JPH04210061A

JPH04210061A - 血小板保存容器

Info

Publication number: JPH04210061A
Application number: JP2401059A
Authority: JP
Inventors: Takahiro Yokoo; 横尾　貴弘; Shinichi Takara; 真一高良; Mitsuhiko Kiso; 木曽　光彦; Mikio Sato; 佐藤　三樹男
Original assignee: Terumo Corp; Idemitsu Petrochemical Co Ltd
Current assignee: Terumo Corp; Idemitsu Petrochemical Co Ltd
Priority date: 1990-12-10
Filing date: 1990-12-10
Publication date: 1992-07-31
Anticipated expiration: 2015-02-28
Also published as: JP3014769B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明は、血小板保存容器に関す
るものである。詳しく述べると、本発明は、高い酸素透
過能を有し、可塑剤等の血液に移行し得る成分を実質的
に含有せず、柔軟性に優れた血小板保存容器に関するも
のである。【０００２】

【従来の技術】従来、献血によって得られた輸血用血液
の有効利用を促進するために、より長期の血液保存を可
能にする保存手段が求められている。特に血小板は、現
在、わが国において３日間の保存しか認められておらず
、この保存期間の短さが、血小板製剤の有効利用上の障
害になっている。［０００３］血小板は、低温にさらされるとその機能を
不可逆的に喪失する性質があるために１通常、保存は２
２℃程度の温度で行われる。この温度では、血小板のエ
ネルギー代謝は活発で、血小板は保存液中に代謝基質と
して添加されているグルコースを消費して、その構造お
よび機能を維持するために必要なエネルギーを得ている
。この際、上記温度条件に加えて、酸素の供給が十分に
行われていれば、　「好気的代謝」と呼ばれている状態
が維持され、代謝物として水と二酸化炭素が産生される
が、酸素の供給が不十分な環境下では、　「嫌気的代謝
」と呼ばれている状態に陥り、大量の乳酸が産生される
。この乳酸により血小板浮遊液のｐＨが低下し、保存環境
が悪化し、ついには血小板機能が不可逆的に喪失してし
まうという問題が生じる。すなわち、血小板を良好な状
態で保存するためには、酸素を十分に供給することが重
要な課題であり、このため、血小板保存容器には高い酸
素透過性が要求される。［０００４］−殻内に、単位体積当たりの血液中に含ま
れる血小板の数は、個人によってかなりの程度のバラツ
キがあるため、これから分画して製造された血小板浮遊
液中の血小板数にもバラツキが生じる。現在わが国で広
く用いられている血液保存容器は、軟質ポリ塩化ビニル
樹脂で作られている。しかし、この樹脂の酸素透過性は
、上述の血小板数のバラツキを考慮すると必ずしも十分
とはいえず、現行の軟質ポリ塩化ビニル製バッグの少な
くとも２倍の酸素透過能が、経験上必要であると考えら
れる。［０００５］また、軟質ポリ塩化ビニル樹脂製の血小板
保存容器は、以下に示す問題点をも有する。すなわち、
医療用軟質ポリ塩化ビニル樹脂には、可塑剤としてＤＥ
ＨＰ　（ジー（２−エチルヘキシル）フタレート）が添
加されている。この物質は、血液に対する移行性を有し
ているため、この容器を血小板保存用に使用すると、血
小板浮遊液中に移行する。そして、この血液中に移行し
たＤＥＨＰは、血小板機能を低下させることが報告され
ている（笹用ら、ボックスサング（■ｏｘ　Ｓａｎｇ）
　　第４５巻、ページ６８〜７６　（１９８３）　）。［０００６１以上示されたように、現在広く用いられて
いる軟質ポリ塩化ビニル製血液保存容器は、酸素透過能
が不十分であり、さらに軟質ポリ塩化ビニル樹脂中に添
加されている可塑剤が血液中に移行し、血小板機能を低
下させてしまうため、血小板保存容器としては適当でな
いという問題を有するものである。［０００７］これらの欠点を克服するために、可塑剤と
してＴＥＨＴＭ　（トリー（２−エチルヘキシル）トリ
メリテート）を含有するポリ塩化ビニル製の血液バッグ
が考案された（米国特許第４，２８０，４９７号）。こ
のバッグは、可塑剤が血液中に移行しないという点では
優れているものの、酸素透過性が依然２０〜３０％増し
程度と低く、不十分であるという問題を残している。［０００８］また、特開昭５６−６０，４０４号では、
高ガス透過性のポリオレフィン製血液バッグが開示され
ているが、このバッグに用いられている材質は、ゴム成
分の含有量が多いため、ゴム様の弾性が強くなり、柔軟
性が不十分であるという問題がある。［０００９］

