JPH03271293A - 新規なセフアロスポリン、その製造方法およびその医薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−数式（Ｉ） 式中、 Ｒ１はハロゲンを表すか、または、 １０個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分か
れのアルキル、アルキルチオまたはアルケニルを表わす
か、 これらアルキル、アルキルチオまたはアルケニルは、随
時ハロゲン、８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルコキシにより、または窒素もし
くは硫黄よりなる系列から選択した４個以内のへテロ原
子を有し、その部分が６個以内の炭素原子を有する直鎖
の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはアルキル
アミノジアルキルにより置換されていてもよい５員の不
飽和の異節環により、または 式−〇ＣＯＲ” （この式において、 Ｒ２はアミノまたは６個以内の炭素原子を有する直鎖の
、もしくは枝分かれのあるアルキルを表す）により置換
されていてもよい、８個以内の炭素原子を有する直鎖の
、もしくは枝分かれのあるアルコキシを表すか、式−Ｃ
Ｈ２−８−Ｒ８ （ここで、 Ｒ３は窒素もしくは硫黄よりなる系列から選択した４ａ
以内のへテロ原子を有し、６個以内の炭素原子を有する
直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはアル
キルアミノジアルキルにより置換されていてもよい５員
の不飽和の異節環を表す） の基を表す） の基を表し、 Ｘは酸素、硫黄または基−ＮＨを表す のβ−ラクタム化合物およびその生理学的に許容し得る
塩に関するものである。

式（Ｉ）の化合物は遊離酸、エステルとして、内部塩と
して、または無毒性の医薬として許容し得る酸性カルボ
キシル基の塩、たとえばナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、アルミニウムまたはアンモニウム
塩、アミン、たとえばジーまたはトリー低級アルキルア
ミン、ブロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベン
ジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェニルエ
チルアミン、Ｎ−メチル−およびＮ−エチルモルホリン
、１−エフエナミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ、
Ｎ’−ビスジヒドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−
低級アルキルピペリジン、ならびにペニシリンおよびセ
ファロスポリンの塩形成に使用し得る他のアミン類との
塩として存在することができる。

好ましいものとして挙げ得る塩基性アミノ基と無機また
は有機の酸基との無毒性の、医薬として許容し得る塩は
、たとえば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水
素塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩またはスルホン酸
塩、たとえばメチルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフ
タレンジスルホン酸塩、またはカルボン酸塩、たとえば
酢酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩も
しくは乳酸塩である。

京で示される不斉炭素原子の存在を考慮すれば、式（Ｉ
）の新規な　β−ラクタム抗生物質はＤ−１Ｌ−および
り、Ｌ−型を含む。本発明記載の一般式（Ｉ）のＤ−型
の化合物が好ましい。

本発明記載の化合物のジアステレオマー混合物とＤ−型
およびＬ−型との双方とも、細菌感染症の処置に使用す
ることができる。

一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、 式中の、 Ｒ１がフッ素、塩素または臭素を表すか、または、 ８個以内の炭素原子を有し、 フッ素、塩素、臭素により、または、６個以哩の炭素原
子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコキシ
により、または、その部分が４餡以内の炭素原子を有す
る直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはア
ルキルアミノジアルキルにより置換されていてもよいテ
トラゾリル、チアゾリル、トリアゾリルもしくはチアジ
アゾリルにより置換されていることもある、または 式−〇〇０Ｒ２ （ここで、 Ｒ１はアミノまたは４個以内の炭素原子を有する直鎖の
、もしくは枝分かれのあるアルキルを表すか、または、 ６信以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれ
のあるアルコキシを表す） の基により置換されていることもある直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキル、アルキルチオもしくはアルケ
ニルを表し、 Ｘが酸素または硫黄を表す 上記の第１項記載の化合物、およびその生理学的に許容
し得る塩。

一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式中の、 Ｒ１が塩素、または、６個以内の炭素原子を有し、フッ
素、塩素または４個以内の炭素原子を有する直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルコキシによりにより置換され
ていることもある直鎖の、または枝分かれのあるアルキ
ルまたはアルケニルを表すか、または、４個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコキ
シを表し、 Ｘが硫黄を表す もの、およびその生理学的に許容し得る塩である。

加えて、［Ａ］　　一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および
　　（ｍ 式中、 Ｒ１およびＸは上記の意味を有し、 Ｒ４およびＲ５は同一であっても異なっていてもよくア
ミノ保護基、たとえば第３ブトキシカルボニル（Ｂ　ｏ
ｃ）を表し、Ｒ６はカルボキシ保護基を表し、 Ｒ７はベンジル的に、またはグリコシド的に結合した容
易に除去し得る基、たとえば４゜４゛−ジメトキシベン
ズヒドリルもしくは２．４−ジメトキシベンジル、また
はテトラ−Ｏ−ピバロイルガラクトシルを表すか、また
は、ベンジル的に対掌性の基、たとえばα−フェロセニ
ル−（Ｃ！−Ｃ１１）−アルキルアミノを表すの化合物
を４−成分反応において、式（Ｖ）Ｒ１−ＣＯＯＨ（Ｖ
） 式中、 Ｒｓは水素、６個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、または式 ） のカルボン酸の存在下に、不活性溶媒中で、適宜に触媒
の存在下に反応させて一般式（Ｉａ）式中、 Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは上記の
意味を有する の化合物を得、ついで、酸を用いて保護基Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６ならにび基Ｒ７および−ＣＯＲ’を除去するか、 または、 ［Ｂ］　　一般式（ＶＩ） 式中、 Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記の意味を有し、Ｒ７’　は上
記のＲ７の意味を有し、かつこれと同一であっても異な
っていてもよいか、または、 アミノ保護基を表す のカルボン酸を、慣用の方法でカルボキシル基を活性化
したのちに、一般式（ＶＩＩ） 本発明記載の方法態様は、 説明することができる： 以下の方程式により 式中、 Ｒ１およびＲ６は上記の意味を有する のβ−ラクタム化合物と不活性溶媒中で反応させ、任意
に最終段階において保護基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７
’を除去することを特徴とする、一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ１およびＸは上記の意味を有する の化合物の製造方法も見いだされた。

