JPH0331231A

JPH0331231A - （３―エチルフェニル）フェニルメタノールの製造方法およびそのための中間体

Info

Publication number: JPH0331231A
Application number: JP16642289A
Authority: JP
Inventors: Isoo Shimizu; 清水　五十雄; Yasuo Matsumura; 泰男松村; Yoshihisa Inomata; 佳久猪俣; Kazumichi Uchida; 内田　和道; Yutaka Arai; 裕新井; Koichi Iwamoto; 孝一岩本
Original assignee: Nippon Petrochemicals Co Ltd
Current assignee: Eneos Corp
Priority date: 1989-06-28
Filing date: 1989-06-28
Publication date: 1991-02-12
Anticipated expiration: 2013-09-30
Also published as: JP2805342B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は（３−エチルフェニル）フェニルメタノールの
新規な製造方法および新規な中間体である（３−エチル
フェニル）フェニルメタンヒドロパーオキシドに関する
ものである。

なお、（３−エチルフェニル）フェニルメタノールは、
消炎剤や鎮痛剤などの医薬として宵月な２−く３−ベン
ゾイルフェニル）プロピオン酸（商品名−ケトプロフェ
ン）を安価に製造するために用いられる中間体である。

［従来技術］ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されてお
り、その代表的なものとして次のような方法がある。

（１）３−メチルベンゾフェノンを臭素化し、３−ブロ
モメチルヘンシフエノンとし、更にシアン化カリウムと
反応させて、３−シアンメチルベンゾフェノンとする。

次いで、３−シアノメチルベンゾフェノンを塩基の存在
下に、ヨウ化メチルを用いてメチル化し、更にアルカリ
加水分解することによりケトプロフェンを得る（特開昭
５１−１１５４５２号）。

（２）３−クロロ安息香酸を強塩基の存在下に、プロピ
オニトリルと反応させて、（３−ヒドロキシカルボニル
フェニル）プロピオニトリルとした後、塩化チオニルを
用いて（３−クロロカルボニルフェニル）プロピオニト
リルとする。次いで塩化アルミニウムの存在下に、ベン
ゼンとフリーデル−クラフッ反応を行ない、３−（１−
シアンエチル）ベンゾフェノンとし、更にアルカリ加水
分解することによりケトプロフェンを得る（特公昭５２
−８３旧号）。

（３）ベンゾフェノンを、塩化アルミニウムの存在下に
、ジエチル硫酸を用いてフリーデル−クラフッアルキル
化を行ない３−エチルベンゾフェノンとする。３−エチ
ルヘンシフエノンは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用い
て臭素化し、３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノン
とした後、アルカリ加水分解し、３−（１−ヒドロキシ
エチル）ベンゾフェノンとする。更にこれを一酸化炭素
と反応させ、ケトプロフェンを得る（スペイン特許４５
２５００号公報）。

［発明が解決しようとする課題］しかし、上記〈１）の方法は、３−シアノメチルベンゾ
フェノンを合成する際に有毒なシアン化カリウムを使用
するため、工業的な製造法としては好ましくない。また
（２）の方法では（３−ヒドロキシカルボニルフェニル
）プロピオニトリルを、（３）では３−エチルベンゾフ
ェノンを合成する際、共に収率が悪いという欠点かあり
、工業的な製法としては未だ十分とは言えない。

従って、本発明の目的はケトプロフェンを安価に、かつ
高収率で合成することである。

［課題を解決するための手段］本発明は（３−エチルフェニル）フェニルメタノールの
製造方法およびその方法に使用する下記式（Ｉ）で示さ
れる新規な中間体（３−エチルフェニル）フェニルメタ
ンヒドロパーオキシドに関するものである。

式（Ｉ）で示される（３−エチルフェニル）フェニルメ
タンヒドロパーオキシドは、次のようにして高収率で合
成され、また、それを用いて更にケトプロフェンを合成
することができる。

すなわち（３−エチルフェニル）フェニルメタンを塩基
の存在下に分子状酸素で酸化することにより、過酸化物
を含む油状物が得られる。反応温度は４０〜１６５℃の
範囲で、また、圧力は常圧かあるいは５気圧程度で十分
で、ある。反応温度が４０℃未満では酸化反応が充分に
進行せず、また１６５℃を越えると分解などの副反応が
生じるので好ましくない。

得られた油状物をクロマトグラフィーで分離することに
より、（３−エチルフェニル）フェニルメタンヒドロパ
ーオキシドが得られる。クロマトグラフィー用充填剤と
してはシリカゲル等を用いることができる。

酸素は、純酸素でも、また空気などの不活性気体により
稀釈された酸素でもよい。酸化は塩基性で行なうために
塩基を存在させる。塩基は炭酸ナトリウムなどの適宜の
ものを使用することができる。反応開始剤としてアゾビ
スイソブチロニトリルなどの適宜のラジカル発生剤を用
いることが好ましい。反応時間は特に限定されないが、
通常は１０分から数時間である。

