JPH04334532A - 蛋白非吸着性微孔性ポリスルフオン膜の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は多孔性ポリスルフォン膜の製造法
に関する。さらに詳細には本発明により製造される膜は
バイオテクノロジーに応用するのに適した高い破裂強度
、高い通過量および低い蛋白質吸着特性をもっている。 これらの特性は注形溶液、沈澱溶液および紡糸条件の新
規組み合わせにより達成される。特に注形溶液は親水性
の蛋白質非吸着性の予備重合体を含み、沈澱溶液は重合
触媒を含んでいる。触媒が存在すると、膜／沈澱溶液の
境界における予備重合体の重合が容易になり、内部的に
入り組んだ重合体ネットワークが生じる。液／液膜沈澱
または凝固法が用いられる。

【０００２】

【本発明の背景】ポリスルフォン膜および中空繊維膜は
当業界に公知であり、種々の方法で製造されて来た。し
かし従来の中空繊維は典型的には非対称的であるか異方
性をもっている。この種の繊維は内面および／または外
面にある「表皮」と微孔性の下部構造から成っている。 例えば米国特許第３，６９１，０６８号［クロス（Ｃｒ
ｏｓｓ）］には表面に障壁層を有し、その障壁層と一体
となった多孔性の支持物から成る異方性をもった微小多
孔性ポリスルフォン重合体膜が記載されている。同様に
米国特許第４，０２９，５８２号［イシイ（Ｉｓｈｉｉ
）等］には薄い緻密な層と多孔性の支持層とから成るポ
リ（アリールエーテルスルフォン）の半透膜が記載され
ている。

【０００３】表皮のないポリスルフォンの中空繊維は当
業界に公知である。米国特許第４，６１２，１１９号［
エグチ（Ｅｇｕｃｈｉ）］には外表面および内表面区域
に実質的に表皮層のないポリスルフォン中空繊維濾過媒
質の製造法が記載されている。エグチは温度を注意深く
コントロールして乾式−湿式紡糸法を使用している。 カバッソ（Ｃａｂａｓｓｏ）等のジャーナル・アプライ
ド・ポリマー・サイエンス（Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ　　Ｐ
ｏｌｙｍｅｒ　　Ｓｃｉｅｎｃｅ）誌２１巻１６５〜８
０頁（１９７７年）の「ポリスルフォン中空繊維ＩＩ．
形態」の論文には、やはり乾式−湿式紡糸法を用いてお
り、押し出し／凝固法をコントロールすることにより表
皮を付けた繊維、多孔性の表皮をもった繊維、および表
皮をもたない繊維をつくることができる。乾式−湿式奉
仕法においては、膜を注形する溶液を空気中に押し出し
、次いでこれを液体沈澱媒質に導く。

【０００４】バイオテクノロジーの下手の工程において
蛋白質の濃縮または分離に膜を用いる場合の主な欠点は
、膜の表面に蛋白質の分子の溶質が吸着することである
。このことは通過量の低下に対し通常「膜の汚れ」と呼
ばれる重要な衝撃を与え、膜の挙動特性は操作時間と共
に変化する。その結果分離工程の設計における最適化は
困難になり、しばしば複雑な操作を必要とする。この問
題を克服する最も容易な方法は蛋白質を吸着しない膜を
用いることである。

【０００５】米国特許第４，７８７，９７６号［パーハ
ム（Ｐａｒｈａｍ）］には、凝固溶液に触媒を含まない
蛋白質非吸収性濾過膜が記載されている。米国特許第４
，９７０，０３４号［リー（Ｌｙ）］には、多孔性のポ
リスルフォン膜を製造する方法が記載されている。リー
の凝固溶液には触媒が存在しないから、作られた膜は本
発明のような強度、および通過量が増加し、且つ蛋白質
非吸着性をもっていない。

【０００６】

【本発明の要約】本発明によれば実質的に蛋白質を吸収
しないポリスルフォン微小多孔性膜を製造することがで
きる。この膜は表面のどの部分においても殆ど均一であ
る。

【０００７】本発明の第一の目的は実質的に蛋白質を吸
着しないポリスルフォン微孔性膜を提供することである
。この点に関し、膜は親水性の特性をもった膜表面をも
つと共に、膜壁構造が強いことが望ましい。その結果膜
は高い破裂強度、優れた通過量、低い汚れ付着特性を示
すと共に、膜の表面に蛋白質は極めて僅かしか吸着され
ていないから容易に掃除をして再使用することができる
ようになる。

【０００８】この方法は実質的に蛋白質を吸着しない性
質をもった親水性の反応性が低い予備重合体を、膜注形
溶液に加えることにより大きな通過量を示す蛋白質非吸
着性の膜を製造することを目的としている。重合触媒の
存在下において凝固溶液中で膜を沈澱させる。触媒を使
用して予備重合体の重合を促進する。

【０００９】この方法によれば多孔度と膜の厚さをコン
トロールすることができる。しかし同時にこの方法でつ
くられた膜は、膜壁の構造が均一なために、従来法の異
方性の膜に比べ用途および品質管理に融通性が得られる
ことが期待される。本発明のこれらの膜に対し表皮の部
分だけではなく膜全体が濾過の機能を果す。この理由の
ために壁の分離した部分の小さな欠陥が膜の機能に対し
影響を及ぼしたりこれに損傷を与えることはないことが
期待される。

【００１０】本発明の他の目的は中空繊維膜を製造し得
る適当な紡糸条件および固定条件を得ることである。

【００１１】本発明のさらに他の目的は工業的および薬
学的に蛋白質の分離に有用な膜を提供することである。 本発明の特定の目的の一つは、実質的に蛋白質を吸着せ
ず、高分子量材料に対する高い排除性を示し、低分子量
材料は通過させる膜を提供することである。他の特定の
目的は、細胞または他の生物活性試薬に対する不動化部
位を高濃度で与えるために、膜壁に表面積の大きい重合
体の区域をもった膜を提供することである。

