JPH05271082A - 高凝固活性血漿、その製造方法及び装置 - Google Patents
高凝固活性血漿、その製造方法及び装置Info
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- JPH05271082A JPH05271082A JP4071090A JP7109092A JPH05271082A JP H05271082 A JPH05271082 A JP H05271082A JP 4071090 A JP4071090 A JP 4071090A JP 7109092 A JP7109092 A JP 7109092A JP H05271082 A JPH05271082 A JP H05271082A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 高凝固活性血漿の提供。
【構成】 ＬＡＣＩを実質的に含有しない高凝固活性血
漿。
漿。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高い凝固能を有する血
漿に関するものである。さらに詳しくは、リポプロテイ
ン結合性凝固系インヒビター（Lipoprotein Associated
CoagulationInhibitor；以下ＬＡＣＩと呼ぶ）を実質
的に含有しないヒト血漿に関するものである。
漿に関するものである。さらに詳しくは、リポプロテイ
ン結合性凝固系インヒビター（Lipoprotein Associated
CoagulationInhibitor；以下ＬＡＣＩと呼ぶ）を実質
的に含有しないヒト血漿に関するものである。
【０００２】該血漿は、凝固能が低下した、あるいは低
下している患者（例えば血友病など）の病態の改善、治
療等に有効と考えられる。また血液の生化学的研究分
野、例えば外因系の血液凝固の調節機構の解析や作用メ
カニズムの解明に有効な材料となるものと考えられる。
下している患者（例えば血友病など）の病態の改善、治
療等に有効と考えられる。また血液の生化学的研究分
野、例えば外因系の血液凝固の調節機構の解析や作用メ
カニズムの解明に有効な材料となるものと考えられる。
【０００３】
【従来の技術】正常な血液は、血管の中では固まらず、
血管が破損し、外に流出すると固まる（凝固）。これは
生態の防御機構のうち重要なものの１つである。しかし
ながら、血管外に出た血液でも凝固しにくいもの、凝固
しないものが知られている。その例としては血友病患者
の血液をあげることができる。この病態は、主として血
液中のFactor VIII （第８因子）が遺伝的に欠損してい
るためであると考えられている。治療としてはFactor V
III を補充し、凝固能を高めて行く方策がとられている
が、該因子が先天的に欠損しているために、投与したFa
ctor VIII 蛋白を異物として認識し、中和抗体が出来て
くることが問題点として明らかになってきている。
血管が破損し、外に流出すると固まる（凝固）。これは
生態の防御機構のうち重要なものの１つである。しかし
ながら、血管外に出た血液でも凝固しにくいもの、凝固
しないものが知られている。その例としては血友病患者
の血液をあげることができる。この病態は、主として血
液中のFactor VIII （第８因子）が遺伝的に欠損してい
るためであると考えられている。治療としてはFactor V
III を補充し、凝固能を高めて行く方策がとられている
が、該因子が先天的に欠損しているために、投与したFa
ctor VIII 蛋白を異物として認識し、中和抗体が出来て
くることが問題点として明らかになってきている。
【０００４】一方、血液中の凝固阻害因子が欠損した患
者では血栓性の患者が発症し易くなっていることが従来
知られている。そのような患者を見つけることによって
逆に、該凝固阻害因子の生体内における調節のメカニズ