すなわち、この反応は、例えば、モリブデン、チタン、
バナジウム、タングステン、レニウム、セリウム、ニオ
ブ、テルル等の金属を含む金属触媒の存在下に、プロピ
レン、エチレンあるいはイソブチレンなどの低級オレフ
ィンとヒドロパーオキシドとの反応により、オレフィン
はエポキシドに、ヒドロパーオキシドは対応するアルコ
ールに変換される。従って、（３−エチルフェニル）フ
ェニルメタンヒドロパーオキシドは、（３−エチルフェ
ニル）フェニルメタノールとなる。触媒としての金属は
、無機塩や有機塩などの種々の形態のものでよい。例え
ば、ナフチネート、ステアレート、オクトエート、カル
ボニルなどとしても使用できる。キレート、エノール塩
、例えば、アセトアセトネートもまた使用し得る。更に
酸化物、硫化物、ハロゲン化物でもよい。

オレフィンはヒドロパーオキシドに対して２〜１０倍モ
ル使用される。また、触媒量は原料に対してｏ、ｏｏｓ
〜５モル％が適当である。反応温度は０〜１５０℃、好
ましくは５０〜１２０℃である。反応温度が０℃未満で
は反応が進行せず、また、１５０℃を越えると、副反応
により目的物の収率が低下するために好ましくない。圧
力は常圧ないしは加圧下であり、反応系が液相を保てる
温度および圧力の条件下で実施される。反応時間は１０
分から数時間である。反応には不活性な反応溶媒を使用
することもできる。

生成した式（ＩＩ）のアルコールは、常法に従い酸化す
ることによって脱水素し、式（ＩＩＩ）の３−エチルベ
ンゾフェノンに変換する。

この酸化は、例えば、白金−カーボン、白金黒あるいは
セリウム等の金属触媒、ソジウムビラゾリドあるいは塩
基を用いる分子状酸素による接触酸素酸化反応、あるい
は酸化クロム、塩素、過マンガン酸塩、酸化ルテニウム
、次亜ハロゲン酸塩あるいはセレン酸化物等の酸化剤を
用いる酸化反応などである。

上記の如くして得られた式（ＩＩＩ）によって示される
３−エチルベンゾフェノンは、前述のスペイン特許４５
２５００号公報におけるケトプロフェンの出発原料であ
る。従って、該スペイン特許に記載された方法に準じて
反応させることによりケトプロフェンを得ることができ
る。

［発明の効果］以上に詳述したように、本発明において提案した新規中
間体である（３−エチルフェニル）フェニルメタンヒド
ロパーオキシドを利用すれば、該中間体を経由して、容
易に、高収率で、かつ安価にケトプロフェンを製造する
ことができる。

［実施例］以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない
。

〔（３−エチルフェニル）フェニルメタンヒドロパーオ
キシド（Ｉ）の合成）（３−エチルフェニル）フェニルメタン３９．２ｇ（２
００ｍｍｏｌ）、ステアリン酸ナトリウム０．１２ｇ、
反応開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリル０．７
７ｇおよび１％炭酸ナトリウム水溶液１５０ｍ１の混合
物を、８５℃で激しく攪拌しながら純酸素を４Ｊ１／ｈ
ｒの速度で２４時間導入した。

室温まで冷却した後、油層を分離し、無水硫酸マグネシ
ウムにより脱水し、油分３６ｇを得た。

（（３−エチルフェニル）フェニルメタンヒドロパーオ
キシド（Ｉ）の単離〕上述の油分をカラムクロマトグラフィーで分別した。展
開液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容量比：８／２
）の混合溶媒を用いて、シリカゲル（商品名：ワコーゲ
ル（ニー３００）を充填したカラムを使用した。Ｒ，値
０．３１のスポットのみを含む留分から展開溶媒を常温
で減圧留去したところ４．２ｇのオイルが残った。

