JPH0314820B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ベンゾイル部位にアルキルチオ置換
基を有する或る種の新規な２−アミノ−３−ベン
ゾイルフエニル酢酸およびその金属塩並びにその
薬剤組成物に関する。 ベンゾイル部位が低級アルキル、ハロゲン、ニ
トロまたはトリフルオロメチルで置換されている
或る種の２−アミノ−３−（５および６）−ベンゾ
イルフエニル酢酸とその製法および使用法は米国
特許4045576に開示されている。しかし、本発明
の化合物は、これに開示されている方法によつて
は製造されえない。 より具体的には、本発明は下記の一般式で表
わされる２−アミノ−３−（アルキルチオベンゾ
イル）フエニル酢酸および金属塩に関する。 式中、Ｒは水素であり、R1は水素または薬剤
学的に許容される金属カチオンであり、R2は水
素であり、Amは第一アミノである。 一般式の新規化合物は、有用な薬理学的性質
を有し、薬剤として有用である。この種の化合物
は抗炎症および鎮痛作用を示し、また温血動物に
おける血小板凝集を阻止する。 上記一般式の化合物の製造に有用な新規な中
間体である７−（Ｓ−低級アルキルチオベンゾイ
ル）インドリン−２−オンは次の一般式で表わ
される。 式中、Ｒ、R1およびR2は上記定義のとおりで
ある。 抗炎症作用は、L.F.Sancilio，J.Pharmacol.
Exp.Ther.168，199−204（1969）のエバンスブル
−カラゲエニン胸膜滲出液出液分析の変法を利用
して実験用動物で実証された。 血小板凝集阻止剤としての一般式の化合物
は、Born.J.Phys..162.67−68（1962）および
Evans et al，J.Expt.Med.128.877−894（1968）
に記載の血小板凝集機能の減少によりこの特性を
示す。具体的には、ラツトに試験薬物を経口投与
し、２時間後にラツトをブリーデイング
（bleeding）し、血小板に富む血漿を得る。この
血小板に富む血漿にコラーゲンを添加して血小板
凝固を引起す。対照検体と処置検体との比較を行
なう。 一般式の化合物は鎮痛剤としても作用し、こ
れはDickerson et al，Life Sci.４，2063−2069
（1965）のブラデイキニン（bradykinin）鎮痛試
験法のSancilioとCheung.Fed.Proc.35.774（1976）
に記載の変法により実証される。 よつて、本発明の目的は新規な化合物およびこ
の化合物を有効成分とする薬剤を提供することで
ある。別の目的は、望ましくない副作用を最小限
しか伴わずに炎症の緩和を行うための動物、特に
哺乳動物用の新規な治療剤を提供することであ
る。その他の目的も当業者には明らかであり、さ
らにその他の目的は以下の記載から明らかとなろ
う。 本発明は、上記の一般式の化合物自体（ただ
し、基の定義は上述の通り）ならびに上記および
下記に記載のその薬理学的効果に基いたこの新規
化合物の動物における用途を包含する。 本明細書における一般式の記号の定義におい
て、各用語は次のような意味を有する。 本明細書で使用する「低級アルキル」とは、炭
素数６以下、好ましくは４以下の直鎖または分岐
鎖のアルキル基を含み、その例にはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブ
チル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミルおよびヘ
キシルのような基がある。「低級アルコキシ」と
は、−Ｏ−低級アルキルという式で表わされる基
である。 医薬として許容される塩の例は、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅
およびこれらの水和物である。 次に本発明の化合物の製造法について説明す
る。本発明の化合物の製造に出発物質として使わ
れるフルオロベンゾイルインドリン−２−オン
は、米国特許4045576に開示された１または２以
上の方法により製造できる。これに開示されてい
る１方法は、第１工程として２−アミノ−4′−ハ
ロベンゾイルベンゾフエノンをメチルチオ酢酸エ
チル、ｔ−BuOClおよびEt3Nと反応させて、７
−ハロベンゾイル−３−メチルチオインドリン−
２−オンを生成させ、次いでこれをラネーニツケ
ルにより還元して、７−ハロベンゾイル−３−イ
ンドリン−２−オンを生成させる。この方法の変
法も利用され、その場合にはラネーニツケルの代
りに、アルコールと濃塩酸中のスズ粉末を使用す
る。次の反応式は、本発明の化合物の製造に使わ
れる７−（フルオロベンゾイル）インドリン−２
−オン類の製造の例を示す。 本発明の化合物の製造は、７−（フルオロベン
ゾイル）インドリン−２−オンをアルカリ金属ア
ルカリ硫化物と反応させた後、酸性加水分解する
ことにより７−（アルキルチオベンゾイル）イン
ドリン−２−オンを得たのち、これをアルカリ金
属塩基で加水分解して２−アミノ−３−（アルキ
ルチオベンゾイル）フエニル酢酸のアルカリ金属
塩を得ることにより達成される。次の反応式は一
般式の化合物のアルカリ金属塩（式ａ）の製
造を示す。 上記のアルカリ金属塩ａから遊離酸（R1＝
Ｈ）を得るには、この塩の水溶液に酢酸を慎重に
添加して、遊離酸を析出させる。その後、遊離酸
を別し、水洗し、乾燥する。エステル（R1＝
低級アルキル）を得るには、アルカリ金属塩を乾
燥ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で
ヨウ化低級アルキルにより処理する。次に水を加
え、混合物からエステルを適当な溶媒（例、ジエ
チルエーテル）で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。 本発明の範囲外であるが、一般式でAmがジ
メチルアミノである化合物は、アセトニトリルの
ような溶媒中で、氷酢酸の使用により与えられる
ような温和な酸性条件下で、一般式でAmが−
NH2である２−アミノフエニル酢酸エステルを
ホルムアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリ
ウムと反応させることにより製造される。 フルオロベンゾイルインドリン−２−オン出発
物質の製造に使用される反応条件は下記の製造例
により具体的に示されている。 製造例 １ ７−（４−フルオロベンゾイル）−３−メチルチ
オインドリン−２−オン 塩化メチレン２中の２−アミノ−4′−フルオ
ロベンゾフエノン42.2ｇ（0.196モル）の溶液を