ム等の重要な知見が得られてきている。
者では血栓性の患者が発症し易くなっていることが従来
知られている。そのような患者を見つけることによって
逆に、該凝固阻害因子の生体内における調節のメカニズ
ム等の重要な知見が得られてきている。
【０００５】
【発明の構成】本発明者らはこれらの点に着目し、ヒト
血漿中から実質的にＬＡＣＩを除去することによって、
該血漿の抗凝固作用が著明に減少し、高い凝固活性が発
現しうることを初めて見出した。即ち本発明は先ず、実
質的にＬＡＣＩを含有しない、高凝固活性を有する血漿
である。従来、先天的に血中のＬＡＣＩが欠損した患者
は世界的に見つかっておらず、ＬＡＣＩの生体内での詳
細な作用や病態との関連性は明確になっていない。従っ
て本発明の血漿はＬＡＣＩの生理作用の解明やＬＡＣＩ
と病態との解析にとって非常に重要な意味を持つものと
考えられる。また、ウサギ・ラット等の動物の血中のＬ
ＡＣＩを本発明の除去装置を用いて除去せしめれば、各
種病態モデルを作製し得ることができる。従って動脈硬
化や血栓症などの病態の改善に有効な薬効のスクリーニ
ング系が出来るものと考えられる。
血漿中から実質的にＬＡＣＩを除去することによって、
該血漿の抗凝固作用が著明に減少し、高い凝固活性が発
現しうることを初めて見出した。即ち本発明は先ず、実
質的にＬＡＣＩを含有しない、高凝固活性を有する血漿
である。従来、先天的に血中のＬＡＣＩが欠損した患者
は世界的に見つかっておらず、ＬＡＣＩの生体内での詳
細な作用や病態との関連性は明確になっていない。従っ
て本発明の血漿はＬＡＣＩの生理作用の解明やＬＡＣＩ
と病態との解析にとって非常に重要な意味を持つものと
考えられる。また、ウサギ・ラット等の動物の血中のＬ
ＡＣＩを本発明の除去装置を用いて除去せしめれば、各
種病態モデルを作製し得ることができる。従って動脈硬
化や血栓症などの病態の改善に有効な薬効のスクリーニ
ング系が出来るものと考えられる。
【０００６】また本発明によって製造される血漿は、上
記のような特性を有することから、各種病態（例えば動
脈硬化や血栓症など）の素因の生化学的な解明に有効に
なるものと考えられる。
記のような特性を有することから、各種病態（例えば動
脈硬化や血栓症など）の素因の生化学的な解明に有効に
なるものと考えられる。
【０００７】次に、本発明は実質的にＬＡＣＩを含ま
ず、高凝固活性を有する血漿を製造する方法に関するも
のである。
ず、高凝固活性を有する血漿を製造する方法に関するも
のである。
【０００８】血漿中のＬＡＣＩを除去する第一の方法と
しては、本発明者らによって先に見出されたモノクロー
ナル抗体の少くとも１種を不溶性担体固体（例えばフォ
ロファイバー等）に固定化せしめた、ＬＡＣＩに対する
選択的吸着体を構成要素とする装置が有効であるものと
考えられる。
しては、本発明者らによって先に見出されたモノクロー
ナル抗体の少くとも１種を不溶性担体固体（例えばフォ
ロファイバー等）に固定化せしめた、ＬＡＣＩに対する
選択的吸着体を構成要素とする装置が有効であるものと
考えられる。
【０００９】血漿中のＬＡＣＩを除去する第二の方法と
しては、前記モノクローナル抗体をまたは、そのキメラ
抗体、ヒト型抗体を生体内に投与することで血液中のＬ
ＡＣＩを減少、除去せしめる方法も考えられる。
しては、前記モノクローナル抗体をまたは、そのキメラ
抗体、ヒト型抗体を生体内に投与することで血液中のＬ
ＡＣＩを減少、除去せしめる方法も考えられる。
【００１０】ＬＡＣＩに対する選択的吸着体に用いられ
るモノクローナル抗体については、特願平３−３１１４
４２号、特願平３−３３９５６０号、特願平３−３４１
８３９号）に詳細に記載されており、本明細書にそれら
を引用する。
るモノクローナル抗体については、特願平３−３１１４
４２号、特願平３−３３９５６０号、特願平３−３４１
８３９号）に詳細に記載されており、本明細書にそれら
を引用する。
