JPH03232838A - ４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、ニューキノロン系抗菌剤を始めとする医薬、
農薬及び液晶材料等の中間原料として有用な４−ヒドロ
キシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸及び３−ヒド
ロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法
に関する。

［従来の技術］ ４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸の
製造方法としては、従来がらいくつかの方法が知られて
おり、例えば、特開昭６３−２６４４３９号公報には、
水または水性溶媒中、アルカリ金属の水酸化物、炭酸水
素塩または炭酸塩とテトラフルオロフタル酸（以下、Ｆ
４ＰＡと略称することがある）を加熱して反応させる方
法が提案されている。この反応は、例えば、アルカリ金
属の水酸化物として水酸化ナトリウムを用いた場合、次
記反応式■のように進行する。

しかしながら上記方法では、反応時に副生するフッ化ナ
トリウムなどのアルカリ金属フッ化物の水性溶媒に対す
る溶解度が比較的に高いため、反応終了後析出している
該アルカリ金属フッ化物を濾別しても、濾液中にかなり
の量のフッ素イオンが溶存しており、生成した４−ヒド
ロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸（以下、Ｆ
、ＨＰＡと略称することがある）の塩を含有する該濾液
に酸性水溶液を加えてＦ、ＨＰＡを遊離させる際にフッ
化水素酸が発生するという問題がある。このため工業的
に上記方法を実施する場合には、腐食などの問題からス
テンレス鋼製反応装置はもとより、グラスライニング反
応装置も使用し難く、極めて高価であるうえ、伝熱性が
悪く加熱・除熱の効率が不十分で自ずからその大きさに
制限のあるフッ素樹脂ライニング反応装置などを使用し
なければならないという難点がある。また、このような
フッ素イオンをとり除く方法として、反応終了後の反応
液に塩化カルシウム等のカルシウムイオンの溶液を添加
し、不溶性のフッ化カルシウムの沈澱を生成させ、これ
を濾別する方法もあるが、一般にこのような方法で生成
させたフッ化カルシウムはゲル状の沈澱となるため、濾
過が難しく、工業的な実施を行うには困難である。

一方、３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息
香酸（以下、ＦＩＩＨＢＡと略称することがある）の製
造法に関してもいくつかの方法が知られており、例えば
、特開昭６３−２６４４３９号公報及び特開昭６４−６
２３５号公報には、Ｆ、ＨＰＡの脱炭酸による製造法が
提案されている。

しかしながら、特開昭６３−２６４４３９号公報記載の
方法では、水の存在下、封管中で１４０℃まで加熱する
といった自然発生圧下での反応であり、また、特開昭６
４−６２３５号公報記載の方法では、触媒として酸性物
質及びアルカリ性物質の存在下に反応を行っており、酸
性物質使用の場合には、例えば、７０重量％硫酸水溶液
といった極強酸性水溶液中、還流下に約１５０℃の温度
条件での反応が開示され、一方、アルカリ性物質使用の
場合には水溶媒中、Ｆ、ＨＰＡ　１モルに対して０．０
１〜０．４モル程度のアルカリ性物質の存在下、１３０
〜１７０℃の温度で加圧下での反応を推奨するものであ
る。このようにこれらの提案は、強酸性水溶液中での高
温反応あるいは加圧下の反応であるため、工業化に当た
っては高価なグラスライニング反応装置または耐圧反応
装置を使用しなければならない。

さらに、Ｆ、ＨＰＡ　１モルに対して０．５モル程度の
アルカリ性物質を含有する水溶媒中、常圧下、流温度（
約１０４℃）での反応では、反応速度が十分ではなく反
応終了まで多大の時間を要するという問題があった。

［発明の解決しようとする問題点］ 本発明者等は、Ｆ、ＨＰＡ及びＦ、ＨＢＡの工業的製造
に際して、従来技術の有していた、特に反応装置上の前
記問題点を解消すべく研究を行った結果、（１）Ｆ４Ｐ
Ａとアルカリ性化合物とを水性溶媒中で加熱してヒドロ
キシル化反応させるに際して、アルカリ性化合物として
水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属化合物とともに水
酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属化合物を用いる
と、水性溶媒に対する溶解度が小さいフッ化カルシウム
などのアルカリ土類金属フッ化物沈澱を副生じ、その上
、この沈澱物はゲル状とはならず濾別が容易な形状のも
のとなるため、この沈澱物を濾別するだけで溶存するフ
ッ素イオン濃度が極微少量の濾液を得ることが可能にな
り、その結果、該濾液を酸性水溶液で処理してもフッ化
水素酸発生が問題とはならず、従ってステンレス鋼製反
応装置など安価な反応装置を用いても容易にＦｓＨＰＡ
を製造することができること、また、 （２）　Ｆ、ＨＰＡを水性溶媒中で加熱脱炭酸反応させ
るに際して、該Ｆ、ＨＰＡＩモルに対して０．８〜２当
量のアルカリ性物質を用いて常圧下で加熱するだけで工
業的に十分な速度で反応が進行し、容易にＦ、ＨＢＡを
製造することができるので耐圧反応装置を用いる必要は
なく、また、この場合の反応系のｐＨは約３〜８と中性
に近いのでステンレス鋼製反応装置など安価な反応装置
を用いることができること、更にまた、 （３）　上記（１）と同様にしてＦ４ＰＡをヒドロキシ
ル化反応させ、得られる濾液に硫酸などの酸を添加して
部分中和し、これを常圧下で加熱脱炭酸反応させるだけ
で、途中Ｆ、ＨＰＡを単離することなく容易にＦ、ＨＢ
Ａを製造することができ、この際にも耐圧反応装置を用
いる必要はなく、また、この場合の反応系のｐＨも約３
〜８と中性に近いのでステンレス鋼製反応装置など安価
な反応装置を用いることができること、 などを見出し本発明を完成した。