−65℃に冷却し、メチルチオ酢酸エチル26.5ｇ
（0.198モル）を加えた。塩化メチレン50ml中の95
％ｔ−ブトキシクロリド23.0ｇ（0.21モル）の溶
液を、温度を−65℃より低温に維持しながら滴下
した。滴下終了から１時間後に、トリエチルアミ
ン22.2ｇ（0.22モル）を滴下し、混合物を室温ま
で昇温させた。得られた溶液を700mlに濃縮して
から水洗した。有機溶液を濃縮し、残渣を濃塩酸
30mlを含有するメタノール400mlに溶解した。こ
の混合物を１時間還流加熱した後、冷却した。混
合物を１晩放置し、結晶を集め、メタノールで洗
浄して、31.4ｇ（53％）の生成物を黄褐色固体
（融点165−167.5℃）として得た。 分析値（％）：C16H12NO2FS 計算値：Ｃ、63.77；Ｈ、4.01；Ｎ、4.65 実測値：Ｃ、63.58；Ｈ、4.11；Ｎ、4.67 製造例 ２ 製造例１の方法を利用し、ただし２−アミノ−
4′−フルオロベンゾフエノンの代りに同モル量の
下記化合物： ２−アミノ−4′−フルオロ−４−メチルベンゾ
フエノン、 ２−アミノ−4′−フルオロ−５−メチルベンゾ
フエノン、 ２−アミノ−4′−フルオロ−６−メチルベンゾ
フエノン、 ２−アミノ−4′−フルオロ−４−クロロベンゾ
フエノン、 ２−アミノ−4′−フルオロ−５−クロロベンゾ
フエノン、 ２−アミノ−4′−フルオロ−６−クロロベンゾ
フエノン、 ２−アミノ−4′−フルオロ−５−メトキシベン
ゾフエノン、 を使用すると、下記生成物： ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチル−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メチル−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチル−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−クロロ−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−クロロ−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−クロロ−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ
−３−メチルチオインドリン−２−オン、 が得られた。 製造例 ３ ７−（２−フルオロベンゾイル）−３−メチルチ
オインドリン−２−オン 塩化メチレン３中の２−アミノ−2′−フルオ
ロベンゾフエノン86ｇ（0.4モル）の溶液を−65
℃に冷却し、メチルチオ酢酸エチル54ｇ（0.4モ
ル）を加えた。次に、温度を−65℃より低温に維
持しながら塩化メチレン100ml中の95％ｔ−ブト
キシクロリド46ｇ（0.42モル）の溶液を滴下し
た。滴下完了から１時間後にトリエチルアミン41
ｇ（0.4モル）を滴下し、混合物を室温まで昇温
させた。得られた溶液を約1400mlに濃縮し、水洗
した。有機溶液を濃縮し、残渣を濃塩酸60mlを含
有するメタノール800mlに溶解した。この混合物
を１時間還流加熱した後、冷却した。混合物を１
晩放置し、析出した結晶を集め、20％エタノール
水溶液から再結晶して、66ｇ（55％）の生成物を
淡黄色針状結晶（融点147.0−148.5℃）として得
た。 分析値（％）：C16H12NO2FS 計算値：Ｃ、63.77；Ｈ、4.01；Ｎ、4.65 実測値：Ｃ、63.97；Ｈ、4.19；Ｎ、4.66 製造例 ４ 製造例３の方法を利用して、ただし２−アミノ
−2′−フルオロベンゾフエノンの代りに同モル量
の２−アミノ−3′−フルオロベンゾフエノンを使
用することにより、７−（３−フルオロベンゾイ
ル）−３−メチルチオインドリン−２−オンが得
られた。 製造例 ５ ７−（４−フルオロベンゾイル）インドリン−
２−オン 95％エタノール１中の７−（４−フルオロベ
ンゾイル）−３−メチルチオインドリン−２−オ
ン40.0ｇ（0.133モル）とスズ紛末40.0ｇ（0.34モ
ル）との混合物を還流加熱し、濃塩酸100mlを加
えた。この混合物を６時間加熱した後、熱い間に
過した。液を冷却し、析出物を捕集し、イソ
プロピルアルコールから再結晶して、24.5ｇ（72
％）の生成物をオフホワイト色の針状結晶（融点
185−187.0℃）として得た。 分析値（％）：C15H10NO2F 計算値：Ｃ、70.58；Ｈ、3.95；Ｎ、5.49 実測値：Ｃ、70.80；Ｈ、4.12；Ｎ、5.51 製造例 ６ 製造例５の方法を利用して、ただし７−（４−
フルオロベンゾイル）−３−メチルチオインドリ
ン−２−オンの代りに同モル量の下記化合物： ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチル−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メチル−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチル−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−クロロ−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−クロロ−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−クロロ−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ
−３−メチルチオインドリン−２−オン、 を使用すると、下記生成物： ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メチルイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−クロロイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−クロロイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−クロロイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ
インドリン−２−オン が得られた。 製造例 ７ 95％エタノール１中の７−（２−フルオロベ
ンゾイル）−３−メチルチオインドリン−２−オ
ン60ｇ（0.2モル）とスズ紛末60ｇ（0.5モル）と