［Ｂ］ 本Ｂｏｃ＝（ＣＨｓ）ｓ−Ｃ−０−ＣＯ−上記の定義の
関連でのアミノ保護基は一般に、４−メトキシフェニル
、４−メトキシメチルオキシフェニル、４−［（２−メ
トキシエトキシ）−メチルオキシ］−フェニル、３，４
−ジメトキシフェニル、ベンジル、２−ニトロベンジル
、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、２，４
−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、
２．４．６−ドリメトキシベンジル、ビニル、アリル、
第３ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、クロロア
セチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、
ベンゾイル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、２．４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
２．２−ジェトキシエチル、メトキシカルボニルメチル
、第３ブトキシカルボニルメチル、アリルオキシメチル
、ベンゾイルメチル、ビス−（４−メトキシフェニル）
−メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキ
シエトキシメチル、２−（メチルチオメトキシ）−エト
キシカルボニル、２−ヒドロキシー２−フェニルメチル
、メトキシ−（４−メトキシフェニル）−メチル、トリ
メチル−、トリエチル−またはトリフェニルシリル、第
３ブチルジメチルシリル、第３ブチルジフエニルシリル
、［２−（トリメチルシリル）エトキシコーメチル、１
−メチル−２−ベンゾイルビニル、１−メチル−２−二
トキシ−または−２−メトキシビニル、メシル−および
エトキシスルホニルよりなる系列から選択した、β−ラ
クタム化学で慣用される保護基を表す。

上記の定義の関連でのカルボキシ保護基は、β−ラクタ
ム化学で慣用されるカルボキシ保護基を表す。容易に除
去し得る基、たとえば：第３ブチル、２．２．２−トリ
クロロエチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル
、アセトキシメチル、アリル、ベンジル、４−メトキシ
フェニル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、
４−メトキシベンジル、２．４−ジメトキシベンジル、
トリメチルシリルエチル、トリメチルシリル、第３ブチ
ルジメチルシリル、アセトニル、１−フェノキシエチル
または２−メチル−２−プロペニルを好ましいものとじ
て挙げることができる。

方法態様［Ａ］　　（４成分反応）に適した溶媒は、反
応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。

これには、好ましいものとしてエーテル類、たとえばジ
エチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサンも
しくはテトラヒドロフラン、または炭化水素、たとえば
ベンゼン、トルエン、キシレンもしくはシクロヘキサン
、またはアミド類、たとえばジメチルホルムアミドもし
くはヘキサメチルホスホルアミド、またはアルコール類
、たとえばメタノール、エタノール、プロパツールまた
はイソプロパツール、またはクロロ炭化水素、たとえば
塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、また
はアセトン、アセトニトリルもしくは酢酸エチルが含ま
れる。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である
。メタノールが好ましい。

この反応は０℃ないし＋５０℃の温度範囲で、好ましく
は室温で実施することができる。

この反応は一般には常圧で実施するが、減圧で、または
昇圧で（たとえば０．５ないし５バールで）作業するこ
とも可能である。

一般式（Ｖ）のカルボン酸は公知物質である。

好ましくはギ酸またはＮ−ジチオカルボベンジルオキシ
グリシンを使用する。

４威分反応の場合には、カルボン酸は、いずれの場合に
も一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物
の１モルに対して１ないし２０モルの、好ましくは１０
モルの量で使用する。

４成分反応［Ａ］の場合には、式（ｒｖ）中のＲ７がグ
リコシド的に結合した基を表す場合には触媒の使用が必
要である。適当な触媒は亜鉛塩およびチタニウム錯体、
たとえば塩化亜鉛およびＴ　１（ＩＶ）インプロポキシ
ドである。触媒は、式（ＩＶ）の化合物の１モルに対し
て０．５ないし５モルの、好ましくは１モルの量で使用
する。

方法ｒＡ］および［Ｂ］のためのアミン保護基およびカ
ルボキシル保護基の除去は好ましくはトリフルオロ酢酸
を用いて実施するが、文献より公知の他の方法を使用す
ることも可能である。

−数式（Ｉａ）の化合物も新規物質である。

Ｒ８が水素を表さないならば、引き続く一般式（Ｉａ）
の化合物からのホルミル基またはアシル基の除去も、ト
リフルオロ酢酸を用いて実施する。

Ｒ８が水素を表す場合にはプロトン性酸、好ましくは水
性塩酸をメタノール／水混合物中で使用する。

基Ｒ７（式１ａ　の化合物）の除去は助剤、たとえばア
ニソール、フェノール、チオフェノールまたはフェニル
チオエーテルを、好ましくはアニソールを添加すること
により容易になる。

保護基およびアシル／ホルミル基の除去は一般に０℃な
いし＋８０℃の温度範囲で、好ましくは室温で実施する
。

この除去は、常圧および昇圧または減圧（たとえば０．
５ないし５バール）の双方で、好ましくは常圧で実施す
ることができる。

方法態様［Ｂ］に適した溶媒は、反応条件下で変化しな
い全ての溶媒である。これには好ましいものとしてエー
テル類、たとえばジエチルエーテル、ジオキサンもしく
はテトラヒドロフラン、またはクロロ炭化水素、たとえ
ば塩化メチレン、クロロホルムもしくはテトラクロロメ
タン、またはアミド類、たとえばジメチルホルムアミド
もしくはヘキサメチルホスホルアミド、またはアセトニ
トリルもしくはアセトンが含まれる。上記の溶媒の混合
物を使用することも可能である。塩化メチレンが好まし
い。

縮合は一般に０℃ないし＋６０℃の温度で、好ましくは
室温で、かつ常圧で実施する。

保護基の除去は［Ａ］で記述した方法により実施する。

一般式（ＶＩ）の化合物中のカルボキシル基の活性化は
一般に、クロロギ酸エステルもしくはスルホン酸誘導体
、たとえばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルも
しくは塩化メタンスルホニルを用いて混合無水物に転化
させることにより、相当する酸ハロゲン化物に転化させ
ることにより、または、たとえばＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールおよびジシクロへキシルカルボジイミドを
用いて活性エステルに転化させることにより実施する。