すなわち本発明は、従来技術が有していた前述したよう
な問題点を解消して、ステンレス鋼製反応装置など安価
な反応装置を用いて常圧で反応を行うことができるなど
、Ｆ、ＨＰＡ及びＦ、ＨＢＡの工業的製造法としては極
めて優れた、新規な製造方法を提供することである。

［問題を解決するための手段］ 本発明における第１の発明は、テトラフルオロフタル酸
とアルカリ性化合物とを水性溶媒中で加熱して反応させ
４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸を
製造する方法において、該アルカリ性化合物がアルカリ
土類金属化合物を含有してなるものであることを特徴と
する４−ヒドロキシ−３゜５．６−トリフルオロフタル
酸の製造方法に関するものである。

上記第１の発明におけるアルカリ性化合物とは、アルカ
リ土類金属化合物を含有してなるものであり、実質的に
該アルカリ土類金属化合物のみからなっていても良いが
、反応性の良さ等の観点から、これにアルカリ金属化合
物を併用するのが好ましい 上記のアルカリ土類金属化合物としては、例えば、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等
のアルカリ土類金属水酸化物；例えば、酸化マグネシウ
ム、酸化カルシウム、酸化バリウム等のアルカリ土類金
属酸化物；１例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；例えば
、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水
素バリウム等のアルカリ土類金属炭酸水素塩；などを例
示することができる。これらのうち、出発原料のＦ４Ｐ
Ａ及び生成物のＦ８ＨＰＡと水不溶性の塩を形成するこ
とのないマグネシウムまたはカルシウムの化合物が好ま
しく、入手が容易で且つフッ素イオンと最も難溶性の塩
を作るカルシウムの化合物、例えば、水酸化カルシウム
、酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどの使用が特に好
ましい。

上記のアルカリ土類金属化合物とともに用いることので
きるアルカリ金属化合物としては、例えば、水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ
金属水酸化物；例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；例えば、炭酸
水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等のアルカリ金属炭酸水素塩；などを例示することがで
きる。これらのうち、入手の容易さや反応操作性の良さ
、反応性の良さ等の観点から、水酸化ナトリウムの使用
が最も好ましい。

本発明における第１の発明は、Ｆ４ＰＡと、前記のよう
なアルカリ土類金属化合物を含有してなるアルカリ性化
合物とを水性溶媒中で加熱してヒドロキシル化反応させ
、副生ずるアルカリ土類金属フッ化物を主成分とする反
応系中の沈澱物を濾別した後、得られた濾液を酸性水溶
液で処理することにより、フッ化水素酸発生による反応
装置の腐食などの問題を基本的に解消した新規なＦ、Ｈ
ＰＡの製造方法に関するものである。

アルカリ土類金属化合物として水酸化カルシウムを用い
、これにアルカリ金属化合物として水酸化ナトリウムを
併用した場合、このヒドロキシル化反応は次式■に従っ
て進行するものと考えられる。

上記アルカリ性化合物の使用量は、理論上、出発原料Ｆ
４ＰＡＬモルに対して４当量であるが、一般に４〜３０
当量であり、好ましくは、アルカリ土類金属化合物１〜
１０当量（より好ましくは１〜４当量、特に好ましくは
１〜２当量）及びアルカリ金属化合物３〜２０当量（よ
り好ましくは３〜１０当量、特に好ましくは３〜５当量
）用いるのがよい。

アルカリ土類金属化合物の使用量が上記上限値以下であ
れば、副生する上記のアルカリ土類金属フッ化物及び未
反応アルカリ土類金属化合物等の１１− 沈澱物の濾別に際して濾過性が低下することがなく、ま
た、上記下限値以上であれば、該濾別により得られる濾
液中の溶存フッ素イオン濃度を極微量に抑えることがで
きるので、該アルカリ土類金属化合物の使用量は上記使
用量範囲内で適宜決定するのが好ましい。また、上記ア
ルカリ金属化合物の使用量が上記上限値以下であれば、
後記するＦ、ＨＰＡ塩の水性溶液からＦ、ＨＰＡを単離
する工程で使用する酸の量や、本発明の第３の発明での
、前記ヒドロキシル化反応に引き続いての脱炭酸反応に
先立つ部分中和の工程において使用する酸の量が少なく
てすみ、また、これらの工程における操作性、収率及び
反応速度を高く保つことができ、また、上記下限値以上
であれば、該ヒドロキシル化反応速度を高く保つことが
できるので、該アルカリ金属化合物の使用量は上記使用
量範囲内で適宜決定するのが好ましい。