の混合物を還流加熱した後、濃塩酸150mlを加え
た。加熱を18時間続けた後、混合物をを冷却し
た。生成したスラリーを残留しているスズからデ
カンテーシヨンにより分離し、このスラリーを
過することによつて析出した生成物を集めた。
過ケーキを無水エタノールから２回再結晶して、
31ｇ（60％）の白色針状結晶（融点209−210℃）
を得た。 分析値（％）：C15H10NO2F 計算値：Ｃ、70.58；Ｈ、3.95；Ｎ、5.49 実測値：Ｃ、70.31；Ｈ、4.08；Ｎ、5.56 製造例 ８ 製造例７の方法を利用して、ただし７−（２−
フルオロベンゾイル）−３−メチルチオインドリ
ン−２−オンの代りに同モル量の７−（３−フル
オロベンゾイル）−３−メチルチオインドリン−
２−オンを使用すると、７−（３−フルオロベン
ゾイル）インドリン−２−オンを得た。 製造例 ９ 製造例１の方法を利用し、ただしメチルチオ酢
酸エチルの代りにα−（メチルチオ）プロピオン
酸エチルを使用すると、７−（４−フルオロベン
ゾイル）−３−メチル−３−メチルチオインドリ
ン−２−オンが得られた。 製造例 10 製造例５の方法を利用し、ただし出発物質とし
て同モル量７−（４−フルオロベンゾイル）−３−
メチル−３−メチルチオインドリン−２−オンを
使用すると、７−（４−フルオロベンゾイル）−３
−メチルインドリン−２−オンが得られる。 本発明の新規中間体および化合物の製造に使用
する反応条件は下記の実施例により詳しく例示さ
れる。 実施例 １ ７−（４−メチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン 3N水酸化ナトリウム400mlと硫化メチル24ｇ
（0.5モル）から調製されたナトリウムメチルメル
カプチドの溶液を７−（４−フルオロベンゾイル）
インドリン−２−オン25.5ｇ（0.1モル）と混合
した。この混合物を1.5時間還流加熱し、冷却し、
酸性化した（注意：多量の硫化メチルが急激に発
生）。析出した沈殿を集め、ベンゼンから２回再
結晶して、17.8ｇ（70％）の生成物を黄色結晶
（融点167.0−169.0℃）として得た。 分析値（％）：C16H13NO2S 計算値：Ｃ、67.82；Ｈ、4.63；Ｎ、4.94 実測値：Ｃ、67.65；Ｈ、4.63；Ｎ、4.91 参考例 １ 実施例１の方法を利用し、ただし７−（４−フ
ルオロベンゾイル）インドリン−２−オンの代り
に同モル量の下記化合物： ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メチルイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−クロロイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−クロロイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−クロロイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ
インドリン−２−オン、 ７−（２−フルオロベンゾイル）インドリン−
２−オン、 ７−（３−フルオロベンゾイル）インドリン−
２−オン、 を使用すると、下記生成物： ７−（４−メチルチオベンゾイル）−４−メチル
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−５−メチル
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−６−メチル
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−４−クロロ
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−５−クロロ
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−６−クロロ
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−５−メトキ
シインドリン−２−オン、 ７−（２−メチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン、 ７−（３−メチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン、 が得られた。 参考例 ２ 実施例１の方法を利用し、ただしナトリウムメ
チルメルカプチドの代りに同モル量の下記化合
物： ナトリウムエチルメルカプチド、 ナトリウムイソプロピルメルカプチド、 ナトリウムｎ−ブチルメルカプチド、 を使用すると、下記生成物： ７−（４−エチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン、 ７−（４−イソプロピルチオベンゾイル）イン
ドリン−２−オン、 ７−（４−ｎ−ブチルチオベンゾイル）インド
リン−２−オン、 が得られた。 実施例 ２ ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
フエニル酢酸ナトリウム１水和物 3N水酸化ナトリウム75mlの７−（４−メチルチ
オベンゾイル）インドリン−２−オン5.2ｇ
（0.018モル）の混合物を20時間還流加熱した。得
られた赤色溶液を冷却すると、黄色沈殿が析出し
た。この沈殿を別し、少量の冷水で洗浄した
後、テトラヒドロフランと共に撹拌した。沈殿を
再度別し、乾燥し、95％エタノールから再結晶
して、4.9ｇ（83％）の鮮黄色の針状結晶（融点
244−247℃）を得た。 分析値（％）：C16H16NO4SNa 計算値：Ｃ、56.30；Ｈ、4.72；Ｎ、4.10 実測値：Ｃ、56.38；Ｈ、4.62；Ｎ、4.17 参考例 ３ 実施例２の方法を利用し、ただし７−（４−メ
チルチオベンゾイル）インドリン−２−オンの代
りに同モル量の下記化合物： ７−（４−メチルチオベンゾイル）−４−メチル
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−５−メチル
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−６−メチル
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−４−クロロ
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−５−クロロ
