JPH04505267A - 薬物学的調製物におけるまたは関する改良点 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は薬物学的調製物に関する。

止血性の特徴を有することが知られており、かつ外科用の包帯にアルギン酸カル シウム等のアルギン酸塩を使用することは公知である。たとえば、アルギン酸カ ルシウムの繊維を含む不織布の傷用包帯が、商標名カルトスタｙト（ＫＡＬＴＯ ８ＴＡＴ）として、英国のブリトケア・リミテ・ソド（ＢｒｉｔＣａｉｒ　Ｌｉ ｍ１ｔｅｄ）から入手可能である。またＥＰＯ２４３０６９号およびＧＢ１３２ ９６９３号についても参照されたい。

本件発明は薬物学的調製物として使用するためのアルギン酸塩の新規な調製物に 基づくものである。

発明の概要 ある局面において、本件発明は患者への外用に適する水不溶性アルギン酸塩の安 定な懸濁物を含む薬物学的調製物を提供する。

アルギン酸塩を安定な懸濁物の形態で含むことにより、調製物は従来の製品より かなり多様となりかつ様々な異なる物理的形態に製造されることが可能になり、 以下に述べるとおり、様々な異なる状態を治療する際の使用に適する。

安定な懸濁物は、水にアルギン酸塩のコロイド状の懸濁物形態での懸濁（または 安定化）剤を組込むことにより適宜得られる。この懸濁剤は不溶解性アルギン酸 塩を懸濁状態に維持するべく作用し、調製物の長期にわたる安定性を確保する、 すなわち、懸濁剤なしでは、アルギン酸塩は水性の媒体により「拒否」されると 考えられ、したがって調製物を不安定にすることになる。

現在好まれる懸櫛剤としてキサンタンガム（水溶性ポリマー）がある。この多糖 分子は、その独自のレオロジーおよび安定性により、薬物学的生産物として使用 されるアルギン酸塩のための懸濁およびゲル化剤としては理想的なものとなって おり、結果として、注ぐことができるような粘性の懸濁物またはゲルを形成する 水性懸濁物に弾性構造を提供する。キサンタンガムは食物への使用が認められて おり、かつ懸濁剤として広く食物に組込まれている。キサンタンガムはまた咳止 めシロップ等の消費可能な薬物学的調製物にも使用され、かつ多くの化粧品にも 組込まれている。

キサンタンガムは単独で使用されてもよいし、または等しい量の（重量で）ロー カストビーンガム（高分子量の多糖）と混合されてもよい。代替的懸濁剤には、 これもまた高分子量の多糖である、ゲランガム（たとえばケルコ・インターナシ ョナル・リミテッド（Ｋｅｌｃｏ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｌｉｍ１ｔｅ ｄ）により製造されているような）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチル セルロース、およびカルメロース（ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム（カルボ キシメチルセルロースのポリマーのナトリウム塩）を含む。懸濁剤は、典型的に は量にして０．２５ないし２．５重量％、たとえば１重量％で存在するが、他の 量が使用され得る場合もある。

適切でかつ薬物学的に許容可能なゲル化剤も、製品に適当な粘性を与えるために 適切な量で調製物に含まれてもよい。ゲル化剤の量が大きくなればなるほど、製 品の粘性は増大する。したがって、ゲル化剤の割合を変化させることにより、最 終製品の物理的形態を範囲内で変化させ得る。

物理的な特徴はまた反応の条件によっても影響を受け得る。

こうして、体の表面に直接塗布することが可能な薄い流れるようなゲルから、濃 厚なゲル、ひいては適当な包帯で適所に保持され得る（所望の大きさ、形および 厚さの）自己支持型スラブ、パッドまたはウェーハーに至るまで様々な範囲の製 品を製造することが可能である。流れるような形態の調製物はまた外科用包帯に 含浸するべく使用されてもよい。こうして、本件発明に従う調製物が公知のアル ギン酸塩包帯よりもかなり多様であることがわかる。

