JPH04503667A - 抗アレルギー剤としてのマクロラクトンの使用 - Google Patents
抗アレルギー剤としてのマクロラクトンの使用Info
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- JPH04503667A JPH04503667A JP2503176A JP50317690A JPH04503667A JP H04503667 A JPH04503667 A JP H04503667A JP 2503176 A JP2503176 A JP 2503176A JP 50317690 A JP50317690 A JP 50317690A JP H04503667 A JPH04503667 A JP H04503667A
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
抗アレルギー剤としてのマクロラクトンの使用本発明はアレルギー性および炎症
性疾患の苦痛の治療、特に例えば、抗原により誘発された末梢ヒト白血球の脱顆
粒のような前炎症作用性白血球の活性化の阻止への一般式I
(式中、R1は水素原子またはC,−C,−アルキル基であり、R2は水素原子
、ヒドロキシル基またはアセトキシ基てあり・、R5およびR4はそれぞれ相互
に独立して水素原子、ヒドロキシル基またはアセトキシ基であるかまたは一緒に
なって酸素原子であり、そして−・=はシスまたはトランス配置炭素中心を表わ
す)を有するマクロラクトンの使用に関する。
一般式Iにより包含される化合物のすべてが知られており記載されているかまた
は既知化合物から同様の方法で調製できる。
従ってタラドスボリド(cladospolide) AおよびBがクラドスポ
リウム・クラドスポリオイデス(C1ado−sporium cladosp
orioides)から単離された(A、 HIROTAら、Agric、 B
iol、 Chem、、 49 ((1985) 731) 、3個の非対称中
心の絶対立体化学は関係するNMR法およびX線構造分析により決定した(H,
旧ROTAら、Bull。
リドAの全合成は最近記載された(K、 MORIら、LiebigsAnn、
Chemie、 ((1987) 863)。
クラドスボリドAおよびBのジアセテートはピリジン中無水酢酸を用いてアセチ
ル化することにより、それ自体知られた方法で得られる。
パラロリド(Patulolide) ASBおよびCはペニシリウム・ウルチ
ケ(Penicillum urticae)突然変異体S 11 (ATCC
48165)またはS 11.R59(IFO31725)から単離された(D
、 RODPHAYAら、J、 Antibiotics、 39(+986)
629 ; J、 5EKIG[JCHIら、Tetrahedron Le
tters。
26、 ((+985) 2341)。
これら化合物の生合成は最近解明された(D、 RODPHAYAら、J、 A
ntibiotics、41 ((1988) 1649)。
全合成も同様に最近記載された(K、 MORIら、LiebigsAnn、C
hem、((1988) 13)。
請求の範囲第2項記載のマクロラクトンのこれまで知られている生物学的活性は
以下の範囲に限定されている:
クラドスボリドAはレタス胚種(Lactuca 5ativa)の根の生長に
弱い阻害作用を有するが、一方りラドスボリドBは同じ試験システムで促進作用
する(A、 HIROTAら、Agric、 Biol、 Chem、、 49
((1985) 731) 、クラドスボリドAおよびBの水素添加生成物も
同様に記載された。これらは前記した意味での生物学的活性を何ら有しない(A
、 HIROTAら、Agric、 Biol、 Chem、、 49((19
85) 731)。
パラロリドA、BおよびCは弱い制カビおよび抗菌作用物質として、しかしまた
植物生長阻害物質としても記載された(D、 RODPHAYAら、J、 An
tibiotics、 39(1986) 629 ; JP−222192,
4,10,1985,Takeda ChemicalEND、 K、に、)。
今、驚くべきことに、簡単なインビトロスクリーニング系において、本発明化合
物が白血球が活性化してメジエータ−を放出するのを阻止し、そしてその上痙牽
抑制、抗アレルギー活性をも有することが見出され得た。この作用は抗アレルギ
ー剤の試験法、すなわち受動感作されたモルモットの肺尖質ストリップの抗原に
より惹起された収縮、において確認された。
それゆえ本発明の目的はアレルギー疾患を治療するための一般式
(式中、R1は水素原子またはCl−C4−アルキル基であり、R2は水素原子
、ヒドロキシル基またはアセトキシ基であり、R1およびR4はそれぞれ相互に
独立して水素原子、ヒドロキシル基またはアセトキシ基であるかまたは一緒にな
って酸素原子であり、そして−・=はシスまたはトランス配置炭素中心を表わす
)を有するマクロラクトンの使用にある。
ここでC,−C,−アルキルとはメチル、エチル、プロピルまたはブチル基、好
ましくはメチル基を意味する。
特に好ましいのは、R1がメチルであり、R3が水素でありそしてR1およびR
4が一緒になって酸素原子を表わす化合物である。二重結合はシスまたはトラン
ス置換を有する。
抗アレルギー作用を検出するには、R,P、 SiraganianおよびW、
A、 Hook (Manual of C11nical Immunolo
gy。
2版、1980. Herausg、 N、R,Rose und H,Fri
edman。
Am、 Soc、 for Microbiology、 808〜821頁)
の方法のさらなる開発に従い、抗【gB抗体により誘導されたヒト末梢白血球か
らのプロテイナーゼ放出の阻害(Wi l−helms ら、 X[L Con
gress Europ、Acad、AllergologyClin、[mm