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明は
、高い酸素透過能を有し、可塑剤等の血液に移行し得る
成分を実質的に含有せず、さらに、優れた柔軟性をも有
する血小板保存容器を提供することを目的とするもので
ある。［００１０１

【課題を解決するための手段］上記諸目的は、　（ａ）
直鎖状低密度ポリエチレン３０〜７０重量％、　（ｂ）
ポリプロピレン０〜４０重量％、　（ｃ）ゴム成分２０
〜３０重量％から構成されるポリマー組成物であって、
　（ａ）の直鎖状低密度ポリエチレンがエチレンと炭素
数３以上のα−オレフィンとの共重合体であるポリマー
組成物から形成されてなることを特徴とする血小板保存
容器によって達成される。［００１１１本発明はまた、　（ａ）の直鎖状低密度ポ
リエチレンが、エチレンと炭素数４以上１０以下のα−
オレフィンとの共重合体である血小板保存容器を示すも
のである。本発明はまた、　（ｃ）のゴム成分が、ポリ
（エチレンブチレン）−ポリスチレンブロック共重合体
である血小板保存容器を示すものである。本発明はさら
に、厚さが１００〜３００μｍのシートから形成されて
なる血小板保存容器を示すものである。［００１２］【作用】本発明に係わる血小板保存容器は、　（ａ）直
鎖状低密度ポリエチレン３０〜７０重量％、（ｂ）ポリ
プロピレン０〜４０重景％、　（ｃ）ゴム成分２０〜３
０重量％から構成されるポリマー組成物であって、　（
ａ）の直鎖状低密度ポリエチレンがエチレンと炭素数３
以上のα−オレフィンとの共重合体であるポリマー組成
物から形成されてなることを特徴とするものであり、該
ポリマー組成物中に直鎖状低密度ポリエチレンおよびゴ
ム成分を配合することによって、血小板保存容器に柔軟
性および高い酸素透過能をそれぞれ付与することができ
る。［００１３１本発明の血小板保存容器に用いられるポリ
マー組成物における直鎖状低密度ポリエチレンは、エチ
レンと炭素数が３以上のα−オレフィンとの共重合体で
ある。エチレンと共重合するコモノマーである他のα−
オレフィンとしては、具体的には、例えばプロピレン、
ブテン−１、ペンテン−１、ヘキセン−１、ヘプテン−
１、オクテン−１、ノネン−１、デセン−１，４−メチ
ルペンテン−１などが挙げられるが、これらのうち、よ
り好ましくは炭素数が４〜１０のα−オレフィンである
。なお、エチレンと共重合する他のα−オレフィンは、
一種であってもそれ以上の混合であっても良い。さらに
、この直鎖状低密度ポリエチレンの密度は、０．９００
〜０．　９４０、好ましくは０．９０５〜０．９２５で
ある。また、本発明に用いられる直鎖状低密度ポリエチ
レンのメルトインデックス（ＭＩ）は、０．５〜２０、
好ましくは０．　８〜４である。［００１４］さらに、本発明の血小板保存容器において
使用されるポリマー組成物における直鎖状低密度ポリエ
チレン含量は、３０〜７０重量％、より好ましくは５０
〜６５重量％である。ポリマー組成物における直鎖状低
密度ポリエチレン含量が３０重量％未満であると、血小
板保存容器に必要な柔軟性が得られず、また、上記含量
が７０重量％を超えると、柔軟性の高いポリマー組成物
は得られるが、酸素透過能が不十分となる上、遠心分離
操作によって不可逆的な変形を起こしやすくなる。［００１５１本発明の血小板保存容器に用いられるポリ
マー組成物におけるゴム成分としては、ポリブチレン−
ポリスチレンブロック共重合体、ポリイソプレン−ポリ
スチレンブロック共重合体、ポリ（エチレンブチレン）
ポリスチレンブロック共重合体などのポリスチレン系熱
可塑性エラストマー等が具体的に挙げられる。なお、ポ
リスチレン系熱可塑性エラストマーの場合、エラストマ
ー中のスチレンとゴム成分の重量比が１０：９０〜４０
：６０程度であるものが望ましい。特に、ポリ（エチレ
ンブチレン）−ポリスチレンブロック共重合体が好適に
使用される。［００１６１本発明において使用されるゴム成分含量は
、２０〜３０重量％である。ポリマー組成物におけるゴ
ム成分含量が２０重量％未満であると、血小板保存容器
として十分な酸素透過性が得られず、また、上記含量が
３０重量％を超えると、酸素透過能の高いポリマー組成
物は得られるが、ゴム様の弾性が強くなり、柔軟性が低
下し、満足すべき柔軟性が得られない。［００１７］また、本発明の血小板容器に、必要に応じ
てポリプロピレンを配合することによって、該ポリマー
組成物に耐熱性を付与することができ、成形物を高圧蒸
気滅菌することが可能になる。また、本発明に用いられ
るポリプロピレンは、ホモ重合体の他、他のα−オレフ
ィンとのランダム共重合体、ブロック共重合体をも使用
できる。［００１８１本発明の血小板保存容器において使用され
るポリマー組成物におけるポリプロピレン含量は、０〜
４０重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。ポ
リマー組成物におけるポリプロピレン含量が４０重量％
を超えると、柔軟性が低下し、実用性に乏しくなる。［００１９１本発明の血小板保存容器は、通常公知の方
法、例えば押出成形法、インフレーション成形法、ブロ
ー成形法等によって製造される。なお、本発明に係わる
ポリマー組成は、　（ａ）〜（ｃ）のそれぞれの原料を
、成形に際して所定の割合で成形機のホッパーに投入し
、成形機中で溶融混合して得ることも、あるいは成形に
先立ち予めこれらの原料を溶融混合しておくことで得る
ことも可能である。また、本発明の血小板保存容器の壁
の厚さは、１００〜３００μｍ、より好ましくは１５０
〜２００μｍであることが望ましい。血小板保存容器の
壁の厚さが１００μｍ未満であると、強度が不十分とな
り、血小板を遠心分離する際に容器が破損してしまう恐
れがあり、また、上記厚さが３００μｍを超えると、酸
素透過能が不十分となり、血小板保存能が低下してしま
う。［００２０１