上記の懸濁剤はまたゲル化剤としても作用し、したがって、二重の機能を達成す ることになる。キサンタンガムは、その生産および品質が密に制御され得るので 、傷口に塗布される試薬のためのゲル化剤として特に適している。他の適当なゲ ル化剤が代替的に使用されてもよい。

アルギン酸塩はアルギン酸カルシウムの形態であることが都合よい。これは、水 溶性の薬事的等級のアルギン酸ナトリウムを化学的に変換することにより得られ 得る。代替的には、商業的に入手可能なアルギン酸カルシウムが使用されてもよ い。アルギン酸カルシウムは様々な大きさの粒で商業的に入手可能であり、かつ ９５％の粒が直径にして１０６ミクロンより小さい等級のものを使用するとよい 結果が達成されている。これは、明らかに製造され得る粒の大きさの下限に迫る ものであり、かつより大きい粒のサイズでは懸濁に対する抵抗がより大きいであ ろうと考えられている。アルギン酸塩は、典型的には量にして５ないし１２重量 ％、たとえば１０重量％で存在する。

調製物内には保存剤が任意で含有されてもよい。適当な保存剤は、調製物の使用 の意図、調製物のｐＨ，他の成分との融和性、他の成分および提案の容器または パッケージングとの分配係数を含む要素を考慮して選択され得る。現在好まれる 抗菌保存剤としては、たとえばニッパ・ラボラトリーズ（Ｎｉｐｐｅｒ　Ｌａｂ ｏｒａｔｏｒｉｅｓ）製造のＮＩＰＡＧｉＮ　Ｍ（商標）の形態でのメチルヒド ロキシベンゾエートがあり、これは典型的には１重量％までの濃度、たとえば０ ．１％で存在する。

抗炎症剤が、付加的にまたは代替的に任意で調製物に含有され得る。適当な試薬 は、防腐剤に関して上記に述べたような要素を考慮して選択され得る。

調製物はまた好ましくはたとえばポビドンヨウ素またはピロリドンヨウ素（ヨウ 素のポリマー）等のヨウ素を含む。

ヨウ素は好ましくは保存特性を有しかつまた調整剤のアレルギー誘発性をかなり 低減しかつ傷に関するバクテリアの増殖を防ぐべく作用する。

製造レベルでのヨウ素の好ましい濃度は約２．５重量％程度であると考えられ、 約濃度１％のヨウ素が有効である。

しかしながら、ヨウ素自体への潜在的過敏またはアレルギー反応を回避するため の減らされた量では、製造レベルで０．２５％と考えられ、有効なヨウ素は０． １％まで減らされる可能性がある。

調製物は、たとえば流れるようなゲルの形態のものに関してはボトル、チューブ または袋、かつスラブ、パッドまたはウェーハー形状のものにはパック等の、密 封された容器に適宜供給される。容器は好ましくは単一使用の大きさであり、た とえば１０ｍ１または２０ｍ１のゲルを収めるものである。

調製物は、好ましくはパッケージングの前および／または後に殺菌される。調製 物の任意の中間的な化学殺菌が生物の付着を最小限に減らしかつ最終的な殺菌を 容易なものにするためにパッケージングに先立ち行なわれてもよい。

加えて、調製物を含む密封されたパックを、放射Ｅ線にさらすことによりまたは 熱処理により殺菌してもよい。

使用においては、調製物は、調製物の性質および治療される領域に依存する適当 な態様で、治療を受ける患者（大または動物）の所望の部分に外部的に適用され る。典型的には、調製物は患者の体の表面に適用され、これはたとえば肛門の付 近の領域におけるもののような扱いにくい傷および膿瘍等の深い傷の治療におけ る使用を含む。流れるようなゲル形態のものは、皮膚の表面、しかも解剖学的に 複雑な領域でさえすり込むかまたはマツサージすることにより適用することが可 能である。適切には、メロリン（ＭＥＬＯＬＩＮ）という商標名で販売されるも ののような従来の外科用包帯が調製物を覆って適用され得る。調製物は適用のた めに、ゲージ型包帯等の外科用包帯内に含浸されてもよい。スラブ、パッドまた はウェーハー形態のものは適当な包帯で適所に保持され得るが、それら自体が皮 膚の表面に対して成形されるに十分な柔軟性を有しかつある程度まで自己接着性 であり得る。多くの場合、適用には特定的な技術が必要とされず、かつ調製物は 医療関係者または患者自身のいずれかにより容易に使用され得る。スラブまたは ウェーハーの形態のものは、一体の外科用包帯を形成するべく背中合せになった プラスチックに対し適用されてもよく、ゲルは露出されるかまたはゲージで覆わ れる。