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−６−クロロ
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−５−メトキ
シインドリン−２−オン、 ７−（２−メチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン、 ７−（３−メチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン、 ７−（４−エチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン、 ７−（４−イソプロピルチオベンゾイル）イン
ドリン−２−オン、 ７−（４−ｎ−ブチルチオベンゾイル）インド
リン−２−オン、 を使用すると、下記生成物： ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−６−メチルフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−５−メチルフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−４−メチルフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−６−クロロフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−５−クロロフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−４−クロロフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−５−メトキシフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（２−メチルチオベンゾイル）
フエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（３−メチルチオベンゾイル）
フエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−エチルチオベンゾイル）
フエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−イソプロピルチオベン
ゾイル）フエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−ｎ−ブチルチオベンゾ
イル）フエニル酢酸ナトリウム、 が得られるた。 参考例 ４ ７−（４−メチルチオベンゾイル）−３−メチル
インドリン−２−オン 実施例１の方法を利用し、ただし７−（４−フ
ルオロベンゾイル−３−メチル）インドリン−２
−オンを７−（４−フルオロベンゾイル）インド
リン−２−オンの代りに使用すると、表題化合物
が得られた。 参考例 ５ ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−α−メチルフエニル酢酸ナトリウム 3N水酸化ナトリウム中の７−（４−メチルチオ
ベンゾイル）−３−メチルインドリン−２−オン
の懸濁液を窒素下に還流し、真空下で水を蒸発さ
せ、有機溶媒と共に残渣をつき砕いて生成物を単
離した。 参考例 ６ ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
フエニル酢酸エチル ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
フエニル酢酸ナトリウム１水和物17ｇ（0.05モ
ル）を約150mlのジメチルホルムアミドに溶解し、
得られた溶液をヨウ化エチル33ｇで処理する。こ
の溶液を室温で2.5時間撹拌し、水中に投じ、こ
の混合物をベンゼンで数回抽出する。ベンゼン抽
出液を合わせて、希塩基溶液と水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、表題化合物
が得られた。 試験例 １ 前記のL.F.Sancilio，J.Pharmacol.Exp.Ther.
168，199−204（1969）により示された胸膜滲出液
試験の変法により、本発明化合物およびインドメ
タシンの抗炎症作用を試験した。 体重250ｇ以上の絶食させたチヤールズリバー
白色雄ラツト（Charles River male albino
rats）を使用した。対照群および試験群は各々無
作為に群分けした６匹のラツトよりなる。本化合
物は0.5％ツイーン80中の懸濁液もしくは溶液と
して挿管法により胃内に投与した（10ml／Kg）。
対照群には同じツイーン80のみを投与した。化合
物の投与後１時間後にラツトをエーテル麻酔し、
そして温和な刺激性溶液５ml（エバンスブルー
0.075％およびカラギーナン0.5％含有）を胸膜腔
内に投与した。５時間後に、これらのラツトをク
ロロホルムあるいは二酸化炭素により処理した。
胸膜滲出液を集め、目盛り付きの遠心管で体積を
測定した。 その結果を対照群と比較して胸膜滲出液体積の
平均減少率として下記の表に示す。 【表】 ニル酢酸ナトリウム１
水和物(実施例4の化合
物)
インドメタシン 4.0 −38.8
基を有する或る種の新規な２−アミノ−３−ベン
ゾイルフエニル酢酸およびその金属塩並びにその
薬剤組成物に関する。 ベンゾイル部位が低級アルキル、ハロゲン、ニ
トロまたはトリフルオロメチルで置換されている
或る種の２−アミノ−３−（５および６）−ベンゾ
イルフエニル酢酸とその製法および使用法は米国
特許4045576に開示されている。しかし、本発明
の化合物は、これに開示されている方法によつて
は製造されえない。 より具体的には、本発明は下記の一般式で表
わされる２−アミノ−３−（アルキルチオベンゾ
イル）フエニル酢酸および金属塩に関する。 式中、Ｒは水素であり、R1は水素または薬剤
学的に許容される金属カチオンであり、R2は水
素であり、Amは第一アミノである。 一般式の新規化合物は、有用な薬理学的性質
を有し、薬剤として有用である。この種の化合物
は抗炎症および鎮痛作用を示し、また温血動物に
おける血小板凝集を阻止する。 上記一般式の化合物の製造に有用な新規な中
間体である７−（Ｓ−低級アルキルチオベンゾイ
ル）インドリン−２−オンは次の一般式で表わ
される。 式中、Ｒ、R1およびR2は上記定義のとおりで
ある。 抗炎症作用は、L.F.Sancilio，J.Pharmacol.