【００１１】次に本発明における高凝固活性を有する血
漿の製造法について詳細に説明する。
漿の製造法について詳細に説明する。
【００１２】Ａ．ＬＡＣＩに対する選択的吸着体の作製 不溶性固体担体に化学的な架橋剤（例えば臭化シアン；
ＣＮＢｒ）を付加した物質に、ＬＡＣＩのクーニッツ部
位（Ｋ１〜Ｋ３）を認識するモノクローナル抗体（前記
３件の出願明細書参照）の１種を固定化させ、ＬＡＣＩ
に対する選択的吸着体を得る。
ＣＮＢｒ）を付加した物質に、ＬＡＣＩのクーニッツ部
位（Ｋ１〜Ｋ３）を認識するモノクローナル抗体（前記
３件の出願明細書参照）の１種を固定化させ、ＬＡＣＩ
に対する選択的吸着体を得る。
【００１３】本発明における選択的吸着体に用いられる
不溶性固体担体としては、種々のものが使用できるが、
例えば材質としてアガロース、ポリアクリルアミド、セ
ルロース、デキストラン、マレイン酸ポリマー、ポリス
チレン、ポリ塩化ビニル、ナイロン、テトランなど、あ
るいはこれらの混合物が好ましく用いられる。これら不
溶性固体担体の形状としては、粉末状、粒状、ペレット
状、ビーズ状、フィルム状、繊維状など種々の形態であ
ることができる。
不溶性固体担体としては、種々のものが使用できるが、
例えば材質としてアガロース、ポリアクリルアミド、セ
ルロース、デキストラン、マレイン酸ポリマー、ポリス
チレン、ポリ塩化ビニル、ナイロン、テトランなど、あ
るいはこれらの混合物が好ましく用いられる。これら不
溶性固体担体の形状としては、粉末状、粒状、ペレット
状、ビーズ状、フィルム状、繊維状など種々の形態であ
ることができる。
【００１４】化学的架橋剤としては、抗体がＬＡＣＩと
の特異的結合能を損うことなく、不溶性固体担体に固定
化されるのに好ましいものが良い。例えば臭化シアン
（ＣＮＢｒ）、エポキシ基、チオプロピル基、チオール
基などの官能基あるいはそれらの活性化された基が適し
ているが、それ以外でも抗体が不溶性固体担体から容易
に離脱しにくいものであれば使用できる。
の特異的結合能を損うことなく、不溶性固体担体に固定
化されるのに好ましいものが良い。例えば臭化シアン
（ＣＮＢｒ）、エポキシ基、チオプロピル基、チオール
基などの官能基あるいはそれらの活性化された基が適し
ているが、それ以外でも抗体が不溶性固体担体から容易
に離脱しにくいものであれば使用できる。
【００１５】Ｂ．ＬＡＣＩに対する選択的吸着体を用い
る高凝固活性血漿の製造 ＬＡＣＩに対するモノクローナル抗体を適当な不溶性担
体（例えばセファロース）に化学的にリガンドとして結
合させ、これをカラムに詰めた吸着体を適当な緩衝液
（例えば５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４、０．１５Ｍ
ＮａＣｌ）によって平衡化する。この吸着体に採血貯
蔵血液を公知の血球成分分離法に従い処理して得られた
ヒト血漿を通せしめ、血漿中のＬＡＣＩを吸着させる。
吸着体を素通りしてきた血漿中のＬＡＣＩの有無、含量
は本発明者らによって先に提案したＬＡＣＩの検出系
（特願平３−３３９５６０号明細書に記載）によって確
認、測定できる。さらに該血漿にＴＦ（ティッシュ・フ
ァクターあるいはトロンボプラスチン）を添加後、血漿
が凝固するまでの時間を測定することにより、血漿の凝
固能を確認できる。
る高凝固活性血漿の製造 ＬＡＣＩに対するモノクローナル抗体を適当な不溶性担
体（例えばセファロース）に化学的にリガンドとして結
合させ、これをカラムに詰めた吸着体を適当な緩衝液
（例えば５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４、０．１５Ｍ
ＮａＣｌ）によって平衡化する。この吸着体に採血貯
蔵血液を公知の血球成分分離法に従い処理して得られた
ヒト血漿を通せしめ、血漿中のＬＡＣＩを吸着させる。
吸着体を素通りしてきた血漿中のＬＡＣＩの有無、含量
は本発明者らによって先に提案したＬＡＣＩの検出系
