JPH05139993A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPH05139993A
JPH05139993A JP4127941A JP12794192A JPH05139993A JP H05139993 A JPH05139993 A JP H05139993A JP 4127941 A JP4127941 A JP 4127941A JP 12794192 A JP12794192 A JP 12794192A JP H05139993 A JPH05139993 A JP H05139993A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、カルシウム欠損症を治療するのに
使用されるフィブリル化カルシトニンを提供する。 【効果】 本発明のフィブリル化カルシトニンは延長さ
れたカルシウム降下効果を有し、このため、従来のカル
シトニン溶液を使用する時に必要とされるものに比較し
て、カルシトニン療法において要求される注射回数また
は投与すべき用量を減少させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルシトニンを含んで成
る医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】カル
シトニンは、哺乳類の甲状腺の小濾胞周縁細胞により並
びに鳥類および魚類の鰓後腺により分泌される32アミノ
酸ポリペプチドホルモンである。それはパジェット病、
高カウシウム血症の幾つかの局面および閉経後のオステ
オポローシスの治療に有効な薬剤である。様々な起源、
主としてサケ、ブタ、ウナギおよびヒト起源のカルシト
ニンが現在療法的に利用されている。
【０００３】ヒトカルシトニンは、あまり有効でないと
考えられ従ってサケカルシトニンよりも高濃度または高
用量を必要とするけれども、サケカルシトニンのように
長期投与後に中和抗体を生成することがないという利点
を有する（Grauerら, 1990,J. Bone Min. Res. 5, 387-
391 ; Levy ら, 1988, J. Clin. Endocrinol. Metab. 6
7, 541-545 およびそれらの中の引用文献）。
【０００４】生理的食塩水または緩衝液中では、ヒトカ
ルシトニンは安定でなく、沈澱し、そしてカルシトニン
フィブリルから成るゲルを形成する。フィブリル化カル
シトニンは生理学的に適合性の溶液中に再溶解しないの
で、カルシトニンフィブリルはそれ自体では療法用と見
なされていない。望ましくないと認識されたフィブリル
形成現象のため、この問題を避けるために種々の段階が
採り入れられている。特に、注射直前にhCT 粉末と水溶
液を混合することにより、必要な時に必要とされるだけ
ヒトカルシトニンの注射可能剤形が製造される。この操
作は、安定な溶液中に提供されたサケカルシトニンには
必要でない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、驚くべき
ことに、カルシトニンフィブリルそれ自体が生物学的に
活性であり、溶液中のカルシトニンよりも長期の用量応
答を与えることを発見した。従って、本発明は、カルシ
ウム欠損症を治療するのに用いられるフィブリル化カル
シトニンを提供する。
【０００６】カルシトニンは好ましくはヒトカルシトニ
ン(hCT) であり、これは合成したものであっても組換え
ＤＮＡ技術により製造されたものであってもよく、カル
シトニンは更にサケ、ウナギまたはブタカルシトニンで
あってもよい。
【０００７】「ヒトカルシトニン」なる用語はこの記載
の文脈において広範な意味で用いられ、そしてHelv. Ch
im. Acta, 53巻, その引用文中に記載された天然のヒト
カルシトニン（これは合成的にも得ることができる）だ
けでなく、医薬上許容されるその誘導体および類似体、
例えば天然化合物中に存在する１もしくは複数のアミノ
酸基が置換されているかまたはＮ−もしくはＣ−末端基
が構造的に修飾されているものも包含することを意味す
る。
【０００８】ヒトカルシトニンは遊離形態または医薬上
許容される酸付加塩の形態で存在することができる。そ
のような塩は既知であり、それらの活性および適合性は
遊離形態のものに匹敵する。典型的な酸付加塩は塩酸塩
または酢酸塩である。
【０００９】カルシトニンは、カルシトニン粉末に水ま
たは水溶液を添加し、次いで攪拌して溶解させることに
よりフィブリル化することができる。適当な水溶液とし
ては、NaClの希薄溶液、例えば0.9% NaCl ；弱酸、例え
ば0.001%〜0.5%酢酸；および緩衝液、例えばpH 7.4のリ
ン酸食塩緩衝液または他の生物適合性緩衝液が挙げられ
る。次いでフィブリル化反応を完了させるために、即ち
もはや試料の濁りに変化がない時まで、該溶液を2 〜50
℃の温度、好ましくは室温でインキュベートする。イン
キュベーション時間は水性媒質、温度およびカルシトニ
ン濃度に依存する。カルシトニンの濃度は、 1〜200 mg
/ml 、好ましくは 5〜100 mg/ml であることができる。
より高濃度の溶液はより速くフィブリル化し、より高温
ではフィブリル化がより速く起こる。フィブリル化過程
を完了させるために、水中の200mg/ml hCT 溶液につい
ては１時間のインキュベーション期間が必要であること
がわかった。
【００１０】フィブリル化カルシトニンはゲル形態にお