前記ヒドロキシル化反応において用いられる水性溶媒と
は、水、または、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒をい
う。該水溶性有機溶媒の使用により、−ｎ＝ 後記するように該ヒドロキシル化反応を還流温度条件下
で行う場合には、還流温度を調節することも可能である
。

このような水溶性有機溶媒としては、水１００重量部に
対して５０重量部以上溶解するものであって前記ヒドロ
キシル化反応に際して有害な副反応を起こさないものな
ら特に制限なく使用することができ、例えば、メチルア
ルコール、エチルアルコール、ｎ−もしくはｉ−プロピ
ルアルコール等の炭素数１〜３の脂肪族−価アルコール
類；例えば、アリルアルコール、フルフリルアルコール
等のその他の一価アルコール類；例えば、エチレングリ
コール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロ
ピレングリコール、グリセリン等の炭素数２〜３の脂肪
族多価アルコール類；例えば、室温で液状のポリエチレ
ングリコール；例えば、エチレングリコールモノメチル
エーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エ
チレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコ
ールジメチルエーテル等のエチレングリコールド炭素数
１〜４の脂肪族−価アルコールとのモノもしくはジエー
テル化物；例えば、ジエチレングリコールモノメチルエ
ーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジ
エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエ
チルエーテル等のジエチレングリコールと炭素数１〜４
の脂肪族−価アルコールとのモノもしくはジエーテル化
物；例えば、１−グリセリンモノメチルエーテル等のグ
リセリンと炭素数１〜３の脂肪族−価アルコールとのモ
ノエーテル化物；例えば、テトラヒドロフラン、１，３
−ジオキサン、１．４−ジオキサン等の環状エーテル類
；などを挙げることができる。

これらの有機溶剤は、それぞれ単独でまたは２種以上混
合して用いることができる。これらの有機溶剤を用いる
場合には、これらのうち、入手の容易性や経済的観点よ
り脂肪族−価アルコール類が特に好適に使用できる。

前記ヒドロキシル化反応は、一般に５０℃以上の温度で
行うことができ、反応速度の速さの観点から７０℃以上
で行うのが好ましい。この反応は密閉耐圧反応槽中で高
温高圧下で反応させることも可能であるが、反応設備コ
スト等の観点から、常圧下、７０℃〜水性溶媒の還流温
度の範囲で反応させるのが好ましい。

反応時間は、特に制限されるものではないが、−般に１
５分〜２０時間、好ましくは３０分〜１０時間程度の範
囲で行うのがよい。

反応終了後、反応液を、好ましくは０〜４０℃に冷却し
た後、副生ずるアルカリ土類金属フン化物及び未反応の
アルカリ土類金属化合物を主体とする沈澱物を濾別して
除去する。

こうして得られた濾液は、Ｆ、）ＨＰＡ塩の水性溶液で
あり、これに硫酸、塩酸等の無機酸の水溶液を加えてｐ
Ｈ約１〜４にした後、エーテル、ｉ−プロピルエーテル
、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて常法により抽出し、
得られる有機層を分液、濃縮、乾燥することにより目的
とするＦ、ＨＰＡを単離することができる。

本発明における第２の発明は、４−ヒドロキシ−３゜５
、ロートリフルオロフタル酸を水性溶媒中で加熱脱１５
− 炭酸して３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸を製造する方法において、４−ヒドロキシ−３，
５゜ロートリフルオロフタル酸１モルに対して１〜２当
量のアルカリ性物質を用い、常圧下に加熱することを特
徴とする３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸の製造方法に関するものである。

上記第２の発明の脱炭酸反応において用いることのでき
るアルカリ性物質としては、前期第１の発明において用
いるアルカリ土類金属化合物を含有してなるアルカリ性
化合物、すなわち、アルカリ土類金属の水酸化物、酸化
物、炭酸塩、炭酸水素塩；アルカリ金属の水酸化物、酸
化物、炭酸塩、炭酸水素塩；などの無機アルカリ性化合
物の外に、例えば、トリメチルアミン、ジメチルアミン
、メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、
エチルアミン、トリプロピルアミン、ジプロピルアミン
、プロピルアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジ
ン等のアミン類；などの有機アルカリ性化合物を用いる
ことができる。しかしながら、工業的スケールで反応を
行った場合の操作性、コスト、生成したＦ、Ｈ１６− ＢＡの単離の容易さなどの観点から、アルカリ金属化合
物、中でも、水酸化ナトリウムの使用が最も好ましい。