unology、 Ram、 5ept、 25.−30.、 1983ならび
にDE−AI−3446714)または同様な方法でのヒスタミン放出の阻害が
用いられた。
単離されたヒト白血球では、抗[gE抗体を用いる刺激によりプロテイナーゼの
放出が惹き起こされる([gEに媒介された好塩基性顆粒球からのメジエータ−
放出)。
基質添加(chromozyme TH)および測光測定により、検体上阻害剤
添加の色の強度を比較することてこの放出反応の強度が測定される。
細胞材料:
バフイー(BuffY)コート細胞=保存血からの濃縮細胞浮遊液
下記表Iには、抗1gBにより誘導された末梢ヒト白血球からのヒスタミンおよ
びプロテイナーゼ放出の阻害値が示される。比較物質として既知脱顆粒阻害剤で
あるテオフィリンが用いられた。
(装置以下余白)
表■
杓R+=・・u+1lll CHI
R2= =uulllll OAc
R,=・明n1llOAc
R4= −1
抗アレルギー作用のもう一つの検出としては、受動゛感作されたモルモットの肺
実質ストリップの、抗原により惹起された収縮の阻止がインビトロで検べられた
。
受動感作されたモルモット肺実質ストリップの、抗原により惹起された収縮のイ
ンビトロ阻止(臓器基)本発明よる化合物をインビトロ調査するために、以下に
記載されるように受動感作モルモットの肺実質ストリップでの抗原により惹起さ
れた収縮の阻止を測定した。
Pirbright白モルモットの首に打撃を加えることにより失神させ、放血
させた。肺をそのままクレブス緩衝液、pH7,4、を用いて実質的に血液がな
くなるまで洗った。
続いて肺を摘出し、ストリップに切断(約20×4×4 mm)そしてストリッ
プを相同の抗オバルブミン抗血清の1=50希釈物を用いて室温で1時間受動感
作させ次にクレブス緩衝液で1回洗った。
この抗血清はDAVIES G、E、、 T、P、 Johnstone (Q
uan−titative 5tudies on anaphylaxis
in guinea−pigspassively 5ensitized w
ith homologous antibody :1nter、 Arch
、 41.648−654 (197り)に従い、完全フロインドアジュバント
を添加したオバルブミン(2回結晶化)の注射を反復することにより予め同系モ
ルモットで生成させた。
この抗血清はその使用まで一18°Cで未希釈のまま貯蔵した。
次に肺ストリップを等長測定レコーダー上1.2gのプレストレスをつけて10
m1水浴中にそれぞれ吊した。
次に水浴をクレブス緩衝液で満たし、37°Cで0□(95%)およびC02(
5%)を継続的に通気した。
肺ストリップの収縮は増幅器を介して記録紙上に記録された。
30分の馴化期をおいたのち臓器片の反応性を識別するためにヒスタミン対照痙
彎を生成させ、洗浄し、次に試験物質を37°Cでブレインキュベートし、然る
後オバルブミンに起因する収縮を惹起させた。
本発明による化合物の阻害作用は「未処理対照収縮」に対する「試験物質を有す
る検体」の収縮幅の減少%として表わした。
結果を表■に示す。
(装置以下余白)
表■
(臓器浴)
n=実験数 R=弛緩
本発明により使用される一般式Iを有する化合物は慣用の、特に抗アレルギー剤
に好適な医薬組成物および投与形態、例えば錠剤、被覆錠、坐薬、注射溶液、シ
ロップ、吸入スプレー等として使用できる。これら薬剤は活性物質を好ましくは
慣用の製剤担体および希釈剤と一緒に、場合により例えば他の抗アレルギー剤の
ような他の活性物質または例えば気管支弛緩剤、抗コリン作動剤、β−刺激剤、
粘液破壊剤、抗炎症および解熱作用剤、ビタミン等のようなアレルギー治療に適
する他の活性物質とも組合せて含有する。−日の投与量は特に疾患の性質および
重さにより決まる。成人では大抵活性物質0.0i〜100mg、好ましくは0
.1〜10mgである。
実施例
ジアセチルクラドスボリドA
30mg (0,22ミリモル)のクラドスボリドAをピリジン1ml中225
mg (2,2ミリモル)の無水酢酸と室温で16時間攪拌する。標準的処理お
よびシリカゲルでのクロマトグラフィー後に59mgのクロマトグラフィー上純
粋な標題化合物が単離される。ヘキサンから再結晶。
融点74°C0
Rf (シリカゲル、(J(C1s/MeOH= 9 + 1 ) : 0.3
4、クラドスボリドA;0.68、ジアセチルクラドスボリドA補正書の翻訳文
提出書
(特許法 第184条の8)
平成 3年 8月22日
Claims (5)
- 1.アレルギー性および炎症性疾患を治療するための一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼I (式中、R1は水素原子またはC1−C4−アルキル基であり、R2は水素原子 、ヒドロキシル基またはアセトキシ基であり、R3およびR4はそれぞれ相互に 独立して水素原子、ヒドロキシル基またはアセトキシ基であるかまたは一緒にな って酸素原子であり、そして−・=はシスまたはトランス配置炭素中心を表わす )を有するマクロラクトンの使用。
- 2.マクロラクトンが ▲数式、化学式、表等があります▼クラドスポリドA▲数式、化学式、表等があ ります▼クラドスポリドB▲数式、化学式、表等があります▼バツロリドAおよ び▲数式、化学式、表等があります▼バツロリドBからなる群から選択されるこ とを特徴とする請求項1記載の使用。
- 3.前炎症作用性白血球の活性化の阻害がもたらされることを特徴とする請求項 1および2記載の使用。
- 4.アレルギー性疾患が抗原により誘導された末梢ヒト白血球の脱顆粒によりも たらされるものであることを特徴とする請求項1、2および3記載の使用。
- 5.請求項1または2記載の化合物(式中、R1、R2、R3およびR4は請求 項1および2記載の意味を有する)を含有する、特にアレルギーの治療のための 医薬組成物。
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