クロロギ酸エチルおよび塩化メタンスルホニルとの反応
が好ましい。

方法態様［Ａ］および［Ｂ］におけるアミノ保護基の導
入に適した溶媒は、反応条件下で変化しない全ての溶媒
である。これには好ましいものとしてクロロ炭化水素、
たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭
素、またはアミド類、たとえばジメチルホルムアミドも
しくはヘキサメチルホスホルアミド、またはアセトニト
リル、ギ酸、アセトン、ピリジンもしくはジメチルスル
ホキシドが含まれる。ピリジン、ジメチルスルホキシド
およびジメチルホルムアミドが好ましい。

一般式（ＩＩ）の化合物は新規物質であり、一般式（Ｖ
ＩＩ■） 式中、 Ｒ・およびＲＩＧは同一であっても異なっていてもよく
、６個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分か
れのあるアルキル、またはフェニルを表す の化合物を慣用の方法により、たとえばチオシアン化、
ニトロ化により反応させ、ついで還元またはホルミル化
し、続いて不活性溶媒中で酸化して一般式（ｒｘ） １１ １ Ｒｌ　１はたとえば基−Ｎ　Ｈ２，０−Ｃ−Ｈまたは一
８ＣＮを表し、 Ｒ９およびＲ１０は上記の意味を有するの化合物を得、
ついで弱酸性水性媒体中で、たとえばＢｒ−ＣＮを用い
る、または酢酸／水中での環化により一般式（ＩＩａ） Ｘは上記の意味を有する の化合物を得、最終段階において保護基（Ｒ４／Ｒ５）
を導入してアミン官能基を遮蔽することにより製造する
ことができる。

基ＲＩ　＋の導入は文献から公知の方法により実施する
。

基ＲＩ　＋の導入に適した溶媒は、方法［Ａ］で挙げた
溶媒である。アルコールまたはクロロ炭化水素、たとえ
ばメタノール、エタノール、プロパツール、インプロパ
ツールまたは塩化メチレンが好ましい。

この反応は０℃ないし＋８０℃の温度範囲で、好ましく
は室温で、常圧で進行する。

環化は４０℃ないし１５０℃の温度範囲で、好ましくは
５０℃ないし８０℃で、常圧で実施する。

一般式（ＶＩ）の化合物は新規物質であり、一般式（Ｉ
Ｉ） 式中、 式中、 Ｒ４、Ｒ８およびＸは上記の意味を有するの化合物をア
ルカリ金属シアン化物、たとえばシアン化カリウムまた
はシアン化トリメチルシリル、および式（ＩＴ） Ｈ，Ｎ Ｒ７（Ｉｖ） 式中、 Ｒ７は上記の意味を有する のアミンと、または酢酸アンモニウムもしくはアンモニ
アと反応させて一般式（Ｘ） 式中、 Ｒ４およびＲ１１は上記の意味を有し、Ｒ１！は上記の
Ｒ７の意味範囲を有し、アンモニアの場合には水素をも
表す の化合物を得、ついで保護基Ｒ４、Ｒ１１およびＲ１！
　（Ｒ１！≠Ｈ）を除去し、ＣＮ基を酸、たとえば塩酸
で加水分解し、適宜に上記のアミノ保護基の他のものを
導入して製造することができる。

シアン化物との反応は一般に０℃ないし＋５０℃の温度
範囲で、好ましくは室温で、常圧で進行する。

アミノ保護基の除去は上記の方法で、＋６０℃ないし＋
１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋７０℃ないし＋９
０℃で、常圧で実施する。

一般式＜ｖｘｘｒ）および（ＩＸ）の化合物はそれ自体
公知であるか、または、それ自体公知の方法で製造する
ことができる。

一般式（ＶＩＩ）の化合物はそれ自体公知であるか、ま
たは、慣用の方法で製造することができる［ＤＥ−Ｏ８
（西ドイツ公開明細書）第３．４０２．６４２号、米国
特許第４．６３９．４４８号を参照］。

一般式（ＩＩＩ）の化合物は、ある場合には公知であり
、またある場合には新規であり、いずれの場合にも文献
より公知の方法［ＤＯ８（西ドイツ公開明細書）第２．
３３７．１０７号を参照コと同様にして製造することが
できる。

一般式（ｒｖ）のアミンはそれ自体公知であるか、また
は、それ自体公知の方法で製造することができる。

本発明記載の式（Ｉ）の化合物の立体化学的に均一なり
またはＬ型は、ジアステレオマー混合物を製造用（ｐｒ
ｅｐａｒａｔｉｖｅ）　ＨＰ　Ｌ　Ｃ分離法により単離
すれば得られる。

他方、純粋なりまたはＬ型（好ましくはＤ型）は、たと
えばデヒドロアビエチルアミン、フェニルエチルアミン
もしくはカンファースルホン酸を用いるラセミ体の化学
的分割、または、たとえばスブチリシン、ペニシリンア
シラーゼもしくはポルシン腎臓アシラーゼ（ｐｏｒｃｉ
ｎ　ｒｅｎａｌ　ａｃｙｌａｓｅ）を用いる、Ｎ−アセ
チルアミノ酸誘導体を経由するラセミ体の分割を、保護
されている、もしくは保護されていない式（Ｖｌ）のラ
セミ体アミノ酸の段階で既に実施し、ついで、式（ＶＩ
）の化合物の立体化学的に均一なり型もしくはＬ型を上
記の手法で反応させるか、または、式中のＲ１−が上記
の対掌性基の一つを表す式（Ｘ）の段階で個々のジアス
テレオマーに直接に分割すれば得られる。

本発明記載の一般式（Ｉ）の化合物は、グラム陽性微生
物およびダラム陰性微生物に対する広い抗菌性スペクト
ルを、低い毒性とともに有する。

これらの性質は、その医学および獣医学における化学療
法活性化合物としての使用を可能にする。

本発明記載の化合物は、微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。その助けを得てダラム陰性および
グラム陽性の細菌および細菌様微生物を制御することが
でき、これらの病原体を原因とする疾患を予防、改善お
よび／または治癒させることができる。

本発明記載の化合物は細菌および細菌様微生物に対して
特に活性である。したがって本件化合物は、医学および
獣医学において、この種の病原体を原因とする局所的な
、または全身的な感染の予防法および化学療法に特に高
度に適している。

