JPH03101696A - 抗ヘルペスペンタペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の利用分野 本発明は抗ウイルス特性を有するペプチド誘導体および
該誘導体のウイルス感染を治療するための使用方法に関
する。さらに詳細には、本発明はヘルペスウィルスに対
して活性を示すペプチド誘導体く以下、ペプチドと称す
）、該ペプチドを含む薬剤組戊物、および該ペプチドの
ヘルペス感染を治療するための使用方法に関する。

発明の背景 ヘルペスウィルス群はヒトおよび多くの重要紅家畜を悩
ませる広範囲の感染症の原因となる。これらのウイルス
によって生ずる疾患は煩わしい単純ヘルペスから中枢神
経系の高破壊性感染症（脳炎）にまで及ぶ。この群のよ
り普通のメンバーには、単純ヘルペスおよび性器病変の
原因となる単純ヘルペスウィルス（タイブｌおよび２）
；水痘および帯状庖疹を引き起す水痘帯状ヘルペスウィ
ルス・；および伝染性単核症を引き起すエズスティンー
パールウイルスがある。最近の１０年間で抗ウイルス治
療において幾つかの著しい進歩はなされているものの、
ヘルペスウィルス感染症を治療するための有効で安全な
治療剤が求められている。

この分野の流通している治療剤の最近の論評については
、Ｍ．　Ｃ．Ｎａｈａｔａ，　”Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　
　Ｄｒｕｇｓ　：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，
＾ｄｖｅｒｓｅ　　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎｄＴｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃ　Ｕｓｅ　　，　Ｊ，　Ｐｈａｒｍ．Ｔｅ
ｃｈｎｏｌ．，　３．１００　　（１９８７）を参照さ
れたい。

本出願はヘルペスウィルスに対して活性を有する一群の
ペプチド誘導体を開示する。これらペプチドのへ；１，
・、スウイルスに対する比較ｆｌ　’ｈ　．．．ａ．　
ｕ　’−　ＩＬｃ作用は、その大きい安全性と共に、こ
れらのペプチドをヘルペス感染症を撲滅するための望ま
しい薬剤としている。

抗ヘルペス活性とペプチド類との関連はまれにしか開示
されてない。そのような関連の報告例には、Ｂ．　Ｍ．
　Ｄｕｔｉａ等、Ｎａｔｕｒｅ，　３　２　１，　４　
３　９（１９８６）；Ｂ．＾．　Ｃｏｈｅｎ等、Ｎａｔ
ｕｒｅ，　３　２　１４４１　　（１９８６）；１９８
７年７月８日に公開されたＪ．　Ｈ，　Ｓｕｂａｋ−Ｓ
ｈａｒｐｅ等の英国特許出願第２１８５０２４号；１９
８７年１１月２５日に公開されたＢ，　Ａ．　Ｃｏｈｅ
ｎ等のヨーロッパ特許出願第２４６６３０号；１９８８
年１１月２３日に公開されたＲ，　Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅ
ｒ等のヨー０ッパ特許出願第２９２２５５号；およびｌ
９８９年３月２１日に発行されたＲ，　Ｆｒｅｉｄｉｎ
ｇｅｒ等の米国特許第４．　８１４．　４３２号がある
。

従来の報告の対象ペプチドは本発明のペプチドと特徴的
構造および生物学的差異によって区別できる。

発明の内容 本発明のペプチドは、式ｌ： ＸＮＲ’−　Ｃｌｌ（Ｒ２）−　Ｃ（Ｏ）−Ｎｌｌ−Ｃ
Ｈ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｃ｝１（ＣＬＹ）−［［
１−Ｎ｝Ｉ−［’｝ｌ−　［［’Ｒ’（Ｒ３）−Ｃ［ｌ
［ｌ｝１〕−［”（Ｗ）ＮＨ−ＣＨ　（Ｒ７）−Ｚ　　
　　　　　　　　　　　　１〔式中、Ｘは（１〜１０Ｃ
）アルカノイル；（１〜１０Ｃ）アルコキシカルボニル
；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
アルコキシ、フェニル、２−カルボヰシフェニルまたは
ベンジルから選ばれた置換基によってモノまたはジ置換
されたベンゾイル；２，２−ジフェニルアセチル；フエ
ニノレ（２−１０Ｃ）アルカノイル；またはその芳香族
部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはフェニルから選ばれた置換基でモノまたはジ置
換されたフェニル（２〜１０Ｃ）アルカノイルであり； Ｒ’は低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキルで
あり； Ｒ２は低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル
であり； Ｒ３は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、メルカブト（低級）アルキル、メトキシ（低級アル
キル）、メチルチオ（低級）アルキル、低級シクロアル
キルまたは（低級シクロアルキル）メチルであり； Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は各々個々に水素または低級ア
ルキルであり； Ｒ７は低級アルキルであり； Ｗはオヰソまたはチオキソであり； Ｙはカルボキシ、カルバミルまたは５−１Ｈ−テトラゾ
リルであり；そして、 Ｚはカルボキシまたは５−１Ｈ−テトラゾリルである〕 またはその治療上許容し得る塩によって示される。

本発明のペプチドの好ましい群は、Ｘが（１〜１０Ｃ）
アルカノイル；　（１〜１０Ｃ）アルカノイルカルボニ
ル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシ、フェニル、２一カルボキシフェニルまた
はベンジルでモノ置換されたベンゾイル；２．２−ジフ
ェニルアセチル；７エニル（２〜１０Ｃ）アルカノイル
またはその芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルキ
ルまたは低級アルコキシから選ばれた置換基でモノまた
はジ置換されたフェニル（２〜１０ｃ）アルカノールで
あり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ｒ”、Ｒ１、ＷＳ
Ｙおよび２が前記で定義したとおりである式１またはそ
の治療上許容し得る塩で示される。

より好ましい群の米ブチドはＸ，Ｒ’　、Ｒ”およびＲ
７が上記好ましい場合で定義したとおりであり、Ｒ３が
水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、メ
トキシ（低級）アルキル、低級シクロアルキルまたは（
低級シクロアルキル）メチルであり；Ｒ４、ＲＳおよび
Ｒ６が各々個々に水素またはメチルであり；Ｙはカルバ
ミルまたは５−１Ｈ−テトラゾリルであり；２がカルボ
キシまたは５−１Ｈ−テトラゾリルである式１またはそ
の治療上許容し得る塩で示される。

