JPH0432801B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的に有効量の薬物を皮膚に通過
させて体内に投与する経皮投与用医薬製剤に関す
るものであり、詳しくは該医薬製剤に含有する薬
物の皮膚面からの吸収速度を高めることによつて
疾患の治癒に有効な量の薬物を短時間で且つ大量
に体内に投与させるための経皮投与用医薬製剤に
関するものである。

近年、薬物の経口投与や注射による投与に代わ
つて、薬理効果の持続化及び副作用の軽減を目的
とした経皮投与が注目されており、また使用され
る薬物種も消炎鎮痛薬、殺菌剤の如き外皮又はそ
の下部組織に作用することを目的とした局所系薬
から心疾患治療薬の如き全身系薬へと変遷してい
る。薬物を経皮的に体内に投与した場合、薬理効
果の持続性が容易になること、薬物の経皮吸収速
度の調節が容易になることなどから過剰投与によ
る副作用の抑制が可能となり、且つ経口投与に見
られるような初回通過効果による代謝を受けにく
く薬物の有効利用が可能となるなどの利点があ
る。

しかし、正常な皮膚は通常異物に対するバリヤ
ー機能を有しており、一般に薬物を透過、吸収し
がたい性質を有しているために、薬物を単に軟
膏、ローシヨンの如き剤型や近年開発されている
粘着性高分子物質を利用したテープ製剤の剤型で
皮膚面に適用しても、薬物の種類などによつては
充分な薬理効果を発揮しない場合があつた。

本発明者らは上記問題点を解消すべく経皮吸収
助剤について鋭意研究を重ねた結果、特定のアク
リル系重合物中にクロニジン及び／又はその塩酸
塩を除く薬物と共に、ポリリン酸及び／又はその
塩の群から選ばれた少なくとも一種を配合させる
ことにより薬物の経皮吸収性が著しく向上し、短
時間に有効量の薬物が経皮吸収され、且つ長時間
にわたつて薬理効果を発揮することを見いだし、
本発明に至つたものである。

即ち、本発明はガラス転移温度が−70℃から−
10℃で、且つ常温で感圧接着性を有するアクリル
系重合物を基材とする薬物含有層と担持体とを積
層した医薬製剤であつて、該薬物含有層中に必須
成分として薬理学的に有効量の薬物（クロニジン
及び／又はその塩酸塩を除く）と、経皮吸収助剤
としてのポリリン酸及びその塩の群から選ばれた
少なくとも一種とを配合せしめたことを特徴とす
る経皮投与用医薬製剤を提供するものである。

本発明の経皮投与用医薬製剤を構成する担持体
としては、アクリル系重合物層を基材とする薬物
含有層を担持するものであれば制限はなく、例え
ばポリオレフイン、ポリウレタン、ポリビニルア
ルコール、ポリ塩化ビニリデン、ポリアミド、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体などのプラスチツク
フイルム又はシート、ゴム及び／又は合成樹脂性
発泡フイルム又はシート、金属箔、紙類、不織
布、織布又はこれらの積層形態のものが挙げられ
るが、好ましくは適用皮膚面の湾曲に追従するに
充分な可撓性及び伸張性を有するものが望まし
い。

本発明に用いられるアクリル系重合物はガラス
転移温度（Tg）が−70℃から−10℃で、且つ常
温で感圧接着性を有するものであり、詳しくはア
ルキル基の炭素数が４以上の（メタ）アクリル酸
アルキルエステルを主成分単量体とした単独重合
物又は他の共重合可能な単量体との共重合物及び
これら重合物の混合物である。

アルキル基の炭素数が４以上の（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルとしては、例えば（メタ）
アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸
ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシル
エステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、
（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）ア
クリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸デ
シルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエス
テル、（メタ）アクリル酸ステアリルエステルな
どが挙げられるが、上記単量体はアルキル基が直
鎖状又は分岐状のものを含み、又上記単量体を二
種以上併用してもよい。これらの主成分単量体の
望ましい使用量及び種類は目的に応じてアクリル
系重合物を調製する際の全単量体に対して50重量
％以上、好ましくは50〜90重量％の範囲で上記単
量体中から任意に選ぶことが出来る。