最小抑制濃度（ＭＩＣ）は、イソセンシテスト（Ｉ５ｏ
−ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ）寒天（オキソイド（Ｏｘｏｉｄ
）　）での血清希釈法により測定した。各試験基質に関
して、いずれの場合にも２倍希釈で濃度を低下させた活
性化合物を含有する一連の寒天板を製造する。この寒天
板に、多点接種器（デンリー（Ｄｅｎｌｅｙ）　）を用
いて接種する。接種は各接種点が約１０４個のコロニー
形成性粒子を含有するようにあらかじめ希釈した病原体
の一晩培養物を用いた。

接種した寒天板を３７℃で培養し、微生物の増殖を約２
０時間後に読み取った。ＭＩＣ値（μｇ／＋ｍｌ）は、
裸眼では微生物のいかなる増殖も検出することが可能で
なかった、活性化合物の最低濃度を示す。

使用実施例 ＭＩＣ値：寒天希釈／多点 実施例１３ａ　の化合物： 菌株 大腸菌　　　　　　Ａ２６１ 肺炎桿菌　　　　　６０９７ 黄色ブドウ球菌　　２５４５５ ブドウ球菌ｅｐｉ、　　２５１８５ ＭＩＣ（ｇｇ／冨ｌ） ≦　０．２５ ≦　０．２５ 連鎖球菌ｆａｅｃ、　　　２７１０１　　　１６エンテ
ロコツカス　２７１８５　　　　２本発明は、本発明記
載の１種または２種以上の化合物を無毒性、不活性の医
薬に適した賦形剤とともに含有する医薬配合剤、または
本発明記載の１種または２種以上の活性化合物よりなる
医薬配合剤、およびこれらの配合剤の製造方法を包含す
る。

本件活性化合物はまた、任意に上記の賦形剤を１種また
は２種以上有するミクロカプセルに入れた形状で存在し
ていてもよい。

本件治療活性化合物は、好ましくは上記の医薬配合剤中
に、全混合物の約０．１ないし９９．５、好ましくは約
０．５ないし９５重量％の濃度で存在すべきである。

上記の医薬配合剤はまた、本発明記載の化合物以外の医
薬活性化合物を含有していてもよい。

一般に、本発明記載の活性化合物を体重１ｋｇあたり２
４時間量として、約０．５ないし約５００、好ましくは
５ないし１００　ｍｇの全量で、適宜に数個の個別の投
与単位で投与するのが、医学においても獣医学において
も所望の結果を達成するのに有利であることが実証され
ている。個別の投与単位は、好ましくは、体重１　ｋｇ
あたり約１ないし約８０、好ましくは３ないし３０　ｍ
ｇの量の本発明記載の活性化合物を含有する。

本件新規化合物は、慣用の濃度および配合で、食品また
はラクタマーゼ抑制剤と、たとえば特にペニシリナーゼ
に対して抵抗性のペニシリンと、またクラブリン酸と組
み合わせることができる。

この種の組合わせは、たとえばオキサシリンまたはジク
ロキサシリンとのものであろう。

本発明記載の化合物はまた、作用スペクトルを拡張する
目的で、また作用の増加を達成するために、アミノグリ
コシド抗生物質、たとえばゲンタマイシン、シソマイシ
ン、カナマイシン、アミカシンまたはトブラマイシンと
組み合わせることもできる。

出発物質 実施例　１ ５−ジメチルアミノメチレンアミノ−４−チオシアナト
−２−チオフェンカルボキシアルデヒド５−ジメチルア
ミノメチレンアミノ−２−チオフェンカルボキシアルデ
ヒド３２．０　ｇ　（Ｉフロミリモル）とチオシアン酸
アンモニウム４０．１　ｇ　（５２７ミリモル）とを２
，２１のメタノールに溶解させた溶液に、臭素１０．０
　ｍｌ　（Ｉ９４ミリモル）を室温で徐々に滴々添加す
る。この混合物を室温で１時間撹拌し、約２１の氷／水
混合物を添加し、続いてこの混合物を４５分間撹拌し、
生成した沈澱を５℃で吸引濾別し、水で洗浄し、真空中
で乾燥する。

収量：２４．２ｇ（理論量の５８％） ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ８）： δ＝３．１２および３．２０（２ｓ、各　３Ｈ。

５’−ＣＲ２）　　；　８．００　（ｓ、ＩＨ，３−Ｈ
）；８．２０　（ｓ、　ＩＨ，Ｎ−ＣＨ＝Ｎ）　　；　
９．６３（Ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）。

実施例　２ ２−アミノ−５−チエノー［２，３−ｄ］−チアゾール
カルボキシアルデヒド 実施例１よりの化合物２４．４　ｇ　（Ｉ０２ミリモル
）を１７０　禦１の９０％強度酢酸に懸濁させ、この混
合物を６０−６ 溶液中に入る。６０−６ 混合物を室温に冷却させる。さらに２４時間後、黒色の
結晶を吸引濾別し、トルエンで洗浄し、真空中で乾燥す
る。

収量：　１５．４　ｇ　（理論量の８２％）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤ　ｓＳ　ＯＣＤ　ｓ）　　：δ＝　８．０５　
（ｓ、　ＩＨ，６−Ｈ）　　；　８．２２　（ｓ、　２
Ｈ。

ＮＨｚ）；９．７４　（ｓ、ＩＨＳＣＨＯ）。

実施例　３ ２−アセタミド−５−チエノー［２，３−ｄ］−チアゾ
ールカルボキシアルデヒド 実施例２よりの化合物１５．４　ｇ　（８４ミリモル）
を６６０　ｍｌの無水ピリジンに溶解させた溶液に、塩
化アセチル５８．６冨１　（８２４ミリモル）を６６０
ｍ１の無水クロロホルムに溶解させた溶液を、＋１５−
２０℃で１時間かけて滴々添加する。３０分後、この混
合物を１１の水と１１のクロロホルムとの混合物に注ぎ
入れ、各相を分離し、有機相を水で数回洗浄する。厚さ
数センチメートルのシリカゲル層を通して有機相を濾過
し、ついで真空中で濃縮する。かくして得られる残留物
をトルエンを用いて数回、結晶化するまで洗浄（ｓｔｒ
ｉｐｏｆｆ）する。この赤褐色の結晶を４５０　ｍｌ！
のメタノールとともに一晩撹拌し、吸引濾別し、メタノ
ールで洗浄し、真空中で乾燥する。