【実施例］以下、実施例および比較例によって本発明を
さらに具体的に説明する。［００２１１実施例１〜４、比較例１〜３所定量の直鎖状低密度ポリエチレン（出光石油化学株式
会社製、モアチック０２３８Ｚ）、ポリプロピレン（出
光石油化学株式会社製出光ポリプロピレン、Ｆ−７０４
ＮＵ）、ポリ　（エチレンブチレン）〜ポリスチレンブ
ロツク共重合体（シェル化学株式会社製、クレイトンＧ
２７０５）を表１に示す割合で混合し、この混合物を熱
プレスによって同表に示す厚さのシートに成形した。［００２２］このようにして得られたシートについて、
次に示す評価を行い、その結果を表１に示した。［００２３］ ■　酸素透過性Ｊシイ　（ＬＹＳＳＹ）ガス透過性測定装置を用いて、
ＪＩＳＫ−７１２６に準じ、各シートの３０℃における
酸素透過性を測定した。［００２４］ ■　耐遠心性各シートを熱シールまたは高周波シールにより内寸１０
０　ｍｍＸ　１５０　ｒｒｌｍの長方形の袋状に成形し
、内部に５０％（ｖ／ｖ）グリセリン８０ｍ１を充填し
て、遠心分離機（日立製、ＣＲ２６Ｈ）で４，０００Ｘ
ｇ、１５分間、２２℃で遠心した。遠心後の外観を肉眼
で検査し、破損や著しい不可逆的変形を起こさなかった
ものを合格とした。［００２５］ ■　耐熱性各シートを直径４７ｍｍの円形に打ち抜いた試験片を高
圧蒸気滅菌器中に入れ、１２１℃、２０分間加熱した。冷却後、試験片の変形の有無を肉眼で検査した。［００２６］ ■　可とう性各シートを熱シールまたは高周波シールにより内寸５０
ｍｍｘｓｏｍｍの長方形の袋状に成形し、室温下でこの
中に１０ｍｍＨ２０の圧力で水を注入したときに、内部
に充填された水の重量を測定した。［００２７］【表１】［００２８］表１の結果から明らかなように、本発明に
規定する組成により配合された組成物からなるシート（
実施例１〜４）は、軟質ポリ塩化ビニル樹脂製のシート
（比較例３）に比べて２倍以上の酸素透過能を有し、ま
た耐遠心性や可どう性も十分であった。特に、ポリプロ
ピレンを配合した組成物からなるシート（実施例２〜４
）は、高圧蒸気滅菌可能な耐熱性も有していた。これに
対して、本発明の範囲を外れる組成で配合された組成物
からなるシート（比較例１および２）は、耐遠心性、酸
素透過性または可とう性の点で不十分であった。［００２９］実施例５〜６、比較例４表１の実施例１、実施例４、比較例３に示した組成物か
らなるシートを内寸１１５ｍｍＸ１３５ｍｍの袋状に成
形し、試験用バッグとし、それぞれ実施例５．６、比較
例４とした。［００３０１市販の血液バッグを用いて、１５人の健常
人からそれぞれ４００ｍ１の血液を採取した。採血後、
バッグを遠心分離機（アイイージー（ＩＥＣ）社製、Ｐ
Ｒ−６０００）で３７５Ｘｇ、２０分間遠心し、上層に
多血小板血漿を得た。得られた１５バツグの多血小板血
漿を上記の３種類の試験用バッグ５個ずつに移した。こ
の試験用バッグを１，５００Ｘｇ、２０分間遠心するこ
とによって、血小板を沈降させ、血小板ペレットを得た
。また、上層の乏血小板血漿のうち５０ｍ１を残して余
分を他の容器に移した。血小板ペレットを室温に１時間
放置した後、緩やかに攪拌して再浮遊させ、濃縮血小板
血漿（ＰＣ）を得た。［００３１］ＰＣ中の血小板濃度を自動血球算定装置（
東亜医用電子社製、シスメックス（ＳＹＳＭＥＸ）ＮＥ
−６０００）で測定し、その測定値から希釈率を計算し
、前の操作で別の容器に移しておいた乏血小板血漿を所
定量加え、血小板濃度が４．８．１２．１６．２０×１
０５個／μｌとなるように希釈した。希釈操作によりＰ
Ｃの体積が増加するが、容量が５０ｍ１となるように、
余分を抜き取った。この希釈および抜き取り操作により
、■バッグ当たりそれぞれ２．４，６．８．１０×１０
１０個の血小板が収容されたＰＣを得た。［００３２１ＰＣの入ったバッグを、それぞれ振盪台（
