JPH0288525A - 肥満症治療・予防用の薬品および飲食物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［Ｍ業上の利用分野］ 本発明は日常の生活の中で長期に亘って安全に服用乃至
飲食することのできる肥満症治療・予防用の薬品および
飲食物に関するものである。

［従来の技術］ 先進諸国、即ち欧米は言う迄もなく、日本においても肥
満に対する社会的関心が高まりつつある。これは肥満が
美容上の問題を越えて、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症
等の成人病の発生（罹患）と密接な関係のあることが理
解されてきた為であり、以下肥満症とのべる。先進諸国
において肥満症が増加している原因としては、高脂肪高
蛋白食への嗜好の偏向や不規則な食生活に加え、ハイテ
ク社会に見られる日常のストレスや運動不足等の社会的
要因が挙げられる。しかし生理学的見地からはカロリー
の過剰摂取の結果と考えられており、次に述べる様な作
用を有する薬物が肥満症の治療・予防のための薬物とし
て検討されている。

（１）食物の摂取行動の抑制 （２）摂取食物の消化管吸収の阻害 （３）吸収した栄養物（特に糖分）の脂肪への変換の阻
止 （４）蓄積脂肪の分解（エネルギー化）促進上記（１）
〜（４）の作用のうち（１）〜（３）は肥満の予防ある
いは再肥満の防止に効果があり、（４）のみがＷｌ、密
な意味での肥満症治療に役立つと考えられるが、いずれ
にせよ各国では上記した様な諸作用を有する肥満症治療
用に薬物の検討が進められており、臨床的に利用され得
る薬物も出始めている。

しかし、いずれの薬物も副作用が顕著であり、医師の厳
重なコントロール下での使用に限られている。

まず（１）の作用を有する薬物としてはマシンドール（
Ｍａｚｉｎｄｏｌ）やフェンフルラミン（Ｆｅｎｆ　ｌ
ｕｒａｍｉｎｅ）が知られているが、マシンドールは副
作用として口渇、不眠、便秘、神経過敏、めまい、ある
いは頭痛等をひきおこすことが報告されている［Ｈａｄ
ｌｅｒ、　Ａ、Ｊ、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍ、１２
４５３　（１９７２）　］。またフェンフルラミンは眠
気、ｑ１吐、下痢１腹痛等の消化器系症状を副作用とし
て伴うことが報告されている［５ｔｕｎｋａｒｄ　　Ａ
、ｅｔ　ａｌＬａｎｃｅｔ　　ｌ　　５０３（１９７：
ｌ）］　　。

次に（２）の作用を有するものとしてはネオマイシンが
知られているが、これは脂肪下痢をひきおこし、腸管潰
瘍、腎障害、ビタミンに欠乏症等の重篤な副作用があっ
て、適当でない［ＦａｌｏｏｎＷ、Ｗ、、ｅｔ　ａｌ　
Ａｎｎ、　Ｎ　、　Ｙ　、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ　１３
２８７９（１９６６）］。同じ＜（２）の作用を有する
ＡＯ−１２８は三糖類分解酵素の作用を阻害し糖分が単
糖として消化管から吸収されるのを妨げる作用を有する
。これも副作用として下痢を伴なうとされている［日本
消化器病学会雑誌８４１６３９（１９８７）　、永瀕肇
等第へ回日本肥満学会抄ｔ３Ｐ９１（昭和６２年）］。

更に（３）の作用を有するデヒドロエピアンドロステロ
ン（Ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ）
はグルコース−６−ホスフェイト・デヒドロゲナーゼの
作用を強力に阻害することにより脂肪合成を阻害するが
［Ｙｅｎ、Ｔ、Ｔ、ｅｔ　ａｔ　、Ｌｉｐｉｄ　１２４
０９（１９７７）　］　、生体内での代謝物の一つが女
性ホルモンのエストロゲンである［（Ｂａｕｌ＋ｅｎ、
　Ｅ、Ｅ　、　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、ｃｌｉｎ。

Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ　　Ｍｅｔａｌ、　　２３　１２
９８（１９６３）　　ａｎｄ　　５ｉｉｔｅｒｉ。

