JPH05294849A - Non-gelatinous fibrin and its production - Google Patents

Non-gelatinous fibrin and its production

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JPH05294849A
JPH05294849A JP4129596A JP12959692A JPH05294849A JP H05294849 A JPH05294849 A JP H05294849A JP 4129596 A JP4129596 A JP 4129596A JP 12959692 A JP12959692 A JP 12959692A JP H05294849 A JPH05294849 A JP H05294849A
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fibrin
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gelatinous
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gel
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Inventor
Masanori Oka
Izumi Sakamoto
Hiroko Sato
Koichi Uemura
弘子 佐藤
正典 岡
康一 植村
泉 阪本
Original Assignee
Unitika Ltd
ユニチカ株式会社
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Abstract

PURPOSE:To provide a non-gelatinous fibrin usable as an extremely excellent sustained release agent, easily applicable to the body, enabling sustained release of the active component over a long period, exhibiting a solution state at the time of administration and gelatinizing on the administered part after administration. CONSTITUTION:The objective non-gelatinous fibrin has gelling capability and contains active component immobilized on fibrin. It does not take a gelatinous state at acidic pH of the solution and easily gelatinizes by changing the pH to neutral state or thereabout. Since the fibrin takes a solution state in administration by keeping the acidic state, it can easily be administered. It is gelatinized in blood or body fluid of neutral state, retained in the local site and slowly subjected to fibrinolysis, dissolution, digestion and decomposition with blood and body fluid to enable the long-term sustained release of the active component. The non-gelatinous fibrin can be produced by a simple method by converting a fibrinogen into a fibrin gel in a state mixed with an active component, immobilizing the active component to the gel and converting the product into a non- gelatinous fibrin having gelling capability.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【産業上の利用分野】本発明は非ゲル状フィブリンおよびその製造方法に関するものであり、詳しくは徐放性製剤として好適な非ゲル状フィブリンおよびその製造方法に関するものである。 BACKGROUND OF THE INVENTION This invention relates to ungelled fibrin and a manufacturing method thereof and, more particularly, to a suitable non-gelled fibrin and a manufacturing method thereof as sustained release.

【0002】 [0002]

【従来の技術】従来、生体由来高分子物質であるフィブリノーゲン、フィブリンは生体適合性のよい高分子材料としてよく知られ、これらに薬剤を固定化あるいは包含させて徐放性製剤とすることは既に知られている。 Conventionally, fibrinogen is a biopolymer, fibrin is well known as a good polymer material biocompatibility, they to a sustained release formulation immobilized or to encompass drugs already Are known.

【0003】 [0003]

【発明が解決しようとする課題】生体内に投与される徐放性製剤としては、投与時には溶液状で投与が容易であり、投与後は局所に停滞するような徐放性製剤の提供が求められている。 The sustained-release formulation is administered in vivo [0005], at the time of administration are easily administered in a solution state, after administration required to provide sustained release formulations, such as stagnant in the local It is. フィブリノ−ゲンは生体内のトロンビン又は血液凝固第XIII因子等の凝固系酵素によりフィブリンに変換されゲル化する。 Fiburino - Gen gel is converted to fibrin by clotting enzymes such as thrombin or blood coagulation factor XIII in vivo. このフィブリンゲルは、さらに生体内でプラスミン等の線溶系酵素等の作用により溶解、消化され消失する。 The fibrin gel is further dissolved by the action of such fibrinolytic enzyme plasmin, such as in vivo digested disappears. 従来、フィブリノーゲン、フィブリンは単なる高分子材料としてのみ使用されており、これらの持つゲル化能力に主体を置いた製剤は存在しなかった。 Conventionally, fibrinogen, fibrin has been used only as the polymer material, the formulation put mainly gelling capability of these did not exist. その理由としては、フィブリノーゲンに薬剤を直接固定化した場合、フィブリノーゲンの持つゲル化能力を失うことが多く、特に多量の薬剤を固定化した場合は著しくゲル化能力を失うことが多いためである。 The reason is that if you directly immobilized drug fibrinogen is because often lose gelation capability of fibrinogen, often lose significantly gelation capability especially when immobilized amounts of the drug.
このような製剤を徐放性製剤として用いた場合、フィブリノーゲンを担体とした有利性、すなわち投与部位においてゲル変換をおこすために起こる局所停滞性、血液・ When using such a formulation as sustained release, advantages that the fibrinogen and carriers, i.e. local stagnation occur to cause the gel conversion at the site of administration, blood-
体液等による溶解・消化・分解の遅延、あるいは形成したゲルからの徐放のために起こる徐放期間の延長等の能力が発揮できなかった。 Delay dissolution and digestion and degradation by bodily fluids or the like, or the ability of the extension or the like of the sustained-release period occurring due to the sustained release from the formed gel can not be exerted. また、フィブリンゲルに薬剤を固定化しそのまま生体内に投与する場合には、そのゲル状の性質のため投与が非常に困難であった。 Further, when administered in the intact living body immobilizing agent to fibrin gels, administration due to its gel-like properties has been very difficult. そこで、本発明は、投与後にゲル化する能力を有する非ゲル状フィブリンおよびその製造方法を提供することを目的とするものである。 The present invention is aimed at providing a non-gelled fibrin and a manufacturing method thereof have the ability to gel after administration.