Exp.Ther.168，199−204（1969）のエバンスブル
−カラゲエニン胸膜滲出液出液分析の変法を利用
して実験用動物で実証された。 血小板凝集阻止剤としての一般式の化合物
は、Born.J.Phys..162.67−68（1962）および
Evans et al，J.Expt.Med.128.877−894（1968）
に記載の血小板凝集機能の減少によりこの特性を
示す。具体的には、ラツトに試験薬物を経口投与
し、２時間後にラツトをブリーデイング
（bleeding）し、血小板に富む血漿を得る。この
血小板に富む血漿にコラーゲンを添加して血小板
凝固を引起す。対照検体と処置検体との比較を行
なう。 一般式の化合物は鎮痛剤としても作用し、こ
れはDickerson et al，Life Sci.４，2063−2069
（1965）のブラデイキニン（bradykinin）鎮痛試
験法のSancilioとCheung.Fed.Proc.35.774（1976）
に記載の変法により実証される。 よつて、本発明の目的は新規な化合物およびこ
の化合物を有効成分とする薬剤を提供することで
ある。別の目的は、望ましくない副作用を最小限
しか伴わずに炎症の緩和を行うための動物、特に
哺乳動物用の新規な治療剤を提供することであ
る。その他の目的も当業者には明らかであり、さ
らにその他の目的は以下の記載から明らかとなろ
う。 本発明は、上記の一般式の化合物自体（ただ
し、基の定義は上述の通り）ならびに上記および
下記に記載のその薬理学的効果に基いたこの新規
化合物の動物における用途を包含する。 本明細書における一般式の記号の定義におい
て、各用語は次のような意味を有する。 本明細書で使用する「低級アルキル」とは、炭
素数６以下、好ましくは４以下の直鎖または分岐
鎖のアルキル基を含み、その例にはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブ
チル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミルおよびヘ
キシルのような基がある。「低級アルコキシ」と
は、−Ｏ−低級アルキルという式で表わされる基
である。 医薬として許容される塩の例は、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅
およびこれらの水和物である。 次に本発明の化合物の製造法について説明す
る。本発明の化合物の製造に出発物質として使わ
れるフルオロベンゾイルインドリン−２−オン
は、米国特許4045576に開示された１または２以
上の方法により製造できる。これに開示されてい
る１方法は、第１工程として２−アミノ−4′−ハ
ロベンゾイルベンゾフエノンをメチルチオ酢酸エ
チル、ｔ−BuOClおよびEt3Nと反応させて、７
−ハロベンゾイル−３−メチルチオインドリン−
２−オンを生成させ、次いでこれをラネーニツケ
ルにより還元して、７−ハロベンゾイル−３−イ
ンドリン−２−オンを生成させる。この方法の変
法も利用され、その場合にはラネーニツケルの代
りに、アルコールと濃塩酸中のスズ粉末を使用す
る。次の反応式は、本発明の化合物の製造に使わ
れる７−（フルオロベンゾイル）インドリン−２
−オン類の製造の例を示す。 本発明の化合物の製造は、７−（フルオロベン
ゾイル）インドリン−２−オンをアルカリ金属ア
ルカリ硫化物と反応させた後、酸性加水分解する
ことにより７−（アルキルチオベンゾイル）イン
ドリン−２−オンを得たのち、これをアルカリ金
属塩基で加水分解して２−アミノ−３−（アルキ
ルチオベンゾイル）フエニル酢酸のアルカリ金属
塩を得ることにより達成される。次の反応式は一
般式の化合物のアルカリ金属塩（式ａ）の製
造を示す。 上記のアルカリ金属塩ａから遊離酸（R1＝
Ｈ）を得るには、この塩の水溶液に酢酸を慎重に
添加して、遊離酸を析出させる。その後、遊離酸
を別し、水洗し、乾燥する。エステル（R1＝
低級アルキル）を得るには、アルカリ金属塩を乾
燥ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で
ヨウ化低級アルキルにより処理する。次に水を加
え、混合物からエステルを適当な溶媒（例、ジエ
チルエーテル）で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。 本発明の範囲外であるが、一般式でAmがジ
メチルアミノである化合物は、アセトニトリルの
ような溶媒中で、氷酢酸の使用により与えられる
ような温和な酸性条件下で、一般式でAmが−
NH2である２−アミノフエニル酢酸エステルを
ホルムアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリ
ウムと反応させることにより製造される。 フルオロベンゾイルインドリン−２−オン出発
物質の製造に使用される反応条件は下記の製造例
により具体的に示されている。 製造例 １ ７−（４−フルオロベンゾイル）−３−メチルチ
オインドリン−２−オン 塩化メチレン２中の２−アミノ−4′−フルオ
ロベンゾフエノン42.2ｇ（0.196モル）の溶液を
−65℃に冷却し、メチルチオ酢酸エチル26.5ｇ
（0.198モル）を加えた。塩化メチレン50ml中の95
％ｔ−ブトキシクロリド23.0ｇ（0.21モル）の溶
液を、温度を−65℃より低温に維持しながら滴下
した。滴下終了から１時間後に、トリエチルアミ
ン22.2ｇ（0.22モル）を滴下し、混合物を室温ま
で昇温させた。得られた溶液を700mlに濃縮して
から水洗した。有機溶液を濃縮し、残渣を濃塩酸
30mlを含有するメタノール400mlに溶解した。こ
の混合物を１時間還流加熱した後、冷却した。混
合物を１晩放置し、結晶を集め、メタノールで洗
浄して、31.4ｇ（53％）の生成物を黄褐色固体
（融点165−167.5℃）として得た。 分析値（％）：C16H12NO2FS 計算値：Ｃ、63.77；Ｈ、4.01；Ｎ、4.65 実測値：Ｃ、63.58；Ｈ、4.11；Ｎ、4.67 製造例 ２ 製造例１の方法を利用し、ただし２−アミノ−
4′−フルオロベンゾフエノンの代りに同モル量の