収量：１１．２ｇ（理論量の５９％） ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ８ＳＯＣＤす： δ＝　２．２３（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＣＯ）；８．３０　
（ｓ。

ＩＨ，６−Ｈ）；９．９１（ｓ、ＩＨＳＣＨＯ）；１２
、６５　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

実施例　４ ２−ホルムアミド−５−チエノー［２，３−ｄ］−チア
ゾールカルボキシアルデヒド 実施例２よりの化合物１．８４　ｇ　（Ｉ０ミリモル）
を１００　＋ｃｆのギ酸に入れたものに、無水酢酸５０
ｍ１　（２１２ミリモル）を１５−２０℃で滴々添加す
る。この混合物を室温で一晩撹拌し、ついで５００ｍ１
の氷水を添加し、沈積した沈澱を吸引濾別する。この結
晶を酢酸エチルとともに撹拌し、吸引濾別し、真空中で
乾燥する。

収量：１．１０ｇ（理論量の５２％） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　ｓＳ　ＯＣＤ　ａ）　　：δ＝　
８．３３　（ｓ、　ＩＨ，６−Ｈ）　　；　８．６４　
（ｓ、　ＩＨ。

Ｎ−ＣＨｏ）；９．９２（ｓ、ＩＨ。

Ｃ−ＣＨｏ）；１２．８５（ｓ、　１ＨＳＮＨ）。

実施例　５ ２−（Ｎ、Ｎ−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
）−５−チエノー［２，３−ｄ］−チアゾールカルボキ
シアルデヒド ／ ｏｃ 実施例２よりの化合物１．８４　ｇ　（Ｉ０ミリモル）
の溶液にジ−ｔ−ブチルピロカーボネート２１．８ｇ（
Ｉ００ミリモル）を室温で添加し、ついで、この混合物
を同一の温度で一晩撹拌する。３冨ｌの水を滴々添加し
、この混合物を真空中で濃縮し、残留物をトルエンを用
いて数回、洗浄する。トルエン／酢酸エチル（９７：　
３）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、
所望のアルデヒド１、３０ｇ（理論量の３４％）が得ら
れる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　ｓＳ　ＯＣＤ　ｓ）　　：δ＝　
１．５５　（ｓ、　１８Ｈ，Ｂｏｃ）　　；　８．３５
　（ｓ。

ＩＨ，６−Ｈ）；９．９６　（ｓ、ＩＨＳＣＨＯ）。

実施例　６ ２−アミノ−２−（２−アミノ−５−チエノー［２，３
−ｄコーチアゾリル酢酸 実施例３よりの化合物９０４　ｍｇ　（４，０ミリモル
）を２５ｍ１のエタノールに懸濁させた懸濁液に、シア
ン化カリウム３６０　ｍｇ　（５，５ミリモル）と酢酸
アンモニウム１．２３　ｇ　（Ｉ６，０ミリモル）とを
添加し、この混合物を室温で７２時間撹拌する。この反
応混合物を乾燥状態にまで濃縮し、残留物を１００ｍｊ
！の６Ｎ塩酸にとり、この溶液を還流下で２時間加熱す
る。この溶液を真空中、５０℃の浴温で乾燥状態にまで
濃縮する。残留物を２００ｍ１の水に溶解させ、ついで
、この溶液を酢酸ナトリウムを用いてｐＨ５に調節する
。この懸濁液を煮沸し、熱時濾過する。このほとんど無
色の濾液を乾燥状態にまで濃縮し、水を用いるＲＰ−８
のクロマトグラフィーにかける。

収量：２９．５ｇ（理論量の３％） ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＣＯＯＤ）： δ＝　５．７８　（ｓ、　ＩＨ，２−Ｈ）　　；　７．
５８　（ｓ、　ＩＨ。

６’−Ｈ）　。

実施例　７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−ホルムアミド−３−［（Ｚ）−１
−プロペニルコー３−セファムー４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジル （６Ｒ，７Ｒ）−７−７ミ／　−３−［（Ｚ　）−１−
プロヘニルコー３−セファムー４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジル４５　ｇ　（Ｉ２５ミリモル）、ギ酸９．
５冨／　（２５２ミリモル）およびジシクロへキシルカ
ルボジイミド５３．８　ｇ　（２６１ミリモル）を７５
０富ｌのアセトニトリルに溶解させた溶液を室温で一晩
撹拌する。沈積した沈澱を分離し、濾液を真空中で濃縮
し、残留物をトルエン／酢酸エチル（３：１）を用いる
シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。

収量：　３８　ｇ　（理論量の７８％）’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｉ３）： δ　＝　　１．５７（ｄｄ、　　Ｊ　　＝　６　Ｈｚ、
　　Ｊ　　＝　　Ｉ　Ｈｚ。

３Ｈ，ＣＨ３−Ｃ）；３．３６および３．５０（２ｄ、
　Ｊ　＝　１９　Ｈｚ、各ＩＨ，２−Ｈ）　；３．８２
　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３０）；　５．０２　（ｄ。

Ｊ　　＝　　６　Ｈｚ、　ＩＨ，６−Ｈ）　　：　５．
１７　（ｓ。

２Ｈ，ＣＨ２）　　；　５．６８　（ｄ　ｑ、　　Ｊ　
　＝　　１１Ｈｚ、　　Ｊ　　＝　　６　Ｈｚ、　ＩＨ
，３’−Ｈ）　　；　５．８８（ｄｄｌ　Ｊ　＝　９Ｈ
２１Ｊ　＝　６Ｈ２１１Ｈ，７−Ｈ）　　：６．１２　
（ｄ、　　Ｊ　　＝　　１１　Ｈｚ。

ＩＨ，３’−Ｈ）　　；　６．５８　（ｄ、　　Ｊ　　
＝　９　Ｈｚ。

ＩＨ，ＮＨ）；６．８８および７．３２（２ｄ。

Ｊ”８Ｈｚ、各２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）　；　８．２８（ｓ、
ＩＨ％　　ＮＣＨＯ）。