いて使用することができる。この形態では、それは貯蔵
所として働き、筋内的に、鼻内的に、皮下的にまたは経
口的に、例えば結腸内的に投与することができる。フィ
ブリル化ゲルは注射針を通り抜けることができる。この
場合、カルシトニン溶液をシリンジ中に入れ、それを滅
菌し、次いでそれをシリンジ中でフィブリル化し、その
後、それを使用することが好ましい。好ましくはフィブ
リル化を遅らせるために低温で該溶液をシリンジ中に入
れる。シリンジ中に入れたら、温度を上昇させることが
できる。
【００１１】所望であれば、カルシトニンフィブリルを
任意の適当な方法により、例えばブレンダーもしくはホ
モジナイザー中でまたは好ましくは超音波処理により、
断片化または破壊することができる。超音波処理された
hCT フィブリル懸濁液の電子顕微鏡検査は、それが直径
約15 nm および長さ26〜130 nmの小さいロッドから成る
ことを示す。
【００１２】フィブリルを断片化または破壊するため
に、追加の量の水または水溶液をフィブリルに添加し、
そしてフィブリルが完全に破壊されそして更に超音波処
理しても試料の濁りに変化が起こらなくなるまで、生じ
た素材を好ましくは例えばチップ超音波処理器を使った
超音波処理にかける。超音波処理中、温度は好ましくは
37℃未満である。例えば試料を氷で囲むことにより、定
温条件が好ましい。超音波処理は好ましくは窒素または
アルゴンといった不活性ガス雰囲気下で行われる。
【００１３】ゲルに添加される水溶液は、例えば元の溶
液を作製するのに使用されたようなものであることがで
きる。断片化は、好ましくはインキュベーションの終了
の24時間以内である。得られた生成物は、水または水溶
液中の断片化フィブリルの分散液であり、この分散形態
は本発明の更なる観点を形成する。
【００１４】ゲルとして使用する時、カルシトニンの濃
度は1 〜200 mg/ml 、好ましくは5〜100 mg/ml である
ことができる。断片化フィブリルの分散液として使用す
る時、カルシトニンの濃度は50 mg/mlまでであることが
できる。断片化hCT フィブリル懸濁液の好ましい範囲
は、経鼻または経口用溶液については3 〜10 mg/mlであ
り、注射液については0.5 〜3 mg/mlである。
【００１５】本発明の組成物は延長されたカルシウム降
下効果を有し、このため、従来のカルシトニン溶液を使
用する時に必要とされるものに比較して、カルシトニン
療法において要求される注射回数または投与すべき用量
を減らすことができる。
【００１６】本発明の組成物は、増粘性膨潤剤および／
または糖および／または他の医薬上許容される添加剤も
含むことができる。増粘性膨潤剤として、部分的にエー
テル化された親水性セルロース誘導体、親水性ポリアシ
レート、ポリメタクリレート、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルアルコールまたはそれらの混合物を使用
することができる。適当な化合物としては、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエ
チレングリコール、20,000〜80,000の分子量を有するこ
とができるが好ましくは約40,000の分子量であるデキス
トラン、糖、例えばシュクロース、フルクトース、グル
コース、ラクトース、マンニトールおよびテレハロー
ス、エタノール、血清アルブミン、リゾチーム並びに保
存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ムおよびクロルヘキシジン二酢酸塩が挙げられる。
【００１７】使われる添加剤の量は異なることができ、
意図する使用目的に依存するだろう。例えば、経鼻また
は経口用溶液には、0.5 〜10重量％の添加剤を使用する
ことができる。注射液の場合、添加剤として糖、ポリエ
チレンングリコールまたはデキストランが通常0.5 〜10
重量％の量で使用されるだろう。本発明を下記の実施例
により説明する。
【００１８】
【実施例】実施例１ 200 μl の 0.001％酢酸／水を20 mg のhCT 粉末に添加
し、１〜２分間渦動攪拌器を使って可溶化する。得られ
た溶液を１時間フィブリル化させる。hCT フィブリルの
濁った硬質ゲルを４mlの 0.001％酢酸に添加し；次いで
超音波処理を２分間行う。ネガティブ染色した超音波処
理hCT フィブリルの電子顕微鏡写真は、図１のようにロ
ッドの存在を示す。元のhCT フィブリルの電子顕微鏡写
真は図２に示される。超音波処理したhCT フィブリルの
ロッドは、平均して、直径15 nmおよび長さ26〜130 nm
であった。
【００１９】実施例２ 実施例１の手順に従って、100 μl の0.01％酢酸溶液中
の20 mg hCT の溶液からhCT フィブリル化ゲルを形成さ
せる。次いで10 ml の水を添加し、実施例１に記載のよ
うにして超音波処理を行うと、同様な結果が得られる。
【００２０】実施例３ 実施例２からの生成物を 0.9％水性NaCl溶液で希釈し、
5 μg/mlのhCT 濃度を有する溶液を与える。この溶液を
高カルシウム血症ラットモデルに静注し、そしてhCT 粉
末を溶解することにより従来方法で調製したhCT 溶液の
同様な注射と比較する。各場合の投与量は5 μg/kg体重
である。結果を図３に示す。実施例２の溶液は生物学的
に活性であり、従来の溶液よりも長期間の用量応答を有
する。
【００２１】実施例４ 水性hCT 溶液(0.1% 酢酸または0.9% NaCl 中 50mg/mlの