最も好ましい群のペプチドはＸがアセチル、４メトキシ
ペンタノイル、ベンゾイル、２−ビフエニリルカルボニ
ル、２−　（フェニルメチル）ベンゾイル、２．２−ジ
フェニルアセチル、フェニルアセチル、フェニルプロピ
才ニルまたは（４ヒドロキシフェニル）プロピオニルで
あり，Ｒ＋がメチル、エチル、２−メチルプロピルまた
は２−フェニルエチルであり；Ｒ２が１−メチルエチル
、１−メチルプロピルまたは１−ヒドロキシエチルであ
り，Ｒ３が低紙アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒド
ロキシエチル、１−メトキシエチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルメチルであり，Ｒ４が水素またはメ
チルであり；Ｒ５およびＲ６が水素であり；Ｒ７が２−
メチルプロピルであり；ＹおよびＺがより好ましい場合
で定義したとおりである式１またはその治療上許容し得
る塩で示される。

本発明の範囲には、抗ヘルペスウィルス的に有効量の式
ｌのペプチドまたはその治療上許容し得る塩、および薬
学上または獣医学上許容し得る担体とを含む医薬組成物
も包含される。

また、本発明の範囲には式ｌのペプチドまたはその治療
上許容し得る塩、および皮ふ適用に適する生理学上許容
し得る担体とを含む化粧用組成物も包含される。

本発明の重要な局面は晴乳動物に抗ヘルペスウィルス的
に有効量の式１のペプチドまたはその治療上許容し得る
塩を投与することによる啼乳動物のヘルペスウィルス感
染症の治療方法を含む。

他の重要な局面はヘルペスウィルスをヘルペスウィルス
リボヌクレオチドリダクターゼ抑制量の式Ｉのペプチド
またはその治療上許容し得る塩と接触させることによる
ヘルペスウィルスの複製を抑制する方法を含む。

式Ｉのペプチドの調製方法は後述する。

別法として、式１は次のように示され得る：１｛ｇ アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関しての用語“残基”
とは相応するα−アミノ酸からそのカルボニル基のヒド
ロキシおよびα−アミノ基の１個の水素を削除すること
によって誘導された基を意味する。

一般的には、アミノ酸および保護基を表示するために本
明細書で使用する略省形はＩＵＰＡＣＩＵＢ生化学命名
委員会の推契に基づくものであり、Ｅ！ｕｒｏｐｅａｎ
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌ
　３　８、９（１９８４）を参照されたい。例えば、Ｇ
ｌｙ　，Ｖａｌ　、Ｔｈｒ　，　Ａｌａ　，　Ｉｌｅ　
，　Ａｓｐ　ＳＳｅｒおよびＬｅｕは、各々、クリシン
、Ｌ−バリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アラニン、Ｌ−イ
ソロイシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリンおよびＬ
一ロイシンの残基を示す。

末端基を除く、式■のペプチドの主直鎖軸（即ち、主鎖
）中に存在する不斉炭素原子はＳ配置を有する。末端基
中の側鎖を包含するアミノ酸または誘導アミノ酸残基の
側鎖中に存在する不斉炭素原子はまたＲ配置も有し得る
。さらにまた、式ＩのペプチドのＸにおいて定義したよ
うなジ置換ベンゾイルおよびジ置換フェニル（ｌ〜１０
Ｃ）アルカノイルに関しては、これらの置換基は互いの
存在を干渉しないという論拠に基づいて選択する。

本明細書で使用するときの用語“ハロ”はブロモ、クロ
ロ、フルオロまたはイオドから選ばれたハロ基を意味す
る。

本明細書で単独またはある基と組合せて使用するときの
“低級アルキル”なる用語はｌ〜６個の炭素原子を含有
する直鎖のアルキル基および３〜６個の炭素原子を含有
する枝分れ鎖のアルキル基を意味し、メチル、エチル、
プロビル、ブチル、ヘキシル、■−メチルエチル、■−
メチルプロピル、２−メトキシブロピルおよび１，１−
ジメチルエチルを包含する。

本明細書において単独またはある基と組合せて使用する
ときの“低級シクロアルキル”なるＨＢは３〜６個の炭
素原子を含有する飽和環状炭化水素基を意味し、シクロ
ブロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルを包含する。

本明細書において使用するときの“低級アルコキシ”な
る用語は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖アルコキシ
基および３〜４個の炭素原子を含有する枝分れ鎖のアル
コキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、
１−メチルエトキシ、ブトキシおよび１．　　１−ジメ
チルエトキシを包含する。最後の基は普通ターシャリー
ブチロキシとして知られている。

本明細書において単独またはある基と組合せて使用する
ときの’（１−１０Ｃ）アルコキシ″なる用語はｌ〜１
０個の炭素原子を含有する直鎮または枝分れ鎖のアルコ
ヰシ基を意味する。本明細書で使用するときの“（１−
１０Ｃ）アルカノイル”なる用語は１〜１０個の炭素原
子を含有する直鎖または枝分れ鎖の１−オキソアルキル
基、例えば、アセチル、４−メチル−１一才キソペンチ
ル（または４−メチルペンタノイル）またはオキソ才ク
チル（またはオクタノイル）を意味する。

本明細書で使用するときの“フェニル（２〜１０Ｃ）ア
ルカノイル”なる用語はフェニル置換１−オキソアルキ
ル基であってその１−オキソアルキル部分が２〜１０個
の炭素原子を含有する直鎮または枝分れの１−オキソア
ルキル基であるもの、例えば、１−オキソ−３−フェニ
ルプロピルおよび１一才キソー５−メチル−６−フェニ
ルヘキシルを意味する。

２個のアミノ酸残基の３文字表示間で使用する記号“甲
［ＣＳＮＨ］は表示しているペプチド中のアミノ酸残基
間の通常のアミド結合がチオアミド結合で置き換ってい
ることを意味する。

本明細書で使用するときの“薬学上許容し得る担体”ま
たは“獣医学上許容し得る担体”なる用語は活性戊分に
悪影響を及ぼさない活性或分用の無毒の一般に不活性な
ベヒクルを意味する。

本明細書で使用するときの“生理学上許容し得る担体”
なる用語は含有させた活性或分と反応しないあるいは活
性成分の有効性を低下させない１種以上の無毒の賦形剤
の許容し得る化粧用ベヒクルを意味する。

本明細書で使用するときの“獣医学上許容し得る担体”
なる用語は薬剤物質と反応せずあるいは薬剤物質の有効
性を低下させないＩ種以上の無毒の薬学上許容し得る賦
形剤を含む薬剤物質の家畜への投与のための生理学上許
容し得るベヒクルを意味する。