【0004】 [0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このような課題を解決するために鋭意検討の結果、投与時には溶液状であり、投与後投与部位にてゲル化を起こす、薬剤が固定化された非ゲル状フィブリンおよびその製造方法を見い出し、本発明に到達した。 The present inventors have SUMMARY OF THE INVENTION are such problems result of intensive investigation to resolve the, at the time of administration is a solution form, causing gelation at administration after administration site, the drug is fixed found reduction, non-gelled fibrin and a manufacturing method thereof, have reached the present invention. すなわち、本発明は、 That is, the present invention is,
薬剤が固定化されたフィブリンであって、かつゲル化能力を有する非ゲル状フィブリン、および下記(1), A fibrin agent is immobilized, and non-gelled fibrin having gelling ability, and the following (1),
(2)及び(3)の工程からなることを特徴とする請求項1記載の非ゲル状フィブリンの製造方法を要旨とするものである。 (2) and (3) a method according to claim 1 ungelled fibrin, wherein the consisting of steps in which the subject matter. (1)薬剤を混合した状態でフィブリノーゲンをフィブリンゲルに変換する工程。 (1) step of converting fibrinogen to fibrin gels in a state mixed with the drug. (2)フィブリンゲルに薬剤を固定化する工程。 (2) a step of immobilizing the drug on the fibrin gel. (3)薬剤が固定化されたフィブリンゲルを、ゲル化能力を有する非ゲル状フィブリンに変換する工程。 (3) agents immobilized fibrin gel, the step of converting the ungelled fibrin having gelling capability.

【0005】以下、本発明を詳細に説明する。 [0005] The present invention is described below in detail. 本発明における、薬剤の固定化されたフィブリンでかつゲル化能力を有する非ゲル状フィブリンとしては、例えば、薬剤の固定化されたフィブリンであり、溶液のpHが酸性側ではゲル状とならず、pHを中性付近にすることにより容易にゲル化するフィブリンが挙げられる。 In the present invention, the ungelled fibrin with an agent immobilized fibrin a and gelation capability, for example, an immobilized fibrin agents, pH of the solution is not in an acidic side a gel, They include fibrin easily gelled by a pH around neutrality. このフィブリンは、通常はモノマーであるが、ダイマー、トリマー等のオリゴマーを含んでもよい。 The fibrin is normally a monomer, dimer, it may include oligomers of trimer. 本発明の非ゲル状フィブリンを徐放性製剤として用いた場合、投与時には酸性状態を保つことにより溶液状となるため投与が簡単であり、中性領域のpHである血液中あるいは体液中に投与することによりその投与部位でゲル変換を起こすので、 Where non-gelatinous fibrin present invention as a sustained release formulation are simple administration for the solution state by keeping the acidic condition at the time of administration, administration into the blood or body fluids is a neutral pH region since causes gel conversion at the site of administration by,
局所停滞性にすぐれた徐放担体となる。 The excellent sustained-release carrier to local stagnation of. また、投与部位で形成したゲルは血液・体液等による線溶・溶解・消化・分解をゆるやかに受けるので、ゲルからの薬剤の長期間の徐放が可能となる。 Furthermore, the gel formed at the site of administration since slowly subjected to fibrinolysis and dissolution, digestion and degradation by blood-body fluid or the like, it is possible to long term slow release of the drug from the gel.