使用において、調製物は様々な有益な効果を有する。アルギン酸塩は止血効果が あるので、したがって外傷性のものと外科的なものとによらず、鼻血等の状況を 含む多くのタイプの傷害または傷からの出血を止めるために使用され得る。調製 物はまた治療および肉芽再形成特性を有するので、火傷、皮膚の潰瘍、褥瘉性潰 瘍、静脈または静脈瘤性の潰瘍および他の滲出性の潰瘍等の潰瘍を含む出血を伴 わない傷の治療、およびまたいくつかの皮膚病の状態を治療する上で有利に使用 され得る。

この調製物は病院、外科手術および家庭において幅広い適用を有すると考えられ 、たとえば切傷や火傷への応急処置に使用する等である。

流れるようなゲル形態のこの調製物の、傷口（または傷害）への適用を含む１つ の典型的な使用例が以下に詳細に考察される。

適用に先立って、懸濁されたアルギン酸塩の粒子が飽和点まで水を吸収する。ゲ ルは傷害とそれを取巻く皮膚に指等で塗布され、かつそう指示されていれば傷の 回りに軽くマツサージされ得る。傷害に対しひとたびゲルが適用されると、アル ギン酸塩は凝固カスケードに触媒作用を及ぼすことにより迅速に止血効果を発揮 し、かつ水性媒体層およびその層が含有するアルギン酸塩の粒子から水分が蒸発 する。同時に、ゲル内でのカルシウムイオンに抗する血液と滲出液との間のナト リウムイオンの交換がゲルにおけるアルギン酸ナトリウムの割合を増大させかつ アルギン酸カルシウムナトリウムを形成する。アルギン酸ナトリウムは水溶性で ありかつ嘆形成物としても優れているので、ゲルの外側表面上に生乾きの被膜か 生成され、かつゲル内に存在する部分的に脱水されたアルギン酸カルシウムの粒 子が感染した滲出液を汲出し、これによりそれらは再び飽和点までもたらされる 。

感染した滲出液を汲出すアルギン酸カルシウムの強い吸収能力とともに、乾いた 外側の皮膜の下にある湿った生物学的ゲルの存在により組織が回復および再構築 する能力が強化されているようであり、これが肉芽再形成過程を提供している。

被膜は周囲雰囲気との浸透性の交換を可能にしながら傷害を密封する。傷害の周 囲にゲルをマツサージすることにより周辺の循環が改善され（いわゆる「潰瘍周 囲のマツサージ」技術においてそうであるように）、こうして傷口の清浄に役割 を果す。加えて、傷害から侵み出すプラズマとの関連においては、ゲルが周りの 無傷の皮膚が解離するのを防ぐはずであり、かつしたがって治癒を促進する。調 製物はこうして治癒を促進し、かつまた周囲の循環を改善する「環境」を生み出 す作用を果し、したがって傷害の腫張の低減および傷害の「清浄」に寄与する。

必要なだけ追加のゲルが適用される。必要ならば、ゲルの上に従来の２次的な傷 包帯が適用されてもよい。

火傷の治療に使用された場合には、調製物は即時に痛みを緩和する効果を有し、 かつ治癒を促進するためにも充分作用する。多くの場合（たとえば第２度の火傷 ）傷跡は残らずかつ組織は正常な生理を回復するようである。

さらなる局面において、本件発明はまた外科用包帯を提供し、この包帯は、たと えば含浸された、またはスラブもしくはウェーハー形態ではこれを含むといった 具合に本件発明に従う薬物学的調製物を保持する。