“有効量”なる用語は抗ウイルス剤の所定の抗ウイルス
量、即ち、インビボでのウイルス生物に対して有効な十
分な抗ウイルス剤の量を意味する。

本明細書で使用するときの“カップリング剤”なる用語
はアミノ酸またはペプチドの遊離カルボキシ基と他のア
ミノ酸またはペプチドの遊離アミノ基との脱水カップリ
ングを行って反応物間でアミド結合を形威させ得る剤を
意味する。これらのカップリング剤はカルボキシル基を
活性化することによって脱水カップリングを促進または
容易にする。そのようなカップリング剤および活性化基
の開示は一般的なペプチド化学の教科書、例えば、Ｅ，
　ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＫ，　Ｌ．Ｌｕｂｋｅ著、”
Ｔｈｅ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　，ニューヨーク州ニュー
ヨークのＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ社刊、１９６５、
２−１２８、およびＫ．　Ｄ．Ｋｏｐｐｌｅ著、’Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ”、　ニ
ューヨーク州ニューヨークのＷ，　Ａ，　Ｂｅｎｊａｍ
ｉｎ社刊、１９６６、３３−５１においてなされている
。カップリング剤の例には塩化チオニル、ジフェニルホ
スホリルアシド、１．１’　一カルボニルジイミダゾー
ル、ジシクロへキシル力ルポジイミド、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド、またはジシクロへキシル力ルポジイミ
ドの存在下での１−ヒド口キシベンゾ｝　＋Ｊアゾール
がある。極めて実際的で有用なカップリング剤は、Ｂ．
　　Ｃａｓｔｒｏ等、Ｔｅｔｒａｈｅ−ｄｒｏｎ　　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ，　　１２１９　　（１　　９　　７　　
５　）　　　（Ｄ．　Ｈｕｄｓｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ，　Ｃ
ｈｅｍ，，　５　３、６１７　（１９８８）も参照され
たい）に記載された単独またはｌ−ヒドロキシベンゾト
リアゾールの存在下での（ペンゾトリアゾールーＩ−イ
ロヰシ）トリス（ジメチルアミノ）一ホスホニウムへキ
サフルオロホスフェートである。

方　　　法 式１のペプチドはアミノ酸残基および／またはペプチド
フラグメントの古典的な溶液カップリングのようなペプ
チド合戒に普通に用いられる方法および必要に応じての
固相法を用いる方法によって調製できる。そのような方
法は、例えば、上述のＢ，　ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＫ
，　Ｌｕｂｋｅ著、参考書シリーズＴｈｅ　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ　：＾ｎａｌｙｓｉｓ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
Ｂｉｏｌｏｇｙ　　，　Ｂ．Ｇｒｏｓｓ等編、ニューヨ
ーク州ニューヨークのＡｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ社
刊、１９７９−１９８７、Ｖｏｌ，　１　〜８　；およ
びＪ，　Ｍ，　ＳｔｅｗａｒｔおよびＪ，　Ｄ．Ｙｏｕ
ｎｇ著、”Ｓｏｌｉｃｌ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ
　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第２ｍ，米国イリノイ州ロックフ
ォードのＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍ，社刊、１９８４におい
て記載されている。

これらペプチド合成法の共通の特徴は種々のアミノ酸残
基または誘導アミノ酸残基の反応性側鎖基の適当な保護
基による保護であり、これにより保護基を最終的に除去
するまでにその位置で化学反応が起るのを防止すること
である。また、通常は、アミノ酸またはフラグメント上
のα−アミノ基をその存在がカルボキシ基位置で反応す
る間保護し次いでα−アミノ保護基を選択的に除去して
その位置で次の反応を起させることも共通している。通
常のもうｌつの共通の特徴は、存在するならばペプチド
のＣ末端官能性となるべきアミノ酸残基またはペプチド
フラグメントのＣ一末端カルボキシルの適当な保護基に
よる初期保護であり、これによりその保護基を所望配列
のペプチドが組み立てられたのち除去するまでにその部
位で化学反応が生ずるのを防止する。

従って、一般的には、式Ｉのペプチドは必要に応じて適
当に保護したアミノ酸または誘導アミノ酸残基をペプチ
ド配列の順序で役階的にカップリングし、存在する場合
のすべての保護基を段階的カップリング終了時に除去し
て式１のペプチドを得ることによって調製できる。より
詳細な工程は後の実施例において述べる。

Ｚが５−１Ｈ−テトラゾリルである式ｌのペプチドの調
製においては、テトラゾールを含有する誘導アミノ酸残
基を次の如くして調製できる：例えば、Ｂｏｃ　−Ｌｅ
ｕ−ＮＨ２を過剰のピリジンおよび触媒量の４−ジメチ
ルアミノピリジンの存在下の二塩化メチレン中でのｐ−
｝ルエンスルホニルクロリドによる処理によってその相
応するニトリル誘導体に転化した（Ｆｉｅｓｅｒおよび
Ｆｉｅｓｅｒ著、”Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　，米国ニューヨーク州
ニューヨークのＪｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙｓ　ａｎｄ　Ｓｏ
ｎｓ社刊、Ｖｏｌ．　１、１１８３）。次いで、このニ
トリル誘導体をトリブチル錫アシドと混合し（Ｊ．Ｇ．
Ａ、しｕｉｊｔｅｎ　　等、　Ｒｅｃ，　　Ｔｒａｖ．
，　　　８　　１　　、　２０２　　（１　　９　　６
　　２））、テトラゾール錫中間体を得た〔κ，　Ｓｉ
ｓｉｄｏ等、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｏｍｅ
ｔａｌｌｉｃ　　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　　３　３、３
３７　（１９７１）、およびＪ，　Ｄｕｂｏｉｓ等、Ｊ
．Ｍｅｄ，　Ｃｈｅｍ．，　　２７．　　１２３０　（
１９８４）参照〕。

この中間体をジエチルエーテル中で塩化水素で処理して
所望のテトラゾール残基を塩酸塩、例えば、ＮＨ．ＣＨ
　［ＣＨ２ＣＨ　（ＣＨ．）．　〕−５−１Ｈテトラゾ
ールジヒドロクロリドとして得た。このテトラゾール残
基またはその塩酸塩は適当なアミノ酸または保護フラグ
メントとのカップリングに用いて所望の式１のペプチド
を得た。

Ｙが５−１Ｈ−テトラゾリルである式１のペプチドの調
製においては、所定のテトラゾール含有誘導アミノ酸残
基、好ましくは、Ｎ−（ターシャリ一一プチロキシー力
ルボニル）−２（Ｓ）一アミノー３−　（５−１Ｈ−テ
トラゾリル）一プロピオン酸ベンジルエステルを、商業
的に人手できるＮ−（ターシャリ一一プチロキシカルボ
ニル）＝２　（Ｓ）一アミノー３−シアノブロピオン酸
ベンジルエステルから出発して同様な形で調製した。