上記のアルカリ性物質の使用量は、Ｆ、ＨＰＡ　１モル
に対して０．８〜２当量であることが必要であり、好ま
しくは１〜１．９５当量、特に好ましは１．５〜１０ｇ
当量であるのがよい。アルカリ性物質の使用量が該上限
値を超えて多過ぎては、目的物であるＦ、ＨＰＡの収率
が低下する場合があり、一方、該下限値未満と少なすぎ
ては反応速度が低下する傾向にあるので、該アルカリ性
物質の使用量は該使用量範囲内で適宜決定するのがよい
。

前記第２の発明において用いることのできる水性溶媒と
しては、前記第１の発明におけると同様に、水、または
、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒を使用でき、この水
溶性有機溶媒の使用により、後記するようにこの第２の
発明の脱炭酸反応を還流温度条件下で行う場合には、還
流温度を調節することも可能である。

このような水溶性有機溶媒としては、水１００重量部に
対して５０重量部以上溶解するものなら特に制限なく使
用することができ、第１の発明において例示したと同様
のもの、すなわち、炭素数１〜３の脂肪族−価アルコー
ル類、その他のｍ個アルコール類、炭素数２〜３の脂肪
族多価アルコール類、室温で液状のポリエチレングリコ
ール、エチレングリコールと炭素数１〜４の脂肪族−価
アルコールとのモノもしくはジエーテル化物、ジエチレ
ングリコールと炭素数１〜４の脂肪族−価アルコールと
のモノもしくはジエーテル化物、グリセリンと炭素数１
〜３の脂肪族−価アルコールとのモノエーテル化物、環
状エーテル類などの外に、例えば、アセトン、アセトニ
トリル、ラクトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホオキシド、ジエチルスルホオキシド
などのその他の水溶性有機溶媒を挙げることができる。

これらの有機溶剤は、それぞれ単独でまたは２種以上混
合して用いることができる。これらの有機溶剤を用いる
場合には、これらのうち、入手の容易性や経済的観点よ
り脂肪族−価アルコール類が特に好適に使用できる。

前記第２の発明における水性溶媒の使用量は、特に限定
されるものではなく一般にこの発明における出発原料で
あるＦ、ＨＰＡの仕込み重量の０．５〜１０倍量程度の
量であるが、１〜５倍量であるのが好ましく、１．５〜
３倍量であるのが特に好ましい。該水性溶媒の使用量が
該下限値以上であれば、該Ｆ２ＨＰ　Ａおよび生成物Ｆ
、ＨＢＡが完全に溶解するので反応の操作が容易となり
、また、該上限値以下であれば反応速度があまり低下す
ることがないので該水性溶媒の使用量は、該範囲内で適
宜決定するのが好ましい。

この脱炭酸反応は、一般に５０℃以上の温度で行うこと
ができ、反応速度の速さの観点から７０℃〜水性溶媒の
還流温度の範囲で反応させるのが好ましい。

反応時間は、特に制限されるものではないが、−般に１
５分〜３０時間、好ましくは３０分〜１０時間程度の範
囲で行うのがよい。

こうして得られた反応液は、Ｆ、ＨＢＡ塩の水性溶液１
９− であり、これに硫酸、塩酸等の無機酸の水溶液を加えて
ｐＨ約１〜４にした後、エーテル、ｉ−プロピルエーテ
ル、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて常法により抽出し
、得られる有機層を分液、濃縮、乾燥することにより目
的とする３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸を単離することができる。

得られたＦ３ＨＢ　Ａは、必要に応じて、水性溶媒中で
メチル化し次いでけん化することにより、抗菌剤等の原
料として有用な３−メトキシ−２，４，５−トリフルオ
ロ安息香酸を製造することができる。また、Ｆ、ＮＢ　
Ａを単離することなく、上記の反応液であるＦ３ＨＢＡ
塩の水性溶液をそのまま用いて３−メトキシ−２゜４．
５−トリフルオロ安息香酸を製造することもできる。

本発明における第３の発明は、テトラフルオロフタル酸
とアルカリ土類金属化合物を含んでなるアルカリ性化合
物とを水性溶媒中で加熱して反応させ、次いで反応系中
の沈澱物を濾別して、得られる濾液に酸を添加して部分
中和した後、常圧下で加熱脱炭酸することを特徴とする
３−ヒドロキシー−亦 ２、４．５−　）リフルオロ安息香酸の製造方法に関す
るものである。

上記第３の発明は、先ず、前記第１の発明と同様に、Ｆ
４ＰＡとアルカリ土類金属化合物を含んでなるアルカリ
性化合物とを水性溶媒中で加熱してヒドロキシル化反応
させる。

上記の「アルカリ土類金属化合物を含んでなるアルカリ
性化合物」としては、前記第１の発明と同様にアルカリ
土類金属化合物とアルカリ金属化合物とからなるもので
あるのが好ましい。該アルカリ土類金属化合物としては
、アルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、炭酸
水素塩などが例示でき、マグネシウムまたはカルシウム
の化合物の使用が好ましく、特にはカルシウムの化合物
、例えば、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カ
ルシウムなどの使用が好ましい。また、アルカリ金属化
合物としては、アルカリ金属の水酸化物、酸化物、炭酸
塩、炭酸水素塩などが例示でき、水酸化ナトリウムの使
用が最も好ましい。