本件発明はまた、この発明にしたがう薬物学的調製物または外科用包帯を患者の 外部に適用するステップを含む患者（大または動物）を治療する方法をその範囲 内に包含する。

この発明は、以下の例において例示のためさらに記載される。

例１ 「標準的な」粘性および以下の成分を有するアルギン酸カルシウムのゲルが調製 された。

キサンタンガム　１重量％ 保存剤　１重量％ アルギン酸カルシウム　１０重量％ 水　８８重量％ ｌＱｇｍｓのキサンタンガムは標準的な粒の大きさの形態であり（粒の９５％が １７７ミクロンより小さい直径を有する）、ケルコ・インターナショナル・リミ テッドまたはケルコ・ＵＳＡから入手したＫＥＬＴＲＯＬ　（商標）が、高速ミ キサーで８８０ｍ１ｓの冷水で十分に水和された。

キサンタンガムは冷水溶解性の物質であるが、この段階での固りの形成を回避す るために、ガムはミキサーの肩口から水にゆっくりと加えられる。１０−１５分 で均一な溶液が得られる。

ニッパ−・ラボラトリーズ製造の冷水溶解性保存剤ＮＩＰＡＧＩＮ　Ｍ（商標） １０ｇｍｓが、こうして得られた溶液内に加えられた。抗炎症剤および／または ヨウ素が任意に加えられてもよい。

溶液中にアルギン酸カルシウムの乾いた粉末を拡散させるのに効率的な攪拌機を 使用して、１００ｇｍ５のアルギン酸カルシウム（Ｋｅｌｃｏから入手した、９ ５％の粒がその直径が１０ミクロンより小さい等級のもの）が上記のタンク内の 溶液に加えられた。アルギン酸カルシウムが一定の攪拌と調和して拡散すること を可能にするためにゆっくり確実に加えることが必要である。この工程により、 固りの形成を伴わない、溶液内へのアルギン酸カルシウムの適切な拡散が可能と なり、したがって均一なゲルが得られる。

結果として得られるゲルは「標準的な」粘性のものでありかつ適度に流れるよう なゲルの形態である。

ゲルは生物汚染を最小限に低減するために中間的な化学殺菌を受けかつそれから 密封されかつその後熱処理により殺菌される１０ｍ１または２０ｍ１のチューブ 、ボトルまたは袋等の適当な容器内にパッケージングされる。

こうして生産された「標準的な」粘性のゲルは足の潰瘍、表面上の傷口および火 傷等の治療の際の使用に特に適し、かつ傷害を受けた部分に直接塗布されること により使用される。代替的には、ゲルはゲージタイプの外科用包帯に含浸して使 用されてもよく、これはその部分を治療するために含浸された後に適用される。

皮膚の潰瘍、特に足の静脈の潰瘍および傷が深く包帯を巻いて清浄にすることが 困難な膿瘍の排膿に伴う潰瘍に対して、この生産物を使用した小規模の医療実験 ではよい結果が得られた。この生産物は、傷のない周囲の皮膚によっても十分許 容されることがわかり、かつ治療に対し有益であることがわかった。

ゲルの粘性はキサンタンガムの量を変化させることにより変化させることが可能 で、より流れるようなゲルはガムの使用を減らすことにより生成され、逆もまた 同様である。

粘性がより低く、より流れるようなゲルは扱いにくい潰瘍、複雑な傷および火傷 、ならびに解剖学的に複雑な領域にある傷および火傷の治療において使用するの に特に適している。

粒がより粗い大きさの等級のＫＥＬＴＲＯＬ　（商標）、たとえば粒の９５％が その直径が４００ミクロンより小さいまたは粒の９５％の直径が１０００ミクロ ンより小さいものが入手可能である。このような粗い等級のものを使用すること は、水に加えるときに固りをより形成しにくいので有益であるかもしれない。