実施例　８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−イツシアノー３−［（Ｚ）−１−
プロベニムコ−３−セファム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジル実施例７よりの化合物７．８　ｇ　（２０
ミリモル）とピリジン６．９冨１（８５ミリモル）とを
１２０１１１の無水塩化メチレンに溶解させた溶液に、
クロロギ酸トリクロロメチル２．４　ｍｌ　（２０ミリ
モル）を−７８℃で滴々添加する。１０分後、この混合
物を０℃に昇温させ、氷水を添加し、有機相を分離し、
水相を塩化メチレンで２回抽出する。有機相を集めて水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。塩化メ
チレンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより
標記の化合物３．１ｇ（理論量の４２％）が得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： δ＝　１．６３　（ｄｄＳＪ　　＝　６　ＨｚＳＪ　　
＝　Ｉ　Ｈｚ。

３Ｈ１Ｃ−ＣＨｓ）；３．４２および３．４８（２ｄ、
　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ、各ＩＨ，２−Ｈ）　；３．８０
　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）　　；　４．９７　（ｄ。

Ｊ　　＝　６　Ｈｚ、　ＩＨ，６−Ｈ）　；　５．１７
　（ｍ。

３Ｈ，７−Ｈおよび４°−ＣＨｚ）　；５．７５（ｄｑ
、　Ｊ　　＝　１１　ＨｚＳＪ　　＝　６　ＨｚｌｌＨ
，３’−Ｈ）　　；　６．２６　（ｄ、　Ｊ　　＝　１
１　Ｈｚ。

１Ｈ１３°−Ｈ）　　：６．９０および７．３２（２ｄ
。

Ｊ＝８Ｈｚ、各２ＨＳＡｒ−Ｈ）。

実施例　９ ７−（２−［２−（Ｎ、　Ｎ−ジ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ）−５−チエノー［２，３−ｄコーチア
ゾリルゴー２−［Ｎ−（４，４°−ジメトキシベンズヒ
ドリル）−Ｎ−ホルムアミドゴーアセタミド）−３−［
（Ｚ　）−１−プロペニルゴ−（６Ｒ１７Ｒ）−３−セ
ファム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル ルホルムアミドとに溶解させた溶液を室温で５日間撹拌
する。この溶液を濃縮し、残留物をトルエン／酢酸エチ
ル（８：２）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィー
にかける。

収量：０．２５ｇ（理論量の７％） Ｒ，＝　ＯＪＩ　（シリカゲル６０、Ｆ２５４、メルク
番号５５４９；）ルエン／酢酸エチル３ ：１）。

実施例　１０ Ｃ６Ｒ，ＴＲ）−’Ｉ−ホルムアミＦ−３−［（Ｚ）−
１−プロペニルゴー３−セファム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル実施例８よりの化合物１．３０　ｇ（３，５
ミリモル）、実施例５よりの化合物１．３５　ｇ　（３
，５ミリモル）、４．４′−ジメトキシベンズヒドリル
アミン０．８５ｇ（３，５ミリモル）およびギ酸１，３
　ｍｌ　（３５ミリモル）を１３ｍｆのメタノールと１
．３ｓ＜ｆのジメチ実施例７の方法と同様にして、（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペニ
ル］−３−セファムー４−カルボン酸ベンズヒドリル８
．１ｇ（２０ミリモル）、ギ酸１，５　ｍｌ　（４０ミ
リモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド４．９
　ｇ　（２３，７ミリモル）を７０ＩＩｉ！のアセトニ
トリルに入れたものから標記の化合物８．０ｇ（理論量
の９２％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ／ＣＤｓＳ　ＯＣＤｓ）　
　：δ＝　１．４４　（ｄｄＳＪ　　＝　６　Ｈｚ、　
Ｊ　＝　Ｉ　Ｈｚ。

３Ｈ，ＣＨｓ）　；　３．４０および３．５０（２ｄ。

Ｊ　＝　１８　Ｈｚ、各ＩＨ，２−Ｈ）　；　５．０８
（ｄ、　Ｊ　＝　６　ＨｚｌｌＨ，６−Ｈ）　；５．５
６（ｄｑ、　Ｊ　　＝　１１　Ｈｚ、　Ｊ　　＝　６　
Ｈｚ。

ＩＨ１３°−）（）　；５．８３（ｄｄ、　Ｊ　　に９
Ｈｚ、　Ｊ　　＝　６　Ｈｚ、　ＩＨ，７−Ｈ）　　；
　６．１２（ｄ、　Ｊ　　＝　１１　Ｈｚ、　ＬＨ，３
°−Ｈ）；６．９２　（ｓ、　ＩＨ，Ｐｈ２ＣＨ）　；
　７．２５−７．４３　（ｍ、　１０ＨＳＰｈ−Ｈ）　
　；　８．２４　（ｓ、ＩＨｌＣＨＯ）；８．８７（ｄ
ＳＪ　　＝　９　Ｈｚ。

ＩＨ，Ｎ−Ｈ）。

実施例　１１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−イツシ７／−３−［（Ｚ）−１−
プロヘニルコー３−セファムー４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル実施例８の方法と同様にして、実施例１０よりの
化合物４．３５　ｇ　（Ｉ０ミリモル）、ピリジン３．
５　ｍｌ！　（４３ミリモル）およびクロロギ酸トリク
ロロメチル１．２冨Ｉ！（Ｉ０ミリモル）を６０冨ｌの
無水塩化メチレンに入れたものから標記の化合物２．０
５ｇ（理論量の４９％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）： δ＝　１．５３（ｄｄ、　Ｊ　　＝　６　Ｈｚ、　Ｊ　
　＝　Ｉ　Ｈｚ。

３Ｈ，ＣＨｓ）　；３．４３および３．４６（２ｄ。

Ｊ　＝　１８　Ｈｚ、各ＩＨ，２−Ｈ）　；　５．０１
（ｄＳＪ　　＝　６　Ｈｚ、　ＬＨ，６−Ｈ）　　；　
５．２０（ｄＳＪ　　＝　６　Ｈｚ、　ＩＨ，７−Ｈ）
　　：　５．６９（ｄｑ、　Ｊ　　＝　１１　Ｈｚ、　
Ｊ　　＝　６　Ｈｚ。