【0006】本発明で用いられる薬剤は、特に限定されないが、通常有効血中濃度あるいは有効局所濃度を維持するために頻回投与を余儀なくされる薬剤が望ましい。 [0006] Agents used in the present invention is not particularly limited, the drug to be forced to frequent administration to maintain a normal effective blood concentration or effective local concentration is desired.
具体的には下記の薬剤が例として挙げられる。 Specifically the following agents may be mentioned as examples.

【0007】メフェナム酸、アセメタジン、インドメタシン、アスピリン、イブプロフェン、エテンザミド、フェニルブタゾン、ケトプロフェン、メピリゾール等の解熱鎮痛消炎剤; [0007] mefenamic acid, Asemetajin, indomethacin, aspirin, ibuprofen, ethenzamide, phenylbutazone, ketoprofen, antipyretic analgesics, anti-inflammatory agents such as Mepirizoru;

【0008】塩酸ビペリデン、塩酸アマンタジン、レボドパ、カルビドパ、塩酸ベンサラシド等の抗パーキンソン剤; [0008] hydrochloride biperiden, amantadine hydrochloride, levodopa, carbidopa, antiparkinsonian agents such as hydrochloric acid Bensarashido;

【0009】塩酸プロカインアミド、塩酸リドカイン、 [0009] procainamide hydrochloride, lidocaine hydrochloride,
塩酸プロプラノロール、ピンドロール、塩酸アルプレノロール、塩酸オクスプレノロール等の不整脈用剤; Propranolol hydrochloride, pindolol, hydrochloric alprenolol, antiarrhythmic agents such as hydrochloric acid oxprenolol;

【0010】ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、アセタゾラミドキネサゾン、ブメタニド、フロセミド等の利尿剤; [0010] hydrochlorothiazide, spironolactone, triamterene, acetazolamide kine support Dzong, bumetanide, a diuretic such as furosemide;

【0011】塩酸クロニジン、塩酸ブントロロール、塩酸プラゾシン、カプトプリル、酒石酸メトプロロール、 [0011] clonidine hydrochloride, hydrochloric acid Buntorororu, prazosin hydrochloride, captopril, metoprolol tartrate,
メチルドパ、硫酸ベタニジン等の血圧降下剤; Methyldopa, an antihypertensive agent such as sulfuric acid bethanidine;

【0012】塩酸メトキサミン、塩酸フェニレフリン、 [0012] hydrochloric acid methoxamine, phenylephrine hydrochloride,
塩酸ジヒドロエルゴタミン等の血管収縮剤; Vasoconstrictors such as hydrochloric acid dihydroergotamine;

【0013】エフロキサート、塩酸エタフェノン、塩酸オキシフェドリン、塩酸ジラゼブ、塩酸ジルチアゼム、 [0013] Efurokisato, hydrochloric acid Etafenon, hydrochloric acid oxyfedrine, hydrochloric acid Jirazebu, diltiazem hydrochloride,
ジピリダモール、ニトログリセリン、ニフェジピン、亜硝酸アミル、イノシトールヘキサニコチネート、ヘプロニカート、塩酸トラゾリン等の血管拡張剤; Dipyridamole, nitroglycerine, nifedipine, amyl nitrite, inositol hexanicotinate, Hepuronikato, vasodilators such as tolazoline hydrochloride;

【0014】クロフィブラート、デキストラン硫酸ナトリウム、プロブコール、ニセリトロール、メリナミド等の動脈硬化用剤; [0014] Clofibrate, sodium dextran sulfate, probucol, niceritrol, agents for arteriosclerosis such as melinamide;

【0015】塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサート、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、γ−アミノ酪酸、シチコリン、ホパテン酸カルシウム、ビンポセチン、ペントキシフェリン、イデベノン、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム等の循環器官用剤; [0015] nicardipine, hydrochloride meclofenoxate, .gamma.-amino -β- hydroxybutyric acid, .gamma.-aminobutyric acid, citicoline, calcium Hopaten acid, vinpocetine, pentoxifylline Fe phosphorus, idebenone, Cardiovascular agents such as sodium polystyrene sulfonate ;

【0016】ノスカピン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸エフェドリン等の鎮咳去たん剤;メチルメチオニン・スルホニウム・クロリド、セクレチン、ベルゲニン、ゲファルナート、シメチジン、ファモチジン等の抗潰瘍剤; [0016] noscapine, bromhexine hydrochloride, antitussive phlegm agent such as ephedrine hydrochloride, methyl methionine sulfonium chloride, secretin, bergenin, gefarnate, cimetidine, antiulcer agents such as famotidine;

