JPH0377171B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は薬理活性物質の皮膚吸収が向上するよ
うに設計された経皮吸収製剤に関する。 ［従来の技術］ 薬剤の経皮吸収製剤としては、古くから皮膚疾
患または打ち身、捻挫、筋肉痛などの治療用の軟
膏や絆創膏などが知られている。 最近、皮膚疾患や外創などの治療のほかに、内
部疾患などの治療用に、比較的皮膚透過性がよく
かつ微量で効果のある薬物を用い、薬物が長時間
一定速度で放出され吸収されるように設計された
徐放性経皮吸収製剤が開発されている。その臨床
応用例としては、たとえばニトログリセリンを有
効成分とする狭心症治療剤やスコポラミンを有効
成分とする乗物酔防止剤などが知られている。と
ころで、これらの薬物は皮膚透過性が高すぎてそ
のままでは副作用が生ずるため、吸収を抑えるべ
く、シリコーンやエチレン−酢酸ビニル共重合体
などの放出制御膜を介して用いられている。 また、消炎鎮痛剤であるインドメタシン含有ク
リーム剤（特開昭53−81616号公報）やハツプ剤
（特開昭55−62013号公報）なども検討されてお
り、さらに抗高血圧剤、副腎皮質ホルモン剤、黄
体ホルモン剤、抗ウツ剤などの経皮投与も検討さ
れている。 しかしながら、それらの薬理活性物質はニトロ
グリセリンに比して皮膚透過性が劣るので、皮膚
透過量を増やすために何らかの手段が必要とな
る。その１つの主段として、皮膚表面の角質層を
水分によつて膨化させる方法がある。また吸収助
剤を併用することも有効な手段である。 角質層の膨化のためには経皮吸収製剤自体の含
水率を高める必要がある。その目的に沿つて含水
率が高められた経皮吸収製剤として、特公昭58−
27248号公報にインドメタシンを有効成分とする
消炎鎮痛用貼付剤が開示されている。かかる貼付
剤はポリアクリル酸をエポキシ系架橋剤で架橋し
てなる高含水率のハイドロゲルを基剤としてい
る。しかしながら、用いる架橋剤の毒性が高いた
め、臨床に作用するには問題がある。 また、皮膚を介しての薬物投与には、たとえ皮
膚の角質膨化が図れたとしても皮膚の厚さが個人
によつて異なり、さらに部位によつても異なるた
め、薬物の放出をコントロールする必要がある。 ［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、皮膚の角質層を膨化させることがで
きかつ薬物活性物質の放出をコントロールするこ
とができる安全な経皮吸収製剤を提供することを
目的とする。 ［問題点を解決するための手段］ 本発明は、薬理活性物質または薬理活性物質と
吸収助剤および／または粘着附与材と含むポリビ
ニルアルコール含水ゲルからなる経皮吸収製剤に
関する。 ［作用および実施例］ 本発明においては、ポリビニルアルコール（以
下、PVAという）の含水ゲルが基材として用い
られる。このPVA含水ゲルは強固な三次元網目
構造を有する高含水率のPVA多孔質体であり、
これに薬理活性物質、吸収助剤などが包含されて
本発明の経皮吸収製剤が形成されている。 本発明のPVA含水ゲルを基材とする経皮吸収
製剤は、種々の方法で製造することができる。 その１つの方法として、薬理活性物質や吸収助
剤を含むPVA水溶液を氷点以下の温度にて凍結
させて氷相とPVA高分子相に分離したのち、氷
点以上の温度にて高分子相を結晶化させる方法が
採用される。 この方法に用いるPVAは、ケン化度95モル％
以上、好ましくは97モル％以上、とくに90モル％
以上のものが好ましい。これにより低いケン化
度、たとえば85モル％以下では、軟弱なゲルがえ
られるにすぎない。平均重合度は粘度平均で1000
以上、とくに1700以上のものが好ましい。PVA