上記アルカリ性化合物の使用量は、第３の発明の出発原
料であるＦ４ＰＡ　１モルに対して、一般に４〜３０当
量であるが、前記第１の発明におけると同様の理由によ
り、好ましくはアルカリ土類金属化合物１〜１０当量（
より好ましくは１〜４当量、特に好ましくは１〜２当量
）及びアルカリ金属化合物３〜２０当量（より好ましく
は３〜１０当量、特に好ましくは３〜５当量）用いるの
がよい。

この第３の発明において用いることのできる水性溶媒と
しては、前記第１の発明におけると同様に、水、または
、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒を使用でき、この水
溶性有機溶媒の使用により、この第３の発明のヒドロキ
シル化反応を還流温度条件下で行う場合には、還流温度
を調節することも可能である。

このような水溶性有機溶媒としては、第１の発明におい
て例示したと同様のもの、すなわち、炭素数１〜３の脂
肪族−価アルコール類、その他のｍ個アルコール類、炭
素数２〜３の脂肪族多価アルコール類、室温で液状のポ
リエチレングリコール、エチレングリコールと炭素数１
〜４の脂肪族−価アルコ−ルとのモノもしくはジエーテ
ル化物、ジエチレングリコールと炭素数１〜４の脂肪族
−価アルコールとのモノもしくはジエーテル化物、グリ
セリント炭素数１〜３の脂肪族−価アルコールとのモノ
エーテル化物、環状エーテル類などを挙げることができ
、これらはそれぞれ単独でまたは２種以上混合して用い
るととができる。これらの有機溶剤を用いる場合には、
これらのうち、入手の容易性や経済的観点より脂肪族−
価アルコール類が特に好適に使用できる。

前記ヒドロキシル化反応の反応温度は、第１の発明の場
合と同様に、一般に５０℃以上、好ましくは７０℃以上
であり、特には、常圧下、７０℃〜水性溶媒の還流温度
の範囲で反応させるのが好ましい。また反応時間は、一
般に１５分〜２０時間、好ましくは３０分〜１０時間程
度の範囲で行うのがよい。

反応終了後、反応液を、好ましくは０〜４０℃に冷却し
た後、副生するアルカリ土類金属フッ化物及び未反応の
アルカリ土類金属化合物を主体とする沈澱物を濾別して
除去する。

一羽一 こうして得られた濾液は、Ｆ、ＨＰＡ塩の水性溶液であ
り、これに酸を添加して部分中和した後、引き続き常圧
下で加熱して脱炭酸反応させ、目的物であるＦ、ＨＢ　
Ａを生成させる。

上記の酸としては、特に限定されるものではなく、例え
ば、酢酸、モノクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピ
オン酸、マロン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸；例
えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸等の無機
酸などアルカリ性を中和できるものならあらゆるものを
使用できる。しかしながら、反応終了後のＦ、ＨＢＡの
単離操作の容易さなどの観点から、硫酸、塩酸等の無機
酸を用いるのが最も好ましい。

これらの酸の使用量としては、濾液中のＦ、ＨＰＡが次
式■に示すようにカルボキシル基の１つが中和された二
水素塩や１次式■に示すように２つのカルボキシル基が
中和されたー水素塩、または、これら両者の混合物の形
態で存在するように添加するのがよい。

−冴− 具体的には、濾液中に存在する過剰のアルカリ性化合物
の量を滴定によって求め（Ｘモル）、また、液体クロマ
トグラフィーにて濾液中に溶解しているＦ、ＨＰＡ塩の
量を測定しくｙモル）、次式■に基づいて酸の使用量を
計算する。

酸の使用量＝（ｘ　＋　ａｙ）当量・・・・・・・・・
・・・・■式■中、ａの値としては１〜２．２とするの
が好ましく　、１．０５〜１．５とするのが特に好まし
い、このａの値を該下限値以上とすることにより、目的
物であるＦ、ＨＢＡの収率を高めることができるので好
ましく、また、該上限値以下とすることにより、反応速
度を高く保つことができるので該ａの値は該範囲内であ
るようにするのがよい。

この第３の発明における脱炭酸反応は、前記第２の発明
の場合と同様、一般に５０℃以上の温度で行うことがで
き、反応速度の速さの観点から７０℃〜水性溶媒の還流
温度の範囲で反応させるのが好ましい。

反応時間は、特に制限されるものではないが、−般に１
５分〜３０時間、好ましくは３０分〜１０時間程度の範
囲で行うのがよい。

こうして得られた反応液は、Ｆ、ＨＢＡ塩の水性溶液で
あり、これに硫酸、塩酸等の無機酸の水溶液を加えてｐ
Ｈ約１〜４にした後、エーテル、ｉ−プロピルエーテル
、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて常法により抽出し、
得られる有機層を分液、濃縮、乾燥することにより目的
とする３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息
香酸を単離することができる。