例２ アルギン酸カルシウムのゲルの自己支持型スラブまたはウェーハーの形態での高 い粘性の調製物が以下のような方法で形成された。

ゲランガム（これは商品名ＫＥＬＣＯＧＥＬのブランド名でとりわけケルコφイ ンターナショナルにより製造されている様々な等級の種々の新しい高分子量多糖 の化学名である）が例１において記載されたものと同様のミキサーを使用して、 １００重量％の最終生産物を作るために適切な量の水と混合された。ゲランガム の好ましい濃度は最終製品の重量％で０．５ないし１の範囲である。

例１に記載されたものと同様の攪拌機を使用して、最終製品の１重量％を構成す る量のＮＩＰＡＧＩＮ　Ｍ（商標）等の保存剤、および最終製品の１０重量％を 構成する量のアルギン酸カルシウム（例１において特定されたような）が結果と して得られた懸濁液の中に加えられた。

結果として得られる懸濁液はそこでガムを水和するために約９０℃まで加熱され た。結果として得られた生産物はその後冷却される。

ゲル化のメカニズムを誘因しかつ必要な粒を得るために、電解塩（カルシウム、 ナトリウムまたはカリウム）が、加熱段階および／または冷却段階の間に加えら れるが、このような塩のレベルはかなり正確に制御されなければならなずかつ必 要とされるゲルの粒に依存している。次の例３に記載されるゲルと比べて、この ようなゲルはかなり硬（かつもろいが、この特徴が活性材料の特性に影響を与え ることはなく、これらの条件でこそそれらはより容易に入手可能なはずである。

加熱工程もまた生産物の殺菌を果す有利点がある。

冷却工程の間、生産物は成形されなければならない、というのもそれにより完全 に冷却されたとき、所望の最終形態または皮膚および傷害から滲み出すプラズマ に接触したときにアルギン酸カルシウムの粒子がゆっくり解き放たれれるように 物理的に固定化される必要な大きさのスラブまたはウェーハーに縮小可能な中間 形態に適合するようにである。

結果として得られるスラブまたはウェーハーは密封された容器内に収められ、か つたとえば熱処理等により殺菌される。

スラブまたはウェーハーは様々な異なる状態を治療するのに使用され得る。たと えば、傷害に適用されかつＭＥＬＯＬＩＮ（商標）包帯等の従来からある外科用 包帯で適所に保持されてもよい。一度傷害に適用されると、ゲルは漸進的に乾燥 し、かつまさ′こその構造ゆえ傷害から滲出する体液を吸収することになる。周 囲の湿度のレベルに依存して、このような乾燥のプロセスは２．３時間から２． ３日を要する。

均一な懸濁物の形態でゲル内に存在するアルギン酸カルシウムの粒子はそこで滲 出液を吸収する。滲出液はゲル構造物に浸透しかつアルギン酸カルシウムを溶解 するべく作用し、したがってこの反応が傷害の表面およびゲル自体内部の双方に 介在する。

例３ 非常に柔軟性のある自己支持型スラブまたはウェーハーの形態での代替的な高粘 性調製物が等しい重量のキサンタンガムとローカストビーンガムとの混合物を含 む２成分懸濁／ゲル化剤を使用して形成された。

これら２つのガムは双方共に高分子量の骨格を有する多糖であり、かつこれらガ ムは水素結合により相互作用しゲルを形成する。この反応は単純なものでありか つ自己ゲル化システムを構成する。

これらの成分は双方とも別々にまたは所与の割合でブレンドされて、様々な等級 で、ケルコから入手可能である。

等しい重量のキサンタンガムとローカストビーンのガムとの混合物は、商業的に 入手可能なブレンドの形式かまたは別々の成分を混合することにより入手された 。結果として得られた混合物が例１で記載したようなミキサーを使用して水に加 えられた。各々のガムは最終製品の０．２５−０．５重量％を構成する量で使用 され、水は最終生産物が１００重量％を構成するように加えられた。

アルギン酸カルシウムの粉末（１０重量％）、保存剤（１重量％）および必要に 応じて抗炎症剤が例２で記載したような攪拌機を使用して、結果として得られた 混合物に加えられた。

こうして得られた懸濁液が混合され、かつゲル化、′懸濁剤は約８０−９０℃ま でこの懸濁液を加熱することにより水和された。これにより均一な自己支持型の ゲルが生成される。ゲルは冷却され、例２に記載したような冷却工程の間に成形 された。