（特願平３−３３９５６０号明細書に記載）によって確
認、測定できる。さらに該血漿にＴＦ（ティッシュ・フ
ァクターあるいはトロンボプラスチン）を添加後、血漿
が凝固するまでの時間を測定することにより、血漿の凝
固能を確認できる。
【００１６】以上本発明によれば、血漿からＬＡＣＩを
簡便な手段で短時間に分離・除去し、高凝固活性を有す
る血漿を製造することができる。
簡便な手段で短時間に分離・除去し、高凝固活性を有す
る血漿を製造することができる。
【００１７】以下実施例を掲げて本発明を詳述する。
【００１８】
【実施例１】ＬＡＣＩに対する選択的吸着体の作製 ブロムシアン（ＣＮＢｒ）活性化セファロース４Ｂの乾
燥ゲル０．５ｇをＧ３ガラスフィルター上で１００mlの
１ｍＭ ＨＣｌを用いて膨潤、洗浄し、更にカップリン
グバッファー（０．５Ｍ ＮａＣｌを含む０．１Ｍ Ｎ
ａＨＣＯ3 ｐＨ８．３）で洗浄した。カップリングバッ
ファーを吸引除去した後、直ちにゲルを抗体２Ａ１Ｈ８
（ＬＡＣＩのＮ端から３番目のクーニッツ部位、Ｋ３を
認識）のカップリングバッファー溶液（３mg／ml）２ml
中に加えて懸濁させ、４℃で一夜ゆるやかに振盪した。
次にゲルを１Ｍエタノールアミン−ＨＣｌ（ｐＨ８．
０、２ml）中に移し、室温で２時間振盪して残存する活
性基をブロックした。ブロッキング後、抗体結合セファ
ロースゲルをＧ３ガラスフィルター上で、０．５ＭＮａ
Ｃｌを含む０．１Ｍ酢酸バッファーｐＨ４．０と０．５
Ｍ ＮａＣｌを含む０．１Ｍホウ酸バッファーｐＨ８．
０を交互に用いて洗浄した。濾液の２８０ｎｍにおける
吸光度が０．０１以下になったところで、２０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣｌ、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４で
ゲルを平衡化し、カラムに充填した。このようにしてＬ
ＡＣＩに対する選択的吸着体を調製した。
燥ゲル０．５ｇをＧ３ガラスフィルター上で１００mlの
１ｍＭ ＨＣｌを用いて膨潤、洗浄し、更にカップリン
グバッファー（０．５Ｍ ＮａＣｌを含む０．１Ｍ Ｎ
ａＨＣＯ3 ｐＨ８．３）で洗浄した。カップリングバッ
ファーを吸引除去した後、直ちにゲルを抗体２Ａ１Ｈ８
（ＬＡＣＩのＮ端から３番目のクーニッツ部位、Ｋ３を
認識）のカップリングバッファー溶液（３mg／ml）２ml
中に加えて懸濁させ、４℃で一夜ゆるやかに振盪した。
次にゲルを１Ｍエタノールアミン−ＨＣｌ（ｐＨ８．
０、２ml）中に移し、室温で２時間振盪して残存する活
性基をブロックした。ブロッキング後、抗体結合セファ
ロースゲルをＧ３ガラスフィルター上で、０．５ＭＮａ
Ｃｌを含む０．１Ｍ酢酸バッファーｐＨ４．０と０．５
Ｍ ＮａＣｌを含む０．１Ｍホウ酸バッファーｐＨ８．
０を交互に用いて洗浄した。濾液の２８０ｎｍにおける
吸光度が０．０１以下になったところで、２０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣｌ、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４で
ゲルを平衡化し、カラムに充填した。このようにしてＬ
ＡＣＩに対する選択的吸着体を調製した。
【００１９】
【実施例２】ＬＡＣＩ除去血漿の製造とその特性の評価 健常人血漿（Normal pooled plasma）４mlを実施例１の
吸着体に添加し、吸着体を素通る画分３．３mlを得た。
抗体を用いるＥＬＩＳＡで調べたところ、該画分中には
ＬＡＣＩは全く検出されなかった。続いて、このＬＡＣ
Ｉ除去血漿（３．３ml）の凝固能について検討を行っ
た。
吸着体に添加し、吸着体を素通る画分３．３mlを得た。
抗体を用いるＥＬＩＳＡで調べたところ、該画分中には
ＬＡＣＩは全く検出されなかった。続いて、このＬＡＣ
Ｉ除去血漿（３．３ml）の凝固能について検討を行っ