【００１２】

【本発明の詳細】本発明においては実質的に蛋白質を吸
着しないポリスルフォンの膜を中空繊維または平らなシ
ートの形で製造できる方法が見出だされた。仕上げられ
た膜が蛋白質で汚れないようにする一つの方法は、蛋白
質を吸着しない予備重合体を膜注形溶液中の予備重合体
として使用する方法である。蛋白質性の層は表面にくっ
つかないから、蛋白質を吸着しない膜の表面が汚れる問
題は起こらない。

【００１３】本発明の多孔性膜は液−液沈澱法において
相逆転法により製造される。この方法にはポリスルフォ
ン重合体および親水性の実質的に蛋白質を吸着しない予
備重合体から成る液体の均一な重合体溶液（注形溶液）
を、固体ではあるが可撓性をもった多孔性の繊維に変え
る工程が含まれる。注形溶液は２種またはそれ以上の重
合体、該重合体に対する１種またはそれ以上の溶媒、お
よび該重合体に対する１種またはそれ以上の非溶媒を含
んでいる。非溶媒は細孔部分の生成剤として作用し、以
後注形溶液に使用する非溶媒を細孔生成剤または細孔生
成化合物と称する。

【００１４】注形溶液を直接液体沈澱媒質の中に押し出
し、ここで相逆転法により、即ち注形溶液から重合体成
分を沈澱させて膜を生成させる。これを液−液相分離法
と言う。中空の繊維をつくる場合は湿式分離法としても
知られている。この具体化例においては注形溶液を押し
出しダイス型（紡糸口金）を通して直接外側の沈澱溶液
に供給し、同時に中央の沈澱溶液を紡糸口金の中央の穴
を通して導入して繊維の中心の中空の穴を機械的に保持
し、また平らなシート状の膜が望ましい場合には、平ら
な支持物の上で注形溶液を直接沈澱溶液に注形する。

【００１５】最初に沈澱溶液に接触した際に溶媒と細孔
生成剤とを注形溶液から引き出す。その結果重合体の濃
度が増加し、重合体を注形溶液から沈澱させる。溶媒と
細孔生成剤の両方が浸出されるにつれて膜の生成が続き
、重合体は完全に沈澱する。沈澱溶液は予備重合体の重
合の促進に使用される重合触媒を含んでいる。膜の生成
工程中予備重合体は細孔生成剤および溶媒と共に殆ど完
全に膜から凝固溶液へと浸出される。予備重合体が膜の
表面に到達すると、少量の予備重合体が膜／凝固溶液の
境界面において触媒と接触して重合し、互いに入り込ん
だ重合体のネットワークが生じ、これが膜の表面に保持
される。その結果得られた膜は強い壁構造をもち、これ
に親水性の蛋白質非吸着性表面が組み合わされる。

【００１６】膜の多孔度、細孔の大きさ、膜の強度およ
び全体としての形態に影響を及ぼす因子は極めて複雑で
ある。これらの因子が特定の方法で組み合わされると、
即ち注形溶液、沈澱溶液および紡糸条件により、特に実
質的に蛋白質を吸着しない予備重合体および触媒を含ま
せることにより、強い蛋白質非吸着性の微小多孔性中空
繊維膜が得られる。

【００１７】注形溶液 上記のように注形溶液は重合体成分、溶媒成分および非
溶媒（細孔生成剤）成分から成る多成分溶液である。主
な重合体成分はポリスルフォン重合体および実質的に蛋
白質を吸着しない予備重合体である。重合体成分は勿論
ＰＳ重合体および膜をつくるための予備重合体と共に、
他の重合体または予備重合体を含んでいる。ポリスルフ
ォン溶液、即ち注形溶液をつくる場合、すべての重合体
成分が含まれるものとする。即ちポリスルフォン重合体
、蛋白質を吸着しない予備重合体および随時選ばれた他
の重合体または予備重合体が含まれているものとする。

【００１８】Ａ．重合体成分 ａ．ポリスルフォン 本発明の膜はポリスルフォンをベースにした重合体組成
物である。ポリスルフォン（ＰＳ）重合体は分子量、添
加剤等に関し種々の品位のものが入手できる。強度をも
った膜の製造には高分子量のポリスルフォンが好適であ
る。ユーデル（Ｕｄｅｌ）（Ｒ）３５００およびユーデ
ル（Ｒ）１７００ポリスルフォン重合体［アモコ・パー
フォーマンス・プロダクツ社（Ａｍｏｃｏ　　Ｐｅｒｆ
ｏｒｍａｎｃｅＰｒｏｄｕｃｔｓ　　Ｉｎｃ．）］が適
している。熱的安定性、酸、アルカリおよび塩溶液に対
する耐性、高度の機械的強度等の有利な特性が得られる
から、膜の主重合体成分としてポリスルフォンを用いる
。

【００１９】ｂ．蛋白質非吸着性予備重合体本発明に使
用される実質的に蛋白質を吸着しない予備重合体は末端
をイソシアネートでキャッピングされた親水性ポリウレ
タン予備重合体である。好適な予備重合体は少なくとも
７５％がオキシエチレン単量体からつくられたポリオー
ルである。このポリオールは分子量が約７０００〜約３
０，０００であり、実質的にすべてのヒドロキシル基が
ポリイソシアネートでキャッピングされている。予備重
合体は選ばれたポリオールをポリイソシアネートとイソ
シアネート対ヒドロキシルの比を約１．８〜約２．２に
して反応させ、ポリオールの実質的にすべてのヒドロキ
シル基がポリイソシアネートでキャッピングされるよう
にしてつくられる。この種の予備重合体の特殊な例とし
ては、グレース・スペシャルティー・ケミカルズ・コン
パニー（Ｇｒａｃｅ　　Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ　　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌｓＣｏ．）、ダヴリュー・アール・グレース
・アンド・コンパニー・コネチカット（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａ
ｃｅ　　＆　　Ｃｏ．−Ｃｏｎｎ．）製のバイオポール
（ＢＩＯＰＯＬ）（Ｒ）ポリウレタン予備重合体系列の
予備重合体が特に適している。

