JPH0456028B2

JPH0456028B2 -

Info

Publication number: JPH0456028B2
Application number: JP57064198A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Katsura; Masayoshi Minamii
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1982-04-16
Filing date: 1982-04-16
Publication date: 1992-09-07
Also published as: JPS58180472A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、光学活性なハーフエステルである
（4S，5R）−１，３−ジベンジル−４−カルボキ
シ−５−メトキシカルボニルイミダゾリジン−２
−オンおよび（4S，5R）−１，３−ジベンジル−
５−カルボキシ−４−メトキシカルボニルイミダ
ゾリジン−２−オンの混合物を分離し、それぞれ
の光学活性なハーフエステルを取得する方法に関
する。

光学活性なハーフエステルである（4S，5R）−
１，３−ジベンジル−４−カルボキシ−５−メト
キシカルボニルイミダゾリジン−２−オン（化合
物Ｉ）および（4S，5R）−１，３−ジベンジル−
５−カルボキシ−４−メトキシカルボニルイミダ
ゾリジン−２−オン（化合物）は、それぞれ異
なつた方法で還元することによりビチオンの重要
な中間体である（3S，4R）−（１，３−ジベンジ
ル−２−ケト−イミダゾリド）−２−ケト−テト
ラヒドロフランに誘導することができるなど医薬
の中間体として重要な化合物である。

１，３−ジベンジル−イミダゾリドン−４，５
−ジカルボン酸のモノメチルエステル（以下、化
合物Ｉと化合物の混合物という）は、１，３−
ジベンジル−４，５−ジカルボシキイミダゾリジ
ン−２−オンの酸無水物をメタノールと反応させ
ることにより容易に得られる。

本発明者らは、化合物Ｉおよび化合物の混合
物からこれを分離する方法について研究の結果、
特定の光学分割剤を使用することにより容易にそ
の分離が可能となることを見出して、本発明を完
成した。

すなわち本発明は、化合物Ｉと化合物の混合
物に、ｄ−α−フエニル−β−（ｐ−トリル）エ
チルアミン（以下Ｄ−PTEとする）または−
α−フエニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミン
（以下Ｌ−PTEとする）を作用させることを特徴
とする化合物Ｉと化合物の分離法である。

以下、本発明の分離法について詳しく説明す
る。

本発明の方法は、化合物Ｉおよび化合物の混
合物にＤまたはＬ−PTEを作用させて、化合物
ＩまたはとＤ−またはＬ−PTEとの塩による
析出結晶を得、次いでこれを分解することにより
化合物Ｉまたはを単独に得る方法である。

尚、説明を分り易くするために、以下の説明に
おいては光学分割剤としてＤ−PTEを用いた場
合について述べる。

本発明の分離法において、化合物Ｉおよびの
混合物へのＤまたはＬ−PTEの作用は溶媒中で
行われる。

この溶媒としては水可溶性有機溶媒と水との混
合溶媒（以下含水溶媒という）またはベンゼンが
使用されるが、溶媒の種類により析出するPTE
塩が異なるため、溶媒の選択は非常に重要であ
る。この点を利用し、本発明の分離法では、溶媒
を選択することによつて、混合物中の化合物Ｉま
たはのいずれを最初の析出結晶として得るかを
選択することができる。

たとえば、化合物Ｉおよびの混合物にＤ−
PTEを含水溶媒中で作用させると析出結晶とし
て化合物のＤ−PTE塩が選択的に得られ、ま
た化合物Ｉおよびの混合物にＤ−PTEをベン
ゼン中で作用させると析出結晶として化合物Ｉの
Ｄ−PTE塩が選択的に得られ、これらのPTE塩
を酸分解することにより化合物Ｉまたはのそれ
ぞれ単独を得ることができる。