た。
【００２０】上記ＬＡＣＩ除去血漿および健常人血漿を
各々１００μｌずつ試験管に入れ、３７℃で２分間加温
した。いろいろな濃度の組織トロンボプラスチン溶液
（ベーリングベルケ（株）、トロンボレルＳ；ヒト胎盤
由来ＴＦ含有）２００μｌを加温した血漿に加え混合
後、すぐに血液凝固時間（ＰＴ）を、血液凝固測定装置
（Sysmex製、ＣＡ−１００）を用いて測定した。結果を
まとめて図１に示す。健常人血漿においては、添加する
ＴＦ量を少なくすると凝固時間は延長した。一方、ＬＡ
ＣＩを除去した血漿においては、ＴＦの量に依存せず、
微量のＴＦによって凝固が起こり、凝固時間は健常人血
漿に比べて短く、かつほぼ一定であった。
各々１００μｌずつ試験管に入れ、３７℃で２分間加温
した。いろいろな濃度の組織トロンボプラスチン溶液
（ベーリングベルケ（株）、トロンボレルＳ；ヒト胎盤
由来ＴＦ含有）２００μｌを加温した血漿に加え混合
後、すぐに血液凝固時間（ＰＴ）を、血液凝固測定装置
（Sysmex製、ＣＡ−１００）を用いて測定した。結果を
まとめて図１に示す。健常人血漿においては、添加する
ＴＦ量を少なくすると凝固時間は延長した。一方、ＬＡ
ＣＩを除去した血漿においては、ＴＦの量に依存せず、
微量のＴＦによって凝固が起こり、凝固時間は健常人血
漿に比べて短く、かつほぼ一定であった。
【００２１】すなわち、ＬＡＣＩを吸着体によって除去
した血漿は、「過凝固状態」にあり、極めて凝固が起こ
り易いことが判明した。
した血漿は、「過凝固状態」にあり、極めて凝固が起こ
り易いことが判明した。
【００２２】一方、ＬＡＣＩを除去した該血漿に精製し
たＬＡＣＩを種々の濃度で添加していくとこの「過凝固
状態」は緩和され、ＬＡＣＩを１００〜２００ng／ml添
加するとほぼ健常人の血漿の特性に回復することを認め
た。
たＬＡＣＩを種々の濃度で添加していくとこの「過凝固
状態」は緩和され、ＬＡＣＩを１００〜２００ng／ml添
加するとほぼ健常人の血漿の特性に回復することを認め
た。
【００２３】これらの解析の結果は、血液中のＬＡＣＩ
含量が低下あるいは欠損すれば、生体内で血液凝固が亢
進し、血栓が起こりやすくなることを示している。血栓
性の素因によって発症した動脈硬化やＤＩＣ（汎発生血
管内凝固症）、血栓症などの患者では、血中のＬＡＣＩ
含量が低下していることが予想される。これらの病態は
いわゆる血液が「過凝固状態」になっている。従ってこ
れらの疾患の改善、治療としては、ＬＡＣＩ蛋白を補充
投与することが考えられ、血液中のＬＡＣＩ含量を正常
値に戻すことで過凝固状態が緩和され、血栓形成の抑制
が期待できる。
含量が低下あるいは欠損すれば、生体内で血液凝固が亢
進し、血栓が起こりやすくなることを示している。血栓
性の素因によって発症した動脈硬化やＤＩＣ（汎発生血
管内凝固症）、血栓症などの患者では、血中のＬＡＣＩ
含量が低下していることが予想される。これらの病態は
いわゆる血液が「過凝固状態」になっている。従ってこ
れらの疾患の改善、治療としては、ＬＡＣＩ蛋白を補充
投与することが考えられ、血液中のＬＡＣＩ含量を正常
値に戻すことで過凝固状態が緩和され、血栓形成の抑制
が期待できる。
【００２４】このように本発明における、高凝固活性血
漿は、各種病態の解析や血液凝固の生理的メカニズムの
解明に有効であるものと考えられる。
漿は、各種病態の解析や血液凝固の生理的メカニズムの
解明に有効であるものと考えられる。
【００２５】
【実施例３】Factor VIII （血液凝固第８因子）欠損血漿に及ぼす本
発明の高凝固活性血漿の効果 Factor VIII 欠損血漿と本発明の血漿（ＬＡＣＩ除去血
漿）、あるいは健常人血漿を種々の割合で混合し、各々
１００μｌを試験管に入れ、３７℃で２分間加温した。
生理食塩水で１／４に希釈した組織トロンボプラスチン
溶液（ベーリングベルケ（株）、トロンボレルＳ；ヒト
胎盤由来ＴＦ含有）２００μｌを加温した血漿に加えて