前記第２の発明の場合と同様に、得られたＦ、ＨＢＡは
、必要に応じて、水性溶媒中でメチル化し次いでけん化
することにより、抗菌剤等の原料として有用な３−メト
キシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造するこ
とができる。また、Ｆ、ＨＢＡを単離することなく、上
記の反応液であるＦ、ＨＢＡ塩の水性溶液をそのまま用
いて３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
を製造することもできる。

［実施例コ 以下、実施例、比較例及び参考例により本発明を一層詳
細に説明する。

実施例１ 攪拌装置、温度計及び還流冷却管を付けた１００ｍ１の
４日フラスコに、テトラフルオロフタル酸（Ｆ４ＰＡ）
２３．８ｇ（約０．１モル）、２５重量％水酸化ナトリ
ウム水溶液４９．６ｇ（約０．３１当量）及び水酸化カ
ルシウム５．９２ｇ（約０．１６当量）を仕込み、加熱
還流下（約１０４℃）にて４時間ヒドロキシル化反応さ
せた。

反応の終点は液体クロマトグラフィー（以下、ＬＣと略
称することがある）にて確認した１反応終了後、反応液
を室温（２０℃）に冷却し、副生じている沈澱物を吸引
濾過して除き、目的物４−ヒドロキシ−３゜５、ロート
リフルオロフタル酸（ＦｓＨＰＡ）塩の水溶液である濾
液７６、２ｇを得た。この濾液をＬＣにて分析し−釘− たところ、収率９６．９％相当量のＦ、ＨＰＡ塩を確認
した。また、この濾液中のフッ素イオン濃度をイオンメ
ーターにて測定したところ、１２３ｐｐｍであった。

次に、この濾液に硫酸を加えてｐＨ１〜２としてからエ
ーテルにて抽出し、得られたエーテル層を無水塩化カル
シウムにて乾燥してから溶媒を減圧下留去することによ
り、目的物Ｆ、）ＩＰＡの白色結晶２２．６ｇ（純度９
８．２重量％、収率９４．０％）を得た。

得られたＦ、ＨＰＡの物性値は以下のとおりである。

融点＝１６３〜１６４℃ 質量スペクトル（ＥＩ）：　ｍ／ｚ　＝　２３６（Ｍ÷
）、２１８．１９２゜１７５、１７４．１４７．１４６ １叩−ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ、溶媒、ＣＦ２ＣＯＯＨ内
部標準）δ＝　−６２，８ｐｐｍ　（ＩＰ、　ｄ−ｄ、
　Ｊ−１２，２Ｈｚ、　１２．２Ｈｚ）−６４，３ｐｐ
ｍ　（ＩＦ、　ｄ−ｄ、　Ｊ＝１２．２Ｈｚ、　２０．
８Ｈｚ）−７７、６ｐｐｍ　（ＩＦ、　ｄ−ｄ、　Ｊ＝
１２．２Ｈｚ、　２０．８Ｈｚ）比較例１ 還流冷却管を付けた５０ｍ１ナス壓フラスコに、Ｆ４Ｐ
Ａ５．Ｏｇ（約２１．０ミリモル）及び２５重量％水酸
化ナトリウム水溶液１３．８ｇ（約８６．２ミリ当量）
を仕込み、加−あ− 熱還流下４時間ヒドロキシル化反応させた。反応液を室
温（２０℃）まで冷却した後、副生じているフッ化ナト
リウムの結晶を濾別し、目的物Ｆ、ＨＰＡ塩の水溶液で
ある濾液１８．４ｇを得た。この濾液中のフッ素イオン
濃度をイオンメーターにて定量したところ４２００ｐｐ
ｍであった。

比較例２ 比較例１と同様な装置を用いて同様にヒドロキシル化反
応を行い、フッ素イオン４２００ｐｐｍを含むＦ３ＨＰ
Ａ塩の水溶液である濾液１８．３ｇを得た。この濾液に
２７．３重量％の塩化カルシウム水溶液０．５６９ｇ（
約４．２ミリ当量）を加えたところ、ゲル状のフッ化カ
ルシウムの沈澱が生威し、吸引濾過はできなかった。

実施例２ 攪拌装置、温度計及び還流冷却管を付けた５０ｍ１の四
日フラスコに、Ｆ、ＨＰＡ５．Ｏｇ（約２１．２ミリモ
ル）、蒸留水１７ｇ及び２５重量％水酸化ナトリウム水
溶液３．３９ｇ（約２１．２ミリ当量）を仕込み、加熱
還流下（約１０１℃）攪拌し脱炭酸反応させた。反応開
始後所定時間毎に反応液をサンプリングし、ｐ旧万能試
験紙を使用）及び反応率（ＬＣ使用）のチエツクを行っ
た。

結果を表１に示す。

実施例３ 実施例２において、蒸留水１７ｇ及び２５重量％水酸化
ナトリウム水溶液３．３９ｇ（約２１．２ミリ当量）を
仕込む代わりに、蒸留水１３ｇ及び該水酸化ナトリウム
水溶液６．４４ｇ（約４０．３ミリ当量）を仕込む以外
は実施例２と同様にして脱炭酸反応を行った。結果を表
１に示す。