また、シアノメチル側鎖を有する誘導アミノ酸、例えば
、Ｎ−（ターシャリープチロキシカルボニル３）　−２
　　（Ｓ）一アミノー３−シアノプロピオン酸は他のア
ミノ酸残基とカップリングさせて保護ペンタペプチド中
間体を得ることができる。その後の該中間体のシアノ基
のテトラゾールへの変換は該中間体をトリブチル錫アシ
ドで処理することによって行う。その後、生成物の脱保
護を行って相応するＹが５−１Ｈ−テトラゾリルである
式１のペプチドとする。

Ｒｌおよび／またはＲ４が低級アルキルまたはフェニル
（低級）アルキルである式ｌのペプチドの調製に必要な
Ｎ−アルキル化アミノ酸残基はＮ−（ターシャリープチ
ロキシカルボニル）アルキルのように商業的に人手でき
るかあるいは公知の方法で調製できる。例えば、Ｎ−（
ターシャリープチロヰシ力ルボニル）−Ｎ−　（アルキ
ルまたはフェニルアルキル）一バリン残基はナトリウム
シアノボロハイドライド、Ｌ−バリンベンジルエステル
トシレートおよび相応するアルデヒドを用いる還元アミ
ノ化法を含むＳ．Ｔ，　Ｃｈｅｕｎｇおよびし，Ｂｅｎ
ｏｉｔｏｎ，　Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．．　５　５．　
　９　１　６　　（１９７７）の方法によって調製でき
る。ターシャリープチロキシ力ルボニルーＮ−メチルア
ミノ酸もまたメチルイオジドと酸化銀を用いるＲ．　Ｋ
．　Ｏｌｓｅｎ，Ｊ，　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ，，　３　
５、１９１２　（１９７０）の方法によって調製できる
。

本発明の式ｌのペプチドは治療上許容し得る塩の形で得
ることができる。

特定のペプチドが塩基として機能する残基を有する場合
には、そのような塩の例は有機酸、例えば、酢酸、乳酸
、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸
またはｐ−｝ルエンスルホン酸、およびタンニン酸また
はカルボキシメチルセルロースのような高分子酸による
塩、並びにハロゲン化水素酸例えば塩酸、硫酸またはリ
ン酸のような無機酸による塩である。必要ならば、特定
の酸付加塩は、Ｒ．　Ａ．　Ｂｏｉｓｓｏｎｎａｓ等、
Ｈｅｌｖ，　Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，　４　３、１８４
９　　（１９６０）に記載された方法における適当なイ
オン交換樹脂による処理によって、無毒の薬学上許容し
得る塩のようなさらに別の酸付加塩に転化させる。

特定のペプチドが１個以上の遊離カルボキシ基を有する
場合には、そのような塩の例はナトリウム、カリウム、
またはカルシウムの各カチオンによる塩あるいは強有機
塩基、例えば、トリエチルアミノまたはＮ−メチルモル
ホリンによる塩である。

抗ヘルペス活性 式ｌのペプチドの抗ウイルス活性は単純ヘルペスウィル
ス、タイプ１および２　　（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−
２、および他のヘルペスウィルス、例えば、水痘ウイル
ス（ＶＺＶ）、エブステインパールウイルス（ＥＢＶ）
　、ウマヘルペスウィルス（ＥＨＶ）およびサ２イトメ
ガロウイルスの複製に対しての各化合物の抑制効果を示
す生化学、微生物学および生物学的方法によって示すこ
とができる。

注目すべきことは上記のウイルスのすべてがそれら独自
のりボヌクレオチドリダクターゼに依存してその複製の
ためのデオキシリボヌクレオチドを合戊しているという
事実である。このことは、本発明のペプチドで見い出さ
れた抗ウィルス活性と直接結びつかないかもしれないけ
れども、本発明の化合物がウイルス複製のためのＤＮＡ
を合或するのにリボヌクレオチドリダクターゼに依存す
るすべてのウイルスに対して抗ウイルス活性を有するこ
とをある程度まで示している。

後の実施例において、ヘルペスリボヌクレオチドリダク
ターゼに対しての抑制効果は式１の例示したペプチドに
おいて記されている。ヘルペスリボヌクレオチドリダク
ターゼのこの特異的抑制に関連して、注目すべきことは
健常細抱複製に必要な細胞リボヌクレオチドリダクター
ゼ活性に対してはこれらペプチドのそのような効果は比
較的小さいかあるいは効果がないことである。

ウイルス複製に対しての式１のペプチドの抑制効果を示
す方法は細胞培養技術である；例えば、Ｔ．Ｓｐｅｃｔ
ｏｒ等、Ｐｒｏｃ，　Ｎａｔｌ，　Ａｃｏｄ．Ｓｃｉ，
　Ｕ　ＳＡ，８２、４２５４　（１９８５）を参照され
たい。

本発明のペプチドの治療上の効果は、実験動物において
、例えば、Ｂ，　Ｒ，　Ｋｅｒｎ等、Ａｎｔｉｖｉｒａ
ｌＲｅｓｅａｒｃｈ，　　３．　　２　５　３　　（　
１　９　８　３）に記載されたスイスウェブスターマウ
ス中での性器ヘルペス感染に基づくアッセイを用いるこ
とによって示すことができる。

本発明のペプチドまたはその治療上許容し得る塩の１つ
を抗ウイルス剤として使用する場合、それらは温血動物
、例えば、ヒト、ブタ、またはウマに１種以上の薬学上
許容し得る担体を含むベヒクル中で局所的または全身的
に投与し、その割合はペプチドの溶解性および化学的性
質、使用する投与経路、および標準の生物学的実際によ
って決定する。局所投与においては、本発明のペプチド
は０．１〜１０％好ましくは０．５〜５％の活性或分を
含有する薬学上許容されたベヒクルとして処方できる。

そのような調製物は溶液、クリームまたはローションの
形であり得る。

全身的投与においては、式１のペプチドは静脈内、皮下
または筋肉内注射により薬学上許容し得るベヒクルまた
は担体を含む組成物として投与する。注射による投与に
おいては、本発明のペプチドは滅菌水性ベヒクル中の溶
液中で用い゛るのが好ましく、この溶液はバッファーま
たは防腐剤のような他の溶解物並びに溶液を等張にする
のに十分な量の薬学上許容できる塩またはグルコースも
含有し得る。

上記の調製物用の適当なベヒクルまたは担体は標準の薬
学参考書、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ”　ｓＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，第１６版
、ペンシルバニア州イーストンのＭａｃｋ　Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ社刊、１９８０に記載されている。

本発明のペプチドの投与量は投与形および使用する特定
の活性薬剤によって変動するであろう。

さらにまた、治療中の特定の宿主によっても変動するで
あろう。一般的には、治療はその環撹下での最適の効果
が得られるまで小増分的に開始する。

一般的には、本発明は何らの有害なまたは有毒な副作用
を生ずることなしに抗ウイルス的に有効な結果を一般的
に得る濃度値で投与するのが最も望ましい。

局所的投与においては、本発明のペプチドは適当な局所
的調製物にて生体の感染領域、例えば、皮ふ、または口
腔または性器腔邪に感染領域を被覆するのに十分な量で
経皮的に投与する。治療は、例えば、４〜６時間毎に損
傷が治癒するまで繰返すべきである。治癒は通常３〜４
日で得られる。