【００２０】高分子量のエチレンオキシドをベースにし
たポリオールを本発明の予備重合体を製造するのに使用
することが好ましい。ポリイソシアネートでキャッピン
グする前のポリオールの分子量は約３０００〜３０，０
００でなければならない。ポリオールの製造に本発明の
予備重合体および水和した重合体の前駆体であるトリヒ
ドロキシ化合物（トリオール）を用いることが好ましい
。例えばグリセリンが好適なトリオールである。トリメ
チロールプロパン（ＴＭＯＰ）、トリメチロールエタン
およびトリエタノールアミンは他の適当なトリオールで
ある。またペンタエリスリトールのようなテトロールも
本発明に使用されるポリオールの製造に用いることもで
きる。トリオールまたはテトロールをベースにしたポリ
オールは下記のような二官能性または多官能性イソシア
ネート化合物でキャッピングして予備重合体をつくる。

【００２１】本発明の予備重合体は上記ポリオールのヒ
ドロキシ基をポリイソシアネートと反応させることによ
り作られる。本明細書において使用される「ポリイソシ
アネート」という言葉は、二官能性または多官能性の使
用を規定することで示されること以外、ジイソシアネー
トおよびポリイソシアネートの両方を意味する。イソシ
アネートで末端をキャッピングされた（即ちイソシアネ
ート末端）予備重合体が生じる。ポリイソシアネートの
選択は最終生成物の生体適合性および異なったＮＣＯ反
応性のような因子に依存する。

【００２２】本発明に使用するには脂肪族および脂環式
ポリイソシアネートが好適であるが、芳香族ポリイソシ
アネートもしばしば用いることができる。毒性の危険が
少ないために脂肪族ポリイソシアネートが好適である。

【００２３】適当なジおよび多官能性のイソシアネート
の例としては次のものがある。

【００２４】トルエン−２，４−ジイソシアネートトル
エン−２，６−ジイソシアネート トルエン−２，４−および２，６−ジイソシアネートの
市販混合物 イソフォロンジイソシアネート エチレンジイソシアネート エチリデンジイソシアネート プロピレン−１，２−ジイソシアネートシクロヘキシレ
ン−１，２−ジイソシアネートシクロヘキシレン−１，
４−ジイソシアネートｍ−フェニレンジイソシアネート ３、３′−ジフェニル−４，４′−ビフェニレンジイソ
シアネート ４，４′−ビフェニレンジイソシアネート４，４′−ジ
フェニルメタンジイソシアネート３，３′−ジクロロ−
４，４′−ビフェニレンジイソシアネート １，６−ヘキサメチレンジイソシアネート１，４−テト
ラメチレンジイソシアネート１，１０−デカメチレンジ
イソシアネートクメン−２，４−ジイソシアネート １，５−ナフタレンジイソシアネート メチレンジシクロヘキシルジイソシアネート１，４−シ
クロヘキシレンジイソシアネートｐ−テトラメチルキシ
レンジイソシアネートｐ−フェニレンジイソシアネート ４−メトキシ−１，３−フェニレンジイソシアネート４
−クロロ−１，３−フェニレンジイソシアネート４−ブ
ロモ−１，３−フェニレンジイソシアネート４−エトキ
シ−１，３−フェニレンジイソシアネート２，４−ジメ
チルフェニレンジイソシアネート５．６−ジメチル−１
，３−フェニレンジイソシアネート ２，４−ジイソシアナートジフェニルエーテル４，４′
−ジイソシアナートジフェニルエーテルベンチジンジイ
ソシアネート ４，６−ジメチル−１，３−フェニレンジイソシアネー
ト ９，１０−アントラセンジイソシアネート４，４′−ジ
イソシアナートジベンジル３，３′−ジメチル−４，４
′−ジイソシアナートジフェニルメタン ２，６−ジメチル−４，４′−ジイソシアナートジフェ
ニル ２，４−ジイソシアナートスチルベン ３，３−ジメトキシ−４、４′−ジイソシアナートジフ
ェニル １，４−アントラセンジイソシアネート２，５−フルオ
レンジイソシアネート １，８−ナフタレンジイソシアネート ２，４，６−トルエントリイソシアネートｐ，ｐ′，ｐ
”−トリフェニルメタントリイソシアネート イソフォロンジイソシアネートの３官能性三量体（イソ
シアヌレート） ヘキサメチレンジイソシアネートの３官能性ビューレッ
ト ヘキサメチレンジイソシアネートの３官能性三量体（イ
ソシアヌレート） ４、４′−ジフェニルメタンジイソシアネート重合体選
ばれたポリオールをポリイソシアネートでキャッピング
して本発明に使用する予備重合体をつくるには、化学量
論的な量の反応原料を用いる。イソシアネート対ヒドロ
キシル基の比は約１．８〜約２．２の間になければなら
ない。これよりも大きな割合を用いることができるが、
最終生成物中に過剰の単量体が存在することに伴う問題
を生じるので好適ではない。キャッピング反応は任意の
便利な方法で行うことができる。例えばこの反応は約２
０〜約１５０℃の温度において、窒素下で、好ましくは
触媒を存在させ、約２時間〜約１４日の間行うことがで
きる。好適温度は約１２５℃である。反応はイソシアネ
ート濃度が理論値に近付いた時に終わる。時間は使用す
るポリオールおよびポリイソシアネート、および反応を
行う温度の関数である。芳香族ポリイソシアネートを用
いた場合の方が脂肪族ポリイソシアネートを用いた場合
よりも遥かに速やかに重合が起こる。同様に温度を増加
すると反応は速くなる。