また前記主成分単量体と共重合可能な単量体と
しては、例えば（メタ）アクリル酸、マレイン
酸、無水マレイン酸、クロトン酸などのカルボキ
シル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキ
シエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキ
シプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単
量体、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル
酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アク
リル酸ジエチルアミノエチルエステルなどのアミ
ド基又はアミノ基含有単量体、アクリロニトリル
などのニトリル基含有単量体の如き官能性単量体
や、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニ
ル−２−ピロリドン、ビニルピリジン、ビニルイ
ミダゾール、（メタ）アクリル酸メトキシエチル
エステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ブトキシエチルエス
テルなどが挙げられ、これらの望ましい使用量及
び種類は目的に応じてアクリル系重合物を調製す
る際の全単量体に対して50重量％以下、好ましく
は１〜50重量％の範囲で上記単量体中から任意に
選ぶことが出来る。

本発明の経皮投与用医薬製剤に用いられるクロ
ニジン及び／又はその塩酸塩以外の薬物として
は、該医薬製剤を外皮又は粘膜部位に適用した際
に経皮的に体内に吸収されて薬理学的効果を発揮
する可能性のあるものであれば局所系又は全身系
薬物のいずれを用いてもよく、使用するアクリル
系重合物の種類、目的とする薬理効果などによつ
て任意に選択することが出来、薬物含有層中に約
0.1〜25重量％の範囲で使用される。これらの薬
物として、例えば イ コルチコステロイド類；例えばハイドロコー
チゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロ
ビオネート、フルメタゾン、トリアムシノロ
ン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノ
ロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノ
ロンアセトニドアセテート、プロピオン酸クロ
ベタゾールなど、 ロ 鎮痛消炎剤；例えばアセトアミノフエン、メ
フエナム酸、フルフエナム酸、アルクロフエナ
ツク、オキシフエンブタゾン、フエニルブタゾ
ン、イブプロフエン、フルルビプロフエン、ス
リンダツク、トルメチンナトリウム、ナプロキ
セン、フエンブフエンなど、 ハ 催眠鎮静剤；例えばフエノバルビタール、ア
モバルビタール、シクロバルビタール、ロラゼ
パム、ハロペリドールなど、 ニ 精神安定剤；例えばフルフエナジン、テオリ
ダジン、ジアゼパム、フルニトラゼパム、クロ
ルプロマジンなど、 ホ 抗高血圧剤；例えばビンドロール、プロプラ
ノロール、塩酸プロプラノロール、ブフラノロ
ール、インデノロール、ブクモロール、アルプ
レノロール、ニフエジピンなど、 ヘ 降圧利尿剤；例えばハイドロサイアザイド、
ベンドロフルナサイアザイド、シクロペンチサ
イアザイドなど、 ト 抗生物質；例えばペニシリン、テトラサイク
リン、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオ
マイシン、エリスロマイシン、クロラムフエニ
コールなど、 チ 麻酔剤；例えばベンゾカイン、アミノ安息香
酸エチルなど、 リ 抗菌性物質；例えば塩化ベンザルコニウム、
ニトロフラゾン、ナイスタチン、アセトスルフ
アミン、クロトリマゾールなど、 ヌ 抗真菌物質；例えばペンタマイシン、アムホ
テリシンＢ、ピロールニトリンなど、 ル ビタミン剤；例えばビタミンＡ、エルゴカル
シフエロール、コレカルシフエロール、オクト
チアシン、リボフラビン酪酸エステルなど、 ヲ 抗てんかん剤；例えばニトラゼパム、メプロ
パメート、クロナゼパムなど、 ワ 冠血管拡張剤；例えばニトログリセリン、ニ
トログリコール、イソソルビトジナイトレー
ト、エリスリトールテトラナイトレート、ペン
タエリスリトールテトラナイトレート、プロパ
チルナイトレートなど、 カ 抗ヒスタミン剤；例えば塩酸ジフエンヒドラ
ミン、ジフエニルイミダゾールなど、 ヨ 鎮咳剤；例えばデキストロメトルフアン、テ
ルブタミン、エフエドリン、塩酸エフエドリン
など、 タ 性ホルモン剤；例えばプロゲステロン、エス
トラジオールなど、 レ 抗鬱剤；例えばドキセピンなど、 ソ その他；例えば５−フルオロウラシル、ジヒ
ドロエルゴタミン、フエンタニール、デスモプ
レシン、ジゴキシン、メトクロプラシド、ドン
ペリド、スコポラミン、臭化水素酸スコポラミ
ン、プロスタグランジンなど、 が挙げられ、これらの薬物は必要に応じて２種類
以上併用することが出来る。また上記薬物のうち
全身系薬物を用いた場合に、有効血漿中濃度の厳
密な制御が可能となるという優れた利点が発揮出
来るが、これら全身系薬物としては催眠鎮静剤、
精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗てんか
ん剤、冠血管拡張剤、鎮咳剤、性ホルモン剤の群
から選ばれたものが好ましい。