禁忌は観察されていない。

全身的投与においては、式１のペプチドはｌＯ〜１００
０ｍｃｇ　／ｋｇ体重／日の投与量で投与するが、上述
の変動はあるであろう。しかしながら、約１　０　０　
〜５　０　０ｍｃｇ　／ｋｇ体重／日の範囲の投与量が
有効な効果を得るために最も望ましく使用される。

本発明のもう１つの局面はヘルペスウィルス予防量の式
１のペプチドまたはその治療上許容し得る塩を生理学上
許容し得る担体と共に含む化粧用組成物を含む。追加の
戊分、例えば、皮ふ軟化剤を調製剤中に含有させ得る。

本発明の化粧用組成物は予防的に用いて皮ふのヘルペス
傷害の発生を阻止する。この組底物は皮ふの疑わしい領
域に夜に適用できる。一般的には、化粧用紐戊物は相応
する局所的投与用の薬剤組成物よりも少ない上記ペプチ
ドを含有する。化粧用組戊物中のペプチド量の好ましい
範囲はｏ．ｏｉ〜０．２重量％である。

上述の組成物はヘルペスウィルス感染症の治療の有効な
比較的安全な医薬であるけれども、これら組成物と有益
な結果を得るための他の抗ウイルス薬または剤との可能
な同時投与を排除するものではない。そのような他の抗
ウイルス薬または剤にはアシクロビア（ａｃｙｃｌｏｖ
ｉｒ）および１９８５年３月２６日付の米国特許第４，
　５０７．　２８１号においてＳ，　Ｓ．Ａｓｃｕｌａ
ｉ′Ｊ３よびＦ，　Ｒａｐｐにより開示されたちのよう
な抗ウイルス界面活性剤または抗ウイルスインターフェ
ロンがある。

実施例 以下、実施例により本発明をさらに具体的に示す。溶液
のパーセントまたは比は、特に断わらない限り、容量対
容量の関係を示す。各実施例で用いた略号は次のとおり
である。ＢｏＣ：ｔ−プチロキシカルボニル；ＢＯＰ：
（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ〉　トリス（ジメ
チルアミノ〉ーホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト；ｉＢｕ：２−メチルプロピル；Ｂｚｌ：ベンジル；
ＣＨ２　Ｃｊ！ｚ　：二塩化メチレン；　ＤＡＴ　：デ
スアミノチロシルまたは１−オキソ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）プロビル：ＤＩＰＥＡ：ジイソプロビル
エチルアミノ；ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルカル
ボジイミド；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；Ｅｔ　：
エチル；Ｅｔ２０：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタ
ノール；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー；Ｍｅ：メ
チル；ＭｅＯＨ：メタノール；　Ｎ　−Ｍｅ−Ｖａｌ　
　：　Ｎ−メチルバリル残基、Ｐ’ｈＣＨ２ＣＨ．Ｃ○
：ｌ−才キソ３−フェニルブ口ピル；ＰｈＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＯ　：１−オキソー４−フェニルブチル；ＴＦ
Ａ：｝リフルオロ酢酸。温度はセツ氏を用いている。

実施例　ｌ 式ｌの固相調製の一般的手順 Ｒ．Ｂ．　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，　Ｊ．八ｍ，　Ｃｈ
ｅｍ，　Ｓｏｃ．．　　８　５．２１４９　（１９６３
）の固相法の修正形を用い、好ましくは［４−（２−ク
ロロブロピ牙ニル）フェノキシ］アセトアミドメチルー
コポリ　（スチレン−１％ジビニルベンゼン）樹脂のよ
うなＢＨＡフォトレジン〔口．　ＢｅｌｌｏｆおよびＭ
．Ｍｕｔｔｅｒ，Ｃｈｅｍｉａ．　　３　９，　　３　
１　７　（１　９　８　５）参照〕を用いて各ペプチド
を調製した。遊離のカルボキシ基およびヒドロキシ基の
保護はＢｚｌ保護基で行った。

典型的には、Ｂｏｃ　−Ｌｅｕ−ＯＨを上記のフォトレ
ジンに、Ｋ．　Ｈｏｒｉｋｉ等、Ｃｈｅｍ，　Ｌｅｔｔ
，，　ｌ　６　５（１　９　７　８）のホスホニウムフ
ルオライド法により、９モル当量のＫＦと３．６モル当
量のＢｏｃ　−　Ｌｅｕ一〇Ｈを用いて、例えば、ＤＭ
Ｆ中で７０℃で２４時間結合させて［４　　　（２　　
　（Ｂｏｃ−ｏイシン）一プロピ才ニル）フエノキシ］
アセトアミドメチルーコポリ　（スチレンーｌ％ジビニ
ルベンゼン）樹脂を得た。乾燥させたアミノ酸一固相支
持体は、１つのアリコートを脱保護し次いでビクリン酸
滴定を行って測定したとき、生或物において０．６〜０
．　８　ミ！Ｊモル／ｇのロイシン含有量を典型的に示
したＣＢ．Ｆ，　Ｇｉｓｉｎ，　Ａｎａｌ．Ｃｈｉｍ．
Ａｃｔａ，５８、２４８　　（１９７２））。このアミ
ノ酸一固相支持体を用いて所望のペプチドの所定配列の
単位（即ち、アミノ酸残基、誘導アミノ酸残基）を固相
法により構築した。２モル当量（上記アミノ酸一固相支
持体当り）の適当な各アミノ酸残基を乾燥ＤＭＦ中のＮ
−メチルモルホリン（６モル当量）の存在下にＢＯＰ　
（２モル当量〉、またはＢＯＰ　（２モル当量）／ＨＯ
Ｂｔ　（１モル当量）を用いて上記固相支持系に順次カ
ツブリングさせた。カップリングの終了は陰性ニンヒド
リン試験により認定したＣＢ．　Ｋａｉｓｅｒ等、Ａｎ
ａｌ　８１ａｃｈｅｍ，，３４、５９５　（１９７９）
］。必要なときは２重カップリングを用いた。