【００２５】予備重合体を製造する場合ポリイソシアネ
ートを過剰に使用するのを避けることが好ましい。　イ
ソシアネート対ヒドロキシル基の比を２：１にし（例え
ばポリオールのヒドロキシル基１個当たり１個のジイソ
シアネート分子を用いる）ポリオールの末端を完全にキ
ャッピングすることが好ましい。末端を完全にキャッピ
ングすると、連鎖が不当に延びることを避けて粘度が過
度に高くなることを防ぐことができる。しかし僅かに過
剰の、即ち最高約１０％過剰のイソシアネートを使用す
ることができる。

【００２６】イソシアネート含量が非常に低いことが本
発明の重合体系の特徴である。これは高分子量のポリオ
ールを用い、末端キャッピング反応において過剰のイソ
シアネートの量を避け、遊離のイソシアネート単量体を
最小限度に抑制することによって達成される。予備重合
体中のイソシアネート濃度はトリオールからつくられた
予備重合体または分子量約７０００〜３０，０００の高
分子量ポリオールに対して約０．０５ミリ当量／ｇ以上
、好ましくはの約０．１〜約０．４３ミリ当量である。

【００２７】ｃ．他の重合体 ポリスルフォンは単独では疎水性が極めて大きい。イソ
シアネートでキャッピングしたポリウレタン予備重合体
を加えると、非選択的な蛋白質吸着耐性が増加し、また
生体適合性が増加した膜が得られる。ポリスルフォン重
合体は注形溶液から沈澱するが、ポリウレタン予備重合
体は沈澱水溶液と接触すると実際に重合する。

【００２８】必要に応じポリスルフォン重合体および蛋
白質非吸着性予備重合体に他の重合体および予備重合体
を組み合わせて用い、膜生成物に種々の特性を付与する
ことができる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）また
はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を付加的に用いてこ
れらの膜を製造することができる。膜の構造および表面
特性を変性するためにこのような重合体または予備重合
体を添加する。付加的な重合体または予備重合体は膜の
構造の一体的な部分をなしている。

【００２９】Ｂ．溶媒 注形溶液の溶媒成分はポリスルフォン（並びに使用する
他の任意の重合体または予備重合体）が可溶なものでな
ければならない。ポリスルフォン重合体は種々の溶媒、
例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルフォ
ルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡ）、シクロヘキサノン、クロロフォルム、およ
び４−ブチロラクトンに可溶である。ＮＭＰが好適な溶
媒である。

【００３０】溶媒中において少なくとも約８．０重量％
、最高３５．０重量％のポリスルフォンを使用しなけれ
ばならない。約９．０〜約１８．０重量％が好適である
。３５重量％以上ではポリスルフォンを溶媒中に溶解す
ることが困難または不可能になる。約８重量％以下では
中空の繊維を生成するには沈澱速度が遅すぎる。実質的
に蛋白質を吸着しない予備重合体）は注形溶液中に約１
〜約２０重量％の量で存在しなければならない。ＰＳ溶
液に第３の重合体成分、即ち１種またはそれ以上の上記
重合体または予備重合体を最高約２０．０重量％加える
ことができる。 Ｃ．細孔生成成分 細孔生成成分の選択は膜の最終的な特性に対し非常に重
要である。細孔の生成は非溶媒（細孔生成剤）および注
形溶液の他の成分の間の相互作用、並びに沈澱溶液中の
細孔生成剤の溶解度等に依存して変化する。細孔生成剤
の選択は注形溶液の粘度および注形溶液の沈澱速度、並
びに膜の多孔度、透過性および形態に影響を及ぼす。細
孔生成剤成分は膜製造工程に使用される沈澱溶液に可溶
でなければならない。

【００３１】ポリスルフォンと共に加えられる重合体ま
たは予備重合体成分はＰＳが溶解しない非溶媒と考えら
れる。しかしこの成分は部分的に浸出することができる
が、下記に示す沈澱媒質に可溶な非溶媒（細孔生成剤）
ほどには完全に浸出しない。一般に細孔生成成分はアル
カノール、ポリオール、ポリグリコール、環式ケトン、
またはこれらの組み合わせから選ぶことができる。特定
な例とはメタノール、ｔ−ブタノール、アセトン、シク
ロドデカノン、４−ヒドロキシ酪酸、およびポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）があるが、これだけには限定さ
れない。使用量は各細孔生成剤の組成によって変動し、
各組成物に対し通常の最適化法によって決定することが
できる。低分子量の細孔生成剤に対しては注形溶液に大
量を使用することが好ましい。　高分子量の細孔生成剤
、例えば高分子量のＰＥＧを使用すると、通常の処理に
おいて完全には膜から浸出しない。

【００３２】沈澱溶液 膜生成の沈澱または凝固機構は沈澱溶液の組成並びに注
形溶液の組成により影響され、これら２種の溶液の組成
は相互に依存している。本明細書において「沈澱溶液」
、「凝固溶液」、「急冷溶液」および「急冷浴」という
言葉は相互に取り替えて使用され、膜を生成する溶液を
意味する。中空繊維膜の生成に対しては、外側および中
央の沈澱または急冷溶液を使用する。沈澱溶液は溶媒、
非溶媒および膨潤剤の３種の実質的な成分から成ってい
る。また中央の沈澱溶液および恐らく外側の沈澱溶液は
触媒を含んでいる。これらの成分は一緒になって膜の沈
澱速度並びに膜の特性をコントロールし、本発明の膜を
生じる。

【００３３】Ａ．溶媒 沈澱溶液の溶媒含量により溶媒が注形溶液から出る速度
がコントロールされる。次にこれによって重合体成分が
注形溶液から沈澱して膜を生じる点まで重合体濃度の増
加速度がコントロールされる。注形溶液および沈澱溶液
には通常同じ溶媒を用いる。ＮＭＰが好適な溶媒である
。他の溶媒としては注形溶液のところで述べた溶媒があ
る。

【００３４】Ｂ．非溶媒 沈澱溶液に非溶媒を使用して注形溶液から重合体および
予備重合体を沈澱させ、膜を生成させる。実用的且つ経
済的目的に対しては沈澱溶液の非溶媒成分として水を使
用することが好ましい。　しかし他の非溶媒、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エ
チレングリコール、アセトン、メチルエチルケトン等の
上記非溶媒を、特にこれらの溶媒が水と混合しない場合
には、水と共に用いることができる。