下記化合物： ２−アミノ−4′−フルオロ−４−メチルベンゾ
フエノン、 ２−アミノ−4′−フルオロ−５−メチルベンゾ
フエノン、 ２−アミノ−4′−フルオロ−６−メチルベンゾ
フエノン、 ２−アミノ−4′−フルオロ−４−クロロベンゾ
フエノン、 ２−アミノ−4′−フルオロ−５−クロロベンゾ
フエノン、 ２−アミノ−4′−フルオロ−６−クロロベンゾ
フエノン、 ２−アミノ−4′−フルオロ−５−メトキシベン
ゾフエノン、 を使用すると、下記生成物： ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチル−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メチル−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチル−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−クロロ−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−クロロ−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−クロロ−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ
−３−メチルチオインドリン−２−オン、 が得られた。 製造例 ３ ７−（２−フルオロベンゾイル）−３−メチルチ
オインドリン−２−オン 塩化メチレン３中の２−アミノ−2′−フルオ
ロベンゾフエノン86ｇ（0.4モル）の溶液を−65
℃に冷却し、メチルチオ酢酸エチル54ｇ（0.4モ
ル）を加えた。次に、温度を−65℃より低温に維
持しながら塩化メチレン100ml中の95％ｔ−ブト
キシクロリド46ｇ（0.42モル）の溶液を滴下し
た。滴下完了から１時間後にトリエチルアミン41
ｇ（0.4モル）を滴下し、混合物を室温まで昇温
させた。得られた溶液を約1400mlに濃縮し、水洗
した。有機溶液を濃縮し、残渣を濃塩酸60mlを含
有するメタノール800mlに溶解した。この混合物
を１時間還流加熱した後、冷却した。混合物を１
晩放置し、析出した結晶を集め、20％エタノール
水溶液から再結晶して、66ｇ（55％）の生成物を
淡黄色針状結晶（融点147.0−148.5℃）として得
た。 分析値（％）：C16H12NO2FS 計算値：Ｃ、63.77；Ｈ、4.01；Ｎ、4.65 実測値：Ｃ、63.97；Ｈ、4.19；Ｎ、4.66 製造例 ４ 製造例３の方法を利用して、ただし２−アミノ
−2′−フルオロベンゾフエノンの代りに同モル量
の２−アミノ−3′−フルオロベンゾフエノンを使
用することにより、７−（３−フルオロベンゾイ
ル）−３−メチルチオインドリン−２−オンが得
られた。 製造例 ５ ７−（４−フルオロベンゾイル）インドリン−
２−オン 95％エタノール１中の７−（４−フルオロベ
ンゾイル）−３−メチルチオインドリン−２−オ
ン40.0ｇ（0.133モル）とスズ紛末40.0ｇ（0.34モ
ル）との混合物を還流加熱し、濃塩酸100mlを加
えた。この混合物を６時間加熱した後、熱い間に
過した。液を冷却し、析出物を捕集し、イソ
プロピルアルコールから再結晶して、24.5ｇ（72
％）の生成物をオフホワイト色の針状結晶（融点
185−187.0℃）として得た。 分析値（％）：C15H10NO2F 計算値：Ｃ、70.58；Ｈ、3.95；Ｎ、5.49 実測値：Ｃ、70.80；Ｈ、4.12；Ｎ、5.51 製造例 ６ 製造例５の方法を利用して、ただし７−（４−
フルオロベンゾイル）−３−メチルチオインドリ
ン−２−オンの代りに同モル量の下記化合物： ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチル−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メチル−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチル−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−クロロ−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−クロロ−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−クロロ−
３−メチルチオインドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ
−３−メチルチオインドリン−２−オン、 を使用すると、下記生成物： ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メチルイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−クロロイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−クロロイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−クロロイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ
インドリン−２−オン が得られた。 製造例 ７ 95％エタノール１中の７−（２−フルオロベ
ンゾイル）−３−メチルチオインドリン−２−オ
ン60ｇ（0.2モル）とスズ紛末60ｇ（0.5モル）と
の混合物を還流加熱した後、濃塩酸150mlを加え
た。加熱を18時間続けた後、混合物をを冷却し
た。生成したスラリーを残留しているスズからデ
カンテーシヨンにより分離し、このスラリーを
過することによつて析出した生成物を集めた。
過ケーキを無水エタノールから２回再結晶して、
31ｇ（60％）の白色針状結晶（融点209−210℃）
を得た。 分析値（％）：C15H10NO2F 計算値：Ｃ、70.58；Ｈ、3.95；Ｎ、5.49 実測値：Ｃ、70.31；Ｈ、4.08；Ｎ、5.56 製造例 ８ 製造例７の方法を利用して、ただし７−（２−