hCT)をシリンジに入れ、そしてシリンジ中で一晩hCT を
フィブリル化させる。硬化したフィブリル化hCT ゲルは
注射針を通してスクイーズすることができるので、容易
にhCT フィブリル化ゲルの皮下(s.c.)、鼻内(i.n.)、直
腸内(i.r.)、回腸内(i.i.)または結腸内(i.c.)注射を行
うことができる。図４および５は、s.c., i.n., i.r.,
i.i.およびi.c.注射されたhCT フィブリル化ゲルが高カ
ルシウム血症モデルにおいて強力で且つ長期の生物学的
効果を有することを示す。0.9% NaCl 中で形成されたフ
ィブリルをs.c.およびi.n.実験に使用し、そして0.1%酢
酸中で形成されたフィブリルをi.r., i.i.およびi.c.実
験に使用した。
【００２２】実施例３および４における生体内実験にお
いて、次の高カルシウム血症ラットモデルを使用する：
80〜100 g の体重を有する雌のWistarラットに通常の食
事を与える。Hypnorm 次いでペンタバルビトンナトリウ
ムでi.m.麻酔したラットに上述した通りhCT を投与す
る。各時点においてカニューレ注入した頸動脈から血液
試料(250μl)を採取する。hCT 製剤の投与後のカルシウ
ムレベルの変化を、Ca測定キット(Sigma Chem. Co.) を
使った比色法により測定する。各時点につき３〜５匹の
動物を使用する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ネガティブ染色した超音波処理hCT フ
ィブリルの形態を表す図面に代わる電子顕微鏡写真であ
る。
【図２】図２は、元のhCT フィブリルの形態を表す図面
に代わる電子顕微鏡写真である。
【図３】図３は、ラット血中カルシウムレベルに対する
hCT 溶液と超音波処理hCT フィブリルとの比較を示す。
【図４】図４は、i.c., s.c.およびi.n.注射されたフィ
ブリル化hCT ゲルの、ラット血中カルシウムに対する効
果を示す。
【図５】図５は、i.i.およびi.r.注射されたフィブリル
化hCT ゲルの、ラット血中カルシウムに対する効果を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アメリア カツド イギリス国，アールエイチ14 ９イーイ ー，ウエスト サセツクス，ビリングスハ ースト，ハーストランズ ４ (72)発明者 ジユデイス フイリツプス イギリス国，テイーエヌ13 ２エイチキユ ー，ケント，セブンオークス リンドハー スト ドライブ 46

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 カルシウム欠損症を治療するのに使用さ
    れるフィブリル化カルシトニン。
  2. 【請求項２】 ヒト、サケ、ウナギまたはブタカルシト
    ニンである、請求項１に記載のフィブリル化カルシトニ
    ン。
  3. 【請求項３】 カルシトニンおよび水並びに場合により
    NaCl、弱酸または緩衝剤を含んで成る、請求項１または
    ２に記載のフィブリル化カルシトニン。
  4. 【請求項４】 増粘性ゲル化剤および／または糖および
    ／または他の医薬上許容される添加剤を更に含んで成
    る、請求項１〜３のいずれか一項に記載のフィブリル化
    カルシトニン。
  5. 【請求項５】 前記フィブリルが断片化されている、請
    求項１〜４のいずれか一項に記載のフィブリル化カルシ
    トニン。
  6. 【請求項６】 前記断片化されたフィブリルが約15 nm
    の平均直径および26〜130 nmの長さを有するロッドの形
    態である、請求項５に記載のフィブリル化カルシトニ
    ン。
  7. 【請求項７】 フィブリル化カルシトニンの調製方法で
    あって、請求項３または４に記載の１もしくは複数の他
    の化合物を含むことがある水にカルシトニンを溶解せし
    め、そしてフィブリル化を生じさせることを含んで成る
    方法。
  8. 【請求項８】 前記１もしくは複数の他の化合物を含む
    ことがある更なる量の水を添加しそしてフィブリルを断
    片化する追加の段階を含んで成る、請求項７に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 前記フィブリルがブレンダーもしくはホ
    モジナイザーを使ってまたは超音波処理により断片化さ
    れる、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記断片化が37℃未満の温度で行われ
    る、請求項８または９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記断片化が不活性ガス雰囲気下で行
    われる、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記フィブリル化が、カルシトニンを
    投与するのに使用するシリンジ中で行われる、請求項７
    に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 請求項３または４に記載の１もしくは
    複数の他の化合物を含むことがある水中の断片化された
    カルシトニンフィブリルの分散液。
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