【００３５】Ｃ．膨潤剤 沈澱溶液中に膨潤剤が存在すると、重合体および予備重
合体の沈澱速度をコントロールする作用をする。この成
分は重合体または予備重合体を膨潤させるが溶解せず、
従って重合体の沈澱を遅くする。さらに膨潤剤が存在す
ると、沈澱媒質が細孔生成剤および溶媒と交換して注形
溶液中に導入されるのを助け、高い多孔度をもった膜が
生じる。好適な膨潤剤はエタノールまたはイソプロピル
アルコール（ＩＰＡ）である。或いは他の成分またはそ
の組み合わせを膨潤剤として用いることができる。トリ
エチレングリコール、ニトロベンゼン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルカーボネート、ジメチルス
ルフォン、ジエチルフォスフェートおよびジメチルスル
フォキシドを膨潤剤として用いることができる。

【００３６】Ｄ．触媒 沈澱溶液中に触媒が存在すると、予備重合体の重合を促
進する作用をする。大部分の予備重合体は細孔生成剤お
よび溶媒と共に膜から浸出する。しかし凝固溶液中に重
合触媒が存在すると、膜と凝固溶液の境界面において触
媒と接触すると少量の予備重合体が重合する。この工程
中ポリスルフォンと重合した予備重合体との間で互いに
入り組んだネットワークが生じる。この膜は特徴的な強
い膜構造と親水性の蛋白質非吸着性表面をもっており、
この二つの組み合わせは以前には知られていない。当業
界に公知の多数の触媒をこの用途に使用することができ
る。好適な触媒はアルカリ金属の１価の陽イオンまたは
アルカリ土類金属の２価の陽イオンおよび１個の陰イオ
ンから成る水溶性の塩である。１価の陽イオンはリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、およびセシウムであること
ができる。２価の陽イオンはカルシウム、ストロンチウ
ム、バリウム、およびマグネシウムであることができる
。陰イオンは炭酸イオン、重炭酸イオン、硼酸イオン、
燐酸イオン、硝酸イオン、珪酸イオン、アルミン酸イオ
ン、水酸イオンであることができる。最も好適な触媒に
は重炭酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、および硼酸ナト
リウムが含まれる。触媒の混合物を使用することができ
る。

【００３７】本発明の好適な具体化例においては、沈澱
溶液は溶媒としてのＮ−メチルピロリドン、膨潤剤とし
てのエタノールまたはイソプロパノール、非溶媒として
の水、および触媒としての重炭酸ナトリウムからつくら
れる。約１０〜７０重量％、好ましくは約４０〜７０重
量％、最も好ましくは約１５〜４０重量％のＮＭＰを使
用する。エタノールまたはイソプロパノールは約１０〜
８０重量％、好ましくは約１５〜４０重量％使用する。 水は約５〜４０重量％、好ましくは約１０〜３０重量％
使用する。重炭酸ナトリウムは約０．０１〜１．０重量
％、好ましくは０．０５〜０．２重量％使用する。これ
らの好適成分の代わりに他の溶媒、膨潤剤または触媒を
使用する場合、上記の一般的な使用範囲で用いることが
できる。 中空繊維の紡糸条件 本発明の中空繊維膜を製造する際、液−液または湿式紡
糸法を用いる。即ち注形溶液を押し出しダイス型（紡糸
口金）を通して直接沈澱浴に供給し、同時に中央急冷液
を紡糸口金の中央の穴を通して機械的に繊維の中空の中
央の穴を保持する。繊維はそれが沈澱浴を通して引き出
されるにつれて形成され同時に急冷される。この湿式紡
糸法を用い均一な細孔構造および膜の形態をもった繊維
がつくられる。

【００３８】本発明の中空繊維膜を製造する際の鍵とな
る因子の一つは湿式紡糸法を用いること、即ち注形溶液
を直接沈澱溶液または浴に供給して紡糸することである
。触媒は沈澱溶液中にあるから、やはり湿式紡糸法が必
要である。注形溶液が触媒を含む沈澱溶液と相互作用し
て本発明の特徴である強い壁をつくることが重要である
。

【００３９】さらに内側および外側の沈澱浴に対する適
切な溶液を選ぶこと、および繊維がつくられる際の適切
な繊維の延伸または紡糸速度を選ぶことが重要である。 中央の急冷浴が存在するために、繊維の内面および外面
の両方から同時に重合体が沈澱することができる。紡糸
速度は注形および沈澱溶液の間で交換が起こるように調
節する。溶媒および細孔生成剤は注形溶液から浸出し、
沈澱溶液から非溶媒および膨潤剤で置き換えられる。そ
の結果重合体の沈澱が起こり、膜が生じる。

【００４０】延伸速度が速すぎると、膜の一体性を保持
するには不十分な膜が生じるために破れるか、或いは細
孔の伸長または変形が起こる。逆に延伸速度が遅すぎる
と不経済になる。好適な延伸速度は部分的には注形溶液
の粘度および温度に依存し、また部分的には下記の因子
に依存する。しかし延伸速度は典型的には約３．０〜約
３０．０フィート／分、好ましくは約７．０〜約２０．
０フィート／分、最も好ましくは約７．０〜約１５．０
フィート／分である。

【００４１】中空繊維膜を製造するために本発明方法を
使用する場合、外側の急冷浴に使用される沈澱溶液は好
ましくは中央の急冷浴に使用されるものとは異なってい
るが、両者は同じものであることもできる。恐らく異な
った溶液を用いて相の逆転速度を一層正確にコントロー
ルし、対称的な（等方性の）膜をつくることが好ましい
。中空繊維を製造する場合、中央における急冷と外側で
の急冷とは異なった現象である。中央における急冷には
小容量の溶液を用いるが、これは注形溶液に比べ殆ど静
止したモードである。