タイチック（ＴＡＩＴＥＣ）社製、ＮＲ−３０）上に水
平に置き、３０ｍｍのストロークで６０往復／分で水平
往復振盪しながら、２２℃で保存した。２４時間後にＰ
Ｃの一部を抜き取り、血液ガス分析装置（ラジオメータ
ー（ＲＡＤＩＯＭＥＴＥＲ）社製、ＡＢＬ−３０）を用
いて、ＰＣ中の酸素分圧を測定した。［００３３］結果を図１に示す。図１より明らかなよう
に、２４時間保存後のＰＣの酸素分圧は、血小板数が多
いほど低くなった。比較例４の試験用バッグにおいては
、実施例５．６の試験用バッグに比べて急激に酸素分圧
が低下し、血小板数が約７Ｘ１０１０個／バッグ以上の
領域では、血小板数にかかわらず、酸素分圧が約２０ｍ
ｍＨｇと一定になった。したがって、血小板数が約７×
１０１０個／バッグ以上の領域では、血小板に対する酸
素の供給が不十分となっており、血小板機能の不可逆的
喪；失が起こっていることを示している。すなわち、比
較例４の試験用バッグで保存し得る血小板の最大数は約
７×１０１０個であるということができる。［００３４］これに対して、本発明の実施例５．６の試
験用バッグにおいては、血小板数がｌｏＸＩＯＩＯ個／
バッグでもまだ酸素供給能に余裕があった。また、直線
を外挿して保存可能な最大血小板数を求めると、約１４
×１０１０個／バッグとなり、従来の軟質ポリ塩化ビニ
ル樹脂製バッグ（比較例４）の約２倍の血小板保存能を
有していることがわかった。［００３５］実施例７〜８、比較例５表１の実施例１、実施例４、比較例３に示した組成物か
らなるシートを内寸１１５ｍｍＸ１３５ｍｍの袋状に成
形し、試験用バッグとし、それぞれ実施例７．８、比較
例５とした。［００３６］この袋の中に、抗凝固剤としてＣＰＤ液を
添加したウシ血漿を６０ｍ１ずつ分注し、振盪台（ＮＲ
３０、タイチック（ＴＡＩＴＥＣ）社製）上に水平に置
き、３０ｍｍのストロークで６０往復／分で水平往復振
盪しながら、２２℃で５日間保存した。［００３７］保存期間終了後、袋の中の血染を０．５ｍ
ｌずつ分取し、これにイソプロピルアルコール５ｍｌを
加えてよく攪拌し、１５００Ｘｇ、１５分間遠心分離し
た。得られた上澄から溶媒を留出し、残留物を１ｍｌの
アセトニトリルに溶解した。この抽出液中の可塑剤（ジ
（２−エチルヘキシル）フタレート）を高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量した。ＨＰＬＣの分析
条件および定量結果を以下に示す。［００３８］〈機材〉ポンプ　　　　　　　：ＬＣ−６Ａ　　　（島津製作所
）カラムオーブン　　　：ＣＴＵ−６Ａ　　（島津製作
所）ＵＶ検出器　　　　　：　５ＰＩ）−６ＡＶ　（島
津製作所）データープロセッサーニＣＲ−３Ａ　　　（
島津製作所）カラム　　　　　　　：ＵＤＳ−１０５０
Ｙ　（ＵＤＳ充填カラム、４．６ｍｍφＸ　１００ｍｍ
）　　（センシュー科学）〈分析条件〉移動相組成：９０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル、１０％
（ｖ／ｖ）水移動相流速：　１ｍ　ｌ　７ｍ　ｉ　ｎ試
料量　　：５μｌ検出波長　：２３０ｎｍカラム温度：３０℃ 検出限界　：約ｌｐｐｍ〈定量結果〉実施例７：検出限界以下実施例８：検出限界以下比較例５：４７５ｐｐｍ以上の結果から明らかなように、実施例７および８の試
験バッグで保存した血漿からは可塑剤が検出されなかつ
た。［００３９］実施例９〜１０表１の実施例１、実施例４に示した組成物を熱プレスに
よってシート状に成形したものを試料とし、それぞれ実
施例９．１０とした。［００４０］これらの試料を日本薬局方に定められてい
る輸液用プラスチック容器試験法に準じて、溶出物試験
を行った。ただし、抽出は、試料３ｇに水３０ｇを加え
て、高圧蒸気滅菌器中で、１２１℃、６０分間加熱する
ことによって、行った。結果を表２に示す。［００４１１