また、これらの方法において析出結晶をろ別し
たのちのろ液について、溶媒を変えて再結晶処理
を行うことにより、もう一方の化合物を得ること
ができる。

たとえば、化合物Ｉおよびの混合物にＤ−
PTEを含水溶媒中で作用させることにより析出
した化合物のＤ−PTE塩をろ別したのちの
液を濃縮し、得られた固体をベンゼンから再結晶
することにより化合物ＩのＤ−PTE塩を得、こ
れを酸分解することにより化合物Ｉを得ることが
できる。あるいは上述の液の濃縮により得られ
る固体を酸分解してＤ−PTEを除去したもち、
ベンゼンから再結晶して優先的に化合物Ｉを得る
こともできる。

最初の分離処理における溶媒としてベンゼンを
用いた場合には、ろ液の再結晶処理において含水
溶媒を用いれば、上記と全く同様にしてろ液から
化合物を得ることができる。

上述の本発明の分離方法をフローシートで例示
すれば第１図に示されるとおりである。

尚、光学分割剤としてＬ−PTEを用いた場合
には、Ｄ−PTEを用いた場合に比べて化合物Ｉ
と化合物の関係が逆転するだけであつて、全く
同様に分離することができる。

次に、本発明の方法を第１図における（方法
１）を例にとつて説明する。

化合物Ｉおよび化合物の混合物に所定量の含
水溶媒およびＤ−PTEを加え、化合物Ｉおよび
とＤ−PTEの塩を生成せしめ、これを溶解さ
せる。

ここで使用する溶媒量は、生成した化合物Ｉお
よびとＤ−PTE塩をその溶解液から分別晶析
させるに適当な量である。

またここで使用するＤ−PTEの量は、化合物
Ｉおよび化合物の合計に対して約0.7モル〜1.2
モル倍好ましくは、0.8モル〜1.1モル倍である。
反応温度については、−20℃〜使用溶媒の沸点の
範囲内で任意であるが、生成した塩が析出する温
度以上が好ましい。

上記反応によつて化合物ＩおよびのＤ−
PTE塩を生成せしめたのち、反応混合物を徐冷
し、化合物のＤ−PTE塩を析出させる。

このとき、該塩が析出するように、これと同種
の種晶を混合系に接種することがより好ましい。

このようにして得た結晶は、これをろ別し、乾
燥させ、酸によつてこれを分解して化合物を得
る。

ここで使用される酸は、塩酸、硫酸、リン酸等
であり、その使用量は、ろ別した結晶に対して１
モル倍以上任意であるが、通常約１〜1.1モルで
ある。分解液は、これを有機溶媒（たとえば、ト
ルエン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル等
の単独もしくはこれらの混合溶媒）で抽出を行な
い、抽出油層は必要に応じて水洗したのち、溶媒
を留去することにより（4S，5R）−１，３−ジベ
ンジル−５−カルボキシ−４−メトキシカルボニ
ルイミダゾリジン−２−オン（化合物）が得ら
れる。

一方化合物のＤ−PTE塩をろ別したのちの
ろ液は、これを濃縮し、得られた固体をベンゼン
に溶解させる。ここで使用するベンゼンの量は、
化合物ＩのＤ−PTE塩をその溶解液から分別晶
析させるに適当な量である。

上記溶解液を徐冷し、化合物ＩのＤ−PTE塩
を析出させる。このとき、該塩が析出するよう
に、これと同種の種晶を混合系に接種することが
より好ましい。

かくして得られた結晶を前述したと同様の方向
によつて酸により分解、ついで後処理を行うこと
により（4S，5R）−１，３−ジベンジル−４−カ
ルボキシ−５−メトキシカルボニルイミダゾリジ
ン−２−オン（化合物）が得られる。

また、他の方法として、前記ろ液を濃縮して得
られる固体を酸によつて分解し、分解液を抽出し
たのち抽出油層から抽出溶媒を除去して、化合物
Ｉを過剰に含む化合物Ｉおよびの混合物を得、
次いでこれをベンゼンに溶解させたのち徐冷し、
化合物Ｉを優先的に析出させ（優先晶析）、これ
をろ別、乾燥することにより化合物Ｉを得ること
ができる。このとき、化合物Ｉが析出する前にこ
れと同種の種晶を混合系に接種することがより好
ましい。