Ｐ、に、　ｅｔ　ａｌ、　５ｔｅｒｏｉｄｏ　２７１３
（１９６３）］ため、ホルモンバランスが損われる。（
４）の作用を有するものとしては甲状腺ホルモンが知ら
れているが、脂肪分解の選択性を有さす、むしろ脂肪組
織の減少に比して筋力量の減少が大きいという問題を有
する［にｙｌｅ、　Ｌ、Ｈ，ｅｔ　ａｌ、　Ｎ、Ｅｎｇ
ｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、　２７５１２（１９６６）ａｎｄ　　
Ｇｒａｙ　　Ｇ、Ａ、ｅｔ　　ａｌ、Ａｍ、Ｊ、ｃｌｉ
ｎ、Ｎｕｔｒ　　２６７１５（１９７３）　］と共にホ
ルモンバランスを損なうという木質的な欠点を伴なう。

この様な公知の薬物による肥満症の治療では副作用が大
きいので、重篤でない軽度の肥満症に限って言えば日常
生活の中で簡単に利用できしかも長期の服用にも耐え得
る安全性の高い薬物の開発が望まれている。この様なも
のとして、こんにゃくマンナンやグルコマンナンなどの
繊維質食品等も開発されているが、これらは摂取食物の
消化管からの吸収速度を遅くする作用を有するもので体
重減少効果は期待できない。

［発明が解決しようとする課題］ そこで本発明者らは、肥満症の治療・予防に確実な効果
を示し、日常生活の中で簡単に且つ長期に亘って安全に
服用乃至飲食できる薬品および飲食物について検討した
。

［課題を解決するための手段］ 上記課題を解決することのできた本発明の薬品および飲
食物とはブナ科コナラ属植物の水性エキスを有効成分と
して含有することを要旨とするものである。

［作用］ ブナ科コナラ属、より具体的にはコナラ亜属およびアカ
ガシ亜属に属する植物の水性エキスに抗肥満活性が有り
、しかもこれらの水性エキスは天然性のものであるから
安全であり、長期に亘って服用してもなんら副作用を生
じないことが分かった。そこで本発明は、これらの水性
エキスを有効成分として含有する薬品あるいは飲食物を
肥満症の治療・予防に利用しようとするものである。

上記植物の具体例としてはウバメガシ、クヌギ、アベマ
キ、カシワ、ミズナラ、コナラ、ナラガシワ、ウラジロ
ガシ、シラカシ、アカガシ、アラカシ、イチイガシ、ハ
ナガガシ、ツタバネガシ、およびオキナワウラジロガシ
等が非限定的に挙げられる。

ウラジロガシについては我国において古くから民間薬と
して尿路結石治療に用いられており、そのエキス剤が尿
路結石の治療薬として市販されている［ウロカルン；日
本新薬（株）製］６しかし抗肥満活性に関する報告はこ
れ迄のところ全くなく、これ迄の研究によればウロカル
ンの尿路結石に対する有効成分はタンニン（ポリフェノ
ール）と言われており（特公昭３５−３５５０号公報）
、我国の局外医薬品規格集においてもウラジロガシの尿
路結石の治療薬としての確認試験は、酢酸エチルエステ
ル可溶成分のＦｅＣｌ３反応が（＋）と規定されている
（タンニンの確認試験に相当）。

そこでウラジロガシの水性エキスについて種々検討した
ところ該水性エキス中の尿路結石溶解作用成分と抗肥満
活性成分とは全く異なることが分かった。即ちウラジロ
ガシの水性エキスを酢酸エチル／水で十分分配し、有機
溶媒層を除くかあるいはポリアミド等の強塩基性イオン
交換樹脂または逆相カラムや吸着カラムを通すと、Ｆａ
Ｃｌｓあるいは酢酸鉛反応が陰性の水性エキスが得られ
る。該エキスの抗肥満活性を測定したところ活性は失わ
れておらずタンニンを除去しても活性には変化がないと
いう知見を得たわけである。

タンニン除去後のウラジロガシの水性エキスの特性は次
の通りである。

ｐＨ５，３（１０ｍｇ乾燥エキス／ｍｌ　　Ｐｉ製氷）
溶解性　水に易溶 メタノール、エタノール、エチルエーテル、アセトンに
不溶 定性反応　ＩＡｏｌｉｓｈ反応（糖）＋Ｂｉｕｒｅｔ反
応（蛋白′Ｋ）＋ 酢酸鉛反応（タンニン）− 分子１（ＧＰＣ法）　　１００００以下カラム　　Ｔ　
Ｓ　Ｋ　Ｇ２５００ＰＷＸｔ。