２４時間反応後、反応液に硫酸を加えてｐＨ１〜２とし
てからエーテルにて抽出し、得られたエーテル層を無水
塩化カルシウムにて乾燥してから溶媒を減圧下留去する
ことにより、目的物Ｆ、ＨＢＡの白色結晶３．９９ｇ（
純度９８．０重量％、収率９６．１％）を得た。

得られた３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸（Ｆ、ＨＢＡ）の物性値は以下のとおりである。

融点：　１３７．５〜１３８．５℃ 質量スペクトル（ＥＩ）　：　ｍ／ｚ　＝　１９２（Ｍ
”）、　１７５．１４７゜１９ １ＧＩＰ−ＮＭＲ： １９Ｆ−ＮＭＲ： １叩−ＮＭＲ： （アセトン−ｄ’溶媒、Ｃｌ１ｓＣＯＯＨ内部標準、プ
ロトンデカップリング） ＝　−５７，４ｐｐｍ　（ＩＦ、　ｄ−ｄ、　Ｊ＝１３
．４Ｈｚ、　１４．７Ｈｚ）６６、４ｐｐｍ　（ＩＦ、
　ｄ−ｄ、　Ｊ＝１３．４Ｈｚ、　２０．８Ｈｚ）−７
３，９ｐｐｍ　（ＩＰ、　ｄ−ｄ、　Ｊ＝１４．７Ｈｚ
、　２０．８Ｈｚ）（アセトン−ｄ’溶媒、ＣＦ、Ｃ０
ＯＨ内部標準）＝　−５７，４ｐｐｍ （ＩＰ、　ｄ−ｄ−ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　１３．４
Ｈｚ、　１４．７Ｈｚ）−６６、４ｐｐｍ （ＩＦ、　ｄ−ｄ−ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　１３．４
Ｈｚ、　２０．８Ｈｚ）−７３，９ｐｐｍ （ＩＰ、　ｄ−ｄ−ｄ、　Ｊ＝１３．０Ｈｚ、　１４．
７Ｈｚ、　２０．８Ｈｚ）（アセトン−ｄ”溶媒） ＝　　７．３３ｐｐｍ （１）１．　ｄ−ｄ−ｄ、　Ｊ＝６、ＯＨｚ、　８．６
Ｈｚ、　１３．０Ｈｚ）９、４　ｐｐｍ　（２Ｈ，ｂｓ
） 実施例４ 実施例２において、蒸留水１７ｇ及び２５重量％水酸化
ナトリウム水溶液３．３９ｇ（約２１．２ミリ当量）を
仕込む代わりに、蒸留水５ｇ及び該水酸化ナトリウ＝３
１− ム水溶液６．４４ｇ（約４０．３ミリ当量）を仕込む以
外は実施例２と同様にして脱炭酸反応を行った。結果を
表１に示す。

比較例３及び４ 実施例２において、蒸留水１７ｇ及び２５重量％水酸化
ナトリウム水溶液３．３９ｇ（約２１．２ミリ当量）を
仕込む代わりに、それぞれ蒸留水１８ｇ、１３ｇ；該水
酸化ナトリウム水溶液１．７０ｇ（約１０．６ミリモル
）、８．４８ｇ（約５３．０ミリモル）を仕込む以外は
実施例２と同様にして脱炭酸反応を行った。結果を表１
に示す。

３２− 実施例５ 攪拌装置、温度計及び還流冷却管を付けたＩＬの４０フ
ラスコに、Ｆ４ＰＡ９５．２ｇ　（約０．４モル）、蒸
留水９５、２ｇ、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液２
０５ｇ　（約１．２８当量）及び水酸化カルシウム２２
．２ｇ　（約０．６当量）を仕込み、加熱還流下（約１
０４℃）にて８時間ヒドロキシル化反応させた。反応液
を室温（約２０℃）まで冷却した後、副生じた沈澱を濾
別した。沈澱は約２５ｍ１の蒸留水で洗浄し、洗浄液を
濾液に合わせた。

得られた濾液３９０ｇをＬＣにて測定したところ、Ｆｓ
ＨＰＡ９３．５ｇ（約０．３９６モル；収率９９．０％
）に相当するＦ、ＨＰＡの塩を確認した。また、この濾
液中のイオンメーター測定によるフッ素イオン濃度は、
１７８ｐｐｍであった。更にこの濾液中に存在する過剰
なアルカリの量を電導度滴定により求めると、約０．２
３０当量／してあり、中和変曲点はｐＨ１０，０２であ
った。

次いでこの濾液のうち３８１ｇを秤取し、これに３５重
量％塩酸水溶液５３．９ｇ（約０．５１７当量：濾液中
の過剰のアルカリ公約０．０８７６当量と、Ｆ、ＨＰＡ
含有量の１．１１倍当量すなわち約０．４２ｇ当量の合
計に相当する）を添加し、この水溶液を６時間還流下（
約１０４℃）に加熱攪拌して脱炭酸反応させた。反応終
了後得られた反応液をＬＣにて測定したところ、Ｆ、Ｈ
ＢＡ７４．５ｇ（約０．３８８モル、Ｆ４ＰＡに対する
収率的９７．０％）に相当するＦ、ＨＢＡ塩が確認され
た。

