンモニウム塩から選択
される。 全ての第１、第２又は第３アミンを使用するこ
とができる。 しかして、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、
脂環式又は複素環式の第１及び第２アミンを使用
することができる。 このようなアミンの非限定的な例としては、以
下のものを挙げることができる：エチルアミン、
プロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミ
ン、オクチルアミン、デシルアミン、ラウリルア
ミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチ
ルアミン、ジヘキシルアミン、アニリン、ピペリ
ジン、ベンジルアミン、メチルアニリン、エチル
アニリン、ピロリジン及びイミダゾール。 使用することのできる第３アミンもまた非常に
多岐に渡る。これらは、例えばトリアルキルアミ
ン（ここで、アルキル基は同一であつても異なつ
ていてもよく、１〜24個の炭素原子を含有してい
てよい）；シクロアルキルアルキルアミン；ベン
ジルアルキルアミン、フエニルアルキルアミン；
及び環状アミンであり、これらアミンはエーテル
やヒドロキシル基のような他の基を有していても
よい。 限定することを意図しないが、以下のものを挙
げることができる：トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、エチルジメチルアミン、ラウリルジメチルア
ミン、オクタデシルジメチルアミン、プロピルジ
メチルアミン、ペンチルジメチルアミン、ベンジ
ルジメチルアミン、トリオクチルアミン、トリエ
タノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ブ
チルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルイミダゾ
ール、ピリジン、３−メチルピリジン、２−メチ
ルピリジン、４−メチルピリジン、２，４−ジメ
チルピリジン、２，６−ジメチルピリジン及びト
リエチレンジアミン。 もちろん、入手することができる種々のアミン
の工業用混合物（工業用留分）を使用することが
できる。 一般に、反応条件下において特に容易に第４級
化し得るアミンを使用するのが好ましい。 また、触媒として第４アンモニウム塩を使用す
ることもできる。これらは、例えば、前記のアミ
ンから誘導されるハロゲン化、水酸化又は硫酸ア
ルキル、シクロアルキル又はベンジルアンモニウ
ム塩である。 一般に、塩化又は臭化第４アンモニウムが用い
られる。 触媒の使用量は広い範囲内で変化し得る。 一般に、４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシ
ベンズアルデヒド及び場合により存在する他のヒ
ドロキシベンズアルデヒドに対して０〜30モル％
の触媒が用いられる。 このモル比は、０〜20％であるのが好ましい。 エーテル化触媒は、加水分解反応中のように早
い時期に導入しても、エーテル化反応の際に初め
て導入してもよい。 反応媒質のPHは、エーテル化反応の期間中、６
〜12の範囲の所望の値に保持される。 この保持は、塩基（これは一般に、５−ブロム
−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒ
ドの加水分解反応において用いたアルカリ金属水
酸化物である）の溶液を注入又は流し込むことに
よつて行われる。 反応媒質のPHは、好ましくは９〜11の範囲に保
持する。 加水分解反応の際に使用した銅触媒は、酸化銅
の形で沈殿する。これは過し、回収して、新た
な加水分解反応に再利用することができる。 本発明に従う方法の１つの利点は、特にエーテ
ル化反応の際の転化率が実質的に完全であるため
に、加水分解反応用触媒を容易に回収し再循環す
ることができるということである。 本発明の方法によつて得られる４，５−ジアル
コキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの中で、
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド
（TMBA）は最も多くの既知の用途、特に製薬化
合物製造用中間体としての用途を有するものであ
る。 ［実施例］ 以下の実施例は、本発明を例示するためのもの
である。 例 1a及び1b 例 1a 加熱系及び撹拌機を備えたステンレス鋼製の
1.5の反応器内に、以下のものを装入した： ●５−ブロム−４−ヒドロキシ−３−メトキシベ
ンズアルデヒド（BHMB）：99.2ｇ（0.428モ
ル） ●水酸化ナトリウムペレツト：68.8ｇ（1.72モ
ル）、 ●粉末状の金属銅：1.6ｇ（0.025モル） 及び ●水：800cm³ この混合物を撹拌しながら150℃に２時間加熱
して加水分解を達成させた。 次いでこの混合物を100℃に冷却した。硫酸を
用いて反応混合物のPHを10に調節した。 塩化トリブチルアンモニウム6.0ｇ（0.019モ
ル）及びトルエン150cm³を導入した。 塩化メチルの圧力を６バールに設定し、実験期
間中を通じてこれを一定に保つた。 30重量％水酸化ナトリウム水溶液を注入するこ
とによつて反応混合物のPHを10に保つた。 100℃において２時間の反応の後に、最終反応
混合物を冷却して取り出した。 反応器を水100cm³及び次いでトルエン100cm³で洗
浄した。これら洗液を反応混合物と一緒にした。 不溶性部分（酸化第１銅）を過し、洗浄して
乾燥させた。1.8ｇのCu₂Oが検出された（この量
は、銅の全使用量に等しい）。 水層と有機層とを分離した。 高圧液体クロマトグラフイー（HPLC）によつ
て２つの層の主成分を分析した： ●BHMBの転化率：100％ ●転化したBHMBに対するトリメトキシベンズ