溶離液　　水 検出　　　２２０ｎａ＋およびＲＩ （示差屈折率） 前記植物（主に葉および小茎）から水性エキスを採取す
るには、一般に前記植物の一種以上を刻んで１０〜２０
倍量の水に浸して抽出する。この際温度を高めるとより
効果的に有効成分を抽出できる。

抽出液をこのまま服用しても良いが、通常は濃縮液とし
て、あるいはスプレートライまたは凍結乾燥して粉末と
し後述する様な製剤あるいは飲食物として服用する。こ
の際抽出液（水性エキス）から後述の様にしてタンニン
画分を除去して用いると有効性をより高めることができ
る。

前記植物の水性エキスを肥満症の治療や予防に利用する
に当たっては、煎剤、浸剤、液剤、粉剤、顆粒剤、丸剤
、カプセル剤１錠剤１発泡剤およびチュワラブル等の経
口剤がもつとも手軽であり、その形態を問わない。また
製薬上の慣行に従って希釈剤、湿（閏剤、滑剤１着色剤
、風味剤または他の通常の賦形剤や添加剤等を併用する
こともでき、これについても特に制限はない。たとえば
典型的な担体としてマイクロクリスタリンセルロース、
デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルポリプロリドン、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられ
る。

前記各稲植物のエキスについてアップダウン法でＬＤ５
０値を求めたところ、マウス経口投与で雄雌とも２０　
ｇ／ｋｇ以上と殆んど毒性が認められなかった。

前記植物からの水性エキス粉末を経口的に服用する場合
の投与量は予防的には成人１日２回、１回宛０２〜２ｇ
（除タンニン水性エキス粉末０．１〜１．５ｇ）を用い
、治療的には成人１日３回１回宛０．２ｇ〜３ｇ　　（
除タンニン水性エキス粉末０．１〜２ｇ）を用いる。ま
たこれらエキスは熱にも安定でありＬＤ５゜値も高いこ
とから種々の食品加工を行ない、抗肥満食品や抗肥満飲
料としての利■も可能である。なお食品や飲料への含有
量は特に指定するものではないが、成人１日水性エキス
粉末０．５〜１０ｇ　（除タンニン水性エキス粉末では
０．３〜６ｇ）程度が望ましい。

［実施例］ 肥満の成因である白色脂肪細胞への脂肪蓄積形式には、
脂肪細胞のサイズが大きくなる細胞肥大型と脂肪細胞の
数が増える細胞増殖型の二つのタイプがある。そして小
児肥満は細胞肥大型と細胞増殖型の混合型肥満であり、
成人肥満は細胞肥大型肥満である。

上記肥満に対する、抗肥満活性のｔｎ　ｖｉｖ。

ａｓｓａｙとしてよく用いられる方法に、高脂肪食飼育
ラット法がある。これは高脂肪食摂取により肥満に至っ
たラットに被験物質を反復投与し、脂肪摂取過多による
体重増加に対する抑制効果をみるものである。この様な
食餌性肥満動物モデルは肥満の増強とともに脂肪細胞の
容積および数が増加する混合型肥満であり、小児肥満に
近いものと考えられている［井上修二１診断と治療、　
７２２１５（１９８４）］。この場合グリセライドの合
成促進は、脂肪細胞への脂肪の蓄積をまねき、一方でそ
の分解が抑制されるため体脂肪が過剰に蓄積して過体重
となると説明されている［Ｓｃｈｅｍｍｅｌ、１１．ｅ
ｔ　ａｌＲａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｄｉ
ｐｏｓｅ　Ｔｊｓｓｕｅ　Ｍａｓｓ。

ｅｄｉｔｅｄ　　ｂｙ　　Ｖａｇｕｅ、　　Ｊ、　　ａ
ｎｄ　　Ｂｏｙｅｒ、Ｊ、Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒ　　２３４（１９７４）］　　。