【0017】塩酸テトラコサクチド、ヒト成長ホルモン、ソマトレム、血清性性腺刺激ホルモン、胎盤性性腺刺激ホルモン、下垂体性性腺刺激ホルモン、オキシトシン、バソプレシン、酢酸デスモプレシン、リオチロニンナトリウム、オキシメトロン、メスタノロン、ノルエピネフリン、エピネフリン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドノゾロン、エストラジオール、エストリオール、ポロゲステロン、インスリン等のホルモン剤; [0017] hydrochloric tetracosactide, human growth hormone, somatrem, serum gonadotropin, chorionic gonadotropin, pituitary gonadotropin, oxytocin, vasopressin, desmopressin acetate, liothyronine sodium, oxymetholone, Mesutanoron, norepinephrine, epinephrine, cortisone acetate, hydrocortisone, dexamethasone, Puredonozoron, estradiol, estriol, Porogesuteron, hormonal agents such as insulin;

【0018】塩酸ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、シクロフォスファミド、チオテパ、カルボコン、 [0018] The hydrochloric acid nitrogen mustard -N- oxide, cyclophosphamide, thiotepa, carboquone,
塩酸ニムスチン、イフォスファミド、カタルバジン、メルカプトプリン、チオイノシン、シタラビン、フルオロウラシル、テガフール、塩酸アンシタビン、メトトレキサート、カルモフール、マイトマイシンC、塩酸ブレオマイシン、レンチナン、シスプラスチン等の抗悪性腫瘍剤; Nimustine hydrochloride, ifosfamide, Katarubajin, mercaptopurine, thioinosine, cytarabine, fluorouracil, tegafur, ancitabine hydrochloride, methotrexate, carmofur, mitomycin C, bleomycin hydrochloride, lentinan, antineoplastic agents such as cisplatin;

【0019】ペニシリン、ベンジルペニシリンカリウム、アンピシリン、セファクロル、セファレキシン、セフォペラゾンナトリウム、エリスロマイシン、クロラムフェニコール、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、塩酸ミノサイクリン、塩酸リンコマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ジベカシン、トブラマイシン、硫酸アミカシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ミクロマイシン、リファンピシ等の抗生物質。 [0019] penicillin, benzylpenicillin potassium, ampicillin, cefaclor, cephalexin, cefoperazone sodium, erythromycin, chloramphenicol, oxytetracycline, tetracycline, minocycline hydrochloride, hydrochloric lincomycin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, dibekacin, tobramycin, amikacin sulfate , gentamicin sulfate, sulfate micro mycin, antibiotics such Rifanpishi.

【0020】その他に、スルフイソミジン、スルファメトキサゾール、パラアミノサリチル酸カルシウム、イソニアジド、エチオナミド、アシクロビル等の化学療法剤の他、インターフェロン、インターロイキン等のサイトカインが挙げられるが、硫酸ジベカシン、硫酸アミカシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ミクロマイシン等の抗生物質及びシタラビン、マイトマイシンC等の抗悪性腫瘍剤が好ましい。 [0020] Other, Surufuisomijin, sulfamethoxazole, para-aminosalicylic acid calcium, isoniazid, ethionamide, other chemotherapeutic agents such as acyclovir, interferons, including but cytokines such as interleukins, sulfuric dibekacin, amikacin sulfate, gentamicin, antineoplastics antibiotics and cytarabine, mitomycin C and the like such as sulfuric acid micro mycin is preferred.

【0021】本発明の非ゲル状フィブリン中におけるこれらの薬剤の含有量は、薬剤の薬理作用の強さ等によって適宜決定される。 The content of these agents in the ungelled fibrin of the present invention is appropriately determined by the strength or the like of the pharmacological action of the drug.

【0022】本発明で用いられるフィブリノーゲンは特定のものである必要はなく、ヒト、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ等あらゆる起源のものが挙げられるが、ヒト由来のものが望ましい。 The fibrinogen used in the present invention need not be specific one, human, cow, pig, rabbit, sheep, but include those of goats, etc. any origin, those derived from human is preferred.