【００４２】逆に外側の急冷浴は大容量で動的なモード
で存在する。２種の急冷溶液の溶媒含量をコントロール
することにより、相逆転速度をコントロールして等方性
の膜をつくる。同じ沈澱溶液を用いると、内表面および
外表面において異なった速度で注形溶液から溶液が拡散
して出る。２種の溶液の溶媒および膨潤剤の含量を調節
することにより、沈澱（または相の逆転）速度が平衡に
達し、等方性の膜が得られる。

【００４３】中央の急冷溶液中に触媒が存在すると、蛋
白質非吸着性の内面をもった中空繊維膜が製造できる。 中央または外側の溶液、或いは両方に触媒を入れること
ができる。

【００４４】正確な紡糸条件を調節して内径および壁厚
の所望の物理的要請に合致する中空繊維をつくる。均一
な壁厚をもった繊維を得るためには、紡糸口金の中央に
穴を開ける必要がある。中空繊維膜の製造に適した任意
の紡糸口金を用いて本発明の膜をつくることができる。 調節しなければならない紡糸条件は注形溶液の流速およ
び圧力、および中央の急冷液の流速と圧力である。この
ような調節は当業界の専門家の知識および能力内にある
。注形溶液の好適温度は周囲温度の範囲であるが、これ
よりも高い温度、例えば最高７０℃の温度を用いて注形
溶液の粘度を減少させることができる。

【００４５】本発明の膜の寸度特性および多孔度は所望
の最終用途、並びに膜の製造に関し上記に述べた種々の
因子に依存している。一般に細孔の直径が約０．０１μ
〜数μの膜をつくることができる。中空繊維の内径は約
１００〜数千μの範囲であることができる。壁の厚さは
約１０〜数百μの範囲であることができる。

【００４６】急冷浴の後で、中空繊維を水中で洗滌し残
留した溶媒、非溶媒および膨潤剤を除去する。標準的な
中空繊維洗滌法を用いる。中空繊維膜を湿潤剤、例えば
グリセリン、または表面活性剤で処理して膜の湿潤性を
改善することが望ましい。例えば繊維を一晩１０〜３０
％（容積／容積）のグリセリン浴中でソーキングするこ
とができる。次いで繊維を乾燥し、これを使用に供する
ことができる。例えば繊維を束にしてカートリッジに保
存する。

【００４７】本発明の好適具体化例においては、図１記
載の方法により等方姓の中空繊維幕をつくる。実施例１
の膜をつくるのにこの方法を用いた。窒素雰囲気下に保
持された注形溶液１２をポンプ４４により導管１６を通
して紡糸口金１８へと引き出し、先ずフィルター４２を
通して未溶解の粒子を除去する。注形溶液１２は紡糸口
金１８の出口ポート２６の環状のオリフィスを通して供
給され、中空繊維膜になる。

【００４８】同時に、窒素雰囲気下に保持された中央の
急冷溶液１０をポンプ４０により導管１４を通して紡糸
口金１８へと引き出し、先ずフィルター３８を通して未
溶解の粒子を除去する。中央の急冷溶液１０は紡糸口金
１８の出口ポート２６の環状のオリフィスを通して供給
され、中空繊維膜になる。

【００４９】本発明の目的に対しては、繊維を直接沈澱
媒質の中へと紡糸する。紡糸口金の出口ポート２６は外
側の急冷浴２０の表面２２の下方にあり、注形溶液１２
および中央の急冷浴１０が出口ポート２６から直接外側
の急冷浴２０へと現れるようになっている。沈澱が直ち
に始まり、中空繊維膜２８が生じる。膜２８はローラ３
０により外側の急冷浴２０を通って引き出される。次い
で膜２８は外側の急冷浴２０から取り出しロール３２へ
と案内される。取り出しロールは部分的に洗滌浴３４に
浸漬している。取り出しロール３２の頭部に水が噴霧さ
れ、さらに膜２８を洗滌する。水浴の後で膜２８を乾燥
し、上記のように湿潤剤または表面活性剤で処理するこ
とができる。次いで膜２８を乾燥し、使用に供すること
ができる。

【００５０】本発明の蛋白質非吸着性ポリスルフォンを
ベースにした中空繊維膜は工業的または薬学的な濾過お
よび分離工程に用途を見出だされている。これらの膜は
良好な引張り強さ、高い通過量、低い汚れ特性および非
常に低い吸着性を示す。高分子量の分子種を高度に排除
し、低分子量の分子種を殆ど排除しない膜をつくること
ができる。

【００５１】本発明の膜は血漿搬出法を含む多くのバイ
オテクノロジーの用途に極めて適している。この膜はま
た表面積が大きく、通過量が大きいために酵素または他
の反応試薬の不動化に適している。従って繊維は不動化
反応器、診断セット等に使用することができる。本発明
の膜はまた発酵反応によりまたは人工臓器中において細
胞を培養するのに用いることができる。

【００５２】平らなシートの膜の製造 本発明方法により支持されたまたは支持物をもたない等
方性の膜を製造することができる。即ち一体となった支
持材料をもったまたはもたない平らな膜を製造すること
ができる。一体となった支持物を用いる場合には、不織
布のポリエステルまたはポリプロピレン材料を使用する
ことが好ましい。が、他の支持物も使用することができ
る。支持物をもたない、即ち自立性の平らなシートの膜
は、注形溶液を直接多孔性をもたない表面、例えばガラ
ス、ステンレス鋼等の上に注形することによりつくるこ
とができる。

【００５３】いずれの種類の膜に対しても、注形溶液を
硬い非多孔性の支持物、例えばガラスまたはステンレス
鋼の上に注形する。支持物をもった膜をつくる場合には
、非多孔性の支持物を補強材料（例えば不織布のポリエ
ステル）で被覆し、これを一体となった支持物にする。 沈澱を行う間膜は支持されているから、上記の中空繊維
膜の場合よりも沈澱をゆっくりとした速度で行うことが
できる。これにより注形溶液および沈澱溶液をつくる上
において融通性が大きくなる。しかし前に述べた指針は
平らなシートの膜の場合にも一般にあてはまる。