本発明に用いられる経皮吸収助剤としてのポリ
リン酸及びその塩は金属イオン封鎖作用、分散作
用、結晶生成防止作用、蛋白質及びペクチンの可
溶化作用などを示すために食品添加物として一般
的に利用されているが、外皮用としてローシヨン
剤などの剤型で皮膚に塗布した場合、皮膚刺激性
があり好ましいものではなかつた。しかし、これ
らの物質をアクリル系重合物に配合すると皮膚刺
激性が緩和され、且つ薬物の経皮吸収性を非常に
高めるという効果を有することが明らかとなり、
本発明の経皮投与用医薬製剤に配合したところ含
有薬物に対して優れた皮膚透過性を与えるもので
あつた。

上記ポリリン酸としては、いわゆる縮合リン酸
が挙げられ、具体的にはジポリリン酸、トリポリ
リン酸、テトラポリリン酸、ペンタポリリン酸、
ヘキサポリリン酸などが使用出来る。また該ポリ
リン酸の塩としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミ
ニウム塩などが使用出来るがこれらの塩のうち、
好ましくは１重量％濃度の水溶液が中性〜酸性域
（PH７〜２程度）のものがよく、遊離のポリリン
酸などの酸成分を添加して上記PH値としてもよ
い。これらのポリリン酸およびその塩は少なくと
も一種以上併用してもよく、薬物含有層中0.05〜
５重量％、好ましくは0.1〜３重量％の範囲で添
加される。

更に本発明の経皮投与用医薬製剤から含有する
薬物をより多く放出させるために、プロピレング
リコール、ジエチレングリコール、トリエチレン
グリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコールの如きグリコール類、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジン−Ｎ
−オキシド、サリチル酸、尿素、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ジエチルセバケ
ート、エチルアルコール、各種界面活性剤の如き
助剤を一種以上添加することが出来るが、皮膚接
着性や凝集性などのバランスを考慮すると、これ
らの添加量はアクリル系重合物に対して20重量％
以下の範囲で添加することが望ましい。

以上に述べた如く本発明の経皮投与用医薬製剤
はポリリン酸及びその塩の群から選ばれた少なく
とも一種を配合することによつて、含有する薬物
の経皮吸収性を著しく向上させ、長時間に亘つて
疾病治癒に充分な量の薬物を適用皮膚面から体内
に投与するものである。

以下に本発明を実施例により更に具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではな
く、技術的思想を逸脱しない範囲において種々の
応用が可能である。なお以下の文中で部とあるの
は重量部を意味する。

実施例 １ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸
２−エチルヘキシルエステル95部、アクリル酸５
部を仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブチ
ロニトリル0.3部を添加し重合を開始させた。攪
拌速度と外浴温度の調節、及び酢酸エチルの滴下
によつて内浴温度を58〜62℃に制御し、約10時間
重合反応を行いアクリル系重合物（Tg＝−43℃）
溶液を得た。