【0023】次に、本発明の製造方法を説明する。 Next, a manufacturing method of the present invention. 本発明の製造方法においては、まず、フィブリノーゲンに上記の薬剤を混合した状態でフィブリンゲルに変換する。 In the production method of the present invention, first converts to fibrin gels while mixing the drug to fibrinogen.
ここでフィブリンゲルとは可溶性フィブリンを意味し、 Here, the fibrin gel means soluble fibrin,
血液凝固第XIII因子等によってフィブリン分子間にγ− By the blood coagulation factor XIII and the like between fibrin molecules γ-
γ架橋を起こして安定化した安定化フィブリンを意味するものではない。 Does not mean stabilized stabilized fibrin causing the γ crosslink. フィブリンゲルを得る手段としては、 As a means for obtaining a fibrin gel,
如何なる手段を用いてもよいが、トロンビンの添加によって行うのが最も簡便である。 You may use any means, but is most conveniently carried out by addition of thrombin. フィブリノーゲンの濃度は特に限定されないが、0.01〜400mg/dlが望ましく、0. The concentration of fibrinogen is not particularly limited, 0.01~400mg / dl is desirable, 0.
1 〜80mg/dl が最も望ましい。 1 ~80mg / dl is most desirable. また、フィブリノーゲン溶液の溶媒としては、水溶液であれば特に限定されるものではなく、生理的食塩水、りん酸緩衝液、ほう酸緩衝液等の各種緩衝液あるいは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム等の塩、蛋白、アミノ酸、糖、脂質等を含んだ水溶液を用いることが出来る。 Further, as a solvent for the fibrinogen solution, it is not particularly limited as long as the aqueous solution, physiological saline, phosphate buffer, various buffers of borate buffer solution or sodium chloride, potassium chloride, sodium bromide salts etc., proteins, amino acids, sugars, can be used an aqueous solution containing a lipid, and the like. トロンビンの添加量はフィブリノーゲンのフィブリン変換が起こればいずれの濃度でもよい。 Amount of thrombin may be any concentration if happens fibrin conversion of fibrinogen.

【0024】次に、上記のようにして得られたフィブリンゲルに薬剤を固定化するが、その方法としては、薬剤の持つ官能基によっても異なり、共有結合、イオン結合、疎水結合、配位結合、水素結合等が挙げられるが、 Next, to immobilize the drugs to fibrin gels obtained as described above, but as the method, also differ depending on the functional group possessed by the drug, covalent, ionic, hydrophobic bonding, coordination bonding Although the hydrogen bond and the like,
長期の徐放期間が必要な場合は共有結合を用いて固定化することが最も望ましい。 It is most desirable if sustained release period of long-term is necessary to immobilize using covalent. 共有結合させる場合は、薬剤の官能基によって、ペプチド法、ジアゾ法、アルキル化法あるいは架橋化法等を用いることが出来る。 If covalent bonding, depending on the functional group of the drug, peptide method, diazo method, alkylation method or crosslinking method may be used. 架橋化法を用いる場合は、架橋化剤として2価あるいは3価反応性架橋剤を用いることができるが、具体的にはグルタルアルデヒド、ヘキサメチレンジイソシアネート等が挙げられる。 When using the crosslinking method, it can be used divalent or trivalent crosslinking agent as a crosslinking agent, in particular glutaraldehyde, hexamethylene diisocyanate and the like. 架橋剤としてグルタルアルデヒドを用いる場合は0.01%〜1%の濃度が好ましく、0.1 〜0.5 %が最も好ましい。 Preferably a concentration of 0.01% to 1% in the case of using glutaraldehyde as the crosslinking agent, and most preferably 0.1 to 0.5 percent. 反応時間は5分間以上2時間未満が好ましく、15分間〜1時間がさらに好ましい。 The reaction time is preferably 2 hours or more and less than 5 minutes, more preferably 15 minutes to 1 hour. また、薬剤を固定化する際、必要に応じてフィブリンゲルを細かに裁断することもできる。 Furthermore, when fixing the drug, it can be finely cut fibrin gel as necessary. 裁断する場合、その大きさは1mm If you cut, its size is 1mm
3程度が好ましい。 About 3 are preferred. このようにして得られた、フィブリンゲルに固定化された薬剤はフィブリンモノマーのポリマーへの重合部位を阻害することはなく、次の工程で非ゲル状フィブリンに変換された後もpHの変化により再度ゲル化することが可能である。 Thus obtained, immobilized drug fibrin gel is not able to inhibit the polymerization site to the fibrin monomer polymer, by a change in pH even after being converted into a non-gelled fibrin in the next step it is possible to gel again.