【００５４】膜の注形は注形ナイフを用いて行うことが
でき、所望の厚さで膜を支持物の上に注形することがで
きる（即ち２．０〜１５．０ミル、好ましくは４．０〜
１０．０ミル）。膜は空気に露出することなく沈澱浴中
において直接支持物の上に注形する。膜の生成が完了し
たら、膜を非多孔性の支持物から分離する。しかし補強
材料を使用した場合には、これは膜の一体となった一部
となる。

【００５５】膜を水洗し、残留した溶媒、非溶媒および
膨潤剤を除去する。標準的な中空繊維洗滌法を用いる。 中空繊維膜を湿潤剤、例えばグリセリン、または表面活
性剤で処理して膜の湿潤性を改善することが望ましい。 例えば繊維を一晩１０〜３０％（容積／容積）のグリセ
リン浴中でソーキングすることができる。次いで繊維を
乾燥し、これを使用に供することができる。

【００５６】下記実施例により本発明を例示する。これ
らの実施例は本発明を限定するものではない。本明細書
を通じ下記の略語を用いた。

【００５７】ＤＭＦ　　―　　ジメチルフォルムアミド
ｆｔ　　　　―　　フィート Ｈｇ　　　　―　　水銀柱 ｈｒ　　　　―　　時間 ＩＤ　　　　―　　内径 ＩｇＧ　　―　　イムノグロブリンＧ ＩＰＡ　　―　　イソプロピルアルコールＬ　　　　　
　―　　リットル ｍ２　　　　　―　　平方メートル ｍｉｎ　　―　　分 ｍｌ　　　　―　　ミリリットル ｍｍ　　　　―　　ミリメートル ＮＭＰ　　―　　Ｎ−メチルピロリドンＰＳ　　　　―
　　ポリスルフォン ｐｓｉ　　―　　ポンド／平方インチ ％　　　　　　―　　パーセント ＴＨＦ　　―　　テトラヒドロフラン μｍ　　　　―　　マイクロメートル ｖｏｌ　　―　　容積 ｗｔ　　　　―　　重量

【００５８】

【実施例】

実施例　　１ ０．２μ繊維の製造 中央の凝固溶液中で触媒を用いまたは用いずに平均細孔
粒径が０．２μの中空繊維膜をつくる。これらの膜は種
々の具体化例において例示されている。注形溶液および
外側の凝固溶液はすべての膜に対して同じであり、次の
通りである。

【００５９】 　　　　注形溶液 　　　　　　ユーデル（Ｒ）３５００ポリスルフォン　
　　　　　　　　　　１１．６重量％　　　　　　バイ
オポール（Ｒ）ＸＰ−５予備重合体　　　　　　　　　
　　１１．０重量％　　　　　　シクロドデカノン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７．７重量％　　　　　　ＮＭＰ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　６９．７重量％　　　　外側の沈澱溶液 　　　　　　イソプロパノール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２０容量％　　　
　　　水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０容量
％　　　　　　ＮＭＰ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０
容量％中央の沈澱溶液は外側の沈澱溶液と同じであるが
、本発明の膜の中に触媒を加えた。触媒およびＮＭＰの
濃度は６０容量％に保った。

【００６０】表１には各膜に対して加えた触媒の量およ
び種類、並びに各膜の挙動が示されている。

【００６１】紡糸工程では上記の湿式紡糸法を使用する
。全体の工程を図１に示す。管の中に管が入った形の紡
糸口金はガラスの毛細管を壁の厚い正確な穴を開けられ
たガラス管の中に挿入し、注形溶液と中央の急冷溶液と
を分離する役目をもった短いガラスのスリーブと同心円
的に配置することにより作った。ガラスの毛細管と正確
な穴が開けられたガラス管は中空繊維に必要な内径を基
準にして選ばれる。例えば膜をつくるのに使用する典型
的な紡糸口金は下記の寸法をもっている。

【００６２】 　　　　　　正確な穴が開けられたガラス管の内径：　
　　　　　１，５００μｍ　　　　　　ガラスの毛細管
の外径：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
，１００μｍ　　　　　　ガラスの毛細管の内径：　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９００
μｍ　　　　　　ガラスの毛細管の凹み：　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００μｍ注形
溶液を送る前に、紡糸口金を通して中央の急冷溶液を流
し、同時に紡糸口金を沈澱タンクの上方に持ち上げ、正
の圧力を中断することなくかけてガラスの毛細管を開い
た状態に保つ。注形溶液を紡糸口金を通して押し出す場
合には、紡糸口金を直ちに沈澱（外側の急冷）浴の中へ
と下げる。注形溶液は下向きの方向に紡糸口金を離れ、
繊維を案内により２回９０°方向を変えて通し上向きに
する。次いで繊維を沈澱槽から取り出しロールへと導く
。取り出しロールは部分的に水に浸漬され、ロールの頭
部には水を噴霧する。

【００６３】取り出しロールに十分量の繊維が集まった
ら、繊維の束を取り出し、適当な長さに切断して両端を
糸で縛る。この束を一晩水浴に入れさらに水洗する。水
洗後、１０〜３０％（容積／容積）のグリセリン浴中で
一晩束をソーキングする。最後に束を６０℃の乾燥器中
で２０分間乾燥する。繊維をカートリッジの中に保存し
、純水の透過速度（ＰＷＰ）、蛋白質の透過速度（ＰＲ
）および蛋白質の篩係数（ＳＣ）について試験する。 測定は１〜２ｐｓｉの膜間圧力をかけて３０分間操作し
た後、３ｇ／リットルのγ−グロブリン溶液について行
った。膜の破裂強度は６５ｐｓｉよりも高かった。