ここで、分解に用いる酸および抽出溶媒とは前
記したと同様のものが使用される。

また、優先晶析に用いるベンゼンの量は化合物
Ｉをその溶解液から分別晶析させるに適当な量で
ある。

かくして、方法１に示される方法により、化合
物Ｉととの混合物から、それぞれが分離され
る。

尚、本発明において用いる含水溶媒とは前記し
たように水可溶性有機溶媒と水との混合溶媒を意
味するが、その混合割合は通常重量比で１〜９：
９〜１であり、好ましくは２〜８：８〜２であ
る。また、かかる水可溶性有機溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが例示
される。このような水可溶性有機溶媒および水は
あらかじめ混合していてもよいし、使用時にそれ
ぞれを反応系へ加えてもよい。

以上、方法１を例にとつて本発明方法を説明し
たが、方法２の場合も方法１に準じて同様に実施
することができる。

尚、溶媒としてベンゼンを用い、化合物ＩのＤ
−PTE塩を生成せしめる場合の反応温度は方法
１、方法２にかかわらず、一般にはベンゼンの融
点以上から沸点の範囲である。

かくして本発明の分離法により、化合物Ｉと
との混合物からぞれぞれを分離することがはじめ
て可能となり、その利用価値は非常に高い。

以下、実施例により本発明を説明する。

参考例１，３−ジベンジル−イミダゾリドン−４，５
−ジカルボン酸のモノメチルエステル（化合物Ｉ
と化合物の混合物）の製造１，３−ジベンジル−イミダゾリドン−４，５
−ジカルボン酸５モルと無水酢酸の混合物を加
熱還流した。

反応終了後、未反応の無水酢酸を減圧下に留去
した。得られた残渣にベンゼンを添加して結晶化
させた。m.p.236〜237℃ ここで得た１，３−ジベンジル−４，５−ジカ
ルボキシイミダゾリドン−２−オンの酸無水物を
メタノール溶媒中で加熱還流した。反応終了後、
未反応のメタノールを減圧下に留去して化合物Ｉ
と化合物の等量混合物である１，３−ジベンジ
ル−イミダゾリドン−４，５−ジカルボン酸のモ
ノメチルエステルを得た。

実施例１化合物Ｉおよび化合物（１：１）の混合物
368.4ｇ（合計１モル）、メタノール４および水
３をフラスコに仕込み、60℃に加温する。これ
にＤ−PTE211.3ｇ（１モル）を滴下する。徐冷
して35〜36℃で別途調整した化合物とＤ−
PTEの塩の結晶を種晶として少量加え、15℃ま
でさらに徐冷し、15℃で２時間保温したのち、析
出した結晶をろ別する。ろ別乾燥した結晶に水
500c.c.および濃塩酸47.0ｇを加え、酸分解したの
ち、酢酸エチル300c.c.を加えて化合物を抽出分
離する。抽出液を水100c.c.で２回洗浄したのち、
酢酸エチルを留去し、（4S，5R）−１，３−ジベ
ンジル−５−カルボキシ−４−メトキシカルボニ
ルイミダゾリジン−２−オン159.1ｇ（収率43.2
％）を得た。

〔α〕²⁰ ₃₆₅＋＝27.7°（Ｃ＝１、DMF） m.p.148〜149℃ ろ液は、濃縮し、得られた固体を、ベンゼン
1.7に溶解させる。この溶解液を20℃まで徐冷
し、別途調整した化合物ＩとＤ−PTEの塩の結
晶を種晶として少量加え、さらに５℃まで徐冷
し、５℃で２時間保温したのち、析出した結晶を
ろ別する。ろ別乾燥した結晶に水500c.c.および濃
塩酸47ｇを加え、酸分解したのち酢酸エチル300
c.c.を加えて化合物を抽出分離する。抽出液を水
100c.c.で２回洗浄したのち、酢酸エチルを留去し、
（4S，5R）−１，３−ジベンジル−４−カルボキ
シ−５−メトキシカルボニルイミダゾリジン−２
−オン157.1ｇ（収率42.7％）を得た。