保護ペプチドの固相支持体からの開裂はＢｔＯＨ／ＤＭ
Ｆ　（１　：　４）中で℃でアルゴン雰囲気下に６〜１
８時間３３０ｎｍでの照射により行った。存在する場合
の保護基（Ｂｚｊｌ！）は標準手法により５％または１
０％Ｐｄ／Ｃまたは２０％Ｐｄ　（○Ｈ）２／Ｃ上での
水素化分解により開裂生或物から除去した（実施例ｌ参
照）。最終生戒物の精製は逆相ＨＰＬＣにより０．０６
％水性ＴＦＡ／アセトニ｝　ＩＪル勾配を用いて行い９
５％均質性よりも良好にした。

より具体的な例示として、ＤＡＴ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ　
−ｌｉｅ　−Ａｓｎ　−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　−Ｌｅｕ
−ＯＨを、上記の手順によりＢＯＰ／ＨＯ８ｔをカップ
リング剤として用いてＢＨＡフォトレジン上に組み立て
次いで得られた保護ペプチド樹脂をアルゴン下の−５℃
、６時間の光分解により開裂させた。

ＤＭＦ　：ＢｔＯＨ　（４　：　１）を光分解媒として
用いた。開裂生或物の脱保護は５％Ｐｄ／ｃを触媒とし
て用いて水素化分解により行った。生或物の精製はＨＰ
ＬＣにより行い、生或物を０．　Ｉ　Ｎ希〜｝ｌ．Ｃｌ
Ｆｌ液に溶解し、溶液をｐＨ６に０．　Ｉ　Ｎ希ＡｃＯ
Ｈ液で調整した。ワットマン　パーチシル（Ｗｈａｔｍ
ａｎＰａｒｔｉｓｉｌ，登録商標３）１０ＯＤｓ−３Ｃ
−１８力ラム（２．２　Ｘ　５　０ｃａｆ）　、１　０
ミクロン粒度を用いた。溶出はアセトニトリルと０．０
６％希ＴＦＡ液の勾配により行った。純フラクション（
分析用ＨＰＬＣで測定したとき）をプールし親液性にし
てＤＡＴ−Ｎ　−Ｍｅ−Ｖａｌ　−ｌｉｅ−Ａｓｎ−＾
ｓｐ　−しｅｕ−ＯＨを得た。ＭＳ　：　７　３　５　
　（Ｍ＋Ｈ）”上記の手順を用いて実施例５の表に挙げ
る各ペプチドを調製した。商業的に入手できるＢｏｃ−
アミノ酸を用いた。非天然アミノ酸をそのＢｏｃ保護形
で用いた；これらアミノ酸は商業的に入手できるか、商
業的に人手できる相応するアミノ酸からジーターシャリ
ーブチルカーボネートとの反応により容易に調製するか
、あるいは標準の方法で調製した。Ｚが５−１Ｈ−テト
ラゾリルである式ｌの末端テトラゾリルペプチドおよび
Ｙが５−１Ｈーテトラゾリルである式１のテトラゾール
ペプチドの調製手順の修正は次の２つの実施例で例示す
る。

実施例　２ 実施例１の修正手順を用いて、Ｂｏｃ　−Ａｓｐ（ＯＢ
ｚｌ）−ＯＨを上記フォトレジンに結合させ、Ｈ　Ｏ　
Ｂｔ／ＤＣＣを８ｏｃ　−Ａｓｎ−ＯＨをカップリング
させるのに用いて、保護テトラペプチドＦ＋ｄＣｌ｛．
ＣＨ．ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−１１ｅ−＾ｓｎ−Ａｓ
ｐ　（ＯＢｚ　ｌ）−０｝１を組み立てた。

ＤＭＦ（１５ｍｆ）中の上記テトラペプチド（３７５ｍ
ｇＳ１．２５ミリモル）と３−メチル−１　　（Ｓ）　
−（５　−　Ｉ　Ｈ−テトラゾリル）プチルアミノ（３
７５ｍｇ，　１２　５　ミ’Ｊモル）の溶液を０℃に冷
却した。

この溶液にＤ　Ｉ　ＰＥＡ　（２　８　４ｍｇ）を次い
でジフェニルホスホリルアジド（７６０ｍｇ）を加えた
。

反応混合物を０℃で１６時間撹拌し次いでＥｔ２　０と
数滴の濃ＮＨ．ＯＨを含有するＨ２０（ｐＨ＝　９．　
５　）とに分配した。水相を分離し、新しいＢｔ２０で
洗浄し４５ｍ膜で濾過した。濾液のｐＨを＾ｃＯＨの添
加によりｐＨ６．５に調整し、再び４５ｍ膜で濾過した
。濾液をＨＰＬＣ分離カラムに掛けた。カラムをアセト
ニトリル中０．０６％希ＴＦＡの連続勾配で溶出させた
。分析用ＨＰＬＣにより決定した純フラクションを混合
し親液性にして標題化合物のＡｓｐ　（ＯＢｚｌ）保護
ペプチド（１３２ｍｇ）を得た。

この化合物（１１２ｍｇ＞を１気圧下に室温で水素化分
解に供した（ＢｔＯＨ　（３　０ｒＩＩｌ）中５％Ｐｄ
／ｃ　（１　０　０ｍｇ）　、１　６時間〕。反応混合
物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾燥させた。残留物を
アセトニトリルとＨ．０に溶解させた。アセト二トリル
を溶液から減圧蒸留により除去した。得られた濃縮物の
親液化により、標題化合物（８８ｍｇ）を白色粉末とし
て得た。これは分析用｝ＩＰＬＣで測定したとき９０％
の純度であった。ＦＡＢ／ＭＳ：　７　４　３　（Ｍ＋
１）” 実施例　３ 中間体ＰｈＣＨｚ　ＣＨ２　Ｃｏ　　Ｎ　　Ｍｅ　　Ｖ
ａｌ一ｌｉｅ　．　　ＮＨＣＨ　　（ＣＨ２　ＣＮ）Ｃ
〇一Ａｓｐ　−Ｌｅｕ−○Ｈを実施例１の手順を追試し
適当なＢｏｃアミノ酸（商業的に入手できるＢｏｃ　　
ＮＨＣＨ（ＣＬＣＮ）ＣＯＯＨを包含する）を用いて調
製した。すべてのカップリングはＢＯＰ／ＨＯＢｔで行
った。無水テトラヒドロフラン中の上記中間体（４０ｍ
ｇ）とトリブチル錫アジド（１００ｍｇ）を密閉チュー
ブ中で８０〜９０℃で４日間加熱した。チューブを冷却
し開放した。溶媒を内容物から減圧下の蒸発によって除
去した。