混合後、血漿凝固時間（ＰＴ）を、血液凝固測定装置
（Sysmex製、ＣＡ−１００）を用いて測定した。結果を
まとめて図３に示す。
発明の高凝固活性血漿の効果 Factor VIII 欠損血漿と本発明の血漿（ＬＡＣＩ除去血
漿）、あるいは健常人血漿を種々の割合で混合し、各々
１００μｌを試験管に入れ、３７℃で２分間加温した。
生理食塩水で１／４に希釈した組織トロンボプラスチン
溶液（ベーリングベルケ（株）、トロンボレルＳ；ヒト
胎盤由来ＴＦ含有）２００μｌを加温した血漿に加えて
混合後、血漿凝固時間（ＰＴ）を、血液凝固測定装置
（Sysmex製、ＣＡ−１００）を用いて測定した。結果を
まとめて図３に示す。
【００２６】Factor VIII 欠損血漿と健常人血漿を混合
したものでは血漿凝固時間の短縮はほとんど認められな
かったが、一方本発明の血漿（ＬＡＣＩ除去血漿）を混
合したものでは大幅な血漿凝固時間の短縮が認められ
た。
したものでは血漿凝固時間の短縮はほとんど認められな
かったが、一方本発明の血漿（ＬＡＣＩ除去血漿）を混
合したものでは大幅な血漿凝固時間の短縮が認められ
た。
【００２７】これらの結果から、本発明の血漿は輸血等
の方法により血友病（Factor VIIIが欠損している）の
患者の病態を改善できる可能性が示唆された。
の方法により血友病（Factor VIIIが欠損している）の
患者の病態を改善できる可能性が示唆された。
【図１】本願発明のＬＡＣＩ除去血漿の凝固活性を示し
たものである。
たものである。
【図２】本願発明の血漿の、Factor VIII 欠損血漿に及
ぼす効果を示したものである。
ぼす効果を示したものである。
Claims (3)
- 【請求項１】 リポプロテイン結合性凝固系インヒビタ
ー（Lipoprotein Associated Coagulation Inhibitor；
ＬＡＣＩ）を実質的に含まない高凝固活性血漿。 - 【請求項２】 ＬＡＣＩのクーニッツ部位を認識して結
合するモノクローナル抗体を用いて、血漿中のＬＡＣＩ
を除去することを特徴とする高凝固活性血漿の製造方
法。 - 【請求項３】 ＬＡＣＩのクーニッツ部位を認識して結
合するモノクローナル抗体を不溶性担体に固定化した、
ＬＡＣＩに対する選択的吸着体から構成される高凝固活
性血漿製造のための装置。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4071090A JPH05271082A (ja) | 1992-03-27 | 1992-03-27 | 高凝固活性血漿、その製造方法及び装置 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4071090A JPH05271082A (ja) | 1992-03-27 | 1992-03-27 | 高凝固活性血漿、その製造方法及び装置 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05271082A true JPH05271082A (ja) | 1993-10-19 |
Family
ID=13450493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4071090A Pending JPH05271082A (ja) | 1992-03-27 | 1992-03-27 | 高凝固活性血漿、その製造方法及び装置 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05271082A (ja) |
-
1992
- 1992-03-27 JP JP4071090A patent/JPH05271082A/ja active Pending
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