１Ｍ、　３’−Ｈ）　　；６．２９　　（ｄ、　Ｊ　　
＝　１１Ｈ２ＳＩＨ％　３′−Ｈ）　；　６．９５　（
ｓ　、　ＩＨ。

ＣＨＰ　ｈｚ）　　；　７．２８　７、４２　（ｒｎ、
　ＩＯＨ。

Ｐ　ｈ−Ｈ） 実施例　１２ ７−（２−［２−（Ｎ、　Ｎ−ジ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ）−５−チエノー［２，３−ｄ］−チア
ゾリル］−２−［Ｎ−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−
ガラクトシル）−Ｎ−ホルムアミトコ−（２Ｓ）−アセ
タミド）−３−［（Ｚ）−１−プロペニル］−（６Ｒ，
７Ｒ）−３−セファム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 実施例５よりの化合物１．０　ｇ（２，６ミリモル）、
テトラ−Ｏ−ピバロイルガラクトシルアミン１．２９ｇ
（２，５ミリモル）、実施例１１よりの化合物０．９２
　ｇ　（２，２ミリモル）およびギ酸１．０冨１（２６
，５ミリモル）を３０ｍ１のメタノールの無水テトラヒ
ドロフランに溶解させた溶液にチタニウム（ＩＶ）イソ
プロポキシド０．６　ｍｌ　（２，０ミリモル）を添加
し、この混合物を室温で５日間撹拌する。

溶媒を除去したのち、残留物をトルエン／酢酸エチル（
３：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにか
ける。

収量：０．３１ｇ（理論量の１０％） Ｒ，＝　０．２８　（シリカゲル６０、Ｆ２５４、メル
ク番号５５４９．）ルエン／酢酸エチル３ ：１）。

実施例　１３ ？−［２−（２−アミノ−５−チエノー［２，３−ｄコ
ーチアゾリル）−２−ホルムアミドアセタミド］−３−
［（Ｚ）−１−プロペニル］−（６Ｒ，７Ｒ）−３−セ
ファム−４−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩） しり２ｆｌ 実施例９よりの化合物２５０　ｍｇ　（０，２４ミリモ
ル）を、アニソールｌ＋ｍｆとトリフルオロ酢酸１０１
１との混合物を用いて室温で１時間処理する。

濃縮後、生成物をエーテルで沈澱させ、吸引濾別し、エ
ーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。

収量：　１１０　ｍｇ　（理論量の７６％）。

実施例　１３ａ（−数式（Ｉ）） ７−［（２Ｓ　）−２−（２−アミノ−５−チエノー［
２，３−ｄコーチアゾリル）−２−アミノアセタミド］
−３−［（Ｚ　）−１−プロベニルコ−（６Ｒ，７Ｒ）
−３−セファム−４−カルボン酸実施例１３よりの化合
物１０７　ｍｇ　（０，１８ミリモル）を１０冨ｆのメ
タノールに溶解させる。濃塩酸１冨ｌを添加し、この混
合物を室温に４８時間放置する。ついで、これを２００
冨ｌの水で希釈し、酢酸ナトリウムを用いてｐＨ５に調
節する。水／アセトニトリルを用いるＨ　Ｐ−２０のク
ロマトグラフィーにより、純粋なり一異性体が得られる
。

収量：　７　ｍｇ　（理論量の９％） ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＣＯＯＤ）： δ＝　１．６６（ｄｄ、　Ｊ　　＝　７　Ｈｚ、　Ｊ　
　＝　Ｉ　Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）　；　３．４４および
３．５４（２ｄ。

Ｊ　＝　１８　Ｈｚ、各ＩＨ，２−Ｈ）　；　５．２ｇ
（ｄ、　Ｊ　　＝　６　Ｈｚ、　ＩＨ，６−Ｈ）　；　
５．８４（ｄＳＪ　　＝　６　Ｈｚ、　ＩＨ，７−Ｈ）
　　；５．８０（ｄＱ、　Ｊ　　＝　１１　Ｈｚ、　Ｊ
　　＝　７　Ｈｚ。

ＩＨ，３’−Ｈ）　　；　５．９３　（ｓ、　ＩＨ。

Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ）；６．２３（ｄＳＪ　　＝　１１Ｈｚ
、　ＩＨ，３’−Ｈ）　　；　７．６４　（ｓ、　ＩＨ
。

Ａｒ−Ｈ）。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１、式（Ｉ） 式中、 Ｒ１はハロゲンを表すか、または、 １０個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分か
れのアルキル、アルキルチオまたはアルケニルを表わす
か、 これらアルキル、アルキルチオまたはアルケニルは、随
時ハロゲン、８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルコキシにより、または窒素もし
くは硫黄よりなる系列から選択した４個以内のへテロ原
子を有し、その部分が６個以内の炭素原子を有する直鎖
の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはアルキル
アミノジアルキルにより置換されていてもよい５員の不
飽和の異部環により、または 式−〇〇ＯＲ” （この式において、 Ｒ２はアミノまたは６個以内の炭素原子を有する直鎖の
、もしくは枝分かれのあるアルキルを表す）により置換
されていてもよい、８個以内の炭素原子を有する直鎖の
、もしくは枝分かれのあるアルコキシを表すか、式−Ｃ
Ｈ，−８−Ｒ３ （ここで、 Ｒ３は窒素もしくは硫黄よりなる系列から選択した４個
以内のへテロ原子を有し、６個以内の炭素原子を有する
直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはアル
キルアミノジアルキルにより置換されていてもよい５員
の不飽和の異部環を表す） の基を表す） の基を表し、 Ｘは酸素、硫黄または基−ＮＨを表す の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。

２、式中の、 Ｒ１がフッ素、塩素または臭素を表すか、または、 ８個以内の炭素原子を有する直鎖のアルキル、アルキル
チオまたはアルケニルを表わすか、これらアルキル、ア
ルキルチオまたはアルケニルは随時フッ素、塩素、臭素
により、または、６個以内の炭素原子を有する直鎖の、
もしくは枝分かれのあるアルコキシにより、または、そ
の部分が４個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキルもしくはアルキルアミノジアル
キルにより置換されていてもよいテトラゾリル、チアゾ
リル、トリアゾリルもしくはチアジアゾリルにより、ま
たは 式−〇ＣＯＲ” （ここで、 Ｒ１はアミノまたは４個以内の炭素原子をイする直鎖の
、もしくは枝分かれのあるアルキルを表す）により置換
されていてもよい、または、６例以内の炭素原子を有す
る直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコキシを表す、
Ｘが酸素または硫黄を表す ことを特徴とする上記の第１項記載の化合物、およびそ
の生理学的に許容し得る塩。