アルデヒド（TMBA）の収率：80％ ●転化したBHMBに対する３，４−ジメトキシ
ベンズアルデヒドの収率：14％。 BHMBの加水分解の際に、副生成物として少
量のバニリンが生成した。エーテル化反応の際に
このバニリンは３，４−ジメトキシベンズアルデ
ヒドになり、これは蒸留によつて分離して商品と
する。 例 1b 触媒として使用した銅を例1aで回収した触媒
（Cu₂O）に置き換えた以外は、例1aと同じ量の同
じ試薬を前記の反応器内に装入した。 エーテル化の操作条件は、温度（100℃の代わ
りに110℃）及び時間（２時間の代わりに１時間
45分）以外は例１と同じにした。 最終反応混合物の処理は例1aに記載したのと
同じであり、得られた結果は以下の通りである： ●BHMBの転化率：100％ ●TMBAの収率：85％ ●３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの収率：
12％ ●銅触媒の回収率：100％。 例 ２ 例１に記載した装置内に、以下のものを装入し
た： ●５−ブロム−４−ヒドロキシ−３−メトキシベ
ンズアルデヒド（BHMB）：99.2ｇ（0.428モ
ル） ●水酸化ナトリウムペレツト：66.8ｇ（1.67モ
ル）、 ●粉末状の金属銅：1.6ｇ（0.025モル） ●塩化トリブチルアンモニウム：６ｇ（0.019モ
ル） 及び ●水：800cm³ 撹拌しながら135℃に４時間加熱することによ
つて加水分解反応を実施した。 エーテル化を、例1aに記載したように、実験
期間中30重量％水酸化ナトリウム水溶液を注入す
ることによつて反応混合物のPHを10に保ち且つ塩
化メチルの圧力を６バールに保ちながら、100℃
において２時間実施した。 最終反応混合物の処理及び分析は例1aに記載
したのと同じであり、得られた結果は以下の通り
である： ●BHMBの転化率：100％ ●TMBAの収率：85％ ●３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの収率：
12％ ●銅触媒の回収率：100％。 例 ３ 触媒なしでエーテル化反応を実施した。 例１に記載した装置内に、以下のものを装入し
た： ●５−ブロム−４−ヒドロキシ−３−メトキシベ
ンズアルデヒド（BHMB）：99.2ｇ（0.428モ
ル） ●水酸化ナトリウムペレツト：66.8ｇ（1.67モ
ル）、 ●粉末状の金属銅：1.6ｇ（0.025モル） 及び ●水：800cm³ 撹拌しながら135℃に４時間加熱することによ
つて加水分解反応を実施した。 例１におけるように100℃に冷却し且つPHを10
に調節した後に、トルエン150cm³を導入し、エー
テル化反応を実験期間を通じて塩化メチルの圧力
を10バールに保ちながらPH10（30重量％水酸化ナ
トリウム水溶液を注入することによつて）におい
て且つ100℃において４時間30分実施した。 最終反応混合物の処理及び分析は例1aに記載
したのと同じであり、以下の結果が得られた： ●BHMBの転化率：100％ ●TMBAの収率：80％ ●３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの収率：
13.5％ ●銅触媒の回収率：100％。 例 ４ 同じ装入物、同じ操作条件及び同じ処理で、し
かしエーテル化反応を実施する前にトルエンを添
加することなしに例３を繰り返した。 以下の結果が得られた： ●BHMBの転化率：100％ ●TMBAの収率：80％ ●３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの収率：
15％ ●銅触媒の回収率：100％。 例 ５ 例１に記載の装置内に、５−ブロム−４−ヒド
ロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの加水分
解から得られる、以下のもの： ●４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズア
ルデヒド（DHMB）：0.333モル ●バニリン：0.074モル 及び ●加水分解反応の触媒から由来する銅：0.022モ
ル を含有する水酸化ナトリウム含有水溶液850cm³を
装入した。 トルエン150cm³及び臭化テトラブチルアンモニ
ウム23.9ｇ（0.074モル）を添加した。 この混合物を撹拌しPHを10に調節しながら100
℃に加熱した。 30重量％水酸化ナトリウム水溶液を注入するこ
とによつて実験期間を通じてこのPH値を保つた。 塩化メチルの圧力を３バールに設定し、実験期
間を通じてこの値に保つた。 ２時間30分の反応の後に、例1aに記載したよ
うに最終反応混合物を冷却して処理した。 以下の結果が得られた： ●DHMBの転化率：100％ ●TMBAの収率：97％ ●バニリンの転化率：100％ ●３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの収率：
92.5％ ●銅触媒の回収率：100％。 例 ６ 例１に記載の装置内に、５−ブロム−４−ヒド
ロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの加水分
解から得られる、以下のもの： ●４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズア
ルデヒド（DHMB）：0.314モル ●バニリン：0.057モル 及び ●加水分解反応の触媒から由来する銅：0.0205モ
ル を含有する水酸化ナトリウム含有水溶液860cm³を
装入した。 トルエン140cm³及びトリブチルアミン12.7ｇ
（0.074モル）を添加した。 この混合物を撹拌しPHを9.5に調節しながら105
℃に加熱した。30重量％水酸化ナトリウム水溶液
を注入することによつて実験期間を通じてこのPH