【００６４】

【表１】

【００６５】実施例　　２ ０．４５μ繊維の製造 実施例１記載のようにして触媒を用いおよび用いないで
平均細孔直径０．４５μの中空繊維膜をつくった。注形
溶液および外側の凝固溶液は次の通りである。 　　　　注形溶液 　　　　　　ユーデル（Ｒ）３５００ポリスルフォン　
　　　　　　　　　　１０．０重量％　　　　　　バイ
オポール（Ｒ）ＸＰ−５予備重合体　　　　　　　　　
　　１０．５重量％　　　　　　シクロドデカノン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０．０重量％　　　　　　ＮＭＰ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　６９．５重量％　　　　外側の沈澱溶液 　　　　　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０容
量％　　　　　　水　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２０．０容量％　　　　　　ＮＭＰ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　６０．０容量％中央の沈澱溶液は外側の沈澱
溶液と同じであるが、本発明の膜の中に触媒を加えた。 触媒およびＮＭＰの濃度は６０容量％に保った。表２に
は触媒を加えた場合および加えなかった場合の膜の挙動
が示されている。

【００６６】

【表２】

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１および２に用いた中空繊維膜紡糸法の
具体化例の模式図である。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（ａ）ポリスルフォンに対する溶媒中
   に約８．０〜約３５．０重量％のポリスルフォン、約１
   ．０〜約２０．０重量％の親水性のイソシアネートで末
   端をキャピングされたポリウレタン予備重合体、および
   細孔生成成分を含む注形溶液をつくり、（ｂ）ポリスル
   フォンに対する溶媒、ポリスルフォンに対する非溶媒、
   および膨潤剤から成る外側の沈澱溶液をつくり、（ｃ）
   ポリスルフォンに対する溶媒、ポリスルフォンに対する
   非溶媒、膨潤剤および重合触媒から成る中央の沈澱溶液
   をつくり、（ｄ）該外側の沈澱溶液を含み、その浴の中
   に部分的に浸漬した中空繊維生成用の紡糸口金をもった
   沈澱浴をつくり、（ｅ）該注形溶液および該中央の沈澱
   溶液を該紡糸口金を通して直接該沈澱浴の中へ押し出し
   て押し出された中空繊維膜をつくり、（ｆ）該押し出さ
   れた中空繊維膜を該沈澱浴の中で延伸し、（ｇ）該押し
   出された中空繊維膜を乾燥する工程からなることを特徴
   とする実質的に蛋白質を吸着しない微孔性ポリスルフォ
   ン中空繊維膜を製造する方法。
2. 【請求項２】　　該親水性のイソシアネートで末端をキ
   ャピングされたポリウレタン予備重合体は、少なくとも
   ７５％のオキシエチレン単量体からつくられたポリオー
   ルであり、該ポリオールは分子量が約７，０００〜約３
   ０，０００であり、その実質的にすべてのヒドロキシル
   基が脂肪族または脂環式のポリイソシアネートでキャピ
   ングされていることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載の方法。
3. 【請求項３】　　該押し出された中空繊維膜を該沈澱浴
   を通して約３．０〜約３０．０フィート／分の速度で延
   伸することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
   法。
4. 【請求項４】　　該注形溶液は約９．０〜約１８．０重
   量％のポリスルフォンを含んでいることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載の方法。
5. 【請求項５】　　該重合触媒はアルカリ金属の１価の陽
   イオンまたはアルカリ土類金属の２価の陽イオン、およ
   び陰イオンから成る水溶性の塩であることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の方法。
6. 【請求項６】　　該陰イオンは炭酸塩、重炭酸塩、硼酸
   塩、燐酸塩、硝酸塩、珪酸塩、アルミン酸塩、および水
   酸化物から成る群から選ばれることを特徴とする特許請
   求の範囲第５項記載の方法。
7. 【請求項７】　　該重合触媒は重炭酸ナトリウム、硝酸
   ナトリウムまたは硼酸ナトリウムから成る群から選ばれ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方法。
8. 【請求項８】　　工程（ｂ）の外側の沈澱溶液がさらに
   重合触媒を含んでいることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の方法。
9. 【請求項９】　　該ポリスルフォンに対する溶媒はＮ−
   メチルピロリドン、ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−
   ジメチルアセトアミド、クロロフォルムまたは４−ブチ
   ロラクトンであることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の方法。
10. 【請求項１０】　　該細孔生成成分はアルカノール、ポ
    リオール、ポリグリコールまたは環式ケトンから成る群
    から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
    載の方法。
11. 【請求項１１】　　該細孔生成成分はメタノール、ｔ−
    ブタノール、アセトン、シクロドデカノン、４−ヒドロ
    キシ酪酸、またはポリエチレングリコールであることを
    特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の方法。
12. 【請求項１２】　　該ポリスルフォンに対する非溶媒は
    水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
    ル、エチレングリコール、アセトンまたはメチルエチル
    ケトンから成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項
    記載の方法。
13. 【請求項１３】　　該膨潤剤はイソプロピルアルコール
    、エタノール、トリエチレングリコール、ニトロベンゼ
    ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、炭酸ジメチル、
    ジメチルスルフォン、燐酸ジエチルまたはジメチルスル
    フォキシドから成ることを特徴とする特許請求の範囲第
    １項記載の方法。
14. 【請求項１４】　　該外側の沈澱溶液は約１０．０〜７
    ０．０重量％の溶媒、約１０．０〜８０重量％の膨潤剤
    、および約５．０〜４０，０重量％の非溶媒から成るこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
15. 【請求項１５】　　該中央の沈澱溶液は約１０．０〜７
    ０．０重量％の溶媒、約１０．０〜８０重量％の膨潤剤
    、約５．０〜４０，０重量％の非溶媒、および約０．０
    １〜１．０重量％の重合触媒から成ることを特徴とする
    特許請求の範囲第１項記載の方法。
16. 【請求項１６】　　該沈澱溶液はＮ−メチルピロリドン
    、水およびイソプロピルアルコールから成ることを特徴
    とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
17. 【請求項１７】　　特許請求の範囲第１項記載の方法で
    製造されることを特徴とする微小多孔性ポリスルフォン
    中空繊維膜。