このオイルについて、赤外吸収スペクトル、プロト’、
／−ＮＭＲ，＋３ＣＮＭＲ１元素分析およびヨードメト
リーなどの分析を行なった。その結果は次の通りである
。

ＩＲ（シｃｍ−’）　　：３２００〜３５５０　（幅広い吸収）２８８０〜３０７０１６７０．１６０５．１４９０１４５０．１３７０．１２７０１１５０．１０４０．１０２０８００、　７４０、　７０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（’Ｈ）：　（ｐｐｍ　　）９．９８（ＩＨ
）１重線７．１２〜７．２５（９Ｈ）多重線５．８６　（１，Ｈ）　　１重線２．５２（２Ｈ）４重線１．１２　（３Ｈ）　３重線ＮＭＲ（１３Ｃ）　−デカップリング済み−（ｐｐｍ）
１４４．３．１３９．４．１３９゜２１２８．９．１２８．４．１２Ｂ、０１２７．６．１２７．１．１２４．９８９．４、　３２．７、　２７．８ヨードメトリー：パーオキシト含量＝０．００４０４モル／ｇ元素分析：
　（Ｃ＋ｓＨ＋６０２として）０％　　　８％　　　　
０％実測値　　７Ｂ、８５　　７．０５　　１４．１０計算
値　　７Ｂ、９２　　７．０６　　１４．０２〔（３−
エチルフェニル）フェニルメタノール（■）　ヲＩ！由
する３−エチルベンゾフェノン（ＤＩ）の合成）オートクレーブに（３−エチルフェニル）フェニルメタ
ンヒドロパーオキシド（Ｉ）６．９ｇ、プロピレン９．
Ｏｇおよびモリブデンナフチネート−ナトリウムナフチ
ネート触媒（Ｍｏ／Ｎａ＝　２　）　０．５　ｇを入れ
、１２０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、ガ
スを放出した。残液から、液温か１００℃を越えないよ
うにしてプロピレンオキシドを蒸留により除去した。こ
のようにして得られた（３−エチルフェニル）フェニル
メタノール（■）を含む蒸留残油から触媒を除去した後
、攪拌機付の１００１反応器に移した。更に白金黒２５
０ａ＋ｇおよび溶媒としてｎ−へブタン５０ｆｆＩ■を
加え、反応温度４０℃で純酸素を３０ｍ１／分の流量で
２０時間吹き込んだ。反応終了後触媒を濾過し、反応溶
液をヨードメトリー分析したところ、過酸化物は全く含
まれていないことが解った（パーオキシド転化率１００
％）。さらに、ガスクロマトグラフィーおよびＭＡＳＳ
分析を行なったところ、３−エチルベンゾフェノンの収
率は７５％であった。

（３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノンの合成〕還流冷却器および攪拌機付の２００ｍ１反応器に四塩化
炭素６０ｍ１および３−エチルベンゾフェノン（ＩＩＩ
）１０ｇを入れ、室温で攪拌しておく。

これに、ｎ−ブロモスクシンイミド８．６ｇおよび過酸
化ベンゾイル０．１４　ｇを加え、反応溶液を攪拌しな
がら８時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した
後、スクシンイミドを濾過し、濾液より四塩化炭素を減
圧留去した。得られた生成物の各スペクトルデータは、
３−（１−ブロモエチル）ヘンシフエノンのそれと一致
した。

（３−（１−とドロキシエチル）ベンゾフェノンの合成
〕オートクレーブに水１００＋ｎｌ、炭酸カルシウム３．
３ｇおよび３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノン１
０ｇを入れ、１２０℃で６時間加熱した。

反応溶液をベンゼンで抽出し、ベンゼン層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた
生成物の各スペクトルデータは３−（ｌ−とドロキシエ
チル）ベンゾフェノンのそれと一致した。

〔ケトプロフェンの合成〕

塩化水素１．５％を含む無水メタノール５０ｍ１に３−
（１−とドロキシエチル）ベンゾフェノン１０ｇを溶か
し、これに　［Ｐ（Ｃ）ｈ）３１Ｐｄｃ１２０．１　ｇ
の無水メタノール溶液を加えた。この溶液をオートクレ
ーブに入れ、−酸化炭素雰囲気下に５００気圧、９５℃
で５時間加熱した。反応溶液を還流冷却器および攪拌機
の付いた２００ｍ１反応器に移し替えｔ濃塩酸５ｍｌを
加えて、窒素雰囲気下で４時間加熱通流した。反応溶液
に水を加え、エーテルで抽出し、エーテル層を水で洗っ
た後、５％の水酸化カリウム水溶液で抽出した。エーテ
ル層は水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エ
ーテルを減圧留去した。ベンゼン／石油エーテルから再
結晶させることにより、２−（３−ベンゾイルフェニル
）プロピオン酸（ケトプロフェン）の白色結晶を得た。

スペクトル、融点などは標品と同じであった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（３−エチルフェニル）フェニルメタンを塩基の
存在下に、反応温度４０〜１６５℃の範囲で分子状酸素
により酸化して、（３−エチルフェニル）フェニルメタ
ンヒドロパーオキシドを製造し、次いで反応温度０〜１
５０℃の範囲で（３−エチルフェニル）フェニルメタン
ヒドロパーオキシドを低級オレフィンと金属触媒の存在
下に反応させることを特徴とする（３−エチルフェニル
）フェニルメタノールの製造方法。
（２）下記式（ I ）で示される（３−エチルフェニル
）フェニルメタンヒドロパーオキシド。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I ）