更に反応液に硫酸を加えてｐＨ１〜２とし、エーテルに
て抽出を行ってこのエーテル層を無水塩化カルシウムに
て乾燥した後溶媒のエーテルを減圧留去することにより
、目的とするＦ、ＨＢ　Ａの白色結晶６９．８ｇ（純度
９７．９重量％、収率８９．０％）を得Ｃな。

得られたＦ、ＨＢ　Ａの物性値は実施例３と同様であっ
た。

参考例 攪拌装置、温度計、還流冷却管及びｐＨメーターを付け
た２ｊ４０フラスコに、実施例４と同様の方法で得られ
たＦ、ＨＢＡを含む反応液４１６ｇ、蒸留水４３５ｇ及
びジメチル硫酸１７１．６ｇ（約１．３６モル）を仕込
み、室温にて４時間攪拌してアルキル化反応させた。

この間ｐＨが８．５〜９．５の範囲を保持するように２
５重量％水酸化ナトリウム水溶液を逐次添加な。使用−
（ した水酸化ナトリウム水溶液の量は７２．２ｇ（約０．
４５１当量）であった。このメチル化反応終了後反応液
に２５重量％水酸化ナトリウム水溶液１４７．０ｇ（約
０．９１ｇ当量）を加え、５０℃にて１時間攪拌下にケ
ン化反応を行った。ケン化反応終了後、２５℃まで冷却
し３５重量％塩酸水溶液１０５．３ｇ（約１．０１当量
）を加え、生成した３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロ安息香酸を塩析させて遠心分離し、次いで蒸留水
２００ｍ１にて洗浄後６０℃にて乾燥することにより３
−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の結晶
６６、５ｇ（純度９７．９重量％、Ｆ４Ｐ　Ａよりの収
率７９％）を得た。

得られた３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息
香酸の物性値は以下のとおりである。

融点：　１１５．６〜１１６．４℃ 質量スペクトル（ＥＩ）：　ｍ／ｚ　＝　２０６（Ｍ＋
）、１８９゜１叩−ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ、溶媒、ＣＦ
２ＣＯＯＨ内部標準、プロトンデカップリング） δ＝　−５１，０ｐｐｍ　（ＩＦ、　ｄ−ｄ、　Ｊ＝１
３．４Ｈｚ、　１４．７Ｈｚ）６３、　ｌｐｐｍ　（Ｉ
Ｐ、　ｄ−ｄ、　Ｊ＝１４．７Ｈｚ、　２０．８Ｈｚ）
６４、９ｐｐｍ　（ＩＦ、　ｄ−ｄ、　Ｊ＝１３．４Ｈ
ｚ、　２０．８Ｈｚ）−廉 １叩−ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ、溶媒、ＣＦ、Ｃ０ＯＨ内
部標準）δ　＝　−５１，０ｐｐｍ （ＩＦ、　ｄ１罰、　Ｊ＝６．３Ｈｚ、　１３．４Ｈｚ
、　１４．７Ｈｚ）−６３，１ｐｐｍ （ＩＦ、　ｄ−ｄ−ｄ、　Ｊ＝１０．２Ｈｚ、　１４．
７Ｈｚ、　２０．８Ｈｚ）６４、９ｐｐｍ （ＩＦ、　ｄ−ｄ−ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　１３．４
Ｈｚ、　２０．８Ｈｚ）（ＣＤＣＩ、溶媒） ＝　　４．０８ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）７
．５５ｐｐｍ （ＩＨ，ｄ−ｄ−ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ、　８．６１（
ｚ、　１０．２Ｈｚ）１１．４８ｐｐｍ（ＩＨ，ｂｓ） δ Ｈ−ＮＭＲ：

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）テトラフルオロフタル酸とアルカリ性化合物とを
   水性溶媒中で加熱して反応させ４−ヒドロキシ−３，５
   ，６−トリフルオロフタル酸を製造する方法において、
   該アルカリ性化合物がアルカリ土類金属化合物を含有し
   てなるものであることを特徴とする４−ヒドロキシ−３
   ，５，６−トリフルオロフタル酸の製造方法。
2. （２）４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタ
   ル酸を水性溶媒中で加熱脱炭酸して３−ヒドロキシ−２
   ，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造する方法におい
   て、４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル
   酸１モルに対して０．８〜２当量のアルカリ性物質を用
   い、常圧下に加熱することを特徴とする３−ヒドロキシ
   −２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法。
3. （３）テトラフルオロフタル酸とアルカリ土類金属化合
   物を含んでなるアルカリ性化合物とを水性溶媒中で加熱
   して反応させ、次いで反応系中の沈澱物を濾別して、得
   られる濾液に酸を添加して部分中和した後、常圧下で加
   熱脱炭酸することを特徴とする３−ヒドロキシ−２，４
   ，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法。