値を保つた。 塩化メチルの圧力を６バールに設定し、実験期
間を通じてこの値に保つた。 ２時間30分の反応の後に、例1aに記載したよ
うに最終反応混合物を冷却して処理した。 以下の結果が得られた： ●DHMBの転化率：100％ ●TMBAの収率：99％ ●バニリンの転化率：100％ ●３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの収率：
100％ ●銅触媒の回収率：100％。 例 ７ 塩化メチルの圧力を６バールの代わりに10バー
ルに保つた以外は同じ装入物及び同じ操作条件で
例６を繰り返した。但し、反応時間は１時間40分
にした。 以下の結果が得られた： ●DHMBの転化率：100％ ●TMBAの収率：95％ ●バニリンの転化率：100％ ●３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの収率：
100％ ●銅触媒の回収率：100％。 例 ８ 例１に記載の装置内に、５−ブロム−４−ヒド
ロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの加水分
解から得られる、以下のもの： ●４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズア
ルデヒド（DHMB）：0.314モル ●バニリン：0.057モル 及び ●加水分解反応の触媒から由来する銅：0.0205モ
ル を含有する水酸化ナトリウム含有水溶液950ｇを
装入した。 トルエン140cm³及び塩化トリブチルベンジルア
ンモニウム10.6ｇ（0.034モル）を添加した。 この混合物を撹拌しPHを10に調節しながら100
℃に加熱した。 30重量％水酸化ナトリウム水溶液を注入するこ
とによつて実験期間を通じてこのPH値を保つた。 塩化メチルの圧力を６バールに設定し、実験期
間を通じてこの値に保つた。 １時間15分の反応の後に、例1aに記載したよ
うに最終反応混合物を冷却して処理した。 以下の結果が得られた： ●DHMBの転化率：100％ ●TMBAの収率：100％ ●バニリンの転化率：100％ ●３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの収率：
100％ ●銅触媒の回収率：100％。 例 ９ トルエンを同じ容量のジイソプロピルエーテル
に置き換えた以外は同じ装入物を用い且つ同じ操
作条件下で例８を繰り返した。 以下の結果が得られた： ●DHMBの転化率：100％ ●TMBAの収率：100％ ●バニリンの転化率：100％ ●３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの収率：
100％ ●銅触媒の回収率：100％。 例 10〜16 例１に記載の装置内に、以下のもの： ●４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズア
ルデヒド（DHMB）：0.893モル 及び ●バニリン：0.197モル を含有する水溶液640cm³を装入した。 トルエン350cm³及び下記の表に示した量のアミ
ンを添加した。 この混合物を撹拌しPHを10に調節しながら100
℃に加熱した。 30重量％水酸化ナトリウム水溶液を注入するこ
とによつて実験期間を通じてこのPH値を保つた。 塩化メチルの圧力を４バールに設定し、実験期
間を通じてこの値に保つた。 ４時間又は５時間（この時間は、下記の表に示
す）の反応の後に、例1aに記載したように最終
反応混合物を冷却して処理した。 バニリン及びDHMBの転化率並びに３，４−
ジメトキシベンズアルデヒド（DMB）、トリメ
トキシベンズアルデヒド（TMBA）及びヒドロ
キシジメトキシベンズアルデヒド（HDMB）
（DHMBの１個のOH基のエーテル化から生じ
る）の収率をそれぞれ下記の表に示す。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ５−ブロム−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
   ベンズアルデヒドから出発する４，５−ジアルコ
   キシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドの製造方
   法であつて、次の工程： 水中で銅触媒の存在下でアルカリ金属水酸化
   物によつて５−ブロム−４−ヒドロキシ−３−
   メトキシベンズアルデヒドを加水分解して４，
   ５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデ
   ヒドにすること、 得られた４，５−ジヒドロキシ−３−メトキ
   シベンズアルデヒドをハロゲン化低級アルキル
   を用いて水性媒質中でPHを６〜12の範囲に保持
   しながら、随意に触媒の存在下でエーテル化す
   ること を連続的に且つ中間体を分離することなく実施す
   ることを特徴とする前記製造方法。 ２ 化学量論的量に対して過剰のハロゲン化低級
   アルキルを使用することを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３ エーテル化反応を水と水に不混和性の有機溶
   媒とから成る２層媒質中で実施することを特徴と
   する特許請求の範囲第１又は２項記載の方法。 ４ エーテル化反応を反応混合物のPH９〜11の範
   囲において実施することを特徴とする特許請求の
   範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 ５ エーテル化反応を第１、第２又は第３アミン
   及び第４アンモニウム塩から選択される触媒の存
   在下で実施することを特徴とする特許請求の範囲
   第１〜４項のいずれかに記載の方法。