フルオロベンゾイル）−３−メチルチオインドリ
ン−２−オンの代りに同モル量の７−（３−フル
オロベンゾイル）−３−メチルチオインドリン−
２−オンを使用すると、７−（３−フルオロベン
ゾイル）インドリン−２−オンを得た。 製造例 ９ 製造例１の方法を利用し、ただしメチルチオ酢
酸エチルの代りにα−（メチルチオ）プロピオン
酸エチルを使用すると、７−（４−フルオロベン
ゾイル）−３−メチル−３−メチルチオインドリ
ン−２−オンが得られた。 製造例 10 製造例５の方法を利用し、ただし出発物質とし
て同モル量７−（４−フルオロベンゾイル）−３−
メチル−３−メチルチオインドリン−２−オンを
使用すると、７−（４−フルオロベンゾイル）−３
−メチルインドリン−２−オンが得られる。 本発明の新規中間体および化合物の製造に使用
する反応条件は下記の実施例により詳しく例示さ
れる。 実施例 １ ７−（４−メチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン 3N水酸化ナトリウム400mlと硫化メチル24ｇ
（0.5モル）から調製されたナトリウムメチルメル
カプチドの溶液を７−（４−フルオロベンゾイル）
インドリン−２−オン25.5ｇ（0.1モル）と混合
した。この混合物を1.5時間還流加熱し、冷却し、
酸性化した（注意：多量の硫化メチルが急激に発
生）。析出した沈殿を集め、ベンゼンから２回再
結晶して、17.8ｇ（70％）の生成物を黄色結晶
（融点167.0−169.0℃）として得た。 分析値（％）：C16H13NO2S 計算値：Ｃ、67.82；Ｈ、4.63；Ｎ、4.94 実測値：Ｃ、67.65；Ｈ、4.63；Ｎ、4.91 参考例 １ 実施例１の方法を利用し、ただし７−（４−フ
ルオロベンゾイル）インドリン−２−オンの代り
に同モル量の下記化合物： ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メチルイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−４−クロロイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−クロロイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−６−クロロイ
ンドリン−２−オン、 ７−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ
インドリン−２−オン、 ７−（２−フルオロベンゾイル）インドリン−
２−オン、 ７−（３−フルオロベンゾイル）インドリン−
２−オン、 を使用すると、下記生成物： ７−（４−メチルチオベンゾイル）−４−メチル
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−５−メチル
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−６−メチル
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−４−クロロ
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−５−クロロ
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−６−クロロ
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−５−メトキ
シインドリン−２−オン、 ７−（２−メチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン、 ７−（３−メチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン、 が得られた。 参考例 ２ 実施例１の方法を利用し、ただしナトリウムメ
チルメルカプチドの代りに同モル量の下記化合
物： ナトリウムエチルメルカプチド、 ナトリウムイソプロピルメルカプチド、 ナトリウムｎ−ブチルメルカプチド、 を使用すると、下記生成物： ７−（４−エチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン、 ７−（４−イソプロピルチオベンゾイル）イン
ドリン−２−オン、 ７−（４−ｎ−ブチルチオベンゾイル）インド
リン−２−オン、 が得られた。 実施例 ２ ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
フエニル酢酸ナトリウム１水和物 3N水酸化ナトリウム75mlの７−（４−メチルチ
オベンゾイル）インドリン−２−オン5.2ｇ
（0.018モル）の混合物を20時間還流加熱した。得
られた赤色溶液を冷却すると、黄色沈殿が析出し
た。この沈殿を別し、少量の冷水で洗浄した
後、テトラヒドロフランと共に撹拌した。沈殿を
再度別し、乾燥し、95％エタノールから再結晶
して、4.9ｇ（83％）の鮮黄色の針状結晶（融点
244−247℃）を得た。 分析値（％）：C16H16NO4SNa 計算値：Ｃ、56.30；Ｈ、4.72；Ｎ、4.10 実測値：Ｃ、56.38；Ｈ、4.62；Ｎ、4.17 参考例 ３ 実施例２の方法を利用し、ただし７−（４−メ
チルチオベンゾイル）インドリン−２−オンの代
りに同モル量の下記化合物： ７−（４−メチルチオベンゾイル）−４−メチル
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−５−メチル
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−６−メチル
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−４−クロロ
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−５−クロロ
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−６−クロロ