【0025】次に、薬剤の固定化されたフィブリンゲルをゲル化能を有する非ゲル状フィブリンに変換するが、 [0025] Next, converts the drug immobilized fibrin gel ungelled fibrin with gelation ability,
非ゲル状フィブリンに変換するためには例えば酸性溶液中溶解する。 To convert to a non-gelled fibrin is dissolved for example an acidic solution. 酸性溶液は塩酸、硫酸、酢酸、りん酸等の酸の他、酢酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液等各種緩衝液を用いることができる。 Acidic solution of hydrochloric acid, other acids such as sulfuric acid, acetic acid, phosphoric acid, acetate buffer, Tris - can be used hydrochloric acid buffer solution such as various buffers. また、酸性溶液のpHは1〜7 Further, pH of the acidic solution is 1-7
が好ましく、pH3〜5がさらに好ましい。 By weight, more preferably pH 3-5.

【0026】以上の様にして得られた本発明の非ゲル状フィブリンは、溶液状あるいは凍結乾燥状態で保存され、実際の使用にあたっては適当な濃度に調製した後、 The ungelled fibrin of the present invention obtained in the above manner is stored in solution or lyophilized form, after the actual use, prepared to a suitable concentration,
投与することができる。 It can be administered.

【0027】 [0027]

【実施例】次に、本発明を実施例により具体的に説明する。 EXAMPLES Next, specifically described by the present invention through examples. 実施例1 ウシ由来のフィブリノーゲン(マイルズラボラトリー社製)50mgと硫酸ジベカシン(明治製菓社製)75mg及び臭化ナトリウム1g をほう酸緩衝液(0.01M、pH9.0 ) Example 1 bovine fibrinogen (Miles Laboratories, Inc.) 50 mg and (manufactured by Meiji Seika Kaisha Ltd.) sulfate dibekacin 75mg and borate buffer sodium bromide 1 g (0.01 M, pH 9.0)
5ml中に溶解した後、トロンビン25単位を含む水溶液0. After dissolving in 5 ml, an aqueous solution containing thrombin 25 units 0.
1ml を加えてフィブリノーゲンをフィブリンゲルに変換した。 And it converts fibrinogen into fibrin gel by the addition of 1 ml. フィブリンゲルを1mm 3程度に裁断した後、0.25 After cutting the fibrin gel to about 1mm 3, 0.25
%のグルタルアルデヒド水溶液中で30分間撹拌し、硫酸ジベカシンをフィブリンゲルに固定化した。 % Guru stirred at glutaraldehyde aqueous solution for 30 minutes to immobilize the sulfuric dibekacin to fibrin gels. 次に硫酸ジベカシンの固定化されたフィブリンゲルを0.02mol/l Then 0.02mol fibrin gel immobilized sulfuric dibekacin / l
の酢酸溶液中に入れ、グルタルアルデヒドの架橋化反応を停止させると共に、フィブリンゲルの非ゲル状フィブリンへの変換を行った。 Placed in the acetic acid solution, to stop the crosslinking reaction of the glutaraldehyde, it was converted to a non-gelled fibrin fibrin gel. このようにして調製した、硫酸ジベカシンの固定化された非ゲル状フィブリンは、フィブリンモノマー1分子中に約15分子の硫酸ジベカシンが固定化され、中性溶液中に入れることにより、再度ゲル状となった。 Thus prepared, ungelled fibrin immobilized sulfate dibekacin are sulfuric dibekacin about 15 molecules to fibrin monomers in one molecule is immobilized by placing the neutral solution, and again gel became.