〔α〕²⁰ ₃₆₅＝−28.4°（Ｃ＝１、DMF） m.p.148.5〜149.5℃ 実施例２化合物Ｉおよび化合物（１：１）の混合物
368.4ｇ（合計１モル）、アセトン３および水３
をフラスコに仕込み、60℃に加温する。これに
Ｌ−PTE211.3ｇ（１モル）を滴下する。徐冷し
て、34〜35℃で別途調整した化合物ＩとＬ−
PTEの塩の結晶を種晶として少量加え、15℃ま
でさらに徐冷し、15℃で２時間保温したのち、析
出した結晶をろ別する。ろ別乾燥した結晶に水
500c.c.および濃塩酸46ｇを加え、酸分解したのち、
酢酸エチル300c.c.を加えて化合物Ｉを抽出分離す
る。抽出液を水100c.c.で２回洗浄したのち、酢酸
エチルを留去し、（4S，5R）−１，３−ジベンジ
ル−４−カルボキシ−５−メトキシカルボニルイ
ミダゾリジン−２−オン154.4ｇ（収率41.9％）
を得た。

〔α〕²⁰ ₃₆₅＝−28.3°（Ｃ＝１、DMF） m.p.148〜149℃ ろ液は、濃縮し、得られた固体に、水600c.c.お
よび濃塩酸64ｇを加え、酸分解したのち、酢酸エ
チル300c.c.を加えて化合物が過剰に含まれる化
合物Ｉおよびの混合物を抽出分離する。抽出液
を水100c.c.で２回洗浄したのち、酢酸エチルを留
去する。得られた固体をベンゼン６に溶解させ
る。その後徐冷して、化合物の種晶を接種した
のち化合物を優先的に析出させる。15℃まで徐
冷して、15℃で２時間保温したのち、析出結晶を
ろ別、乾燥し（4S，5R）−１，３−ジベンジル−
５−カルボキシ−４−メトキシカルボニルイミダ
ゾリジン−２−オン175.0ｇ（収率47.5％）を得
た。

〔α〕²⁰ ₃₆₅＝＋27.4°（Ｃ＝１、DMF） m.p.148〜149℃ さらにろ液を濃縮し、得られた固体をベンゼン
１に溶解させる。その後、徐冷して化合物Ｉの
種晶を接種したのち、化合物Ｉを優先的に析出さ
せる。15℃まで徐冷して、15℃で２時間保温した
のち、析出結晶をろ別、乾燥し（4S，5R）−１，
３−ジベンジル−４−カルボキシ−５−メトキシ
カルボニルイミダゾリジン−２−オン27.6ｇ（収
率7.5％）を得た。

〔α〕²⁰ ₃₆₅＝−28.0°（Ｃ＝１、DMF） m.p.148〜149℃ 実施例３化合物Ｉおよび化合物（１：１）の混合物
368.4ｇ（0.5モル＋0.5モル計１モル）、および
ベンゼン３を仕込み、30℃に保温する。これに
Ｄ−PTE211.3ｇ（１モル）を滴下する。徐冷し
て20℃で別途調整した化合物ＩとＤ−PTEの塩
の結晶を種晶として少量加え、５℃までさらに徐
冷し、５℃で２時間保温したのち、析出した結晶
をろ別する。ろ別乾燥した結晶に水500c.c.および
濃塩酸50ｇを加え、酸分解したのち、酢酸エチル
300c.c.を加えて化合物Ｉを抽出分離する。抽出液
を水100c.c.で２回洗浄したのち、酢酸エチルを留
去し、（4S，5R）−１，３−ジベンジル−５−カ
ルボキシ−４−メトキシカルボニルイミダゾリジ
ン−２−オン167.3ｇ（収率45.4％）を得た。