得られたアクリル系重合物溶液にイソソルビド
ジナイトレート及びテトラポリリン酸を添加混合
し、これを離型ライナー上に乾燥後の塗布厚が
40μmとなるように塗布乾燥し、これを表面酸化
処理を施したポリエチレンフイルムの処理面上に
転着して経皮投与用医薬製剤を得た。得られた経
皮投与用医薬製剤中のイソソルビドジナイトレー
ト及びテトラポリリン酸の含量はそれぞれ10重量
％、２重量％であり、本医薬製剤の50cm²をウサギ
の背部皮膚面に貼付した際のイソソルビドジナイ
トレートの経時変化に対する血漿中濃度を第１図
に示した。

実施例 ２ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸
２−エチルヘキシルエステル90部、Ｎ−ビニル−
２−ピロリドン10部を仕込み、重合開始剤として
アゾビスイソブチロニトリル0.3部を添加し重合
を開始させた。実施例１と同様の操作にて内浴温
度を58〜62℃に制御して８時間重合を行いアクリ
ル系重合物（Tg＝−41℃）溶液を得た。

得られたアクリル系重合物溶液にプロプラノロ
ール、トリポリリン酸カリウム、Ｎ−メチル−２
−ピロリドンを添加混合し、これを離型ライナー
上に乾燥後の塗布厚が60μmとなるように塗布乾
燥し、これをポリウレタンフイルム上に転着して
経皮投与用医薬製剤を得た。得られた経皮投与用
医薬製剤中のプロプラノロール、トリポリリン酸
カリウム及びＮ−メチル−２−ピロリドンの含量
はそれぞれ８重量％、３重量％及び４重量％であ
り、本医薬製剤の50cm²をウサギの背部皮膚面に貼
付した際のプロプラノロールの経時変化に対する
血漿中濃度を第２図に示した。

比較例 １〜２ 比較例１〜２は実施例１〜２に対応しており、
各実施例からそれぞれテトラポリリン酸、トリポ
リリン酸カリウムを除き、他の操作は各実施例と
同様に行い、目的とする経皮投与用医薬製剤を得
た。得られた経皮投与用医薬製剤を各実施例と同
様にウサギの背部皮膚面に貼付して血漿中濃度を
第１〜２図に示した。

なお、各実施例及び比較例にて得られた経皮投
与用医薬製剤を貼付後の薬物の血漿中濃度は、採
血した血漿から薬物抽出溶剤にて抽出を行つたの
ちガスクロマトグラフイーにて定量した。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１及び比較例１にて得られた経
皮投与用医薬製剤をウサギの背部皮膚面に貼付し
た際の貼付時間に対する薬物の血漿中濃度を示し
ており、第２図は実施例２及び比較例２について
前記と同様の方法にて得られた血漿中濃度を示
す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ガラス転移温度が−70℃から−10℃で、且つ
   常温で感圧接着性を有するアクリル系重合物を基
   材とする薬物含有層と担持体とを積層した医薬製
   剤であつて、該薬物含有層中に必須成分として薬
   理学的に有効量の薬物（クロニジン及び／又はそ
   の塩酸塩を除く）と、経皮吸収助剤としてのポリ
   リン酸及びその塩の群から選ばれた少なくとも一
   種とを配合せしめたことを特徴とする経皮投与用
   医薬製剤。 ２ アクリル系重合物がアルキル基の炭素数が４
   以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、
   該エステルと共重合可能な単量体との共重合物で
   ある特許請求の範囲第１項記載の経皮投与用医薬
   製剤。 ３ アルキル基の炭素数が４以上の（メタ）アク
   リル酸アルキルエステルと、該エステルと共重合
   可能な単量体との共重合における配合割合が50〜
   99重量％／１〜50重量％である特許請求の範囲第
   ２項記載の経皮投与用医薬製剤。 ４ 薬理学的に有効量の薬物が全身系薬物である
   特許請求の範囲第１項記載の経皮投与用医薬製
   剤。 ５ 薬理学的に有効量の薬物が催眠鎮静剤、精神
   安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗てんかん
   剤、冠血管拡張剤、鎮咳剤、性ホルモン剤の群か
   ら選ばれた少なくとも一種の全身系薬物である特
   許請求の範囲第１項または第４項記載の経皮投与
   用医薬製剤。 ６ ポリリン酸及びその塩がトリポリリン酸、テ
   トラポリリン酸及びそれらの塩である特許請求の
   範囲第１項記載の経皮投与用医薬製剤。