インドリン−２−オン、 ７−（４−メチルチオベンゾイル）−５−メトキ
シインドリン−２−オン、 ７−（２−メチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン、 ７−（３−メチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン、 ７−（４−エチルチオベンゾイル）インドリン
−２−オン、 ７−（４−イソプロピルチオベンゾイル）イン
ドリン−２−オン、 ７−（４−ｎ−ブチルチオベンゾイル）インド
リン−２−オン、 を使用すると、下記生成物： ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−６−メチルフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−５−メチルフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−４−メチルフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−６−クロロフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−５−クロロフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−４−クロロフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−５−メトキシフエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（２−メチルチオベンゾイル）
フエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（３−メチルチオベンゾイル）
フエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−エチルチオベンゾイル）
フエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−イソプロピルチオベン
ゾイル）フエニル酢酸ナトリウム、 ２−アミノ−３−（４−ｎ−ブチルチオベンゾ
イル）フエニル酢酸ナトリウム、 が得られるた。 参考例 ４ ７−（４−メチルチオベンゾイル）−３−メチル
インドリン−２−オン 実施例１の方法を利用し、ただし７−（４−フ
ルオロベンゾイル−３−メチル）インドリン−２
−オンを７−（４−フルオロベンゾイル）インド
リン−２−オンの代りに使用すると、表題化合物
が得られた。 参考例 ５ ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
−α−メチルフエニル酢酸ナトリウム 3N水酸化ナトリウム中の７−（４−メチルチオ
ベンゾイル）−３−メチルインドリン−２−オン
の懸濁液を窒素下に還流し、真空下で水を蒸発さ
せ、有機溶媒と共に残渣をつき砕いて生成物を単
離した。 参考例 ６ ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
フエニル酢酸エチル ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイル）
フエニル酢酸ナトリウム１水和物17ｇ（0.05モ
ル）を約150mlのジメチルホルムアミドに溶解し、
得られた溶液をヨウ化エチル33ｇで処理する。こ
の溶液を室温で2.5時間撹拌し、水中に投じ、こ
の混合物をベンゼンで数回抽出する。ベンゼン抽
出液を合わせて、希塩基溶液と水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、表題化合物
が得られた。 試験例 １ 前記のL.F.Sancilio，J.Pharmacol.Exp.Ther.
168，199−204（1969）により示された胸膜滲出液
試験の変法により、本発明化合物およびインドメ
タシンの抗炎症作用を試験した。 体重250ｇ以上の絶食させたチヤールズリバー
白色雄ラツト（Charles River male albino
rats）を使用した。対照群および試験群は各々無
作為に群分けした６匹のラツトよりなる。本化合
物は0.5％ツイーン80中の懸濁液もしくは溶液と
して挿管法により胃内に投与した（10ml／Kg）。
対照群には同じツイーン80のみを投与した。化合
物の投与後１時間後にラツトをエーテル麻酔し、
そして温和な刺激性溶液５ml（エバンスブルー
0.075％およびカラギーナン0.5％含有）を胸膜腔
内に投与した。５時間後に、これらのラツトをク
ロロホルムあるいは二酸化炭素により処理した。
胸膜滲出液を集め、目盛り付きの遠心管で体積を
測定した。 その結果を対照群と比較して胸膜滲出液体積の
平均減少率として下記の表に示す。 【表】 ニル酢酸ナトリウム１
水和物(実施例4の化合
物)
インドメタシン 4.0 −38.8
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式で表される化合物： 上記式中、 Ｒは水素であり、R1は水素または薬学的に許
容される金属カチオンであり、R2は水素であり、
Amは第一アミノである。 ２ ２−アミノ−３−（４−メチルチオベンゾイ
ル）フエニル酢酸ナトリウム１水和物である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 下記一般式： （式中、Ｒは水素であり、R1は水素または薬
学的に許容される金属カチオンであり、R2は水
素であり、Amは第一アミノである。）で表され
る化合物を有効成分とする抗炎症剤。 ４ 該化合物が約0.1〜150mgの量で存在する、特
許請求の範囲第３項記載の抗炎症剤。 ５ 該化合物が２−アミノ−３−（４−メチルチ
オベンゾイル）フエニル酢酸ナトリウム１水和物
である特許請求の範囲第３項記載の抗炎症剤。
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