〔α〕²⁰ ₃₆₅＝−28.0°（Ｃ＝１、DMF） m.p.149〜150℃ ろ液は、濃縮し、得られた固体に、エタノール
1.35および水0.67の混合溶媒を加え、50℃ま
で加温する。30℃まで徐冷したのち、別途調整し
た化合物とＤ−PTEの塩の結晶を種晶として
少量加え、さらに10℃まで徐冷し、10℃で２時間
保温する。

その後、析出した結晶をろ別、乾燥する。この結
晶に水500c.c.および濃塩酸46.5ｇを加え、酸分解
したのち、酢酸エチル300c.c.を加えて化合物を
抽出分離する。抽出液を水100c.c.で２回洗浄した
のち、酢酸エチルを留去し、（4S，5R）−１，３
−ジベンジル−５−カルボキシ−４−メトキシカ
ルボニルイミダゾリジン−２−オン156.6ｇ（収
率42.5％）を得た。

〔α〕²⁰ ₃₆₅＝＋27.6°（Ｃ＝１、DMF） m.p.148〜149.5℃ 実施例４化合物Ｉおよび化合物（１：１）の混合物
368.4ｇ（0.5モル＋0.5モル計１モル）およびベ
ンゼン３を仕込み30℃に保温する。これにＬ−
PTE211.3ｇ（１モル）を滴下する。徐冷して、
20℃で別途調整した化合物とＬ−PTEの塩の
結晶を種晶として少量加え、５℃までさらに徐冷
し、５℃で２時間保温したのち、析出した結晶を
ろ別する。ろ別乾燥した結晶に水500c.c.および濃
塩酸49ｇを加え、酸分解したのち、酢酸エチル
300c.c.を加えて化合物を抽出分離する。抽出液
を水100c.c.で２回洗浄したのち、酢酸エチルを留
去し、（4S，5R）−１，３−ジベンジル−５−カ
ルボキシ−４−メトキシカルボニルイミダゾリジ
ン−２−オン163.9ｇ（収率44.5％）を得た。

〔α〕²⁰ ₃₆₅＝＋27.9°（Ｃ＝１、DMF） m.p.148.5〜149.5℃ ろ液は濃縮し、得られた固体に水600c.c.および
濃塩酸61ｇを加え、酸分解したのち、酢酸エチル
300c.c.を加えて化合物Ｉが過剰に含まれる化合物
Ｉおよびの混合物を抽出分離する。抽出液を水
100c.c.で２回洗浄したのち、酢酸エチルを留去す
る。得られた固体をベンゼン６に溶解させる。
その後徐冷して化合物Ｉの種晶を接種したのち化
合物Ｉを優先的に析出させる。15℃まで徐冷し
て、15℃で２時間保温したのち、析出結晶をろ
別、乾燥し、（4S，5R）−１，３−ジベンジル−
４−カルボキシ−５−メトキシカルボニルイミダ
ゾリジン−２−オン177.2ｇ（収率48.1％）を得
た。

〔α〕²⁰ ₃₆₅＝−28.2°（Ｃ＝１、DMF） m.p.149〜150℃

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の分離法の例をフローシートで
示したものである。

Claims

【特許請求の範囲】

１光学活性なハーフエステルである（4S，5R）
−１，３−ジベンジル−４−カルボキシ−５−メ
トキシカルボニルイミダゾリジン−２−オンおよ
び（4S，5R）−１，３−ジベンジル−５−カルボ
キシ−４−メトキシカルボニルイミダゾリジン−
２−オンの混合物に、ｄ−または−α−フエニ
ル−β−（ｐ−トリル）エチルアミンを作用させ
ることを特徴とする光学活性なハーフエステルの
分離法。