【表２】［００４２］以上の結果から明らかなように、実施例９
．１０の試料は、日本薬局方の輸液用プラスチック容器
基準に適合し、その安全性および衛生性が確認された。［００４３１【発明の効果］以上述べたように、本発明は、　（ａ）
直鎖状低密度ポリエチレン３０〜７０重量％、　（ｂ）
ポリプロピレン０〜４０重量％、　（ｃ）ゴム成分２０
〜３０重量％から構成されるポリマー組成物であって、
　（ａ）の直鎖状低密度ポリエチレンがエチレンと炭素
数３以上のα−オレフィンとの共重合体であるポリマー
組成物から形成されてなることを特徴とする血小板保存
容器であるから、本発明の血小板保存容器は、高い酸素
透過能を有し、可塑剤等の血液に移行し得る成分を実質
的に含有せず、柔軟性にも優れている。このため、本発
明の血小板保存容器は、血小板の保存環境をより良好に
維持することができ、より機能の高い血小板製剤を得る
ことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】各血小板保存容器における血小板数とＰＣ中の
酸素分圧との関係を示す。

【図１】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）直鎖状低密度ポリエチレン３０〜７
０重量％、（ｂ）ポリプロピレン０〜４０重量％、（ｃ）ゴム成分２０〜３０重量％から構成されるポリマ
ー組成物であって、（ａ）の直鎖状低密度ポリエチレンがエチレンと炭素数
３以上のα−オレフィンとの共重合体であるポリマー組
成物から形成されてなることを特徴とする血小板保存容
器。
【請求項２】（ａ）の直鎖状低密度ポリエチレンが、エ
チレンと炭素数４以上１０以下のα−オレフィンとの共
重合体であることを特徴とする請求項１に記載の血小板
保存容器。
【請求項３】（ｃ）のゴム成分が、ポリ（エ
チレンブチレン）−ポリスチレンブロック共重合体であ
ることを特徴とする請求項１または２に記載の血小板保
存容器。
【請求項４】厚さが１００〜３００μｍのシートから形
成されてなることを特徴とする請求項１から３のいずれ
かに記載の血小板保存容器。