結果として得られた生産物は所望の大きさ、形および厚さの、大変柔軟性のある 自己支持型スラブまたはウェー７１−の形態である。このスラブまたはウェー／ Ｓ−が例２で記載したように収められかつ殺菌される。

使用において、傷害との接触においては、このメカニズムは例２に記載されたも のと一般的に類似している。しかしながら、このゲルの融点は約３０℃であり、 かつ例２のゲルの融点は５０°Ｃ−６０℃であるため、結果としてこのゲルは炎 症を起こした皮膚／傷害と一度接触するとある程度まで溶解するはずである。加 えて、吸収率もこの今述べた特徴により影響を受ける。

例２および３の方法は必要に応して温水溶解性保存剤を使用することにより変更 され得る。

上記の例２および３に記載されたような自己支持型のゲル（スラブ／ウェーハー の形態での）は、展性に富みかつその展性が皮膚の温度で増大するので、傷の上 に自己成形しかつある程度まで自己接着性があるはずである。このようなスラブ またはウェーハーはしたがって原位置に残されかつ傷害／潰瘍が至った段階に依 存して、たとえば週１回または２回の割合で取替えられ、ゲル構造それ自体とア ルギン酸カルシウムの粒子との組合わされた汲出し効果は、もしあれば、焼癲（ かさぶた）が崩壊しかつ傷害がかなりの量の滲出液を出す、中間的治癒段階にお いて特に重要である。

国際調査報告 １ｍｅｎｍｍ＃１１１１９＠１ｌｅｌｌｌ＠＊Ｎ＠、ＰＣＴ／ＧＢ９０１００７ ３９国際調査報告 ＧＢ　９０００７３９ Ｓ＾　３６Ｂ１３

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．患者への外用に適した水不溶性アルギン酸塩の安定な懸濁物を含む薬物学的 調製物。
2. ２．水中にアルギン酸塩のコロイド状の懸濁物の形態での懸濁剤を含む、請求項 １に記載の調製物。
3. ３．懸濁剤がキサンタンガムを含む、請求項２に記載の調製物。
4. ４．懸濁剤が等しい重量のキサンタンガムとローカストビーンのガムとの混合物 を含む、請求項３に記載の調製物。
5. ５．懸濁剤がゲランガムを含む、請求項２に記載の調製物。
6. ６．懸濁剤が量にして０．２５ないし２．５重量％の範囲で存在する、請求項２ ないし５のいずれかに記載の調製物。
7. ７．ゲル化剤をさらに含む、請求項１ないし６のいずれかに記載の調製物。
8. ８．流動性のあるゲルの形態である、先行のクレームのいずれかに記載の調製物 。
9. ９．自己支持型パッドまたはウェーバーの形態である、請求項１ないし７のいず れかに記載の調製物。
10. １０．アルギン酸塩がアルギン酸カルシウムの形態である、先行の請求項のいず れかに記載の調製物。
11. １１．アルギン酸塩が量にして約１０重量％存在する、先行のクレームのいずれ かに記載の調製物。
12. １２．保存剤をさらに含む、先行の請求項のいずれかに記載の調製物。
13. １３．保存剤がメチルヒドロキシベンゾエートを含む、請求項１２に記載の調製 物。
14. １４．保存剤が１重量％までの濃度である、請求項１２または１３に記載の調製 物。
15. １５．抗炎症剤をさらに含む、先行のクレームのいずれかに記載の調製物。
16. １６．ヨウ素をさらに含む、先行の請求項のいずれかに記載の調製物。
17. １７．密封された容器内にパッケージングされる、先行の請求項のいずれかに記 載の調製物。
18. １８．調製物がパッケージングの前および／または後に殺菌される、請求項１７ に記載の調製物。
19. １９．先行の請求項のいずれかに記載の薬物学的調製物を保持する外科用包帯。
20. ２０．先行の請求項のいずれかに記載の薬物学的調製物または外科用包帯を患者 に対し外用するステップを含む、患者を治療する方法。