の重合度が低下するとともに、えられるゲルの強
度も低下するため、通常市販されている重合度
1700〜2000程度の高重合度品を用いるのがよい。 この方法において、まず薬理活性物質を含む
PVAの濃厚水溶液が調整されるのであるが、
PVA濃度としては10〜30重量％の範囲にするの
がよい。このような濃厚水溶液の調整は、オート
クレーブや電子レンジを用いて加熱溶解させるこ
とにより行なわれる。 薬理活性物質および吸収助剤の添加はPVA水
溶液調整後でもよいし、PVA粉末と同時に加え
てPVA水溶液としてもよい。 このようにして調整したPVA水溶液を成形用
鋳型に注入し、氷点以下で凍結させる。凍結温度
はPVA水溶液が充分に凍結しさえすればよく、−
5°以下が好ましいが、吸収助剤の添加量によつて
はより低温が要求されるので、通常−20℃以下で
行なうのが好ましい。 この凍結操作により水が氷結し、PVAの高分
子相が分離して相分離構造体がえられる。その際
薬理活性物質は、高分子相、氷相または高分子相
の表面に存在していると考えられる。 ついで、凍結相分離構造体を氷点以上、０〜10
℃に放置し、PVAをさらに結晶化させて最終ゲ
ルをうるのであるが、放置時間は10時間以上が好
ましい。放置時間が10時間より短すぎるばあいに
は結晶化が不充分であり、高強度のゲルはえられ
ない。解凍温度が10℃を越えるときは解凍速度が
高くなりすぎるためにPVAの結晶化が不充分と
なり、薬理活性物質の保持に問題が生ずる。 これらの方法によつてえられる薬理活性物質を
含有するPVA含水ゲルは、高強度で高含水率で
あり、しかも架橋剤や触媒などを一切使用してい
ないのできわめて生体に安全である。またPVA
濃度や薬理活性物質の量、吸収助剤の量を調整す
ることにより、薬理活性物質の放出量、皮膚透過
量をコントロールすることができる。 薬理活性物質としてはヒトまたは動物の治療ま
たは疾病の予防に用いられる化合物であればよ
く、とくに限定されない。また水溶性であつても
非水溶性であつてもよく、液状でも粉末状、粒状
でもよい。 薬理活性物質の配合量は任意の選択でき、投与
目的、剤形、皮膚透過性などにより適宜選定すれ
ばよいが、通常PVA100部（重量部、以下同様）
に対して0.01〜500部、好ましくは10〜50部であ
る。 本発明において適宜配合される吸収助剤として
は、たとえばアルコール類、エステル類、アルキ
ルスルホキサイドなどが好ましく用いれうるが、
これらのみに限定されるものではない。アルコー
ル類としては、たとえばエチルアルコール、エチ
レングリコール、ジエチレングリコール、トリエ
チレングリコール、ポリエチレングリコールプロ
ピレングリコール、ポリプロピレングリコール、
グリセリンなどがあげられる。エステル類として
は、たとえば酢酸エチルのほかエチルカプロエー
トなどの炭素数４〜14個のモノカルボン酸と炭素
数１〜５個のアルコールのエステル；ジイソプロ
ピルアジペート、ジエチルセバケートなどの炭素
数４〜10個のジカルボン酸と炭素数１〜４個のア
ルコールとのジエステルなどがあげられる。アル
キルスルホキサイドとしては、たとえばジメチル
スルホキサイドなどがあげられる。吸収助剤の使
用量は、含水ゲル成分中のPVAに対して0.1〜
1000重量％である。0.1重量％未満では吸収助剤
としての効果がえられず、1000重量％を越えると
きは含水ゲル形成上好ましくない影響がでる。吸
収助剤に加えて、１−ブチルアザシクロペンタン
−２−オン、１−ｎ−ヘプチルアザシクロペンタ
ン−２−オンなどのAZON化合物やアスピリン、
サリチル酸などの吸収促進剤を配合してもよい。 本発明において適宜配合される粘着附与材とし
ては、たとえば低ケン化度PVA、ゼラチン、デ
ンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエ
チレンオキシド、ポリビニル−Ｎ−ピロリドン、
アクリル酸共重合体、アルギン酸ナトリウムなど
があげられるが、これらのみに限定されるもので
はない。粘着附与材の添加量は、含水ゲル成分中
のPVAに対して0.1〜100重量％である。0.1重量
％未満では粘着附与材としての効果がえられず、
100重量％を越えるときは含水ゲル形成上好まし
くない影響がでる。好ましくは10〜20重量％の範
囲である。 本発明の経皮吸収製剤は種々の形状に任意に成
形できる。好適な形状としてはフイル状、シート
状、スポンジ状、テープ状などがあげられる。 つぎに本発明の経皮吸収製剤を実施例に基づい
て説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定
されるものではない。 実施例 １ PVA（(株)ユニチカ製、ケン化度99.5モル％、平
均重合度1700）15部を水85部に溶解し、15％
PVA水溶液を調整した。このPVA水溶液５ｇに
対して血圧降下剤である塩酸クロニジン200mgを
混入させた溶液をプラスチツク容器に流し込み、
フリーザにより−20℃で約10時間凍結させたの
ち、５℃に維持された冷蔵庫中で約10時間かけて
解凍して、結晶化を行ない、圧さ１mmのシート状
の抗高血圧用経皮吸収製剤を作製した。 実施例 ２ PVA水溶液のPVA濃度を20％としたほかは実
施例１と同様にして圧さ１mmのシート状の抗高血
圧用経皮吸収製剤を作製した。 実施例 ３ PVA（(株)ユニチカ製、ケン化度99.5モル％、平
均重合度1700）18部およびPVA（(株)ユニチカ製、
ケン化度88モル％、平均重合度500）２部を水80
部に溶解し、20％PVA水溶液を調整したほかは、
実施例１と同様にして厚さ１mmのシート状の抗高
血圧用経皮吸収製剤を作製した。 実施例 ４ 実施例１で調整した15％PVA水溶液50ｇに、
狭心症治療薬である硝酸イソソルビトール
（ISDN）0.5ｇを酢酸エチル５mgに溶解させた溶
液を分散させたのち、実施例１と同様にして厚さ
１mmのシート状の狭心症治療用経皮吸収製剤を作
製した。 実施例 ５ 実施例１で調整した15％PVA水溶液20ｇに、
消炎解熱鎮痛剤であるジクルフエナツクナトリウ
ム0.5ｇをエタノール５mlに溶解した溶液を分散
させたのち、実施例１と同様にして厚さ１mmのシ
ート状の消炎解熱鎮痛用経皮吸収製剤を作製し
た。 実施例 ６ 実施例１で調整した15％PVA水溶液20ｇに、
消炎解熱鎮痛剤であるジクルフエナツクナトリウ
ム0.5ｇをエタノール10mlに溶解した溶液を分散
させたのち、実施例１と同様にして厚さ１mmのシ
ート状の消炎解熱鎮痛用経皮吸収製剤を作製し
た。 実施例 ７ 実施例１で調整した15％PVA水溶液20ｇに、
消炎解熱鎮痛剤であるインドメタシン0.5ｇとエ
チレングリコール4.5ｇを溶解させたのち、実施
例１と同様にして厚さ１mmのシート状の消炎鎮痛
用経皮吸収製剤を作製した。 実施例 ８ 実施例１で調整した15％PVA水溶液20ｇに、
三環系抗うつ剤である塩酸クロミプラミン0.5ｇ
とAZONO.1ｇを混入させたのち、実施例１と同
様にして厚さ１mmのシート状の抗うつ用経皮吸収
製剤を作製した。 比較例 １ カルボキシビニルポリマー（カーボポール940
）１ｇを水とエチルアルコール混合液（50ｇ：
50ｇ）に分散させた溶液に、消炎解熱鎮痛剤であ
るジクロフエツクナトリウム2.5ｇを溶解させた
のち、トリエチルアミン１ｇを添加することによ
りゲルをえた。 比較例 ２ PVA（(株)ユニチカ製、ケン化度99.5モル％、平
均重合度1700）15％水溶液５ｇに対して抗高血圧
薬のβ−遮断剤である塩酸プロプラノール200mg