残留物を無水Ｂｔ２　０中に懸濁させＨＣｌガスを混合
物中に４５分間パブリングさせた。Ｂｔ２０の蒸発後、
固形残留物をヘキサンで粉末化し次いでＥｔＯ　Ｈに溶
解した。溶液を濾過し、濾液を蒸発させて３５ｍｇの白
色固形物を得た。この固形物をＨ２０−アセトニトリル
（１　：Ｌ　３．７ｍｊ２）中に溶解し、溶液をセミプ
レプ（ｓｅｍｉｐｒｅｐ）　Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ中に注入し
た。０．０６％希ＴＦＡとアセトニトリルの勾配による
溶出により標題化合物のＡｓｐ（ＯＢｚｌ）保護ペプチ
ドを得た。実施例２で記載した条件に従っての水素化分
解により上記保護ペプチドを脱保護して標題化合物（　
Ｌ　Ｏ．　６　ｍｇ）を得、これは分析用ＨＰＬＣで測
定したときｌ００％の純度であった。ＦＡＢ／ＭＳ　：
　７　４　４　（Ｍ＋１）”実施例　４ 中間体Ｂｏｃ−＾ｓｐ（ＯＢｚｌ）　甲ＣＣＳＮＨ］　
Ｌｅｕ−ＯＢｚｌの調製 （Ｗがチオキソである式１のペプチドの調製用のチオア
ミド中間体を調製するために用いた手順の例〉 トルエン中Ｂｏｃ　−Ａｓｐ（○Ｂｚｌ）　Ｌｅｕ−○
Ｂｚｌ（２．９０ｇ，５、５１ミリモル）とラヴエツソ
ン試薬＜１．　１　２　ｇ，　２．７ミリモル）　（Ｕ
，　Ｐｅｄｅｒｓｏｎ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　、
３　８、３２６７　　（１９８２）参照）との撹拌混合
物をリフラックス下に２時間加熱した。ＳｉＯ　２（３
．　５　Ｘ　３　０　ｃｍ）によるカラムクロマトグラ
フィーおよびＣＨ２Ｃｌ２による溶出によって標題化合
物（２．　０　ｇ　）、ＭＳ　：　５　４　３　（Ｍ＋
Ｈ）”を黄色油状物（主要フラクション）として得た。

同類のチオアミドを同じ方法で調製し、式ｌの適当なペ
プチド中に通常の溶液相ペプチド合或により導入した。

実施例　５ ａ）酵素の調製 ＨＳＶ−１リボヌクレオチドリダクターゼ（部分精製物
）を、巳＾，　Ｃｏｈｅｎ等、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ
．，　６　６．　　７　３　３　（１　９　８　５）に
記載されているように、菌株ＦＨＳＶ−１ウイルスで１
０プラーグ形或単位／細胞で感染させた静止ＢＨＫ−２
　１／Ｃ１　３細胞から得た。

ｂ）各例示ペプチドのアッセイと結果 Ｐ．（；ａｕｄｒｅａｕ等、Ｊ，　Ｒｉａｌ，　Ｃｈｅ
ｍ，．　　２　６　２、１２４１３　　（１　９　８　
７）に記載された手順を追試することによって、以下の
表中に示すアッセイ結果を得た。各ペプチドのアッセイ
結果は酵素活性の最高抑制の５０％を生ずるペプチド濃
度（ＩＣ，。〉として表わした。各アッセイで用いた酵
素調製物の単位数は酵素調製物の比活性に基づいて一定
であった。結果はペプチドを含まない対照実験で得た活
性に相対しており、また互いに１０％以内で変動した４
回のアッセイの平均を示している。

ＸＮＲ　’−Ｃｔｌ　（Ｒ　２）　−ＣＯ−１　１ｅ−
Ｎ｝ｌ−ＣＨ　（［’Ｈ２　Ｙ）　−ＣＯ−Ａｓｐ−Ｎ
ＨＣＨ　（Ｒ３）　−２（Ｘ，Ｒ’　、Ｙおよび２が以
下に示すものであり、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３がＣＨ（ＣＨ３）Ｃ．Ｈ，であり、Ｒ４、Ｒ５およ
びＲ６が水素であり、Ｒ７がＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３
）２であり、Ｗが０である式ｌのペプチド）Ｘ　　　　
　　　　　　　Ｒ’ ＣＨ３ＣＯ　　　　　　　　　Ｐ　ｈＣＬＣＬ（ＣＨ３
）ｚｃｔｌｃＨ２ｃ｝ＩｚＣＯ　　　ＣＨ３２−（ピフ
ェニリル）カルボニル　　　　　ＣＨ３２−（ブエニル
メチル）ペンゾイル　　　　ＣＨ．ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ，ＣＯ　　　　　　　　Ｃ｝ｌ，ＰｈＣＨ２ＣＨ．Ｃ
Ｏ　　　　　　　　　　　ＣＨ３ＰｈＣＨ．ＣＨ２ＣＯ
　　　　　　　　　　　ＣＩＩ３ＤＡＴ　　　　　　　
　　　　　　　　ＣＨ３’　５−１Ｈ−ｔは５−１Ｈ−
テトラゾリル　を示す。

Ｙ ＣＯＮＨａ ＣＯＮＩ｛２ ［１：ＯＮＨ２ Ｃ［ｌＮＨ２ ＣＯＮ｝ｌ． ＣＯＮＨ２ ５−ＬＨ−ｔ’ ＣＯＮＨ２ ＦＡＢ／ＭＳ Ｚ　　　（Ｍ＋Ｈ）” ＣＯＯＨ　　　７１９ ＣＯＯＨ　　　６８５ Ｃ００Ｈ　　　７６７ ＣＯＯＨ　　　７８１ ＣＯＯＨ　　　７３３ ５−ＬＨ−ｔ゜７４３ ＣＯＯＨ　　　７４４ ＣＯＯＨ　　　７３５ 式１のペプチドの他の例は次のとおりである；ＰｈＣＬ
ＣＬＣ［］−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−４１ｅ−Ａｓｐ−Ａｓ
ｐ−　Ｌｅｕ−ＯＨＰｈＣＨｚＣＩｌｚＣＯ−Ｎ−Ｂｔ
−Ｖａｔ−１　１ｅ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨＰ
ｈＣＨｚＣＨｚＣＯ−Ｎ−ｉＢｕ−Ｖａｌｌ　Ｉｅ−Ａ
ｓｎ−＾ｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨＰｈＣｌ｛ｚｃＨｚｃＯ−
Ｎ−ｉＪｅ−Ｖａ　１−１　１ｅ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｌ
ｅｕ−ＤＨ（３．４−ジヒドロキシーＰｈ）ＣＨｚＣＨ
２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−［１ｅ−＾ｓｎ−Ａｓｐ−
Ｌｅｕ−ＯＨ Ｃ２−＜２’　　一カルポキシ〉ビフェニリル　〕　力
ルボニルーＮ−Ｍｅ−Ｖａｌ−１　１ｅ−Ａｓｎ−Ａｓ
ｐ−Ｌｅｕ−ＯＨＰｈＣＨ２ＣＨｚＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔ
ｈｒ−１　１ｅ−Ａｓｎ−Ａｓｐ’Ｐ　［ＣＳＮＨ：］
　Ｌｅｕ　−ＯＨイチ７エル　４ダブリュー８　ケベッ
クギュエピエール　２５１７ イチ９エイ　２エイ５　ケベック オルモー　テキュムセ−　１２７７ ダラード