またマウスにゴールドチオグルコースを投与し視床下部
腹内側核（ＶＭＨ）にある満腹中枢を破壊して肥満させ
抗肥満活性を調へる方法がある。

この視床下部性肥満動物モデルは細胞肥大型肥満である
成人肥満に近いものである［井上修二１診断と治療、　
７２２１６（１９８４）］。

次に食餌性肥満動物モデル（ラット）および視床下部性
肥満動物モデル（マウス）を用い前記各種植物の抗肥満
活性について調べた結果を示す。

実験Ｉ ＳＤ系雌性ラット（購入時１０週令）を９週間６０％高
脂肪食（オリエンタル酵母より購入）で飼育し、明らか
に肥満になったものを選択し、１群の例数を８匹として
、後記製造例１と同様にして得た各種植物水性エキスを
毎日１回縁口投与した。対照群には０．５％ＣＭＣ溶液
を同様に投与した。各細体の体重は週１回測定し、抗肥
満活性の評価を行った。結果を第１図（ａ）　、　（ｂ
）　に示す。また群毎の摂餌量を週１回測定し、１個体
１日当りの平均摂餌ヱを算出した。結果を第２図（ａ）
　、　（ｂ）に示す。実験終了後さらに各ラットの臓器
の病理標本を作成し鏡検を行なったが異常は認められな
かった。また解剖時に腹部大動脈より採血し血清を分離
して血清生化学検査も行ない血糊値（Ｇｌｕ値）、中性
脂肪値（ＴＧ値）およびコレステロール値（ＣＨＯ値）
を調べた。結果を第１表に示す。同時に普通食で飼育し
たものから平均体重に近いものを８例選出して無処理群
とした。

＠１図および第２図から明らかな様に各植物の水性エキ
ス投与群は無投与に対し、体重増加量が少なく、これら
の植物の水性エキスには体重増加抑制作用があることが
わかる。また摂餌量は体重増加量と相関しており、この
ことからこれら植物の水性エキスが摂食抑制作用を有し
ていることもわかる。また第１表よりこれら植物エキス
に高血糖、高コレステロール値および高中性脂肪値の改
善作用のあることが分かる。

尚第３図はウラジロガシ水性エキスから後述する種々の
方法でタンニン分を除き、ウラジロガシ水性エキスＩｇ
／ｋｇに相当する換算量を投与した結果であり、水性エ
キスからタンニン分を除いたものも第１図で得た結果と
同様の結果を示していることが分かる。

尚第３図において次ぎの各事項はタンニン除去に関し、 水層：水と酢酸エチルで液分離したもの（製造例２） 活性炭：水性エキスを水に溶解し活性炭で除去したもの ５Ａ−１１Ａ：水性エキスを水に溶解し三菱ダイヤイオ
ン５Ａ−１１Ａで除去したもの（製造例３） ＨＰＡ−２５：水性エキスを水に溶解し三菱ダイヤイオ
ンＨＰＡ−２５で除去したものである。

実験２ ＩＣＲ系雌性マウス（購入時４週令）１週間の馴化期間
をおいた後ゴールドチオグルコース（ＧＴＧ）を０．７
ｇ／ｋｇ　Ｂｎ腔内投与して、６週目に明らかに肥満で
あるマウスを選出し、後記製造例１〜４で調製した試料
を毎日１回経口投与し、対照群には０５％ＣＭＣ溶液を
没与し体重測定、摂餌量測定、病理切片の鏡検および血
清生化学検査を実験例１と同様に実施した。この際ＧＴ
Ｇ投与群と同時に購入し同一条件で６週間飼育した動物
を無処理群として用いた。結果を第４図、第５図および
第２表に示す。この時各検体には異常は認められなかっ
た。

第４図よりブナ科コナラ属植物水性エキスは肥満食飼育
群に比べて体重増加量が少なく体重増加抑制作用がある
ことが分かる。また第５図より各種植物エキスには摂食
量抑制作用があることが分かり、第２表の血液分析値よ
りこれら植物水性エキスは高血糖、高中性脂肪値および
高コレステロール値改善作用のあることが分かる。

以上実験１および実験２の結果よりブナ科コナラ属植物
水性エキスには混合型肥満（小児肥満）および細胞肥大
型肥満（成人肥満）の抑制作用があり、あらゆるタイプ
のヒト肥満に安全に適用可能であることが分かる。

次にウラジロガシから水性エキスを得、該エキスからタ
ンニンを除去する方法例、該エキスから食品およびお茶
を製造する方法例について述べる。これら例は本発明を
何ら限定するものではない。

製造例１ ウラジロガシの小枝付葉を水洗し葉および小枝を押し切
りでスライスし、日陰で充分乾燥させた後、その２ｋｇ
に水２０ｊ２を加え８０℃で３時間抽出した。更にその
残漬に水１５λを加え、８０℃で３時間抽出した。それ
ぞれの抽出液を合わせエバポレーターにて２℃になる迄
減圧濃縮した。濃縮液は３０００ｒｐｍ、０℃で１０分
遠沈してこの上澄液を減圧乾燥して水性エキス粉末を得
た。