【0028】実施例2 ヒト由来のフィブリノーゲン(株式会社ミドリ十字社製)200mg と硫酸ジベカシン(明治製菓社製)300mg をほう酸緩衝液(0.01M、pH9.0 )5ml中に溶解した後、トロンビン25単位を含む水溶液0.1ml を加えてフィブリノーゲンをフィブリンゲルに変換した。 [0028] Example 2 human fibrinogen (manufactured by Green Cross Corp.) 200 mg and dibekacin sulfate (Meiji Seika Co., Ltd.) 300 mg of borate buffer (0.01 M, pH 9.0) was dissolved in 5 ml, thrombin 25 and it converts fibrinogen into fibrin gel by adding an aqueous solution 0.1ml containing units. フィブリンゲルを1mm 3程度に裁断した後、0.25%のグルタルアルデヒド水溶液中で30分間撹拌し、硫酸ジベカシンをフィブリンゲルに固定化した。 After cutting the fibrin gel to about 1 mm 3, it was stirred in 0.25% glutaraldehyde solution for 30 minutes to immobilize the sulfuric dibekacin to fibrin gels. 次に硫酸ジベカシンの固定化されたフィブリンゲルを0.02mol/lの酢酸溶液中に入れ、グルタルアルデヒドの架橋化反応を停止させると共に、フィブリンゲルの非ゲル状フィブリンへの変換を行った。 Then placed fibrin gel immobilized sulfuric dibekacin acetic acid solution of 0.02 mol / l, to stop the crosslinking reaction of the glutaraldehyde, was converted to a non-gelled fibrin fibrin gel. このようにして調製した、硫酸ジベカシンの固定化された非ゲル状フィブリンは、フィブリンモノマー1 Thus prepared, ungelled fibrin immobilized sulfate dibekacin fibrin monomer 1
分子中に約15分子の硫酸ジベカシンが固定化され、中性溶液中に入れることにより、再度ゲル状となった。 Sulfuric dibekacin about 15 molecules in the molecule is immobilized by placing neutral solution was again gel.

【0029】比較例1 ウシ由来のフィブリノーゲン(マイルズラボラトリー社製)50mgと硫酸ジベカシン(明治製菓社製)75mgをほう酸緩衝液(0.01M、pH9.0 )5ml中に溶解した後、0. [0029] Comparative Example 1 (manufactured by Miles Laboratories, Inc.) derived from bovine fibrinogen 50mg and dibekacin sulfate (Meiji Seika Co., Ltd.) 75 mg of borate buffer (0.01 M, pH 9.0) was dissolved in 5 ml, 0.
25%のグルタルアルデヒド水溶液0.5ml を加え、硫酸ジベカシンをフィブリノーゲンに固定化した。 Addition of 25% glutaraldehyde aqueous solution 0.5 ml, was immobilized sulfate dibekacin fibrinogen. このようにして調製した、硫酸ジベカシンの固定化されたフィブリノーゲンは、フィブリノーゲン1分子中に約15分子の硫酸ジベカシンが固定化されていたが、トロンビン等を加えても、もはやゲル状とならなかった。 Thus prepared, the fibrinogen immobilized sulfuric dibekacin, although sulfuric dibekacin about 15 molecules in the fibrinogen molecule has been immobilized, be added thrombin, etc., was not longer a gel .

【0030】 [0030]

【発明の効果】本発明の非ゲル状フィブリンは、徐放性製剤として極めて好適に使用でき、製剤投与が簡単であって、しかも長期間の薬剤の徐放が可能である。 [Effect of the Invention] ungelled fibrin of the present invention can very suitably be used as a sustained release formulation, a simple formulation administration, yet it is possible to slow release of the long-term drug. また、 Also,
本発明の製造方法によると、非ゲル状フィブリンを簡単な操作で製造することができる。 According to the manufacturing method of the present invention, it is possible to produce a non-gelled fibrin with a simple operation.

Claims (2)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 薬剤が固定化されたフィブリンであって、かつゲル化能力を有する非ゲル状フィブリン。 1. A fibrin agent is immobilized, and non-gelled fibrin having gelling capability.
  2. 【請求項2】 下記(1),(2)及び(3)の工程からなることを特徴とする請求項1記載の非ゲル状フィブリンの製造方法。 Wherein the following (1), (2) and (3) A method of manufacturing a non-gelled fibrin according to claim 1, comprising the steps. (1)薬剤を混合した状態でフィブリノーゲンをフィブリンゲルに変換する工程。 (1) step of converting fibrinogen to fibrin gels in a state mixed with the drug. (2)フィブリンゲルに薬剤を固定化する工程。 (2) a step of immobilizing the drug on the fibrin gel. (3)薬剤が固定化されたフィブリンゲルを、ゲル化能力を有する非ゲル状フィブリンに変換する工程。 (3) agents immobilized fibrin gel, the step of converting the ungelled fibrin having gelling capability.
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