３、式中の、 Ｒ１が塩素、または、６個以内の炭素原子を有するアル
キル、アルキルチオまたはアルケニルを表わし、これら
アルキル、アルキルチオまたはアルケニルは随時フッ素
、塩素または４個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルコキシにより置換されていても
よい、 または、４個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルコキシを表し、Ｘが硫黄を表す 上記の第１項記載の化合物、およびその生理学的に許容
し得る塩。

４、　［Ａコ　−数式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ
Ｖ） 式中、 Ｒ１およびＸは特許請求の範囲第１項に示した意味を有
し、 Ｒ４およびＲ５は同一であっても異なっていてもよくア
ミノ保護基、たとえば第３ブトキシカルボニル（Ｂ　ｏ
ｃ）を表し、Ｒ６はカルボキシ保護基を表し、 Ｒ７はベンジル的に、またはグリコシド的に結合した容
易に除去し得る基、たとえば４゜４゛−ジメトキシベン
ズヒドリルもしくは２．４−ジメトキシベンジル、また
はテトラ−Ｏ−ピバロイルガラクトシルを表すか、また
は、ベンジル的に対掌性の基、たとえばα−フェロセニ
ル−（Ｃｚ−Ｃｓ）−アルキルアミノを表すの化合物を
４−成分反応において、式（Ｖ）Ｒ’−ＣＯＯＨ（Ｖ） 式中、 Ｒ８は水素、６個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルキル、または式 ） のカルボン酸の存在下に、不活性溶媒中で、適宜に触媒
の存在下に反応させて一般式（Ｉａ）式中、 Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは上記の
意味を有する の化合物を得、ついで、酸を用いて保護基Ｒ４、Ｒ’、
Ｒ’　ならにＵ基Ｒ’ｔ６．ｋＵ　−ＣＯＲ’　を除去
するか、 または、 ［Ｂ］　　一般式（ＶＩ） 式（Ｉ） 式中、 Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記の意味を有し、Ｒ７’　は上
記のＲ７の意味を有し、かつこれと同一であっても異な
っていてもよいか、または、 アミノ保護基を表す のカルボン酸を、慣用の方法でカルボキシル基を活性化
したのちに、一般式（ＨＤ 式中、 Ｒ１およびＸは上記の意味を有する の化合物の製造方法。

５、上記の第１ないし第３項記載の化合物の医薬製造用
の使用。

式中、 Ｒ１およびＲ６は上記の意味を有する

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１はハロゲンを表すか、または、１０個以内
   の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのアルキ
   ル、アルキルチオまたはアルケニルを表わすか、これら
   アルキル、アルキルチオまたはアルケニルは、随時ハロ
   ゲン、８個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝
   分かれのあるアルコキシにより、または窒素もしくは硫
   黄よりなる系列から選択した４個以内のヘテロ原子を有
   し、その部分が６個以内の炭素原子を有する直鎖の、も
   しくは枝分かれのあるアルキルもしくはアルキルアミノ
   ジアルキルにより置換されていてもよい５員の不飽和の
   異節環により、または 式−ＯＣＯＲ＾２ （この式において、Ｒ＾２はアミノまたは６個以内の炭
   素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキ
   ルを表す）により置換されていてもよい、８個以内の炭
   素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコ
   キシを表すか、 式−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｒ＾３ （ここで、Ｒ＾３は窒素もしくは硫黄よりなる系列から
   選択した４個以内のヘテロ原子を有し、６個以内の炭素
   原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
   もしくはアルキルアミノジアルキルにより置換されてい
   てもよい５員の不飽和の異節環を表す）の基を表す）の
   基を表し、Ｘは酸素、硫黄または基−ＮＨを表す の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。 ２、［Ａ］一般式（II）、（III）および （IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（III）および▲数式、化学式
   、表等があります▼（IV）式中、 Ｒ＾１およびＸは特許請求の範囲第１項に示した意味を
   有し、 Ｒ＾４およびＲ＾５は同一であっても異なっていてもよ
   くアミノ保護基、たとえば第３ブトキシカルボニル（Ｂ
   ｏｃ）を表し、Ｒ＾６はカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
   ７はベンジル的に、またはグリコシド的に結合した容易
   に除去し得る基、たとえば４，４−ジメトキシベンズヒ
   ドリルもしくは２，４−ジメトキシベンジル、またはテ
   トラ−Ｏ−ピバロイルガラクトシルを表すか、または、
   ベンジル的に対掌性の基、たとえばα−フェロセニル−
   （Ｃ＿２−Ｃ＿６）−アルキルアミノを表すの化合物を
   ４−成分反応において、 式（Ｖ）Ｒ＾８−ＣＯＯＨ（Ｖ） 式中、Ｒ＾８は水素、６個以内の炭素原子を有する直鎖
   の、もしくは枝分かれのあるアルキル、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表すのカルボン酸の存在下に、不活性溶媒中で、
   適宜に触媒の存在下に反応させて一般式（ I ａ）▲数
   式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾
   ８およびＸは上記の意味を有するの化合物を得、ついで
   、酸を用いて保護基Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６ならにび基
   Ｒ＾７および−ＣＯＲ＾８を除去するか、または、 ［Ｂ］一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸは上記の意味を有し、Ｒ
   ＾７’は上記のＲ＾７の意味を有し、かつこれと同一で
   あっても異なっていてもよいか、または、アミノ保護基
   を表すのカルボン酸を、慣用の方法でカルボキシル基を
   活性化したのちに、一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｒ＾１およびＲ＾６は上記の意味を有するのβ−
   ラクタム化合物と不活性溶媒中で反応させ、任意に最終
   段階において保護基Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾
   ７を除去することを特徴とする、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１およびＸは上記の意味を有するの化合物の
   製造方法。 ３、特許請求の範囲第１項記載の化合物の医薬製造用の
   使用。