収率；生薬２ｈ８より２７２ｇ　　（１３，６％）艮逍
■ユ 製造例１と同様にして得たウラジロガシ水性エキス１３
６ｇを水ＩＩｔに溶かし酢酸エチルＩＩｌで３回抽出を
行ないタンニンを除去し凍結乾燥した。この両分は抗肥
満活性を示した（第３図参照：水層）。

収率：生薬２ｋｇより２１９８　　（１０，９％）製造
例３ 製造例１と同様にして得たウラジロガシ水性エキス１３
６ｇを水１．５βに溶解し三菱ダイヤイオンＨＰＡ−２
５（１０００ｍｌ）を加え１時間攪拌し、グラスフィル
ターで濾過して樹脂分を除去した。濾液は濃縮後凍結乾
燥した。この両分も抗肥満活性を示した（第３図参照：
ＨＰＡ−２５）。

収率：生薬２ｋｇより１６６ｇ（８，３％）製造例４ ナラガシワの小枝付葉を製造例１と同様に処理し、水性
エキスを収率１１．５％（生薬１ｋｇより水性エキスｔ
　ｔ　５ｇ　）で得た。また除タンニンの為三菱ダイヤ
イオンＳへ−１１八を用いて製造例３と同様に処理した
ところ樹脂未吸着活性画分を生薬１ｋｇより６７．２ｇ
得た（収率６．７％）。

叉遣里１ ウラジロガシ水性エキス４０　ｇ　、　乳ＩＪ３９．８
ｇ　。

微結晶セルロース１５ｇ１　コーンスターチ５ｇおよび
ステアリン酸マグネシウム０．４ｇを良く混合し打錠機
でスラッゾを製造し、オツシレーターで粗砕３選粒した
のち顆粒化した。この顆粒１００ｇにステアリン酸マグ
ネシウム０．２ｇを混合し、常法に従って打錠し裸錠１
００錠を製造した。この錠剤は１錠あたり水性エキス４
００ｍｇを含有していた。

製造例６ ウラジロガシ水性エキス５０ｇおよび乳糖５０ｇをよく
混合し、カプセル充填機を用いてカプセル２００個を製
造した。この様にして製造したカプセルは１個あたり水
性エキス２５０ｍｇを含有していた。

製造例７ ソフトマーガリン１００ｇをボールに入れ泡立器でよく
ねり、次にアスパルテーム１ｇおよびウラジロガシの水
性エキス５ｇを加えてよくかき混ぜ、これらがよく混ざ
ったことを確認した１卵１個を割入れて更に泡立器でま
ぜた。、−男手麦粉２００ｇにベーキングパウダー少量
を加え、ふるいにかけながら前記ボールに加えた。適度
にかき混ぜた後、生地を延ばし適当な大ぎさに型でぬき
天板に並べ１７５〜２００℃の天火で３０分間焼き抗肥
満食品（ビスケット）を製造した。

又盈■１ 切り刻んだウラジロガシの小枝付葉を釜炒りし、酵素を
失活させた後、揉み上げ乾燥して抗肥満茶を製造した。

製造例９ ウラジロガシの水性エキスを緑茶に含浸して抗肥満茶を
製造した。

し発明の効果］ 以上の様にブナ科コナラ属植物の水性エキスには副作用
のない抗肥満活性があるので、これを有効成分として含
有させた薬品あるいは飲食物は長期に亘って安全に服用
または飲食できる。

【図面の簡単な説明】

第１図（ａ）および（ｂ）は各種植物水性エキス投与に
おけるラットの体重変化量を示す図、第２図（ａ）およ
び（ｂ）は各種植物水性エキス投与におけるラットの摂
餌変化量を示す図、第３図は除タンニンしたウラジロガ
シ水性エキス投与におけるラットの体重変化量を示す図
、第４図は各種植物水性エキス投与におけるマウスの体
重変化量を示す図、第５図は各種植物水性エキス投与に
おけるマウスの摂餌量変化量を示す図である。 ４二 （直） 二　茜　さ　　（直） （＝−） ニ　５　ゴ　　（瓢） （ソ） ！”＝ｉ、、ｉ（＝）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ブナ科コナラ属植物の水性エキスを有効成分とし
   て含有することを特徴とする肥満症治療・予防用の薬品
   。
2. （２）ブナ科コナラ属植物の水性エキスを有効成分とし
   て含有することを特徴とする肥満症治療・予防用の飲食
   物。