を混入溶解させたのち、グルタルアルデヒド0.05
ｇと0.1N塩酸0.01ｇを添加するによりゲルをえ
た。 比較例 ３ メタクリル酸２−ヒドロキシエチル20ｇに狭心
症治療薬である硝酸イソソルビトール0.5ｇを分
散させ、この溶液中にアクリル酸１ｇ、１，４−
ブタンジオールジメチルアクリル酸0.5ｇ、過酸
化ベンゾイル150mgおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ
−トルイジン0.2ｇを添加するとによりゲルをえ
た。 試験例 １ 実施例１〜８および比較例１〜３で作製した経
皮吸収製剤をそれぞれアルミホイルを介してエチ
レン−酢酸ビニル共重合体／ポリエステルラミネ
ート粘着フイルムに貼付け、他方の面にポリエチ
レン／アルミニウムラミネートフイルム製の剥離
紙を密着させた貼付剤を作製した これらの貼付剤を12カ月室温で放置したときの
形状保持性および背部に貼付したときの密着性を
調べた。結果を第１表に示す。

【表】 試験例 ２ 試験例１で作製した貼付剤（２cm角）を毛を刈
り取つたモルモツトの背部に貼着し、５時間後、
10時間後および24時間後に回収し、経皮吸収製剤
中の薬理活性物質の残存量を測定して吸収率を算
出した。結果を第２表に示す。

【表】 第１表から明らかなごとく、本発明の経皮吸収
製剤は形状保持性および密着性に優れている。 また第２表の実施例１〜２から明らかなよう
に、PVA濃度を変えることにより、吸収率をコ
ントロールすることができる。また実施例５〜８
から明らかなように、吸収助剤を併用することに
より吸収率をコントロールするとができる。ま
た、実施例３から明らかなように、粘着附与材を
併用することにより皮膚との密着性を高めること
ができる。 ［発明の効果］ 本発明の経皮吸収製剤は、PVAのゲ化に際し
て化学手架橋剤や触媒などは一切使用していない
うえ、加熱もしないので、薬理活性物質の活性の
低下や変質は起こらない。したがつて、きわめて
安定に薬理活性物質をPVAゲル内に包含させる
ことができると同時に、生体に対してまつたく刺
激を与えない。しかも高含水性であるので皮膚の
角質層を膨化させることでき、薬理活性物質の透
過を容易にしうる。 さらに、薬理活性物質の性状や形状に無関係に
均一に包含させることができるのみならず、吸収
率も任意にコントロールすることができる。また
吸収助剤を併用することよつても吸収率をコント
ロールすることできる。さらに、粘着附与材を併
用することよつて皮膚との密着性を高めるこがで
きる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 薬理活性物質または薬理活性物質と該薬理活
   性物質の吸収助剤および／または粘着附与材とを
   含むポリビニルアルコール水溶液を氷点以下で凍
   結させたのち、０〜10℃の温度に10時間以上放置
   して結晶化してえられる、薬理活性物質含有ポリ
   ビニルアルコール含水ゲルからなる経皮吸収製
   剤。 ２ 吸収助剤が、アルコール類、エステル類また
   はアルキルスルホキサイドである特許請求の範囲
   第１項記載の経皮吸収製剤。 ３ 粘着附与材が低ケン化度ポリビニルアルコー
   ル、ゼラチン、デンプン、ヒドロキシプロピルセ
   ルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニル−
   Ｎ−ピロリドン、アクリル酸共重合体、アルギン
   酸ナトリウムなどの水溶性高分子である特許請求
   の範囲第１項または第２項記載の経皮吸収製剤。 ４ ポリビニルアルコール含水ゲルがフイルム状
   またはシート状である特許請求の範囲第１項記載
   の経皮吸収製剤。