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式１で表わされるペプチド又はその治療上許容され
   る塩。 ＸＮＲ＾１−ＣＨ（Ｒ＾２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（
   Ｒ＾３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ＾４（ＣＨ（ＣＨ＿２Ｙ）−
   ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ−〔ＣＲ＾５（Ｒ＾６）−ＣＯＯＨ〕
   −Ｃ（Ｗ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ＾７）−Ｚ〔式中、Ｘは（
   １〜１０Ｃ）アルカノイル；（１〜１０Ｃ）アルコキシ
   カルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低級アル
   キル、低級アルコキシ、フェニル、２−カルボキシフェ
   ニルまたはベンジルから選ばれた置換基でモノまたはジ
   置換されたベンゾイル；２，２−ジフェニルアセチル；
   フェニル（２〜１０Ｃ）アルカノイル；またはその芳香
   族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
   キシまたはフェニルから選ばれた置換基でモノまたはジ
   置換されたフェニル（２〜１０Ｃ）アルカノイルであり
   ； Ｒ＾１は低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキル
   であり； Ｒ＾２は低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキ
   ルであり； Ｒ＾３は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アル
   キル、メルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）
   アルキル、メチルチオ（低級）アルキル、低級シクロア
   ルキルまたは（低級シクロアルキル）メチルであり； Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は各々個々に水素または低
   級アルキルであり； Ｒ＾７は低級アルキルであり； Ｗはオキソまたはチオキソであり； Ｙはカルボキシ、カルバミルまたは５−１Ｈ−テトラゾ
   リルであり； Ｚはカルボキシまたは５−１Ｈ−テトラゾリルである〕 ２、Ｘが（１〜１０Ｃ）アルカノイル；（１〜１０Ｃ）
   アルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ
   、低紙アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カル
   ボキシフェニルまたはベンジルでモノ置換されたベンゾ
   イル； ２，２−ジフェニルアセチル；フェニル（２〜１０Ｃ）
   アルカノイル；またはその芳香族部分でハロ、ヒドロキ
   シ、低級アルキルまたは低級アルコキシから選ばれた置
   換基でモノまたはジ置換されたフェニル（２〜１０Ｃ）
   アルカノイルであり；Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４
   、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｗ、ＹおよびＺが請求項１
   で定義したとおりである請求項１記載の式１のペプチド
   またはその治療上許容し得る塩。 ３、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾７が請求項２で定義
   したとおりであり；Ｒ＾３が水素、低級アルキル、ヒド
   ロキシ（低級）アルキル、メトキシ（低級）アルキル、
   低級シクロアルキルまたは（低級シクロアルキル）メチ
   ルであり；Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６が各々個々に水
   素またはメチルであり；Ｙがカルバミルまたは５−１Ｈ
   −テトラゾリルであり；そして、Ｚがカルボキシまたは
   ５−１Ｈ−テトラゾリルである請求項２記載の式１のペ
   プチドまたはその治療上許容し得る塩。 ４、Ｘがアセチル、４−メチルペンタノイル、ベンゾイ
   ル、２−ビスフェニリルカルボニル、２−（フェニルメ
   チル）ベンゾイル、２，２−ジフェニルアセチル、フェ
   ニルアセチル、フェニルプロピオニルまたは（４−ヒド
   ロキシフェニル）プロピオニルであり；Ｒ＾１がメチル
   、エチル、２−メチルプロピルまたは２−フェニルエチ
   ルであり；Ｒ＾２が１−メチルエチル、１−メチルプロ
   ピルまたは１−ヒドロキシエチルであり；Ｒ＾３が低級
   アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、
   １−メトキシエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
   シルメチルであり；Ｒ＾４が水素またはメチルであり、
   Ｒ＾５およびＲ＾６が水素であり；Ｒ＾７が２−メチル
   プロピルであり；ＹおよびＺが請求項３で定義したとお
   りである請求項３記載の式１のペプチドまたはその治療
   上許容し得る塩。 ５、【遺伝子配列があります】 【遺伝子配列があります】および 【遺伝子配列があります】 からなる群より選ばれた請求項１記載の式１のペプチド
   。 ６、請求項１記載のペプチドまたはその治療上許容し得
   る塩、および薬学上または獣医学上許容し得る担体とを
   含む医薬組成物。 ７、請求項１記載のペプチドまたはその治療上許容し得
   る塩、および皮ふ適用に適する生理学上許容し得る担体
   とを含む化粧用組成物。 ８、哺乳動物に有効量の請求項１記載のペプチドまたは
   その治療上許容し得る塩を投与することを特徴とする哺
   乳動物のヘルペスウィルス感染症の治療方法。 ９、ヘルペスウィルス感染が単純ヘルペスウィルス感染
   である請求項８記載の方法。 １０、ヘルペスウィルスをヘルペスウィルスリボヌクレ
   オチドリダクターゼ抑制量の請求項１記載のペプチドま
   たはその治療上許容し得る塩と接触させることを特徴と
   するヘルペスウィルスの複製を抑制する方法。 １１、請求項１記載のペプチドまたはその治療上許容し
   得る塩の調製方法において、 ａ）上記ペプチドのアミノ酸残基または誘導アミノ酸残
   基、またはフラグメントを、上記ペプチドの配列順序で
   、段階的にカップリングさせること、その場合、 ｉ）上記残基またはフラグメントの反応性側鎖基を適当
   な保護基で保護して化学反応が その部位で上記段階的カップリング終了後 に上記保護基を最終的に除去するまでに起 るのを防止すること、 ｉｉ）カップリング反応物のα−アミノ基を、該反応物
   の遊離カルボキシ基が第２の反応 物の遊離α−アミノ基とカップリングする 間、α−アミノ保護基で保護すること；該 α−アミノ保護基が選択的に除去できて次 のカップリング段階を該アミノ基で生ぜし め得るものであること、および ｉｉｉ）存在する場合、上記保護ペプチドのＣ末端官能
   基となる上記アミノ酸残基またはペ プチドフラグメントのＣ末端カルボキシを、上記ペプチ
   ドの所望のアミノ酸配列が組み 立られるまで、その部位で起る化学反応を 防止する適当な保護基で保護すること；さ らに、 ｂ）カップリング終了時に、すべての保護基を除去して
   請求項１記載のペプチドを得ること、および必要に応じ
   て、該ペプチドを治療上許容し得る塩に転換すること、 を特徴とする上記方法。